COMPOSICIÓN

Cada mL de TIDORZAK SOLUCIÓN OFTÁLMICA contiene:

Dorzolamida (como clorhidrato) 20 mg

Timolol (como maleato) 5 mg

Excipientes c.s.p. 1 mL

INDICACIONES: Tratamiento de glaucoma de ángulo abierto. Tratamiento de hipertensión ocular, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, con respuesta insuficiente a los agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción/Efecto: Ambos, dorzolamida y timolol, reducen la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma, por disminución de la secreción humor acuosa.

Dorzolamida inhibe la anhidrasa II carbónica humana (CA-II). La inhibición de la anhidrasa carbónica en el proceso ciliar del ojo, disminuye la secreción humor-acuosa, presumiblemente por la lenta formación de iones bicarbonato con la subsiguiente reducción de transporte de sodio y fluidos.

Timolol es un agente bloqueador adrenérgico (no selectivo) beta - 1 y beta-2.

Timolol no tiene significante actividad simpaticomimética intrínseca, acción depresora miocardial directa ni acción estabilizadora de la membrana (anestésica local).

Los efectos combinados de dorzolamida y timolol administrados 2 veces al día, generan una reducción adicional de la presión intraocular comparados a alguno de los componentes administrados solo dos veces al día; sin embargo la reducción no es tanto como cuando se administra dorzolamida 2% (3 veces al día) y timolol 0,5% (2 veces al día) concomitantemente como agentes únicos.

Otras acciones/Efectos: Cuando dorzolamida fue administrada oralmente en dosis de 2 mg dos veces al día por 20 semanas en 8 voluntarios sanos, la inhibición de ambos, actividad CA II y actividad anhidrasa carbónica total, fue menor que el grado de inhibición considerado necesario para un efecto farmacológico en la función renal y respiración en personas sanas (la dosis oral de 2 mg dos veces al día aproxima estrechamente la cantidad liberada sistémicamente por la administración oftálmica de 2% de dorzolamida tres veces al día).

CONTRAINDICACIONES:

Excepto bajo ciertas circunstancias, esta medicación no debe ser usada, cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Asma bronquial o antecedentes.

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa: La administración de maleato de timolol (sistémico y oftálmico) ha sido asociado con reacciones respiratorias severas, incluyendo muerte, debido a broncoespasmo o pacientes con asma.

• Falla cardiaca manifiesta o shock cardiogénico o bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado atrioventricular (AV) o sinus bradicardia:

• Puede ser esencial el estímulo del simpático para el soporte de la circulación en individuos con contractilidad miocardial disminuida y su inhibición por bloqueadores de receptor beta-adrenérgico, puede precipitar fallas más severas.

• Sensibilidad a dorzolamida o timolol.

Considerar la opción riesgo/beneficio cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Antecedentes de reacciones anafilácticas severas (a una variedad de alergenos), o antecedentes de alergia (a una variedad de alergenos). Cuando estos pacientes son tratados con agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, pueden ser mas reactivos a repetir accidentes, diagnóstico o desafío terapéutico con tales alergenos, en adición pueden no responder a la dosis usual de epinefrina que se emplea para tratar reacciones anafilácticas.

• Enfermedad broncoespástica o antecedentes (otra diferente asma bronquial o antecedentes) o enfermedad obstructiva crónica pulmonar leve a moderado (ejemplo bronquitis crónica, enfisema): No se recomienda el uso de la combinación oftálmica dorzolamida y timolol.

• Diabetes mellitus, especialmente diabetes lábil o hipoglicemia: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar los signos de hipoglicemia aguda. Se recomienda precaución en sujetos a hipoglicemia espontánea o en pacientes diabéticos (particularmente aquellos con diabetes labil) que reciban insulina o agentes hipoglicémicos orales.

• Función hepática deteriorada: No se han hecho estudios, sin embargo se recomienda tener precaución.

• Hipertiroidismo: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos de hipertiroidismo, tales como taquicardia, los pacientes sospechosos de desarrollar tirotoxicosis deben ser manejados cuidadosamente para evitar el retiro abrupto de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos que puede precipitar una gran reacción tiroidea.

• Miastenia gravis: Se ha reportado que los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos potencian la debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténico (ejemplo: diplopía, ptosis, debilidad generalizada); se ha reportado que timolol raramente incrementa la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntoma miasténicos.

