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PLM-Logos
Bandera Perú
XARELTO 10 MG Comprimidos recubiertos
Marca

XARELTO 10 MG

Sustancias

RIVAROXABAN

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Caja, Blíster aluminio/PVC, 5,10,30,100 Comprimidos recubiertos, 10 Miligramos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 10 mg de rivaroxabán.

Excipientes con efecto conocido: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 27,90 mg de lactosa (como monohidrato), ver Advertencias y precauciones especiales de empleo .

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.


FORMA FARMACÉUTICA:

Comprimido recubierto.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

• Núcleo del comprimido:

– Celulosa microcristalina

– Croscarmelosa sódica

– Lactosa monohidrato

– Hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa)

– Laurilsulfato de sodio

– Estearato de magnesio

• Cubierta pelicular:

– Macrogol 3350 (polietilenglicol)

– Hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa)

– Dióxido de titanio CI 77891

– Óxido de hierro rojo CI 77491

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: 3 años.

Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación.


PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%) en el caso de la dosis del comprimido de 2,5 mg y de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 2,5 mg o de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmax. Los comprimidos de 2,5 mg y de 10 mg de rivaroxaban pueden tomarse con o sin alimentos.

Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).

La absorción de rivaroxaban depende del sitio donde se libera en el tracto gastrointestinal. Se ha notificado una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la Cmax, en comparación con el comprimido, cuando rivaroxaban en forma de granulado se liberó en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando rivaroxaban se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rivaroxaban de forma distal al estómago, ya que esto puede dar lugar a una reducción de la absorción y la correspondiente exposición a rivaroxaban.

La biodisponibilidad (AUC y Cmax) fue comparable para rivaroxaban 20 mg, administrado por vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o diluido con agua, administrado a través de una sonda gástrica y seguido de una comida líquida, en comparación con el comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible, proporcional a la dosis de rivaroxaban, los resultados de biodisponibilidad de este estudio son probablemente aplicables a dosis más bajas de rivaroxaban.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de 50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxaban, se metaboliza aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por la vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa.

Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxaban del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales:

• Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres.

• Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis.

• Peso corporal: Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

• Origen étnico: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.

• Insuficiencia hepática: Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxaban estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética/farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

XARELTO® está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B y C (ver Contraindicaciones).

• Insuficiencia renal: Se observó un aumento de la exposición de rivaroxaban, correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.

Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en factores de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. XARELTO® debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Datos farmacocinéticos en pacientes: En los pacientes que recibieron rivaroxaban 10 mg una vez al día para la prevención del TEV, la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) a las 2-4 h y a las 24 h aproximadamente después de la dosis (lo que representa aproximadamente las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo entre dosis) fue de 101 (7-273) y de 14 (4 – 51) µg/l, respectivamente.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración PD (inhibición del factor Xa, tiempo de protrombina (TP), TTPa, Heptest) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo Emax. En el caso del TP, por lo general, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP, la pendiente varió considerablemente. Con Neoplastin PT, el TP basal fue de aproximadamente 13 seg., y la pendiente fue de, aproximadamente, 3 - 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la relación PK/PD en la fase II y III fueron congruentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En pacientes, los valores iniciales del factor Xa y del TP se vieron afectados por la intervención quirúrgica y dieron como resultado una diferencia en la pendiente de concentración-TP entre el día después de la intervención y el estado de equilibrio.

Población pediátrica: No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.


PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción: Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxaban no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente. Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98), si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 seg (valores basales antes de la intervención 12 a 15 seg.).

En un estudio de farmacología clínica en la reversión de la acción farmacodinámica de rivaroxaban en adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de dos tipos diferentes de CCP, un CCP de 3 factores (factores II, IX y X) y un CCP de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El CCP de 3 factores redujo los valores medios del TP (Neoplastina) en aproximadamente 1,0 segundos a los 30 minutos, en comparación con reducciones de, aproximadamente, 3,5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. En cambio, el CCP de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena que el CCP de 4 factores (ver Sobredosis).

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxaban. No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxaban en la práctica clínica. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles de rivaroxaban mediante ensayos cuantitativos calibrados para la actividad anti-factor Xa (ver Propiedades farmacocinéticas).

Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxaban fue diseñado para demostrar su eficacia en la prevención de los eventos del tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda proximal y distal (TVP), y embolia pulmonar (EP), en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En ensayos clínicos de fase III, controlados y aleatorizados, el programa RECORD estudió a más de 9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de cadera y 2.531 con reemplazo total de rodilla).

