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Bandera Perú
TECENTRIQ Concentrado en solución para infusión
Marca

TECENTRIQ

Sustancias

ATEZOLIZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Concentrado en solución para infusión

Presentación

1 Vial(es) unidosis, 20 ml, 1200 Miligramos

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado por Fc que se une a PD-L1 y bloquea las interacciones con los receptores PD-1 y B7.1. Atezolizumab es una inmunoglobulina kappa IgG1 no glicosilada que tiene una masa molecular de 145 kDa.

Un vial de 20 mL de concentrado contiene: 1200 mg de atezolizumab, que corresponde con una concentración antes de la dilución de 60 mg/mL.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

Lista de excipientes:

• L-histidina

• Ácido acético glacial

• Sacarosa

• Polisorbato 20

• Agua para inyectables

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

Carcinoma urotelial: TECENTRIQ® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico quienes:

• No son elegibles para la quimioterapia que contiene cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 (células inmunes [IC – por sus siglas en inglés] que infiltran el tumor con tinción de PD-L1 que cubren ≥5% del área del tumoral), según lo determinado por una prueba aprobada por la autoridad sanitaria local, (ver Posología y forma de administración) o

• No son elegibles para ninguna quimioterapia que contenga platino, independientemente del estado de PD-L1, o

• Tiene una progresión de la enfermedad durante o después de cualquier quimioterapia que contenga platino, o dentro de los 12 meses posteriores a la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basado en la tasa de respuesta tumoral y en la durabilidad de la respuesta (ver Propiedades farmacodinámicas). La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar supeditada a verificación y descripción de beneficio clínico en estudios confirmatorios.

Cáncer Pulmonar no Microcítico:

• TECENTRIQ®, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico metastásico no escamoso (NSq NSCLC) sin aberraciones genómicas de tumores EGFR o ALK.

• TECENTRIQ®, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Cáncer Pulmonar Metastásico no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) que tienen una progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino. Los pacientes con aberraciones de tumores genómicos EGFR o ALK deben tener una progresión de la enfermedad con terapia aprobada por la Autoridad Sanitaria Local para el NSCLC que alberga estas aberraciones antes de recibir TECENTRIQ®.

Cáncer de Mama Triple Negativo Localmente Avanzado o Metastásico: TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Cáncer de Mama Triple Negativo (TNBC - por sus siglas en inglés) Localmente Avanzado o Metastásico no resecable cuyos tumores expresan PD-L1 (Células inmunes [IC - por sus siglas en inglés] que infiltran el tumor con tinción de PD-L1 en cualquier intensidad que cubra ≥1% del área del tumor), según lo determinado por una prueba aprobada por la autoridad sanitaria local (ver Posología y forma de administración).

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión (ver Propiedades farmacodinámicas). La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar supeditada a verificación y descripción del beneficio clínico en estudios clínicos confirmatorios.

Cáncer Pulmonar microcítico: Tecentriq en combinación con carboplatino y etopósido, está TECENTRIQ® para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer pulmonar microcítico en estadio de extensión (ES-SCLC).


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: El PD-L1 puede estar expresado sobre células tumorales y/o células inmunes que infiltran el tumor, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune anti-tumoral en el microambiente del tumor. La unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 encontrados sobre las células T y en las células presentadoras de antígeno, suprime la actividad citotóxica de la célula T, la proliferación de células T y la producción de citoquinas. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1 y bloquea sus interacciones con ambos receptores PD-1 y B7.1. Esto libera la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmune, incluyendo la activación de la respuesta inmune anti-tumoral sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. En modelos tumorales de ratón singénico, el bloqueo de la actividad de PD-L1 resultó en disminución del crecimiento del tumor.

