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Bandera Perú
TRILEPTAL 60 MG Suspensión oral
Marca

TRILEPTAL 60 MG

Sustancias

OXCARBAZEPINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Suspensión oral

Presentación

Frasco(s) , 100 ml Suspensión oral , 60 mg/ml

Frasco(s) , 250 ml Suspensión oral , 60 mg/ml

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA

1 ml de suspensión oral contiene 60 mg de oxcarbazepina.

Los excipientes se detallan en el apartado Excipientes.

Suspensión oral de blanquecina a ligeramente marrón-rojiza.

INDICACIONES:

TRILEPTAL® está indicado para el tratamiento de convulsiones epilépticas parciales (lo que incluye los subtipos de convulsiones simples, complejas y parciales que progresan a convulsiones generalizadas secundarias), y de convulsiones generalizadas tonicoclónicas en adultos y niños desde 1 mes de edad.

TRILEPTAL® está indicado como antiepiléptico de primera elección, ya sea en monoterapia o como tratamiento complementario.

TRILEPTAL® puede reemplazar otros antiepilépticos cuando el tratamiento actual produce un control insuficiente de las convulsiones (véase el apartado Farmacodinamia: Ensayos clínicos).

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Después de la administración oral de los comprimidos TRILEPTAL®, la oxcarbazepina se absorbe por completo y se metaboliza considerablemente en su metabolito con actividad farmacológica (derivado 10-monohidroxi, o MHD).

Tras la administración de una dosis única de suspensión oral TRILEPTAL® de 600 mg a varones voluntarios sanos en ayunas, la Cmax media del MHD fue de 24,9 µmol/l, con un tmax correspondiente (mediana) de 6 horas.

En un estudio de balance de masas en el ser humano, únicamente el 2% de la radiactividad plasmática total se debió a la oxcarbazepina intacta, aproximadamente el 70% al MHD y el resto se atribuyó a metabolitos secundarios menores que se eliminaron rápidamente.

Los alimentos no tienen efecto alguno en la velocidad y el grado de absorción de la oxcarbazepina; por lo tanto, TRILEPTAL® puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución: El volumen aparente de distribución del MHD es de 49 litros.

Aproximadamente el 40% del MHD se une a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina.

La unión es independiente de la concentración sérica, en el intervalo terapéutico de interés.

La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la glucoproteína ácida a1.

Biotransformación: Las enzimas hepáticas citosólicas convierten rápidamente la oxcarbazepina en MHD, principal responsable del efecto farmacológico de TRILEPTAL®. El MHD es metabolizado a su vez por conjugación con ácido glucurónico. Cantidades menores (4% de la dosis) se transforman por oxidación en el metabolito sin actividad farmacológica (derivado 10, 11-dihidroxi, o DHD).

Eliminación: La oxcarbazepina se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos que se excretan básicamente por la vía renal. Más del 95% de la dosis se elimina en la orina, y menos del 1% en forma de oxcarbazepina intacta. La excreción fecal representa menos del 4% de la dosis administrada. Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta en la orina en forma de glucurónidos del MHD (49%) o bien en forma de MHD intacto (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente un 3% de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina un 13%.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente entre 1,3 y 2,3 horas, mientras que la semivida aparente del MHD es en promedio de 9,3 ± 1,8 horas.

Proporcionalidad entre la farmacocinética y la dosis Las concentraciones plasmáticas del MHD en el estado de equilibrio se alcanzan después de 2 a 3 días al administrar TRILEPTAL® dos veces al día. En el estado de equilibrio, la farmacocinética del MHD es lineal y proporcional a la dosis entre 300 y 2.400 mg/día.

Poblaciones especiales

• Pacientes con deficiencia hepática: La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHD se evaluaron en voluntarios sanos y en sujetos con deficiencia hepática después de la administración de una dosis oral única de 900 mg. La insuficiencia hepática leve a moderada no tuvo efecto alguno en la farmacocinética de la oxcarbazepina y del MHD. TRILEPTAL® no se ha estudiado en pacientes con deficiencia hepática grave.

• Pacientes con deficiencia renal: Se observa una relación lineal entre la depuración de la creatinina y la depuración renal del MHD. Al administrar TRILEPTAL® a pacientes con deficiencia renal (depuración de la creatinina < 30 ml/min) en forma de una dosis única de 300 mg, la semivida de eliminación del MHD se prolonga hasta 19 horas, y el AUC se duplica.

• Niños: La depuración del MHD ajustada en función del peso disminuye a medida que la edad y el peso se van acercando a los de un adulto. La depuración media ajustada en función del peso de niños mayores de 1 mes y menores de 4 años es un 93% mayor que en adultos; por lo tanto, se prevé que la exposición al MHD de estos niños será aproximadamente del 50% de la de adultos tratados con una dosis similar ajustada en función del peso. La depuración media ajustada en función del peso de niños de 4 a 12 años es un 43% mayor que en adultos; por lo tanto, se prevé que la exposición al MHD de estos niños representará aproximadamente dos tercios de los adultos tratados con una dosis similar ajustada en función del peso. Se prevé que a partir de los 13 años, al aumentar el peso, la depuración del MHD ajustada en función del peso se acercará a los valores observados en adultos.

• Embarazo: Debido a las modificaciones fisiológicas propias del embarazo, las concentraciones plasmáticas de MHD pueden disminuir progresivamente durante la gestación (véase el apartado Embarazo y lactancia).

