COMPOSICIÓN

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Atorvastatina cálcica trihidratada (equivalente a 20 mg de atorvastatina base) 21.7 mg

Excipientes c.s.p. 1 tableta recubierta

INDICACIONES Y USO

Prevención en la enfermedad cardiovascular: En pacientes adultos sin evidencia clínica de enfermedad coronaria, pero con múltiples factores de riesgo para la enfermedad coronaria como la edad, tabaquismo, hipertensión, bajos niveles de HDL-C, o antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana, atorvastatina está indicado para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio.

• Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

• Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En los pacientes con diabetes tipo 2, y sin evidencia clínica de enfermedad coronaria, pero con múltiples factores de riesgo para enfermedades coronarias como retinopatía, albuminuria, fumar o hipertensión, atorvastatina está indicado para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio.

• Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

En los pacientes con evidencia clínica de enfermedad coronaria, atorvastatina está indicado para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal.

• Reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales.

• Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización.

• Reducir el riesgo de hospitalización para la CHF.

• Reducir el riesgo de angina de pecho.

Hipercolesterolemia: Atorvastatina está indicado:

• Como complemento a la dieta para reducir los niveles total-C, LDL-C, apo B, y TG y para aumentar los niveles de HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótico y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb);

• Como complemento a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de TG (Fredrickson Tipo IV);

• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta;

• Reducir total-C y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como un adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis LDL) o si tales tratamientos no están disponibles;

• Como complemento a la dieta para reducir los niveles de total-C, LDL-C y apo B en niños y niñas postmenárquicas, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigóticos, si después de un tratamiento adecuado de terapia de dieta los siguientes hallazgos están presentes:

— a.LDL-C sigue siendo 190 mg/dL o

— b.LDL-C sigue siendo 160 mg/dL y:

— Existe una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente pediátrico.

CONTRAINDICACIONES: Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Embarazo y lactancia: La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y las membranas celulares).

Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal si se administran a mujeres embarazadas. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y en madres lactantes.

Atorvastatina debe ser administrado a mujeres en edad fértil solo cuando sea muy poco probable que las pacientes conciban y han sido informadas de los peligros potenciales. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, debe suspender el tratamiento y ser informada del daño potencial para el feto.

EMBARAZO: Embarazo categoría X.

Ver Contraindicaciones

La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. Atorvastatina atraviesa la placenta de la rata y alcanza un nivel equivalente en el hígado fetal al del plasma materno. Atorvastatina no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día o en conejos a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis resultaron en múltiplos de 30 veces (ratas) ó 20 veces (conejos) la exposición humana basada en la superficie (mg/m2).

En un estudio en ratas que recibieron 20, 100 ó 225 mg/kg/día, desde el primer día de gestación hasta los días 7 a 21 de lactancia (destete), hubo disminución en la supervivencia al nacer, recién nacidas, el destete y la madurez de las crías de madres tratadas con 225 mg/kg/día. El peso corporal se redujo en días 4 y 21 en las crías de madres tratadas con 100 mg/kg/día; el peso de las crías se redujo al nacer en los días 4, 21, y 91 a 225 mg/kg/día. El desarrollo de las crías se retrasó (rendimiento rotorod a 100 mg/kg/día y sobresalto acústico en 225 mg/kg/día; desprendimiento de pinnas y apertura de los ojos a 225 mg/kg/día). Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) el AUC humano a 80 mg/día. Escasos reportes de anomalías congénitas se han recibido después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Hubo un informe de la deformidad ósea congénita severa, fístula traqueo-esofágica y atresia anal (asociación VATER) en un bebé nacido de una mujer que tomó lovastatina con dextroanfetamina sulfato durante el primer trimestre del embarazo.

Atorvastatina debe ser administrado a mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan pocas probabilidades para concebir y se les ha informado sobre los riesgos potenciales. Si la mujer se queda embarazada mientras está tomando atorvastatina, debe interrumpir el tratamiento y la paciente se debe ser informada nuevamente sobre los peligros potenciales para el feto.