El tratamiento con rivaroxaban, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de 6 horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, administrada 12 horas antes de la intervención.

En los tres ensayos clínicos de fase III (ver Tabla 3), rivaroxaban redujo significativamente la tasa de tromboembolismo venoso total (cualquier TVP detectada mediante flebografía o sintomática, EP no mortal y muerte) y la tasa de TEV (TVP, EP no mortal y muerte relacionada con TEV), es decir, las variables principales y secundarias mayores pre-especificadas en la valoración de la eficacia. Además, en los tres ensayos clínicos, la tasa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP no mortal, muerte relacionada con TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxaban, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.

La variable principal de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxaban, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 3: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III.

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Población del estudio

4541 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera

2509 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera

2531 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla

Posología y duración del tratamiento después de la intervención

Rivaroxabán 10 mg una vez al día 35 ± 4 días

Enoxaparina 40 mg una vez al día 35 ± 4 días

P

Rivaroxabán 10 mg una vez al día 35 ± 4 días

Enoxaparina 40 mg una vez al día 12 ± 2 días

P

Rivaroxabán 10 mg una vez al día 12 ± 2 días

Enoxaparina 40 mg una vez al día 12 ± 2 días

p

TEV Total

18 (1,1%)

58 (3,7%)

< 0,001

17 (2,0%)

81 (9,3%)

< 0,001

79 (9,6%)

166 (18,9%)

< 0,001

TEV mayor

4 (0,2%)

33 (2,0%)

< 0,001

6 (0,6%)

49 (5,1%)

< 0,001

9 (1,0%)

24 (2,6%)

0,01

TEV sintomático

6 (0,4%)

11 (0,7%)

3 (0,4%)

15 (1,7 %)

8 (1,0%)

24 (2,7%)

Hemorragias mayores

6 (0,3%)

2 (0,1%)

1 (0,1%)

1 (0,1%)

7 (0,6%)

6 (0,5%)

El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del TEV total, TEV mayor y TEV sintomático con 10 mg de rivaroxaban, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Además del programa de estudios fase III RECORD, se llevó a cabo un estudio de cohortes, post-autorización, de no intervención, abierto (estudio XAMOS) que incluyó 17.413 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla y en el que se comparó rivaroxaban con el tratamiento tromboprofiláctico estándar, en condiciones de práctica clínica habitual. Se observó TEV sintomático en 57 (0,6%) pacientes del grupo rivaroxaban (n=8.778) y en 88 (1,0%) pacientes del grupo de tratamiento estándar (n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91 en la población de seguridad). En cuanto a la hemorragia mayor, se observó en 35 (0,4%) y 29 (0,3%) pacientes en el grupo rivaroxaban y del tratamiento estándar, respectivamente (HR 1,10; IC 95% 0,67-1,80). Estos resultados fueron coherentes con los obtenidos de los ensayos clínicos pivotales aleatorizados.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con XARELTO® en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con XARELTO® en los diferentes grupos de la población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos (ver Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

Hemorragia activa, clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de hemorragia mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver Posología y forma de administración) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ).

Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Propiedades farmacocinéticas).

Embarazo y lactancia (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de XARELTO® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad ). Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxaban atraviesa la barrera placentaria, XARELTO® está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

Lactancia: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de XARELTO® en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche materna. Por lo tanto, XARELTO® está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o bien interrumpir/suspender el tratamiento.

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para evaluar los efectos sobre la fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

XARELTO® puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia; frecuente) (ver Reacciones adversas).

Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en once ensayos clínicos de fase III, que incluyeron 32.625 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los estudios de fase III.

Indicación

Número de pacientes *

Dosis máxima diaria

Duración máxima del tratamiento

Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

6.097

10 mg

39 días

Prevención del Tromboembolismo venoso en pacientes encamados.

3.997

10 mg

39 días

Tratamiento de TVP, EP y prevención de sus recurrencias

4.556

Días 1 a 21:30 mg

Día 22 en adelante: 20 mg

21 meses

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

7.750

20 mg

41 meses

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido SCA

10 225

5 mg o 10 mg respectivamente, co-administrada con AAS o bien con AAS más clopidogrel o ticlopidina

31 meses

*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron rivaroxaban fueron hemorragias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” más adelante). Las hemorragias notificadas con mayor frecuencia (≥ 4%) fueron epistaxis (5,9%) y la hemorragia del tracto gastrointestinal (4,2%).