• Pacientes de edad avanzada: Tras la administración de dosis únicas (300 mg) y múltiples (600 mg/día) de TRILEPTAL® a voluntarios de edad avanzada (60-82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC del MHD fueron un 30 a un 60% mayores que en voluntarios jóvenes (18-32 años). Las comparaciones de las depuraciones de la creatinina entre voluntarios jóvenes y voluntarios de edad avanzada indican que la diferencia se debe a reducciones de la depuración de la creatinina relacionadas con la edad. No es necesario definir recomendaciones posológicas especiales ya que las dosis terapéuticas se ajustan individualmente.

• Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos o pacientes de edad avanzada.


FARMACODINAMIA: La actividad farmacológica de TRILEPTAL® (oxcarbazepina) se ejerce principalmente por conducto del metabolito MHD de la oxcarbazepina (véase el apartado Farmacocinética Biotransformación”). Se piensa que el mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHD se basan fundamentalmente en el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, estabilizando las membranas neurales hiperexcitadas, inhibiendo la descarga neuronal repetitiva y disminuyendo la propagación de impulsos sinápticos. Además, el aumento de la conductancia del potasio y la modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje también pueden contribuir a los efectos anticonvulsivos. No se han encontrado interacciones importantes con sitios receptores de neurotransmisores o moduladores cerebrales.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) son anticonvulsivos potentes y eficaces en animales; han protegido a roedores de convulsiones generalizadas tonicoclónicas y, en un menor grado, de convulsiones clónicas y han eliminado o reducido la frecuencia de convulsiones parciales recurrentes y crónicas en macacos de la India con implantes de aluminio. No se ha observado tolerancia (es decir, atenuación del efecto anticonvulsivo) contra convulsiones tonicoclónicas al tratar ratones y ratas diariamente durante 5 días o 4 semanas respectivamente con oxcarbazepina o MHD.

Ensayos clínicos: Se han realizado en total 10 ensayos bien controlados con doble enmascaramiento, 2 sobre el tratamiento complementario y 8 sobre la monoterapia en pacientes con convulsiones parciales que incluían los subtipos de convulsiones simples, complejas y parciales que progresan a convulsiones generalizadas secundarias. Todos los ensayos comparativos también incluyeron pacientes con convulsiones generalizadas tonicoclónicas. Dos ensayos con control de la dosis en los que se reemplazaron diversos antiepilépticos (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína y valproato) por la monoterapia con TRILEPTAL® confirman la eficacia de éste último. Se efectuaron dos ensayos en niños (de 3 a 17 años), uno sobre el tratamiento complementario comparado con un placebo y otro sobre la monoterapia comparada con la fenitoína. Se demostró la eficacia de dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día en todos los parámetros de eficacia principales que incluyeron el cambio medio de la frecuencia de convulsiones (o el porcentaje de cambio) con respecto al valor inicial en los ensayos sobre el tratamiento complementario, y el tiempo transcurrido hasta alcanzar criterios de terminación predefinidos o el porcentaje de pacientes que alcanzaron tales criterios en los ensayos sobre la monoterapia.

Un ensayo con enmascaramiento del evaluador comparó dos dosis de oxcarbazepina como tratamiento complementario en niños mayores de 1 mes y menores de 4 años en quienes no se había logrado un control satisfactorio de las convulsiones parciales con uno o dos antiepilépticos coadministrados. El principal criterio de valoración de la eficacia fue una comparación entre los grupos del cambio absoluto de la frecuencia de convulsiones en 24 horas durante el ensayo, con respecto a la frecuencia inicial. Esta comparación reveló una diferencia estadísticamente significativa a favor de la dosis de TRILEPTAL® de 60 mg/kg/día. Un ensayo con enmascaramiento del evaluador comparó dos dosis de oxcarbazepina como monoterapia en niños de 1 mes a 16 años con un control insuficiente de las convulsiones parciales o convulsiones recurrentes. El principal criterio de valoración de la eficacia fue una comparación entre los grupos del tiempo en alcanzar criterios de terminación predefinidos.

No se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa en esta comparación. La mayoría de los pacientes de los dos grupos no presentaron convulsiones durante el ensayo (confirmación por vídeo-EEG) y concluyeron este ensayo de 5 días sin haber alcanzado los criterios de terminación predefinidos.

Se ha demostrado que la eficacia de TRILEPTAL® es similar a la de otros antiepilépticos de primera elección (como ácido valproico, fenitoína y carbamazepina), pero que su perfil de tolerabilidad es significativamente mejor que el de la fenitoína (menos suspensiones del tratamiento debido a reacciones adversas), al igual que su porcentaje de retención (proporción de pacientes que siguen con el tratamiento). En estos ensayos, proporciones similares de pacientes con convulsiones parciales y convulsiones generalizadas tonicoclónicas dejaron de presentarlas durante el periodo de tratamiento con TRILEPTAL® de 12 meses.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la oxcarbazepina o a cualquiera de los excipientes.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos de un número limitado de embarazos indican que la oxcarbazepina puede provocar defectos congénitos graves (p.ej. palatosquisis) si se administra durante el embarazo. En ensayos con animales se observaron aumentos de la mortalidad embrionaria, retrasos del crecimiento y malformaciones con dosis tóxicas para la madre (véase el apartado Datos de toxicidad preclínica).