Lactancia: Las crías de ratas lactantes tuvieron los niveles de fármaco en plasma y a nivel hepático del 50% y 40% respectivamente, a diferencia de la leche de sus madres. Debido al potencial de las reacciones adversas de los infantes lactantes, las mujeres que tomaron atorvastatina no deberían dar de lactar. (Ver Contraindicaciones) .

Uso pediátrico: Seguridad y eficacia en pacientes de 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica han sido evaluadas en un ensayo clínico controlado de 6 meses de duración en los niños y niñas adolescentes postmenárquicas. Los pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de acontecimientos adversos en general, similar a la de los pacientes tratados con el placebo, las experiencias adversas más frecuentes en ambos grupos, independientemente de la evaluación de la causalidad, fueron las infecciones.

Dosis mayores a 20 mg no se han estudiado en los pacientes de esta población. En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o en la duración del ciclo menstrual en las niñas (véase Farmacología clínica, sección de Estudios clínicos; Reacciones adversas, pacientes pediátricos (Edades 10 - 17 años), y Dosis y administración, hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10 - 17 años de edad). Las adolescentes deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos apropiados durante la terapia con atorvastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones, embarazo). No se ha estudiado atorvastatina en ensayos clínicos controlados con pacientes prepúberes o en pacientes menores de 10 años de edad.

La eficacia clínica con dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año se evaluaron en un estudio no controlado de pacientes con HF homocigótica, 8 de estos pacientes pediátricos (véase Farmacología clínica, Estudios clínicos: Hipercolesterolemia familiar homocigota).

Uso geriátrico: La seguridad y eficacia de atorvastatina (10 - 80 mg) en la población geriátrica (>65 años de edad) fue evaluada en el estudio ACCESS.

En la semana 54 de un ensayo abierto de 1958 pacientes iniciaron el tratamiento con atorvastatina 10 mg. De estos, 835 fueron personas de edad avanzada (³65 años) y 1123 no fueron de edad avanzada. El cambio promedio en el LDL-C desde el inicio hasta después de 6 semanas de tratamiento con atorvastatina 10 mg fue de -38,2% en los pacientes de edad avanzada en comparación con - 34,6% del grupo de otras edades.

Los índices de descontinuación debido a eventos adversos fueron similares entre los dos grupos de edades. No hubo diferencias de anormalidades clínicas relevantes de laboratorio entre los grupos de edades.

Uso en Pacientes con Accidentes Cerebrovasculares o AIT (Ataque Isquémico Transitorio) reciente: En un análisis post-hoc del estudio de la Prevención de Accidentes Cerebrovasculares por Reducción Agresiva en los Niveles de Colesterol (PACRANC) donde atorvastatina 80 mg vs placebo se administró en 4731 sujetos sin enfermedad coronaria que tuvieron un accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico se observó en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el placebo. Los sujetos con accidente cerebrovascular hemorrágico ingresados al estudio parecieron estar en mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico.

REACCIONES ADVERSAS

Atorvastatina es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas usualmente han sido leves y transitorias. En estudios clínicos controlados de 2502 pacientes, <2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a experiencias adversas atribuibles a la atorvastatina. Los efectos adversos más frecuentes que se creen relacionados con la atorvastatina fueron estreñimiento, flatulencia, dispepsia y dolor abdominal.

Experiencias clínicas adversas: Las experiencias adversas reportadas en ³2% de los pacientes en estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, independientemente de la causalidad de evaluación, son mostradas en la siguiente tabla.

Los siguientes efectos adversos fueron reportados, independientemente de la evaluación de la causalidad en los pacientes tratados con atorvastatina en los ensayos clínicos.

Los hechos en cursiva ocurrieron ³2% de los pacientes y los efectos de tipo normal se produjeron en menos del £2% de los pacientes.

Cuerpo en general: Dolor de pecho, edema facial, fiebre, rigidez de cuello, malestar, reacción de fotosensibilidad, edema generalizado.

Sistema digestivo: Náuseas, gastroenteritis, pruebas de función hepática anormales, colitis, vómitos, gastritis, sequedad de boca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, ulceración de la boca, anorexia, aumento del apetito, estomatitis, dolor biliar, queilitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, melena, hemorragia de las encías, úlceras en el estómago, tenesmo, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, colestasis, ictericia.