Estudios clínicos:

• Carcinoma Urotelial:

– Pacientes Inelegibles para Cisplatino con Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico: La eficacia de TECENTRIQ® fue investigada en IMvigor210 (Cohorte 1) (NCT02951767), un estudio multicéntrico, abierto, de brazo único que incluyó 119 pacientes con Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico quienes no eran elegibles para quimioterapia que contiene cisplatino y eran bien no previamente tratados o tenía progresión de la enfermedad al menos 12 meses después de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. Los pacientes fueron considerados inelegibles para cisplatino si cumplían cualquiera de los siguientes criterios al ingreso en el estudio: alteración de la función renal [depuración de creatinina (CrCL) de 30 a 59 mL/min], estatus de desempeño (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, pérdida auditiva de ≥25 decibeles (dB) en dos frecuencias contiguas, o neuropatía periférica Grado 2-4. Este estudio excluyó pacientes que tenían: una historia de enfermedad autoinmune; metástasis cerebrales activa dependientes de corticosteroides; administración de una vacuna viva, atenuada, dentro de 28 días antes del ingreso; o administración de agentes inmuno-estimulatorios sistémicos dentro de 6 semanas o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de 2 semanas antes del ingreso. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de 1200 mg de TECENTRIQ® cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. La evaluación de la respuesta tumoral fue conducida cada 9 semanas por las primeras 54 semanas y cada 12 semanas en lo sucesivo. Las mediciones principales del resultado de eficacia incluyeron tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada según lo evaluado por la instalación de revisión independiente (IRF) utilizando el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1), duración de respuesta (DoR) y supervivencia global (OS).

En este estudio, la mediana de la edad fue 73 años, 81% eran hombres, y 91% eran blancos. Treinta y cinco por ciento de los pacientes tenía Carcinoma Urotelial no vesical y 66% tenía metástasis viscerales. Ochenta por ciento de los pacientes tenía una puntuación de ECOG de 0-1. Las razones para la inelegibilidad de los pacientes para quimioterapia que contiene cisplatino fueron: 70 % tenía alteración de la función renal, 20% tenía un PS de ECOG de 2, 14% tenía una pérdida de audición de ≥25db, y 6% tenía neuropatía periférica ≥ Grado 2-4 en la línea de base. Veinte por ciento de los pacientes tenía progresión de la enfermedad luego de quimioterapia previa que contiene platino como neoadyuvante o adyuvante.

Las muestras de tumores fueron evaluadas prospectivamente utilizando la prueba Ventana PD-L1 (SP142) en un laboratorio central y los resultados fueron utilizados para definir sub-grupos para análisis pre-especificados. De los 119 pacientes, 27% fueron clasificados como presentando expresión PD-L1 de ≥5% (definido como extensión de las células inmunes (IC – por sus siglas en inglés) que infiltran el tumor con tinción de PD-L1 ≥5% del área tumoral). El 73% remanente de los pacientes fue clasificado como presentando expresión de PD-L1 de <5% (extensión de IC que infiltran el tumor con tinción del PD-L1<5% del área tumoral).

Entre los 32 pacientes con expresión de PD-L1 de ≥5%, la edad media fue de 67 años, 81% eran hombres, 19% mujeres y 88% eran blancos. El veintiocho por ciento de los pacientes tenía carcinoma urotelial no vesical y el 56% tenía metástasis viscerales. El setenta y dos por ciento de los pacientes tenían un ECOG PS de 0 o 1. Las razones para no ser elegibles para la quimioterapia que contiene cisplatino fueron: el 66% tenía insuficiencia renal, el 28% tenía un ECOG PS de 2, el 16% tenía una pérdida auditiva ≥25 dB y el 9% tenía neuropatía periférica de grado 2-4 al inicio del estudio. El 31% de los pacientes presentó progresión de la enfermedad luego de una quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa que contenía platino.

La ORR confirmada en todos los pacientes y los dos sub-grupos PD-L1 están resumidos en la Tabla 14. La mediana del tiempo de seguimiento para este estudio fue 14.4 meses. En 24 pacientes con progresión de la enfermedad luego de terapia neoadyuvante o adyuvante, la ORR fue 33.0 % (CI del 95 %: 16 %, 55 %).