En vista de esa información:

• Si la mujer tratada con TRILEPTAL® se embaraza o desea embarazarse, o bien, si surge la necesidad de iniciar un tratamiento con TRILEPTAL® durante el embarazo, deben examinarse cuidadosamente los beneficios potenciales del medicamento con respecto al riesgo potencial de malformaciones fetales. Esto es de particular importancia durante los primeros tres meses de embarazo.

• Debe administrarse la mínima dosis que resulte eficaz.

• En mujeres en edad de procrear, TRILEPTAL® debe administrarse en monoterapia cuando sea posible.

• Debe señalarse a las pacientes la posibilidad de un aumento del riesgo de malformaciones y recomendarles pruebas prenatales.

• Un tratamiento antiepiléptico eficaz no debe interrumpirse durante el embarazo porque la agravación de la enfermedad podría perjudicar a la madre y al feto.

Supervisión y prevención: Los antiepilépticos pueden contribuir a una deficiencia de ácido fólico, que puede ser fuente de anormalidades fetales. Se recomiendan suplementos de ácido fólico antes del embarazo y durante el mismo.

Debido a las modificaciones fisiológicas propias del embarazo, las concentraciones plasmáticas del derivado 10-monohidroxi (MHD) de la oxcarbazepina (metabolito activo) pueden disminuir progresivamente durante la gestación. Se recomienda vigilar de cerca la respuesta clínica de las mujeres embarazadas que reciben TRILEPTAL®, así como considerar determinación de posibles cambios de las concentraciones plasmáticas de MHD para garantizar un control adecuado de las convulsiones durante el embarazo. Puede considerarse asimismo la posibilidad de medir las concentraciones plasmáticas de MHD posparto, sobre todo cuando se haya aumentado la dosis del medicamento durante el embarazo.

En el recién nacido: En el recién nacido se han señalado trastornos hemorrágicos provocados por antiepilépticos.

Por precaución, debe administrarse un tratamiento profiláctico con vitamina K1 en las últimas semanas de embarazo y al recién nacido.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) atraviesan la barrera placentaria. Las concentraciones plasmáticas de MHD de la madre y del recién nacido fueron similares en un caso.

Lactancia: La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) se secretan en la leche humana. En los dos casos, la razón de concentraciones entre la leche y el plasma fue de 0,5. Se desconocen los efectos de TRILEPTAL® en el lactante expuesto por esta vía. Por lo tanto, TRILEPTAL® no debe utilizarse durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: El uso de TRILEPTAL® se ha asociado con reacciones adversas como mareos o somnolencia (véase el apartado Reacciones adversas). Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que TRILEPTAL® puede alterar sus facultades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir un vehículo.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que se han notificado con mayor frecuencia (en más del 10% de los pacientes) son somnolencia, cefalea, mareos, diplopía, náuseas, vómitos y cansancio.

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada, transitorias y se presentaron sobre todo al principio del tratamiento.

El análisis del perfil de reacciones adversas por sistema orgánico se basa en las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos y relacionadas con TRILEPTAL®. También se tomaron en cuenta los informes clínicos de reacciones adversas significativas observadas en el marco de programas individualizados de distribución del medicamento a pacientes y durante la farmacovigilancia.

Las reacciones adversas (Cuadro 3) se clasifican en orden decreciente de frecuencia, de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); infrecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluidos los casos aislados.

Cuadro 3

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Infrecuentes

Leucopenia

Muy raros

Depresión medular, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros

Hipersensibilidad (incluida la hipersensibilidad multiorgánica) caracterizada por manifestaciones como exantema o fiebre. La hipersensibilidad puede afectar otros órganos o sistemas como la sangre y el sistema linfático (p.ej. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), el sistema hepático (p.ej. valores anormales de las pruebas de la función hepática, hepatitis), los músculos y articulaciones (p.ej. inflamación articular, mialgia, artralgia), el sistema nervioso (p.ej. encefalopatía hepática), los riñones (p.ej. proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), los pulmones (p.ej., disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmos, enfermedad pulmonar intersticial). Edema angioneurótico, reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Hiponatremia

Muy raros

Hiponatremia acompañada de signos y síntomas como convulsiones, confusión, alteración del conocimiento, encefalopatía (véanse otras reacciones adversas en “Trastornos del sistema nervioso”), trastornos visuales (p.ej. visión borrosa), vómitos, náuseas, deficiencia de ácido fólico, hipotiroidismo.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Estado de confusión, depresión, apatía, agitación (p.ej. nerviosismo), inestabilidad afectiva.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Somnolencia, cefalea, mareos.

Frecuentes

Ataxia, temblor, nistagmo, trastornos de la atención, amnesia.

Trastornos oculares

Muy frecuentes

Diplopía.

Frecuentes

Visión borrosa, trastornos visuales.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo.

Trastornos cardiacos

Muy raros

Arritmia, bloqueo auriculoventricular.

Trastornos vasculares

Muy raros

Hipertensión.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náuseas, vómito.

Frecuentes

Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal.

Muy raros

Pancreatitis y/o hiperlipasemia y/o hiperamilasemia.

Trastornos hepatobiliares

Muy raros

Hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Exantema, alopecia, acné.

Infrecuentes

Urticaria.

Muy raros

Edema angioneurótico, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme.