Sistema respiratorio: Bronquitis, rinitis, neumonía, disnea, asma, epistaxis.

Sistema nervioso: Insomnio, mareos, parestesia, somnolencia, amnesia, sueños anormales, disminución de la libido, labilidad emocional, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperquinesia, depresión, hipoestesia, hipertonía.

Sistema músculo esquelético: Artritis, calambres en las piernas, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis.

Piel y anexos: Prurito, dermatitis de contacto, alopecia, piel seca, sudoración, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlcera cutánea.

Sistema urogenital: Infección del tracto urinario, hematuria, albuminuria, frecuencia urinaria, cistitis, impotencia, disuria, cálculos renales, nocturia, epididimitis, fibroquística de la mama, hemorragia vaginal, aumento de las mamas, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, eyaculación anormal, hemorragia uterina.

Sentidos especiales: Ambliopía, tinnitus, sequedad de ojos, trastorno de refracción, hemorragia ocular, sordera, glaucoma, parosmia, pérdida del gusto o sabor.

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, vasodilatación, síncope, cefalea, hipotensión postural, flebitis, arritmias, angina de pecho, hipertensión.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema periférico, hiperglucemia, aumento de la creatina fosfocinasa, gota, aumento de peso, hipoglucemia.

Enfermedades hematológicas y sistema linfático: Equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequias.

Informes de postintroducción: Los efectos adversos asociados al tratamiento con atorvastatina reportaron desde la introducción al mercado, que no figuran listadas más arriba, independientemente de la causalidad de evaluación, lo siguiente: anafilaxia, edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, el síndrome de Stevens - Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiolisis, fatiga, ruptura del tendón, e insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos (edades 10 - 17 años): En un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas postmenárquicas (n=140), la seguridad y perfil de tolerabilidad de atorvastatina 10 a 20 mg diaria fue generalmente similar a la de placebo (ver Farmacología clínica, sección de Estudios clínicos y Precauciones, uso pediátrico).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de dosis de derivados del ácido fíbrico, hipolipemiantes de niacina o del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, eritromicina, claritromicina y antimicóticos azólicos) (ver Advertencias, músculo esquelético).

Inhibidores del citocromo P450 3A4: Atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores del citocromo P450 3A4 puede provocar un aumento en sus concentraciones plasmáticas. El grado de interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre el citocromo P450 3A4.

Claritromicina: La administración concomitante de atorvastatina 80 mg con claritromicina (500 mg dos veces al día) resultó en un incremento de 4,4 veces en AUC de atorvastatina (ver Advertencias, músculo esquelético y Dosis y administración).

Eritromicina: En individuos sanos, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentaron aproximadamente un 40% con la administración conjunta de atorvastatina y eritromicina, un conocido inhibidor del citocromo P450 3A4 (véase Advertencias, músculo esquelético).

La combinación de inhibidores de la proteasa: La administración concomitante de atorvastatina 40 mg con ritonavir más saquinavir (400 mg dos veces al día) resultó en un aumento de 3 veces en el AUC de atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina 20 mg con lopinavir más ritonavir (400 mg + 100 mg dos veces al día) produjo un aumento del 5,9 veces en el AUC de atorvastatina (ver Advertencias, músculo esquelético y Dosis y administracion).

Itraconazol: La administración concomitante de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) se asoció con un aumento de 2,5 a 3,3 veces en el AUC de atorvastatina.

Diltiazem clorhidrato: La administración conjunta de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg) se asoció con concentraciones plasmáticas elevadas de atorvastatina.

Cimetidina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y la reducción de LDL-C no se vieron alteradas por la administración conjunta de cimetidina.

Zumo de pomelo: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con el consumo excesivo de pomelo jugo (>1,2 litros por día).

Ciclosporina: Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos atorvastatina del transportador de OATP1B1. Los inhibidores de la OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) puede aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5,2 mg/kg/día resultó en un incremento de 8,7 veces en el ABC de atorvastatina. En los casos en que la administración conjunta de atorvastatina con ciclosporina sea necesaria, la dosis de atorvastatina no debe superar los 10 mg (ver Advertencias, músculo esquelético).