• Función renal deteriorada (depuración de creatinina <30 mL por minuto). Aunque no se han hecho estudios, no se recomienda su uso porque dorzolamida y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía renal.

EFECTOS ADVERSOS:

Requieren atención médica:

• Incidencia más frecuente (5% a 15%): Hiperemia conjuntival, escozor del ojo, keratitis punteada superficial.

• Incidencia menos frecuente (1% a 5%): Dolor estomacal, abdominal o de espalda, blefaritis, bronquitis, visión borrosa, manchas en la córnea opacidad de lentes corticales, coloración del núcleo del lente, opacidad del lente, opacidad nuclear del lente, catarata post-subcapsular, defecto del campo visual, descarga de la conjuntiva, folículos conjuntivales, conjuntivitis, edema conjuntival o inyección, erosión corneal, tos, mareos, descarga del ojo, dolor de ojos o del párpado o malestar, edema o eritema del párpado, sensación de cuerpo extraño, excavación glaucomatoso, hipertensión, infección del tracto urinario, separación del vítreo.

• Incidencia rara (menos del 1%): Bradicardia, falla cardiaca, accidente cerebro vascular, dolor de pecho, diarrea, falla respiratoria y bloqueo cardíaco, disnea, hipotensión, iridoclitis, depresión mental, infarto de miocardio, parestesia, rash cutáneo, urolitiasis.

Nota: La depresión continuada del miocardio por agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sobre un periodo de tiempo, aún en pacientes sin antecedentes de falla cardiaca, pude conducir en algunos casos a falla cardiaca

Indican necesidad de atención médica sólo si continúan o son molestos:

Incidencia más frecuente: Visión borrosa (frecuencia 5% a 15%): Quemazón o ardor del ojo pasajero por administración de la medicación (frecuencia de hasta 30%) perversión del sabor (frecuencia: hasta 30%).

• Incidencia menos frecuente (1% a 5% ): Sequedad de los ojos, dispepsia, exudado del párpado (encostramiento sobre el párpado), dolor de cabeza, síntomas de influenza, nausea, faringitis, sinusitis, lagrimeo de los ojos, síntomas semejantes a infección del tracto respiratorio superior.

INCOMPATIBILIDADES: No se reportan.

INTERACCIÓN CON DROGAS Y/O PROBLEMAS RELACIONADOS: Las combinaciones que contengan las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con esta medicación.

Bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos: Existe la posibilidad de efectos oftálmicos y sistémicos aditivos. No se recomienda el uso concurrente de dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos.

Agentes bloqueadores del canal de calcio, oral o intravenoso: No se recomienda el uso concurrente por los posibles disturbios de conducción atrio-ventricular (AV), falla ventricular izquierda e hipotensión, en pacientes con deterioro de la función cardiaca, debe evitarse el uso concurrente.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémica: No se recomienda el uso concurrente por la posibilidad de los efectos aditivos sistémicos.

Medicaciones catecolaminas-depletadoras, tales como reserpina: El uso concurrente puede conducir a la posibilidad de efectos aditivos y la producción de hipotensión y/o marcada bradicardia, lo cual puede resultar en vértigo, sincope o hipotensión postural; se recomienda la observación cerrada de los pacientes.

Clonidina.

Digitálicos: El uso concurrente de agentes beta-adrenérgicos con digitales y antagonistas de calcio pueden tener efectos aditivos o prolongado tiempo de conducción AV.

Quinidina: Se potencia el efecto beta-bloqueador sistémico (ejemplo: disminución de los latidos del corazón), esto se ha reportado durante el tratamiento concurrente con quinidina y timolol, posiblemente por inhibición de quinidina sobre el metabolismo de timolol vía los citocromos P450 enzima CYP206.

Salicilatos, altas dosis: Se han reportado disturbios ácido-base y de electrolitos con inhibidores-anhidrasa carbónicos orales, lo cual puede conducir a toxicidad con dosis altas de salicilatos. Aunque este efecto no ha sido reportado en ensayos clínicos, se recomienda precaución con solución oftálmica de dorzolamida y timolol.

ADVERTENCIAS:

• Administrar la solución oftálmica con técnica apropiada.

• Prevenir la contaminación: no tocar el aplicador con ninguna superficie; mantener el aplicador herméticamente cerrado. Puede ocurrir daño serio al ojo y posible pérdida de la visión por usar las gotas oftálmicas contaminadas.