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Muy raros

Lupus eritematoso sistémico

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración

Muy frecuentes

Cansancio.

Frecuentes

Astenia.

Pruebas complementarias

Infrecuentes

Elevaciones de las enzimas hepáticas y de las concentraciones sanguíneas de fosfatasa alcalina.

Durante el uso de TRILEPTAL® puede desarrollarse muy raramente hiponatremia de importancia clínica (sodio <125 mmol/l); ésta ha ocurrido generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento con TRILEPTAL®, aunque algunos pacientes desarrollaron por primera vez concentraciones séricas de sodio < 125 mmol/l más de un año después de iniciar el tratamiento (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

En los ensayos clínicos en niños mayores de 1 mes y menores de 4 años, la somnolencia fue la reacción adversa más frecuente (aproximadamente el 11% de los pacientes). Las reacciones adversas que se presentaron con una incidencia ≥1% y <10% (frecuentes) fueron: ataxia, irritabilidad, vómito, letargo, cansancio, nistagmo, temblor, disminución del apetito e hiperuricemia.

INCOMPATIBILIDADES: No se conoce ninguna.


INTERACCIONES:

Inhibición de enzimas: La oxcarbazepina se evaluó en microsomas hepáticos humanos para determinar si inhibía las principales formas del citocromo P450 responsables del metabolismo de otros medicamentos.

Los resultados mostraron que la oxcarbazepina y su metabolito con actividad farmacológica (el derivado monohidroxi [MHD]) inhiben la forma CYP2C19. Por lo tanto, podrían observarse interacciones al coadministrar TRILEPTAL® con medicamentos metabolizados por la forma CYP2C19 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, véase más adelante). En algunos pacientes tratados con TRILEPTAL® y medicamentos metabolizados por la forma CYP2C19, puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos coadministrados. En microsomas hepáticos humanos, la oxcarbazepina y el MHD no inhiben las siguientes formas (o sólo muy poco): CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11.

Inducción de enzimas: La oxcarbazepina y el MHD inducen in vitro e in vivo las formas del citocromo CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de los antagonistas del calcio de la familia de las dihidropiridinas, de los anticonceptivos orales y de los antiepilépticos (como la carbamazepina), disminuyendo las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (véase más adelante). Este grado de disminución de las concentraciones plasmáticas también puede observarse con otros medicamentos cuyo metabolismo depende principalmente de las formas CYP3A4 y CYP3A5, por ejemplo algunos inmunodepresores como la ciclosporina.

In vitro, la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de la UDP-glucuroniltransferasa, por lo que es poco probable que in vivo ejerzan un efecto en los medicamentos eliminados básicamente por conjugación por conducto de las UDP-glucuroniltransferasas (por ejemplo, ácido valproico, lamotrigina). Incluso considerando el débil potencial inductor de la oxcarbazepina y el MHD, puede ser necesario administrar una dosis mayor de los medicamentos coadministrados que son metabolizados por la forma CYP3A4 o por conjugación (UDP-glucuroniltransferasa). Al suspender el tratamiento con TRILEPTAL® puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos coadministrados.

Los ensayos de inducción realizados con hepatocitos humanos confirmaron que la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de las formas de las subfamilias 2B y 3A4 del CYP. Se desconoce el potencial de la oxcarbazepina/MHD para inducir otras formas del CYP.

Antiepilépticos: Los ensayos clínicos evaluaron las posibles interacciones entre TRILEPTAL® y otros antiepilépticos. El Cuadro 2 a continuación resume el efecto de estas interacciones en las medias del AUC y la Cmin.

Cuadro 2. Resumen de las interacciones entre
TRILEPTAL® y otros antiepilépticos

Antiepiléptico coadministrado

Influencia de TRILEPTAL® en la concentración del antiepiléptico

Influencia del antiepiléptico en la concentración de MHD

Carbamazepina

Disminución del 0 – 22%

Disminución del 40%

Clobazam

No se ha estudiado

Ninguna influencia

Felbamato

No se ha estudiado

Ninguna influencia

Fenobarbital

Aumento del 14 – 15%

Disminución del 30 – 31%

Fenitoína

Aumento del 0 – 40%

Disminución del 29 – 35%

Ácido valproico

Ninguna influencia

Disminución del 0 – 18%

In vivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína aumentaron hasta un 40% al administrar dosis de TRILEPTAL® > 1.200 mg/día. Por lo tanto, con dosis de TRILEPTAL® > 1.200 mg/día en el marco de un tratamiento complementario, puede ser necesario reducir la dosis de fenitoína (véase el apartado Posología y forma de administración). En cambio, las concentraciones de fenobarbital aumentan levemente (15%) al coadministrarlo con TRILEPTAL®.

Se ha demostrado que los potentes inductores de las formas del citocromo P450 (como la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital) disminuyen las concentraciones plasmáticas de MHD (29-40%).

No se ha observado autoinducción con TRILEPTAL®.

Anticonceptivos hormonales: Se demostró que TRILEPTAL® influye en los dos componentes de un anticonceptivo oral, el etinilestradiol (EE) y el levonorgestrel (LNG). Las medias de las AUC de EE y LNG disminuyeron un 48-52% y 32-52%, respectivamente. No se han efectuado ensayos con otros anticonceptivos orales o en implante. Por lo tanto, la coadministración de TRILEPTAL® y anticonceptivos hormonales puede provocar la ineficacia de estos últimos (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

Antagonistas del calcio: Después de la coadministración repetida de TRILEPTAL®, las AUC del felodipino disminuyeron un 28%, mientras que las concentraciones plasmáticas se mantuvieron en el intervalo terapéutico recomendado.