Los inductores del citocromo P450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo efavirenz, rifampicina) pueden llevar a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al doble mecanismo de acción de rifampicina, la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina es recomendada, como retraso en la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina siendo asociada a una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Antiácido: Cuando atorvastatina y Maalox® TC suspensión se coadministra, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina disminuyeron aproximadamente un 35%. Sin embargo, la reducción de LDL-C no se modificó.

Antipirina: Debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, las interacciones con otros fármacos metabolizados por la misma isoenzima del citocromo no son esperadas.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina disminuyeron aproximadamente un 25% cuando colestipol y atorvastatina fueron coadministrados. Sin embargo, la reducción de LDL-C fue mayor cuando atorvastatina y colestipol fueron administrados conjuntamente que cuando cualquiera de los fármacos se administró por separado.

Digoxina: Cuando las dosis múltiples de atorvastatina y digoxina fueron coadministradas, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estable aumentaron en aproximadamente un 20%. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral aumentó los valores de AUC de noretindrona y etinil estradiol en aproximadamente 30% y 20%. Estos incrementos deben ser considerados cuando se elija un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina: Atorvastatina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a los pacientes que recibieron tratamiento crónico de warfarina.

Amlodipino: En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos, la administración conjunta de atorvastatina 80 mg y 10 mg de amlodipino resultó en un aumento de la exposición de 18% a atorvastatina, el cual no fue clínicamente significativo.

Función endocrina: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, podrían disminuir la producción de esteroides adrenales y/o esteroides gonadales. Los estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no reduce la concentración basal de cortisol en plasma o pone en deterioro la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número suficiente de pacientes. Los efectos, si los hubiere, sobre el eje gonadalpituitario en mujeres premenopáusicas son desconocidos. Se debe tener precaución si un inhibidor de la HMG-CoA reductasa es administrado de forma concomitante con medicamentos que pueden disminuir los niveles o actividad de las hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Toxicidad del SNC: Se observó hemorragia cerebral en un perro hembra tratada durante 3 meses a 120 mg/kg/día. Hemorragia cerebral y vacuolación del nervio óptico fueron observados en otro perro hembra que fue sacrificado en estado moribundo después de 11 semanas de dosis escalonadas de hasta 280 mg/kg/día.

Los 120 mg/kg dio lugar a una exposición sistémica aproximadamente 16 veces la superficie de plasma humano bajo la curva (AUC, 0 - 24 horas), basado en la dosis humana máxima de 80 mg/día. Una convulsión tónica solo se vio en cada uno de 2 perros machos (un tratamiento en 10 mg/kg/día y uno de 120 mg/kg/día) en un estudio de 2 años. No se observaron lesiones del SNC en ratones después de un tratamiento crónico de hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón), 8 a 16 veces (rata) en el AUC humano (0-24) basado en la máxima recomendada en humanos de 80 mg/día.

Lesiones vasculares del SNC, que se caracterizan por hemorragias perivasculares, edema e infiltración de células mononucleares de los espacios perivasculares han sido observadas en perros tratados con otros miembros de esta clase. Un fármaco químicamente similar en esta clase produjo degeneración del nervio óptico (degeneración walleriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales, en una dosis-dependiente que produjo niveles plasmáticos del fármaco aproximadamente 30 veces superior al nivel medio de medicamentos en humanos que toman la dosis máxima recomendada.

ADVERTENCIAS

Disfunción hepática: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al igual que algunos otros tratamientos reductores de lípidos, se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Elevaciones persistentes (>3 veces el límite superior de lo normal [LSN] que ocurren en 2 o más ocasiones) en las transaminasas séricas se produjeron en el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en ensayos clínicos. La incidencia de estas anomalías fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40, y 80 mg, respectivamente.