• No usar mayor medicación que la cantidad prescrita. Esperar diez minutos entre el uso de diferentes preparaciones oftálmicas para prevenir el “lavado” de la primera.

• Olvido de la dosis: Usar tan pronto se recuerde. No usar si está próxima a la dosis siguiente. No duplicar la dosis.

• Almacenar apropiadamente el medicamento.

• Realizar visitas periódicas al especialista para verificar la presión del ojo.

• Detener la medicación y consultar con el médico si existen signos de reacción alérgica ocular (picazón, enrojecimiento o hinchazón u otros signos de irritación del ojo o del párpado).

• Se requiere precaución en casos de alguna clase de cirugía (incluso cirugía dental).

• Verificar con el médico si ocurre alguna condición concurrente (por ejemplo trauma o infección).

• Puede ser necesario el uso de una medicación de fabricación reciente para asegurar la esterilidad.

• Los pacientes diabéticos pueden enmascarar algunos síntomas de hipoglicemia.

• Usos de lentes de contacto. El preservante (cloruro de benzalconio) que se encuentra en el producto, puede ser absorbido por los lentes de contacto. Remover los lentes de contacto antes de la instilación del medicamento; esperar por lo menos 15 minutos después de la aplicación del medicamento, antes de insertar los lentes.

PRECAUCIONES:

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes sensibles a inhibidores de anhidrasa carbónica, otras sulfonamidas o agentes bloqueadores beta adrenérgicos, pueden ser sensibles a la combinación dorzolamida y timolol oftálmica.

Carcinogenicidad:

• Dorzolamida: Un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley machos y hembras, encontró papilomas en la vejiga de machos en la dosis oral mas alta de 20 mg por kg de peso corporal por día de dorzolamida clorhidrato (250 veces la dosis oftálmica humana recomendada). Dosis oral equivalente a 12 veces la dosis oftálmica humana recomendada, no produjo papilomas. El incremento de papilomas en la vejiga a dosis altas en ratas machos es una clase de efecto de los inhibidores de anhidrasa carbónica en ratas, las cuales son particularmente propensas a desarrollar papilomas en respuesta a cuerpos extraños, compuestos causan cristalería y diversas sales de sodio.

• Un estudio de 21 meses en ratones hembras y machos con dosis orales de hasta 75 mg/kg por día de clorhidrato de dorzolamida (aproximadamente 900 veces la dosis humana oftálmica recomendada) no se encontró ningún tumor relacionado al tratamiento.

• En un estudio de un año no se encontró cambios en el urotelio de la vejiga en perros a los que se les suministró dosis orales de 2 mg/kg por día de clorhidrato de dorzolamida (25 veces la dosis humana oftálmica recomendada) o en monos con dosis oftálmicas de 0,4 mg/kg por día de clorhidrato de dorzolamida (aproximadamente 5 veces la dosis humana oftálmica recomendada).

• Timolol: Un estudio de 2 años en ratas encontró un incremento estadístico significativo en la incidencia de adrenal feocromositomas en ratas machos a los que se les administró 300 mg/kg por día de maleato de timolol (aproximadamente 42 000 veces la exposición sistémica siguiente a la dosis humana oftálmica recomendada) pero no en ratas con dosis orales equivalentes a aproximadamente 14 000 veces la dosis humana oftálmica recomendada.

• Un estudio de tiempo de vida de timolol maleato en ratones, encontró un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembras a las que se les administró dosis orales de 500 mg/kg por día (aproximadamente 71 000 veces la exposición sistémica siguiente a la dosis humana oftálmica máxima recomendada), pero no en ratones hembras con dosis orales de 5 a 50 mg/kg por día (aproximadamente 700 o 7000 veces respectivamente la exposición sistémica siguiente a la dosis humana oftálmica máxima recomendada). En un estudio subsecuente en ratones hembras, con dosis de 500 mg/kg por día, en las cuales el examen postmortem fue limitado al útero y los pulmones se observó un incremento significativo estadísticamente en la incidencia de tumores pulmonares.