Por otro lado, el verapamilo redujo un 20% las concentraciones plasmáticas del MHD, aunque esta reducción no se consideró de importancia clínica.

Interacciones con otros medicamentos: La cimetidina, la eritromicina y el dextropropoxifeno no influyeron en la farmacocinética del MHD, mientras que la viloxazina produjo cambios mínimos de las concentraciones plasmáticas del MHD (aumento de un 10% después de la coadministración repetida). Con la warfarina no hubo signos de interacción después de la administración de dosis únicas o repetidas de TRILEPTAL® .

DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los ensayos sobre toxicidad de dosis repetidas, farmacología de seguridad y genotoxicidad efectuados con la oxcarbazepina y el metabolito con actividad farmacológica, el derivado monohidroxi (MHD).

Se observaron signos de nefrotoxicidad en los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en ratas, pero no en los ensayos en perros y ratones. Como no se han notificado tales cambios en pacientes, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo en ratas.

Los ensayos de inmunoestimulación en ratones mostraron que el MHD (y en un menor grado la oxcarbazepina) pueden inducir hipersensibilidad retardada.

Los ensayos en animales revelaron aumentos de la incidencia de mortalidad embrionaria y un cierto retraso del crecimiento prenatal y/o posnatal con dosis tóxicas para la madre. Se observó un aumento de malformaciones fetales en ratas en uno de los ocho ensayos sobre toxicidad embrionaria que evaluó la oxcarbazepina o el metabolito con actividad farmacológica (MHD), con una dosis que también resultó ser tóxica para la madre (véase el apartado Embarazo y lactancia).

En los ensayos sobre el potencial cancerígeno, en los animales tratados se indujeron tumores hepáticos (ratas y ratones), testiculares y tumores de las células granulosas del aparato genital (ratas). Los tumores hepáticos fueron muy probablemente una consecuencia de la inducción de enzimas microsómicas hepáticas; aunque no puede descartarse un posible efecto inductivo, se trata de un efecto débil o incluso inexistente en los pacientes tratados con TRILEPTAL®. Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por las elevadas concentraciones de hormona luteinizante. Ya que en los seres humanos no se presentan tales concentraciones, estos tumores no se consideran de importancia clínica. En el ensayo sobre el potencial cancerígeno del MHD realizado en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis de la incidencia de tumores de células granulosas del aparato genital (cuello uterino y vagina).

Estos efectos se presentaron con niveles de exposición comparables a la exposición clínica prevista. No se ha dilucidado el mecanismo del desarrollo de estos tumores, por lo que se desconoce la importancia clínica de los mismos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: La revisión de 199 estudios clínicos de 11 drogas antiepilépticas han demostrado que los pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos tienen casi dos veces el riesgo del comportamiento o pensamiento suicida (0.43 por ciento) comparado a los pacientes que recibían placebo (0.24 por ciento). Esta diferencia fue cerca de un caso adicional de pensamiento o comportamiento suicida por cada 500 pacientes tratados con drogas antiepilépticas versus placebo.

Cuatro de los pacientes que fueron seleccionados al azar para recibir una de las drogas antiepilépticas cometieron suicidio, mientras que en el grupo placebo no hubo ningún paciente que lo hiciera.

Se recuerda a los médicos que deben aconsejar e instruir a sus pacientes, familiares y personal auxiliar que deben estar atentos para identificar tempranamente los signos y/o síntomas de pensamientos y/o comportamiento suicida así como los cambios de humor.

Los pacientes y/o familiares deben ponerse en contacto con su médico, si perciben cambios de humor en el paciente o que presenten comportamiento y/o pensamiento suicida.

Hipersensibilidad: Durante la farmacovigilancia se han notificado reacciones de hipersensibilidad de clase I (inmediata) como exantema, prurito, urticaria y edema angioneurótico, así como reacciones anafilácticas. Se han señalado casos de anafilaxia y edema angioneurótico de laringe, glotis, labios y párpados después de la primera dosis de TRILEPTAL® o de las dosis siguientes. Los pacientes que presenten tales reacciones después del tratamiento con TRILEPTAL® deben suspenderlo y empezar un tratamiento alternativo.

Debe señalarse a los pacientes que aproximadamente el 25-30% de los que han mostrado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina pueden presentar reacciones similares con TRILEPTAL® (véase el apartado Reacciones adversas).

También pueden observarse reacciones de hipersensibilidad (incluso reacciones de hipersensibilidad multiorgánica) en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina. Tales reacciones pueden afectar la piel, el hígado, la sangre y el sistema linfático u otros órganos, ya sea individualmente o en forma conjunta en el contexto de una reacción sistémica (véase el apartado Reacciones adversas). En general, TRILEPTAL® debe suspenderse inmediatamente si se observan signos y síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad.