Un paciente en los ensayos clínicos desarrolló ictericia. Los aumentos en las pruebas de función hepática (PFH) en otros pacientes no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Al reducir la dosis, la interrupción de drogas, o descontinuación de los niveles de transaminasas volvieron o retornaron cerca al nivel previo del tratamiento sin secuelas. Dieciocho de 30 pacientes con elevaciones persistentes PFH continuaron el tratamiento con una reducción de la dosis de atorvastatina.

Se recomienda que las pruebas de función hepática sean realizadas antes de las 12 semanas siguientes de iniciar la terapia o de cualquier aumento de la dosis, y periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) a partir de entonces. Los cambios en las enzimas hepáticas ocurren generalmente en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatina. Los pacientes que desarrollaron niveles elevados de transaminasas deben ser monitorizados hasta que las anomalías se resuelvan.

Si un aumento de ALT o AST >3 veces LSN persiste, la reducción de la dosis o el retiro de atorvastatina es recomendable.

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tiene un historial de enfermedad hepática. Enfermedad hepática activa o elevaciones inexplicables de las transaminasas persistentes son contraindicaciones para el uso de atorvastatina (véase Contraindicaciones).

El músculo esquelético: Casos raros de rabdomiólisis con fallo renal agudo secundario a mioglobinuria se han reportado con atorvastatina y con otros medicamentos de esta clase.

Una mialgia no complicada se ha reportado en pacientes tratados con atorvastatina (ver Reacciones adversas). Miopatía, definida como dolores musculares o debilidad muscular junto con aumentos de los valores de la creatina fosfocinasa (CPK) > 10 veces x LSN, debe ser considerado en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y / o elevación marcada de CPK. A los pacientes se les debe recomendar que informen rápidamente de dolores inexplicables, fragilidad o debilidad muscular, especialmente si son acompañados por malestar o fiebre.

El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse si los niveles de CPK son muy elevados o se producen un diagnostico o sospecha de miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración de un concomitante como ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, combinación de ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir, niacina, o antimicóticos azólicos. Los médicos que consideren la terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, en combinación con ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir, drogas inmunosupresoras, antimicóticos azólicos, o dosis hipolipemiantes de niacina deberán sopesar los beneficios y riesgos potenciales y deberán vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntomas de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de la terapia y durante cualquier período de alza de la dosis del fármaco. Dosis de inicio y de mantenimiento de atorvastatina se deben considerar cuando se toma concomitantemente con los medicamentos antes mencionado (ver Interacciones con otros medicamentos). Las determinaciones periódicas de la creatina (CPK) pueden ser consideradas en este tipo de situaciones, pero no hay garantía de que esa vigilancia evitará la aparición de miopatía grave.

La terapia de atorvastatina debe ser suspendida o temporalmente descontinuado en cualquier paciente con una afección aguda, grave, que sugiera miopatía o que tenga un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves y ataques convulsivos no controlados).

PRECAUCIONES

General: Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina, debe hacerse un intento para controlar la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, y para tratar otros problemas médicos subyacentes (ver Indicaciones y uso).

Información para el paciente: Los pacientes deben ser advertidos de informar prontamente dolores musculares inexplicables, fragilidad o debilidad, especialmente si son acompañados por malestar o fiebre.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

El paciente debe ser colocado en una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir atorvastatina y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con atorvastatina.

Hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una gran reducción en el LDL-C (más de 45%) pueden empezar con 40 mg una vez al día. El intervalo de dosis de atorvastatina es de 10 a 80 mg una vez al día.

Atorvastatina se puede administrar como dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y las dosis de mantenimiento de atorvastatina debe ser individualizada de acuerdo a las características del paciente como objetivo de la terapia y la respuesta. Después de la iniciación y/o sobre el aumento de la dosis de atorvastatina, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de 2 a 4 semanas y la dosis ajustada en consecuencia.