• El incremento en la incidencia de adenocarcinomas mamarios en ratones hembras fue asociado con elevaciones en la concentración de prolactina sérica. Estas elevaciones ocurrieron en ratones hembras con dosis de 500 mg/kg por día, pero no a las que se les dio 5 a 50 mg/kg por día. Otros agentes que elevaron la prolactina sérica en roedores, han sido asociados con incrementos en adenocarcinomas mamarios. Sin embargo no se ha establecido en humanos una correlación entre la concentración de prolactina sérica y tumores mamarios. Estudios en humanos a los que se administró dosis de hasta 60 mg de timolol maleato (la dosis oral humana máxima recomendada) no se ha encontrado cambios clínicamente significativos en la prolactina sérica.

Mutagenicidad:

• No se ha encontrado que la Dorzolamida sea mutagénica en ensayos in vivo e in vitro.

• No se ha encontrado que timolol sea mutagénico in vivo e in vitro.

Embarazo/Reproducción:

• Fertilidad: Estudios en la reproducción y fertilidad en ratas, no han mostrado efectos adversos en la fertilidad de ratas hembras o machos.

• Embarazo: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se recomienda considerar la opción riesgo/beneficio antes de usar la combinación dorzolamida/timolol durante el embarazo.

• Dorzolamida: No se ha visto malformaciones relacionadas al tratamiento con dosis orales de 1 mg/kg por día (13 veces la dosis humana oftálmica recomendada). Sin embargo, estudios en conejos con dosis oral de dorzolamida clorhidrato de ≥2,5 mg/kg por día (31 veces la dosis humana oftálmica recomendada), encontraron malformaciones de los cuerpos vertebrales. Estas dosis también causaron acidosis metabólica cuando disminuyó el peso ganado en las madres y disminuyeron los pesos fetales.

• Timolol: Estudios en ratones, ratas y conejos a los que se les dio dosis orales de maleato de timolol de hasta 50 mg/kg por día (7,000 veces la exposición sistémica luego de la dosis oftálmica humana máxima recomendada), no encontró evidencias de teratogenecidad. Aunque se observó osificación demorada a estas dosis en ratas fetales, no hubo efectos adversos en el desarrollo post natal del vástago. Estudios en ratones con dosis (ruta de administración no especificada) de maleato de timolol de 1,000 mg/kg por día (142 000 veces la exposición sistémica siguiente a la dosis oftálmica máxima recomendada), se encontró maternotoxicidad y un número incrementado de reabsorciones fetales.

Estudios en conejos a los que se les dio dosis (no se especificó vía de administración) de maleato de timolol de 14 000 veces la exposición sistémica siguiente a la dosis oftálmica humana máxima recomendada, también se encontró un incremento en el número de reabsorción fetales, pero sin aparecer toxicidad materna.

FDA embarazo categoría C.

Lactancia:

• Dorzolamida: No se conoce si dorzolamida se distribuye en la leche materna.

• Timolol: No se ha detectado maleato de timolol en la leche humana materna. Debido al potencial de efectos adversos serios, debe considerarse la opción riesgo/beneficio durante el tratamiento con timolol oftálmico.

Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia.

Geriatría: No hay información disponible relacionada con la edad y la combinación dorzolamida-timolol en pacientes-geriátricos.

Cirugía: La necesidad o deseo de retirar los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes de una cirugía mayor es controversial. El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos deteriora la habilidad del corazón para responder a los estímulos de reflejo interpuestos beta-adrenérgicamente, los cuales pueden aumentar el riesgo de la anestesia general en el procedimiento quirúrgico. En algunos pacientes que reciben agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, se han reportado hipotensión severa prolongada durante la anestesia, como también dificultad en recuperar y mantener los latidos del corazón. Por estas razones algunas autoridades recomiendan el retiro gradual de los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos en pacientes con cirugía efectiva.

Si es necesario, durante la cirugía, los efectos de los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden ser reversados por dosis suficiente de agonistas adrenérgicos.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Nota: La potencia es expresada en términos de dorzolamida y timolol base.

Dosis usual en adultos como agente antiglaucoma (oftálmico): Tópica a la conjuntiva una gota en el (los) ojo(s) afectado(s), 2 veces al día.

Dosis usual pediátrica: Agente antiglaucoma (oftálmico): no se ha establecido la seguridad y eficacia.

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS:

Se recomienda monitorear las concentraciones séricas de electrolitos, especialmente potasio y niveles de pH sanguíneo.

ALMACENAMIENTO:

Almacenar a temperatura entre 15 y 30 °C.

Proteger de la luz. Evitar la congelación.

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