Efectos dermatológicos: Se han señalado muy raramente reacciones dermatológicas graves en asociación con TRILEPTAL®, las cuales han incluido síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Puede ser necesario hospitalizar a los pacientes con reacciones dermatológicas graves ya que las afecciones pueden ser muy peligrosas, aunque muy raramente mortales. Se han registrado reacciones asociadas con TRILEPTAL® tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 19 días. Se han señalado varios casos aislados de recurrencia de la reacción cutánea grave al reintroducir TRILEPTAL®. Si un paciente presenta una reacción cutánea con TRILEPTAL®, debe considerarse la posibilidad de suspenderlo y prescribir otro antiepiléptico.

Hiponatremia: En hasta el 2,7% de los pacientes tratados con TRILEPTAL® se han observado concentraciones séricas de sodio < 125 mmol/l, generalmente asintomáticas y que no han requerido ningún ajuste del tratamiento. La experiencia adquirida en los ensayos clínicos muestra que las concentraciones séricas de sodio regresan a niveles normales al reducir la dosis de TRILEPTAL®, al suspenderlo o al administrar al paciente un tratamiento conservador (p.ej. limitando la ingesta de líquidos). Antes de empezar el tratamiento deben medirse las concentraciones séricas de sodio en pacientes con afecciones renales pre-existentes asociadas con bajas concentraciones de sodio o en pacientes tratados conjuntamente con medicamentos hiponatrémicos (p.ej. diuréticos, medicamentos que provocan una secreción inadecuada de hormona antidiurética [ADH]). Posteriormente, tales concentraciones deben medirse aproximadamente después de dos semanas y luego cada mes durante los primeros tres meses de tratamiento, o según lo requiera el estado clínico del paciente. Estos factores de riesgo se aplican especialmente a los pacientes de edad avanzada. En los pacientes que reciben TRILEPTAL® y que empiezan un tratamiento hiponatrémico debe seguirse el mismo método de verificación de las concentraciones de sodio. En general, si durante el tratamiento con TRILEPTAL® surgen síntomas clínicos que sugieren hiponatremia (véase el apartado Reacciones adversas), debe considerarse la medición de las concentraciones de sodio. Otros pacientes deben ser objeto de evaluaciones del sodio en el marco de sus estudios usuales de laboratorio.

Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca primaria o secundaria deben pesarse regularmente para detectar una posible retención de líquidos. Si se detecta tal retención o si se deteriora el estado cardiaco, deben verificarse las concentraciones séricas de sodio. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua constituye una medida correctiva importante. Dado que la oxcarbazepina puede provocar muy raramente alteraciones de la conducción cardiaca, los pacientes con trastornos pre-existentes de la conducción (p.ej. bloqueo auriculoventricular, arritmia) deben ser objeto de una supervisión cuidadosa.

Efectos hepáticos: Se han señalado muy raramente casos de hepatitis, que en su mayoría se resolvieron favorablemente. Si se sospecha de hepatitis debe considerarse la suspensión de TRILEPTAL®.

Efectos hematológicos: Durante la farmacovigilancia se han notificado muy raramente casos de agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con TRILEPTAL® (véase el apartado Reacciones adversas). Sin embargo, debido a la incidencia muy baja de estas reacciones y a la presencia de factores de confusión (p.ej. Enfermedad subyacente, comedicación), es imposible establecer una relación de causa y efecto.

Si aparecen signos de depresión medular importante, debe considerarse la suspensión del tratamiento.

Ideas de suicidio y comportamiento suicida: El uso de este medicamento puede producir o incrementar pensamientos y/o comportamiento suicida.

Los profesionales de salud prescriptores o quienes están al cuidado de los pacientes así como sus familiares deben estar alertas con la finalidad de identificar tempranamente la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicida o cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento.

Estos efectos adversos pueden producirse en los pacientes que reciben tratamiento con estos medicamentos para el tratamiento de la epilepsia, cefalea, migraña, dolor neuropático o cualquier otra indicación durante el tratamiento.

Anticonceptivos hormonales: Debe advertirse a las mujeres en edad de procrear que la coadministración de TRILEPTAL® y de anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de éstos últimos (véase el apartado Interacciones). Al recibir TRILEPTAL® se recomienda utilizar adicionalmente métodos anticonceptivos no hormonales.

Alcohol: Debe tenerse precaución al consumir alcohol durante el tratamiento con TRILEPTAL® debido a un posible efecto sedante aditivo.

Supresión del medicamento: Adicionalmente se recomienda, que la medicación prescrita con estos medicamentos no debe ser suspendida o cambiada sin previa consulta a un profesional médico. La suspensión brusca de estos medicamentos puede causar serios problemas.

Como todos los antiepilépticos, TRILEPTAL® debe suspenderse progresivamente para minimizar el riesgo de que aumente la frecuencia de convulsiones.

Otras: La suspensión oral TRILEPTAL® contiene etanol (menos de 100 mg por dosis) y parahidroxibenzoatos que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

También contiene sorbitol, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos (raros) de intolerancia a la fructosa.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología: TRILEPTAL® es adecuado en monoterapia o en asociación con otros antiepilépticos. En los dos casos, el tratamiento se inicia con una dosis clínica eficaz dividida en dos tomas (véase el apartado Farmacodinamia – Ensayos clínicos”). La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica del paciente. Al introducir el tratamiento con TRILEPTAL® para reemplazar otros antiepilépticos, la dosis de estos últimos debe disminuirse progresivamente. Al administrarse como tratamiento complementario, dado que aumentará la carga total de antiepilépticos, puede ser necesario disminuir la dosis del (de los) antiepiléptico(s) coadministrado(s) y/o aumentar más lentamente la dosis de TRILEPTAL® (véase el apartado Interacciones).