En total, se notificó la aparición de eventos adversos en aproximadamente un 67% de los pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 22% de los pacientes sufrieron eventos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con XARELTO® 10 mg sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes hospitalizados y encamados, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente 6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se produjo anemia en aproximadamente un 5,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. En los pacientes tratados con XARELTO® 15 mg dos veces al día y después XARELTO® 20 mg una vez al día para el tratamiento de la TVP o EP, o con XARELTO® 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia de la TVP y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 27,8% de los pacientes, y anemia en aproximadamente un 2,2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de 28 por cada 100 pacientes-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 100 pacientes-años. En los pacientes tratados para la prevención de eventos aterotrombóticos tras un síndrome coronario agudo (SCA), se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de 22 eventos por cada 100 pacientes-años. La anemia se notificó con una tasa de eventos de 1,4 por 100 pacientes-años.

Tabla de reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con XARELTO®, se resumen en la tabla 2 según la clasificación de órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

• Muy frecuentes (≥ 1/10)

• Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

• Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

• Raras: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

• Muy raras ( < 1/10,000)

• No conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los estudios de fase III

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. respectivos parámetros de laboratorio)

Trombocitemia (incl. aumento del recuento de plaquetas)A

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica, dermatitis alérgica

Trastornos del sistema nervioso

Mareos, cefalea

Hemorragia cerebral e intracraneal, síncope

Trastornos oculares

Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival)

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos vasculares

Hipotensión, hematoma

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis Hemoptisis

Trastornos gastrointestinales

Sangrado gingival, hemorragia del tracto gastrointestinal (incl. hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA

Sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

Alteración de la función hepática

Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea.

Urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor en las extremidadesA

Hemartrosis

Hemorragia muscular

Síndrome compartimental secundario a una hemorragia

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragiaB) Insuficiencia renal (incl. aumento de creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre)A

Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda secundaria a una hemorragia suficiente para causar hipoperfusión

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

FiebreA, edema periférico, disminución general de la fuerza y la energía (incl. fatiga y astenia)

Sensación de malestar (incl. malestar general).

Edema localizadoA

Exploraciones complementarias

Aumento de las transaminasas

Aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina sanguíneaA, aumento de la LDHA, aumento de la lipasaA, aumento de la amilasaA, aumento de la GGTA

Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT).

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Hemorragia después de una intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida, contusión), secreción de la heridaA

Pseudoaneurisma vascularc

A: observado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy frecuentes en mujeres <55 años.

C: observadas como poco frecuentes en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos tras un SCA (tras una intervención coronaria percutánea).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de XARELTO® puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano que puede dar lugar a una anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver Sobredosis, Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en Advertencias y precauciones especiales de empleo). El sangrado menstrual puede aumentarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia, como el síndrome compartimental o insuficiencia renal debida a la hipoperfusión. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Observaciones post-comercialización: Tras la comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas en asociación temporal con el uso de XARELTO®. No se ha podido estimar la frecuencia de estas reacciones adversas.

Trastornos del sistema inmunológico: angioedema y edema alérgico (En los ensayos de fase III agrupados, estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100)).

Trastornos hepatobiliares: colestasis, hepatitis (incluyendo lesión hepatocelular). (En los ensayos de fase III agrupados, estos eventos fueron raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia. (En los ensayos de fase III agrupados, estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC media de rivaroxaban, y un aumento de 1,7 veces/1,6 veces de la Cmax media de rivaroxaban, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de XARELTO® en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. Este aumento no se considera clínicamente relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmax medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera clínicamente relevante.

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un aumento de 1,8 veces el AUC media de rivaroxaban y de 1,6 veces en la Cmax, comparado con sujetos con la función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el AUC media de rivaroxaban y 1,6 veces en la Cmax, comparado con sujetos con la función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la Cmáx media. Este aumento no se consideró clínicamente relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban (dosis única de 10 mg) se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó una prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Warfarina: Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la Ctrough de rivaroxaban (24 horas después de su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan (Hipericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxaban. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4.

No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos (ver Posología y forma de administración).