Puesto que la meta del tratamiento es reducir el LDL-C, el PNEC recomienda que los niveles de LDL-C sean utilizados para iniciar y evaluar el tratamiento respuesta. Sólo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el total-C para monitorizar el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10-17 años): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes). Las dosis deben individualizarse de acuerdo con la meta recomendada de tratamiento. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis de atorvastatina en los pacientes con HF homocigótica es de 10 a 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse como un complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Tratamiento hipolipemiante concomitante: Atorvastatina se puede utilizar en combinación con un ácido biliar unido a una resina para el efecto aditivo. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos en general deben evitarse (véase Advertencias, Músculo esquelético, y Precauciones, Interacciones medicamentosas de otras interacciones fármaco-fármaco).

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del LDL-C de atorvastatina, por lo que un ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Farmacología clínica, Farmacocinética).

Dosificación en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina o una combinación de ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir: En pacientes que toman ciclosporina, el tratamiento debe limitarse a atorvastatina 10 mg una vez al día. En pacientes que toman claritromicina o en pacientes con VIH que toman una combinación de ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir, para dosis de atorvastatina superiores a 20 mg una adecuada evaluación clínica se recomienda para asegurar que la dosis mínima necesaria de la atorvastatina sea empleada (véase Advertencias, músculo esquelético, y Precauciones, Interacciones de medicamentosas).

SOBREDOSIS

No hay tratamiento específico para la sobredosis con atorvastatina. En el caso de una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente, y según sea necesario las medidas de soporte. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore notablemente la eliminación de atorvastatina.

DESCRIPCIÓN: Atorvastatina cálcica es un agente sintético reductor de lípidos. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en el torrente sanguíneo como parte de los complejos de lipoproteínas. Con ultracentrifugación, estos complejos se separan en fracciones de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteína de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteína de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y colesterol en el hígado se incorporan a las VLDL y se liberan al plasma para su entrega a los tejidos periféricos. La LDL se forma a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor de LDL de alta afinidad. Los estudios clínicos y patológicos muestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total (total-C), colesterol LDL (LDL-C), y la apolipoproteína B (Apo B) favorecen la aterosclerosis humana y son factores de riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, mientras que el aumento de los niveles de HDL-C se asocia a un menor riesgo cardiovascular.

En modelos animales, atorvastatina también reduce el colesterol en plasma y los niveles de lipoproteínas por inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis del colesterol en el hígado mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para mejorar la captación y el catabolismo de las LDL, atorvastatina además reduce la producción de LDL y el número de partículas de ésta atorvastatina reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (FH), una población que rara vez responde a otros medicamentos hipolipemiantes.

Una variedad de estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de total-C, LDL-C y apo B (un complejo de membrana para LDL-C) favorecen la aterosclerosis humana. Del mismo modo, reduce los niveles de HDL-C (y su complejo de transporte, apo A) asociados con el desarrollo de la aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C-total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C.

Atorvastatina reduce el total-C, LDL-C y apo B en pacientes con HF heterocigota y homocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, y dislipidemia mixta. Atorvastatina también reduce el VLDL-C y TG, produce aumentos variables en HDL-C y la apolipoproteína A-1. Atorvastatina reduce el total-C, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG, y no-HDL-C, y aumenta el HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. Atorvastatina reduce el colesterol de la lipoproteína de densidad intermedia (IDL-C) en pacientes con disbetalipoproteinemia.

Igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos y enriquecidas en colesterol, como las VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y los restos, también pueden promover la ateroesclerosis. Niveles elevados de triglicéridos plasmáticos son frecuentemente encontrados en una tríada con bajos niveles de HDL-C y pequeñas partículas de LDL, así como en asociación con los factores de riesgo metabólicos no lipídicos para la enfermedad cardíaca coronaria. Como tales TG plasmáticos totales no han demostrado ser consistentemente un factor de riesgo independientemente para CHD (Cardiopatia coronaria). Por otra parte, el efecto independiente de elevar el colesterol HDL o disminuir los TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no ha sido determinada.

Farmacodinamia: Atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en los seres humanos. El hígado es el principal lugar de acción y el sitio principal de la síntesis del colesterol LDL y el aclaramiento. La dosificación del fármaco en lugar de la concentración sistémica del mismo se correlaciona mejor con la reducción de LDL-C. La individualización de la dosis del medicamento debe basarse en la respuesta terapéutica (ver Dosis y administración).