TRILEPTAL® puede tomarse con o sin alimentos.

La suspensión oral TRILEPTAL® debe prescribirse en mililitros (véase el Cuadro 1 a continuación para convertir la dosis de miligramos a mililitros).

Cuadro 1

Dosis en miligramos (mg)

Dosis en mililitros (ml)

10 mg

0,2 ml

20 mg

0,3 ml

30 mg

0,5 ml

40 mg

0,7 ml

50 mg

0,8 ml

60 mg

1,0 ml

70 mg

1,2 ml

80 mg

1,3 ml

90 mg

1,5 ml

100 mg

1,7 ml

200 mg

3,3 ml

300 mg

5,0 ml

400 mg

6,7 ml

500 mg

8,3 ml

600 mg

10,0 ml

700 mg

11,7 ml

800 mg

13,3 ml

900 mg

15,0 ml

1000 mg

16,7 ml

Administración: Antes de tomar la suspensión oral TRILEPTAL®, agite bien el frasco y prepare la dosis inmediatamente. Con la jerinquilla oral suministrada, extraiga del frasco la cantidad prescrita de suspensión oral. Redondee la cantidad al múltiplo de 0,5 ml más cercano cuando utilice la jerinquilla de 10 ml (suministrada con el frasco que contiene 250 ml para niños mayores y adultos) y al múltiplo de 0,1 ml más cercano al utilizar la jerinquilla de 1 ml (suministrada con el frasco que contiene 100 ml para niños más pequeños). La suspensión oral TRILEPTAL® puede tomarse directamente de la jerinquilla o mezclarse con un poco de agua justo antes de la administración. Después de cada uso, tape bien el frasco y limpie el exterior de la jerinquilla con un paño limpio y seco.

La suspensión oral y los comprimidos recubiertos con película TRILEPTAL® pueden intercambiarse utilizando las mismas dosis.

Las siguientes recomendaciones posológicas se aplican a todos los pacientes, salvo aquellos con deficiencia renal (véase el apartado Farmacocinética). No es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas del medicamento para optimizar el tratamiento con TRILEPTAL®.

Adultos y pacientes de edad avanzada:

• Monoterapia: El tratamiento con TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg al día (8-10 mg/kg/día) dividida en dos tomas. Se consigue un efecto terapéutico adecuado con dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis, pueden efectuarse incrementos máximos de 600 mg/día aproximadamente cada semana hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. En un entorno hospitalario controlado, la dosis se ha aumentado hasta 2.400 mg/día en 48 horas.

• Tratamiento complementario: El tratamiento con TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg al día (8-10 mg/kg/día) dividida en dos tomas. Se consigue un efecto terapéutico adecuado con dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis, pueden efectuarse incrementos máximos de 600 mg/día aproximadamente cada semana hasta alcanzar la respuesta clínica deseada.

No se han evaluado en ensayos clínicos dosis diarias superiores a 2.400 mg/día.

Es limitada la experiencia con dosis de hasta 4.200 mg/día.

Niños: La monoterapia y el tratamiento complementario con TRILEPTAL® deben iniciarse con una dosis de 8-10 mg/kg/día dividida en dos tomas. En un ensayo sobre el tratamiento complementario en niños (de 3 a 17 años), en el que se pretendía alcanzar la dosis diaria de 46 mg/kg/día, la mediana de la dosis diaria fue de 31 mg/kg/día [6-51 mg/kg/día]. En un ensayo sobre el tratamiento complementario en niños (mayores de 1 mes y menores de 4 años), en el que se pretendía alcanzar la dosis diaria de 60 mg/kg/día, el 56% de los pacientes alcanzó una dosis final superior o igual a 55 mg/kg/día. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis inicial, pueden efectuarse incrementos máximos de 10 mg/kg/día aproximadamente cada semana hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día, para alcanzar la respuesta clínica deseada (véase el apartado Farmacocinética).

En el tratamiento complementario y la monoterapia, cuando se efectuó la normalización en función del peso corporal, la depuración aparente (l/h/kg) disminuyó con la edad, de manera que los niños mayores de 1 mes y menores de 4 años pueden necesitar una dosis de oxcarbazepina por peso dos veces mayor que los adultos, y los niños de 4 a 12 años una dosis de oxcarbazepina por peso un 50% mayor que los adultos (véase el apartado Farmacocinética).

Los antiepilépticos inductores de enzimas parecieron influir más en la depuración aparente normalizada en función del peso en los niños mayores de 1 mes y menores de 4 años que en los niños de más de 4 años. Los niños mayores de 1 mes y menores de 4 años pueden necesitar una dosis de oxcarbazepina por peso un 60% mayor si su tratamiento complementario se añade a antiepilépticos inductores de enzimas (con respecto a la monoterapia o a la adición de oxcarbazepina a antiepilépticos que no inducen enzimas), mientras que los niños de más de 4 años tratados con antiepilépticos inductores de enzimas pueden necesitar una dosis por peso sólo ligeramente mayor que los que reciben la monoterapia.

No se han realizado ensayos clínicos controlados con TRILEPTAL® en bebés menores de 1 mes.

Pacientes con deficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deficiencia hepática leve a moderada. El uso de TRILEPTAL® no se ha investigado en pacientes con deficiencia hepática grave, por lo que se requiere precaución al administrarlo a estos pacientes (véase el apartado Farmacocinética).