Tabla 14: Resultados de Eficacia en IMvigor210 (Cohorte 1)

Todos los Pacientes

Subgrupos de Expresión de PD-L1

N=119

PD-L1 Expresión de <5% en IC1

(N=87)

PD-L1 Expresión de ≥5% en IC1

(N=32)

Número de evaluaciones IRF

Respondedores Confirmados

28

19

9

ORR % (95% CI)

23.5%

(16.2, 32.2)

21.8%

(13.7, 32)

28.1%

(13.8, 46.8)

Respuesta Completa (CR) (%)

6.7%

6.9%

6.3%

Respuesta Parcial (PR) (%)

16.8%

14.9%

21.9%

Mediana de DoR, meses (rango)

NR

(3.7, 16.6+)

NR

(3.7, 16.6+)

NR

(8.1, 15.6+)

NR = No alcanzado

+ Denota un valor censurado

1. Expresión de PD-L1 en células inmunes (IC – por sus siglas en inglés) que infiltran el tumor

IMvigor130 (NCT02807636) es un estudio multicéntrico y aleatorizado en curso en pacientes no tratados previamente con carcinoma urotelial metastásico que son elegibles para la quimioterapia que contiene platino. El estudio contiene tres brazos: TECENTRIQ® en monoterapia, TECENTRIQ® con quimioterapia basada en platino (es decir, cisplatino o carboplatino con gemcitabina) y quimioterapia con platino solo (comparador). Tanto los pacientes elegibles para cisplatino como los no elegibles para cisplatino están incluidos en el estudio. Las muestras de tumores se evaluaron prospectivamente utilizando la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central. El comité independiente de monitoreo de datos (iDMC, por sus siglas en inglés) del estudio realizó una revisión de los datos iniciales y encontró que los pacientes clasificados con una expresión de PD-L1 de <5% cuando se trataron con TECENTRIQ® en monoterapia tuvieron una supervivencia reducida en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia con base en platino. El iDMC recomendó el cierre del brazo de monoterapia para una mayor acumulación de pacientes con baja expresión de PD-L1, sin embargo, no se recomendaron otros cambios para el estudio, incluido cualquier cambio de terapia para pacientes que ya habían sido asignados al azar y estaban recibiendo tratamiento en el brazo de monoterapia.

• Carcinoma Urotelial localmente avanzado o Metastásico previamente tratado: La eficacia de TECENTRIQ® fue investigada en IMvigor210 (Cohorte 2) (NCT02108652), un estudio multicéntrico, abierto, de brazo único que incluyó 310 pacientes con Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico quienes tenían progresión de la enfermedad, durante o luego de régimen de quimioterapia que contiene platino, o quienes tenía progresión de la enfermedad dentro de 12 meses de tratamiento con un régimen de quimioterapia que contiene platino como neoadyuvante o adyuvante. Este estudio excluyó pacientes que tenían: una historia de enfermedad autoinmune, metástasis cerebrales activas o dependientes de corticosteroides, administración de una vacuna viva o atenuada dentro de 28 días antes del ingreso, o administración de agentes inmuno-estimuladores sistémicos dentro de 6 semanas o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de 2 semanas antes del ingreso. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de 1200 mg de TECENTRIQ® cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión bien radiográfica o clínica. Las evaluaciones de la respuesta tumoral fueron conducidas cada 9 semanas por las primeras 54 semanas y cada 12 semanas en lo sucesivo. Las mediciones principales del resultado de eficacia incluyeron tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada según la evaluación por el IRF utilizando el RECIST v1.1 y la DoR.

En este estudio, la mediana de la edad fue 66 años, 78% eran hombres, 91% de los pacientes eran blancos. Veinte y seis por ciento tenía Carcinoma Urotelial no vesical y 78% de los pacientes tenían metástasis viscerales. Sesenta y dos por ciento de los pacientes tenía una puntuación de ECOG de 1 y 35% de los pacientes tenía una ClCr en la línea de base de <60 mL/min. Diecinueve por ciento de los pacientes tenía progresión de la enfermedad luego de quimioterapia que contiene platino como neoadyuvante o adyuvante. Cuarenta y un por ciento de los pacientes había recibido 2 o más regímenes sistémicos previos en el caso metastásico. Setenta y tres por ciento de los pacientes recibió cisplatino previo, 26% tenían carboplatino previo, y 1% fueron tratados con otros regímenes basados en platino.