Farmacocinética y metabolismo del fármaco:

Absorción: La atorvastatina se absorbe rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren después de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (fármaco original) es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida al aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático del primer paso. Aunque el alimento disminuye la velocidad y grado de absorción del fármaco en aproximadamente un 25% a 9%, respectivamente, según la evaluación de la Cmáx y el AUC, la reducción de LDL-C es similar, independientemente de atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx y AUC) por la noche después de la administración de drogas en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es el mismo independientemente de la hora del día de la administración del fármaco (ver Dosis y administración).

Distribución: El volumen de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatina está > 98% ligado a proteínas plasmáticas. La relación de la concentración eritrocítica/plasmática de aproximadamente 0,25 indica poca penetración del fármaco en los glóbulos rojos.

Basado en observaciones en ratas, es probable que atorvastatina se secrete a través de la leche humana (ver Contraindicaciones, Embarazo y Lactancia, y Precauciones, cuidado de las madres).

Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza extensamente en derivados orto- y parahidroxilados, como en diversos productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina.

Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren que la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo P450 3A4, consistente con el incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos seguida de la coadministración de eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas).

En los animales, el metabolito orto-hidroxi sufre una glucuronidación adicional.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, el fármaco no parece sufrir recirculación entero-hepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales:

Geriátrica: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son muy altas (aproximadamente el 40% para Cmáx y 30% para AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (edad >65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL a cualquier dosis de fármaco en el adulto mayor en comparación con los adultos más jóvenes (ver Precauciones: Uso geriátrico).

Pediátrica: Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente un 20% más alto para Cmáx y un 10% más bajo para AUC), sin embargo, no hay diferencias clínicamente significativas en la reducción del LDL-C con atorvastatina entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción del LDL-C de atorvastatina, por lo que ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal no es necesario (véase Dosificación y administración).

Hemodiálisis: Mientras que los estudios no se han realizado en pacientes con enfermedad renal terminal, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la eliminación o aclaramiento de atorvastatina, ya que el fármaco se une extensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente. Cmáx y AUC son cada uno mayor de 4 veces en pacientes con la enfermedad Childs-Pugh A. Cmáx y AUC son aproximadamente 16 y 11 veces mayor, respectivamente, en pacientes con enfermedad de Childs-Pugh B (ver Contraindicaciones).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, DISMINUCIÓN DE LA FERTILIDAD

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a niveles de dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día, 2 tumores poco frecuentes se encontraron en el músculo de ratas hembra en dosis altas: en una, había un rabdomiosarcoma y, en otro, hubo un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor plasmático de AUC (0-24) aproximadamente 16 veces el promedio del plasma humano de exposición al fármaco después de una dosis oral de 80 mg.

In vitro, la atorvastatina no fue mutagénico o clastogénico en las siguientes pruebas con y sin activación metabólica: el test de Ames con Salmonella Typhimurium y Escherichia coli, el Ensayo de mutación directa HGPRT en células de pulmón de hámster chino, y la prueba de aberraciones cromosómicas en células de pulmón hámster chino. Atorvastatina fue negativa en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Estudios realizados en ratas a dosis de hasta 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) no produjeron cambios en la fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo en 2 de 10 ratas tratadas con 100 mg/kg/día de atorvastatina durante 3 meses (16 veces el AUC humana para la dosis de 80 mg); el peso de los testículos fue significativamente menor a los 30 y 100 mg/kg y el peso del epidídimo fue menor a 100 mg/kg. En las ratas macho tratadas con 100 mg/kg/día durante 11 semanas antes del apareamiento hubo disminución de la motilidad espermática, concentración espermática testicular, y aumento de espermatozoides anormales. Atorvastatina no causó efectos adversos sobre los parámetros del semen, o histopatología de órganos reproductivos en perros que recibieron dosis de 10, 40, o 120 mg/kg durante dos años.

FORMAS DE PRESENTACIÓN

Caja 1, 2, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 500, 600 y 1000 Tabletas recubiertas.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura ambiente entre 20 y 25º C. Mantener alejado de los niños. Venta con receta medica.

Producto peruano.

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