Pacientes con deficiencia renal: En los pacientes con deficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con TRILEPTAL® debe empezarse con la mitad de la dosis inicial normal (300 mg/día) y aumentarse lentamente hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (véase el apartado Farmacocinética).


INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Nota: La solución oral TRILEPTAL® debe mantenerse fuera del alcance y la vista de los niños.

Instrucciones de uso:

La suspensión oral TRILEPTAL® viene en las siguientes presentaciones:

Frasco de 250 ml con una jerinquilla de 10 ml.

Frasco de 100 ml con una jerinquilla de 1 ml.

Frasco de 100 ml con una jerinquilla de 1 ml y una de 5 ml.

Su médico le recetará una de estas presentaciones.

Lea cuidadosamente estas instrucciones para utilizar correctamente el sistema dosificador del medicamento.

Sistema dosificador del medicamento: El sistema dosificador se compone de 3 partes:

1. Un adaptador de plástico que se introduce a presión en el cuello del frasco al abrirlo por primera vez.

El adaptador siempre debe permanecer en el frasco.

2. Un frasco con una tapa de seguridad para niños, que contiene el medicamento. Tape siempre el frasco después de usarlo.

3. Una jerinquilla para administración oral, que se introduce en el adaptador de plástico para extraer del frasco la dosis prescrita de medicamento.

Cómo tomar el medicamento:

El medicamento puede beberse directamente de la jerinquilla o mezclarse en un vaso con un poco de agua.

1. Agite bien el frasco y prepare inmediatamente la dosis.

2. Abra el frasco presionando y girando la tapa de seguridad para niños. (Nota: no olvide tapar el frasco después de usarlo).

3. Verifique que el émbolo de la jerinquilla haya penetrado hasta el fondo del cilindro.

4. Sostenga el frasco en posición vertical e introduzca firmemente la jerinquilla en el adaptador de plástico.

5. Sosteniendo la jerinquilla, invierta cuidadosamente el frasco.

6. Tire lentamente el émbolo hacia abajo para llenar la jerinquilla de medicamento.

Empuje nuevamente el émbolo hasta el tope para eliminar las burbujas que hayan quedado atrapadas en la jerinquilla.

1. Agite el frasco por lo menos 10 segundos.

2. Retire la tapa de seguridad para niños presionándola firmemente y girándola en el sentido contrario a las manecillas de un reloj (como se indica en la parte superior de la tapa).

Nota: conserve la tapa para poder cerrar el frasco después de usarlo.

3. Coloque el frasco abierto en posición vertical sobre una mesa, sosténgalo e introduzca firmemente el adaptador de plástico hasta donde sea posible en el cuello del frasco.

4. Vuelva a poner la tapa para asegurarse de haber introducido perfectamente el adaptador en el frasco.

Nota: no se preocupe si no logra introducir por completo el adaptador; éste entrará a presión al atornillar la tapa del frasco.

El frasco ya está listo para usarse con la jerinquilla. El adaptador siempre debe permanecer en el frasco.

Para administrar una dosis, siga las instrucciones del apartado “Cómo tomar el medicamento”.

7. Para extraer la dosis prescrita, tire lentamente el émbolo hacia abajo hasta que el borde superior del anillo negro quede exactamente alineado con el marcador del cilindro de la jerinquilla que indica la dosis.

Nota: si se le prescribió una dosis mayor de la que puede medir la jerinquilla, necesitará volver a cargar la jerinquilla para completar la dosis.

8. Ponga el frasco en posición vertical invirtiéndolo cuidadosamente. Gire la jerinquilla suavemente para desconectarla del adaptador de plástico. Este último debe permanecer en el frasco.

9. La dosis de medicamento puede beberse directamente de la jerinquilla (con el paciente sentado, empuje lentamente el émbolo para que el paciente pueda deglutir el medicamento). La dosis también puede mezclarse en un vaso con un poco de agua justo antes de la administración. La mezcla completa debe agitarse y beberse inmediatamente.

10. Después de usarlo, vuelva a cerrar el frasco con la tapa de seguridad para niños.

11. Limpieza: Limpie el exterior de la jerinquilla con un paño seco y limpio después de usarla.

Fabricante: Véase la caja plegable.

Prospecto internacional

Información publicada en: Noviembre de 2008

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS: Se han señalado casos aislados de sobredosis, y la máxima dosis ingerida ha sido de aproximadamente 24.000 mg. Todos los pacientes se recuperaron tras un tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareos, náuseas, vómitos, hipercinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo. No existe un antídoto específico; debe administrarse un tratamiento sintomático complementario adaptado a las necesidades del paciente. Debe considerarse la eliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación con carbón activado.

CONSERVACIÓN: Véase la caja plegable.

La solución oral TRILEPTAL® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad (“EXP”) indicada en el envase.


EXCIPIENTES: Parahidroxibenzoato de propilo (E 216); sacarina sódica; ácido sórbico (E 200); estearato de macrogol 400; parahidroxibenzoato de metilo (E 218); aromatizante de ciruela amarilla y limón; ácido ascórbico (E 300); celulosa dispersable; propilenglicol; sorbitol al 70% (no cristalizante); agua purificada.

El aromatizante contiene etanol.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar de un país a otro.