Las muestras de tumor fueron evaluadas prospectivamente utilizando la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central y los resultados fueron utilizados para definir sub-grupos para análisis pre-especificados. De los 310 pacientes, 32% fueron clasificados como presentando expresión de PD-L1 de ≥5%. El 68% de los pacientes remanentes fueron clasificados como presentando expresión PD-L1 de <5%.

La ORR confirmada y la DOR media en todos los pacientes y los dos subgrupos PD-L1 se resumen en la Tabla 15. La mediana de tiempo de seguimiento para este estudio fue de 32,9 meses. En 59 pacientes con progresión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante, la ORR fue del 22,0% (CI del 95%: 12,3%, 34,7%).

Tabla 15: Resultados de Eficacia en IMvigor210 (Cohorte 2)

Todos los Pacientes

Subgrupos de Expresión de PD-L1

N=310

PD-L1 Expresión de <5% en IC1 (N=210)

PD-L1 Expresión de ≥5% en IC1 (N=100)

Número de evaluaciones IRF

Respondedores Confirmados

46

20

26

ORR % (95% CI)

14.8%

(11.2, 19.3)

9.5%

(5.9, 14.3)

26%

(17.7, 35.7)

Respuesta Completa (CR) (%)

5.5%

2.4%

12%

Respuesta Parcial (PR) (%)

9.4%

7.1%

14%

Mediana de DoR, meses (rango)

27.7

(2.1+, 33.4+)

20.9

(2.1+, 33.4+)

29.7

(4.2, 31.2+)

+ Denota un valor censurado

1. Expresión de PD-L1 en células inmunes (ICs – por sus siglas en inglés) que infiltran el tumor

• Cáncer de pulmón no microcítico:

– NSCLC no escamoso metastásico antes de quimioterapia: La eficacia de TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino se evaluó en IMpower150 (NCT02366143), un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado (1: 1: 1), abierto en 1202 pacientes con NSCLC no escamoso metastático. IMpower150 incluyó pacientes con NSCLC no escamoso en estadio IV que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, pero que podrían haber recibido un inhibidor de quinasa EGFR o ALK previo, si fuera apropiado, independientemente del estado del gen efector (tGE) o PD-L1 y del rendimiento del ECOG estado 0 o 1. El ensayo excluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune, la administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, las metástasis del SNC activas o no tratadas, la administración de agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas o los medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización, o la infiltración clara del tumor en los grandes vasos torácicos o la cavitación clara de las lesiones pulmonares como se ve en la imagen.

La asignación al azar se estratificó por sexo, presencia de metástasis hepáticas y estado de expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) y células inmunes (IC) que infiltran el tumor de la siguiente manera: TC3 y cualquier IC vs. CT0 /1/2 e IC2/3 vs. CT0 /1/2 y IC0/1. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los siguientes tres brazos de tratamiento.

– Brazo A: TECENTRIQ® 1200 mg, paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2 y AUC 6 mg/mL/min de carboplatino en el Día 1 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 o 6 ciclos.

– Brazo B: Tecentriq 1200 mg, bevacizumab 15mg/kg, paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2, y AUC 6 mg/mL/min de carboplatino en el Día 1 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 o 6 ciclos.

– Brazo C: bevacizumab 15mg/kg, paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2, y AUC 6 mg/mL/min de carboplatino en el Día 1 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 o 6 ciclos.

Los pacientes que no habían experimentado una progresión de la enfermedad después de completar o finalizar la quimioterapia con platino, recibieron:

– Brazo A: TECENTRIQ® 1200 mg por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

– Brazo B: TECENTRIQ® 1200 mg y bevacizumab 15 mg/kg por vía intravenosa en el Día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

– Brazo C: bevacizumab 15 mg/kg por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Las evaluaciones de tumores se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas posteriores al Ciclo 1, el Día 1 y luego cada 9 semanas en lo sucesivo. Las muestras de tumores se evaluaron antes de la aleatorización de la expresión del tumor PD-L1 utilizando la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central. El tejido tumoral se recolectó al inicio para la expresión de la firma de tGE y la evaluación se realizó mediante un ensayo clínico en un laboratorio central antes del análisis de las medidas de resultado de eficacia.