Parámetros de laboratorio: Los parámetros de la coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver Propiedades farmacodinámicas).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con una dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad juvenil.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de rivaroxaban. En ratas se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de rivaroxaban (p.ej., complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre- y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Riesgo de hemorragia: Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia después del inicio del tratamiento (ver Reacciones adversas). Esto puede hacerse mediante exámenes físicos periódicos de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de las heridas y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque durante el tratamiento con rivaroxaban no se necesita una monitorización rutinaria de los parámetros de la coagulación, la determinación de los niveles de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxaban pueda ayudar en la toma de decisiones desde el punto de vista clínico, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de urgencia (ver Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban podrían estar aumentadas significativamente (en promedio, 1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. XARELTO® debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

En los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban, XARELTO® se debe utilizar con precaución (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos: No se recomienda el uso de XARELTO® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp; y pueden, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un grado clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces) que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Debe tenerse cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico (AAS) e inhibidores de la agregación plaquetaria. Para los pacientes con riesgo de sufrir una enfermedad gastrointestinal ulcerosa, deberá considerarse un tratamiento profiláctico adecuado (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Otros factores de riesgo hemorrágico: Al igual que otros agentes antitrombóticos, rivaroxaban deberá emplearse con precaución en pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos

• Hipertensión arterial grave y no controlada

• Otra enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico)

• Retinopatía vascular

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado rivaroxaban en ensayos clínicos intervencionales en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Se debe controlar con frecuencia la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de rivaroxaban y anestesia neuraxial (epidural/espinal) o punción espinal se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxaban. La colocación o extracción de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxaban es bajo (ver Propiedades farmacocinéticas).

Para retirar un catéter epidural deben haber transcurrido al menos 18 horas desde la última administración de rivaroxaban. Una vez retirado el catéter, deben transcurrir al menos 6 horas para poder administrar la siguiente dosis de rivaroxaban.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxaban se deberá retrasar 24 horas.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones quirúrgicas: Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la administración de XARELTO® 10 mg por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar lo antes posible la administración de XARELTO® después del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes de edad avanzada: La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver Propiedades farmacocinéticas).

Información acerca de los excipientes: XARELTO® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica.

• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas.

• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar XARELTO® inmediatamente y seguir al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a XARELTO®: Al cambiar el tratamiento con AVK a XARELTO®, los valores de INR (International Normalized Ratio) del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de XARELTO®. El INR no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de XARELTO®, por lo que no debe utilizarse (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Cambio de tratamiento con XARELTO® a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de XARELTO® a AVK. Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe señalarse que XARELTO® puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambien de XARELTO® a AVK, estos tratamientos deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio se utilizará la dosis inicial estándar de AVK, que se ajustará posteriormente en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes están bajo tratamiento con XARELTO® y AVK, el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que siguen a la dosis de XARELTO® y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento con XARELTO®, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas).

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a XARELTO®Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral deben interrumpir el tratamiento anticoagulante por vía parenteral e iniciar el tratamiento con XARELTO® de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral administrado por perfusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) XARELTO® deberá administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con XARELTO® a anticoagulante parenteral: La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de XARELTO®.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Los escasos datos clínicos sobre los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban están aumentadas significativamente. Por lo tanto, XARELTO® debe usarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) (ver Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: XARELTO® está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Peso corporal: No es necesario ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Sexo: No es necesario ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de XARELTO® en niños menores de 18 años.

Forma de administración: Vía oral.

XARELTO® puede tomarse con o sin alimentos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas).

Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de XARELTO® puede triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral.

El comprimido triturado también se puede administrar a través de sonda gástrica una vez se haya confirmado la colocación correcta de la sonda. El comprimido triturado se administrará diluido con una pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica, procediendo seguidamente a un lavado adicional de la sonda con agua (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS:

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la escasa absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o superiores, se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxaban.

Tratamiento de la hemorragia: En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con rivaroxaban, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxaban tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver Propiedades farmacocinéticas). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se puede controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxaban. La recomendación se basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en coagulación (ver Propiedades farmacodinámicas).

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxaban. La experiencia con ácido tranexámico es limitada y no hay experiencia con ácido aminocaproico y aprotinina en pacientes tratados con rivaroxaban. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en pacientes tratados con rivaroxaban. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón x 5, 10, 30 y 100 comprimidos recubiertos en Blíster de Polipropileno/Aluminio y/o de PVC/PVDC/Aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial para su eliminación.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica.

Mantener lejos del alcance de los niños.

Conservar los comprimidos recubiertos en el envase original.

Conservar a una temperatura no mayor a 30 °C.

Venta bajo receta médica

SmPC EMA_CCDS 09

Fabricado por: Bayer AG, Leverkusen, Alemania

En Perú:

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BAYER S.A.

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