Las mediciones principales del resultado de eficacia para la comparación de los Brazos B y C fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) por RECIST v1.1 en el tGE-WT (pacientes con alta expresión de la firma del gen efector T [tGE], excluyendo a aquellos con EGFR y NSCLC positivo para ALK [WT]) y en las subpoblaciones ITT-WT y supervivencia global (SG) en la subpoblación ITT-WT. Las medidas de resultado de eficacia adicionales para la comparación de los Brazos B y C o los Brazos A y C fueron SLP y SG en la población ITT, SG en la subpoblación tGE-WT y ORR/DoR en las subpoblaciones tGE-WT e ITT-WT.

Un total de 1202 pacientes se inscribieron en los tres brazos, de los cuales 1045 estaban en la subpoblación ITT-WT y 447 en la subpoblación tGE-WT. La información demográfica se limita a los 800 pacientes inscritos en los Brazos B y C donde se ha demostrado la eficacia. La mediana de edad fue de 63 años (rango: 31 a 90), y el 60% de los pacientes eran hombres. La mayoría de los pacientes eran blancos (82%), el 13% eran asiáticos, el 10% eran hispanos y el 2% eran negros. Los sitios clínicos en Asia (que incluyen al 13% de la población del estudio) recibieron paclitaxel en una dosis de 175 mg/m2, mientras que el 87% restante recibió paclitaxel en una dosis de 200 mg/m2. Aproximadamente el 14% de los pacientes tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio, y la mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o anteriores (80%). El estado de rendimiento inicial del ECOG fue 0 (43%) o 1 (57%). PD-L1 era CT3 y cualquier IC en 12%, CT0/1/2 e IC2/3 en 13%, y CT0/1/2 e IC0 /1 en 75%. Los datos demográficos de los 696 pacientes en la subpoblación ITT-WT fueron similares a los de la población ITT excepto por la ausencia de pacientes con EGFR y NSCLC positivo para ALK.

El ensayo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP entre los Brazos B y C tanto en las subpoblaciones tGE-WT como en las ITT-WT, pero no demostró una diferencia significativa para ninguna de las subpoblaciones entre los Brazos A y C según los análisis finales de SLP. En el análisis interino de SG, se observó una mejoría estadísticamente significativa para el brazo B en comparación con el brazo C, pero no para el brazo A en comparación con el brazo C. Los resultados de eficacia para la subpoblación ITT-WT se presentan en la Tabla 16 y la Figura 1.

Tabla 16: Resultados de eficacia en la población ITT-WT en IMpower150

Brazo C: Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino N = 337

Brazo B: TECENTRIQ® con Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino N = 359

Brazo A: TECENTRIQ® con Paclitaxel y Carboplatino N = 349

Supervivencia global1

Muertes (%)

197 (95%)

179 (50%)

179 (51%)

Mediana en meses

14.7

19.2

19.4

(95% CI)

(13.3 ; 16.9)

(17.0 ; 23.8)

(15.7 ; 21.3)

Hazard ratio2 (95% CI)

0.78 (0.64 ; 0.96)

0.84 (0.72 ; 1.08)

P-valor3

0.0164

0.2045

Supervivencia libre de progresión6

Número de eventos (%)

247 (73%)

247 (69%)

245 (70%)

Mediana en meses

7.0

8.5

6.7

(95% CI)

(6.3 ; 7.9)

(7.3 ; 9.7)

(5.6 ; 6.9)

Hazard ratio2 (95% CI)

0.71 (0.59 ; 0.85)

0.94 (0.79 ; 1.13)

Valor p3

0.00027

0.5219

Tasa de respuesta objetiva6

Número de respondedores

142 (42%)

196 (55%)

150 (43%)

(95% CI)

(37 ; 48)

(49 ; 60)

(38 ; 48)

Respuesta completa

3 (1%)

14 (4%)

9 (3%)

Respuesta parcial

139 (41%)

182 (51%)

141 (40%)

Duración de respuesta6

n = 142

n = 196

n = 150

Mediana (meses)

6.5

10.8

9.5

(95% CI)

(5.6 ; 7.6)

(8.4 ; 13.9)

(7.0 ; 13.0)

1. Basado en el análisis interino SG.

2. Estratificado por sexo, presencia de metástasis hepáticas y estado de expresión de PD-L1 en CT e IC

3. Basado en la prueba estratificada log-rank en comparación con el brazo C

4. Comparado con el α = 0.0174 asignado (dos caras) para este análisis intermedio.

5. Comparado con el α = 0.0128 asignado (dos caras) para este análisis intermedio.

6. Según lo determinado por el centro de revisión independiente (IRF) según RECIST v1.1 (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos v1.1)

7. Comparado con el α = 0,006 asignado (dos caras) para el análisis de SLP final.

CI = intervalo de confianza

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global en la población ITT-WT en IMpower150

Los análisis exploratorios mostraron que el subgrupo de pacientes en el grupo de régimen de cuatro fármacos con ADA positivo en la semana 4 (30%) parecía tener una eficacia similar (efecto en la supervivencia general) en comparación con los pacientes que dieron test negativo a ADA emergente de tratamiento para semana 4 (70%) (ver Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas). En un análisis exploratorio, se realizó el emparejamiento de la puntuación de tendencia para comparar pacientes con ADA positivos en el brazo de TECENTRIQ®, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino con una población pareada en el brazo de bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. De manera similar, los pacientes con ADA negativo en el brazo de TECENTRIQ®, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino se compararon con una población pareada en el brazo de bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. Los factores coincidentes con la puntuación de tendencias fueron: la suma inicial del tamaño del tumor más largo (BSLD), el ECOG inicial, la albúmina inicial, la LDH inicial, el sexo, historial de tabaco, el sitio metastásico, el nivel de CT y el nivel de IC. La relación de riesgo comparando el subgrupo de ADA positivo con su control pareado fue de 0,69 (IC del 95%: 0,44, 1,07). La relación de riesgo comparando el subgrupo de ADA negativo con su control pareado fue de 0,64 (IC del 95%: 0,46, 0,90).

– NSCLC metastásico previamente tratado: La eficacia de TECENTRIQ® fue evaluada en un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado (1:1), abierto (OAK; NCT02008227) conducido en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad progresó durante o luego de régimen que contiene platino. Los pacientes con una historia de enfermedad autoinmune, metástasis cerebrales sintomáticas o dependientes de corticosteroides, o requiriendo inmunosupresión sistémica dentro de 2 semanas previas a la inclusión no fueron elegibles. La aleatorización fue estratificada por la expresión PD-L1 en células inmunes (IC) que infiltran el tumor, el número de regímenes de quimioterapia previos (1 vs. 2), e histología (escamoso vs. no-escamoso).

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir TECENTRIQ® 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable, progresión radiográfica, o progresión clínica, o a docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Las evaluaciones tumorales fueron conducidas cada 6 semanas por las primeras 36 semanas y cada 9 semanas en lo sucesivo. La medición de los resultados de eficacia principales fue supervivencia global (OS) en los primeros 850 pacientes aleatorizados y la OS en el subgrupo de pacientes con tumores expresando PD-L1 (definido como ≥1% expresión de PD-L1 sobre células tumorales [CT] o células inmunes [IC]). Las mediciones de resultados de eficacia adicionales fueron OS en todos los pacientes aleatorizados (n=1225), OS en subgrupos basado en la expresión de PD-L1, tasa de respuesta general (ORR), y supervivencia libre de progresión según la evaluación por el investigador según RECIST v.1.1.

Entre los primeros 850 pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue 64 años (33 a 85 años) y 47% fueron ≥65 años de edad; 61% fueron hombres; 70% eran blancos y 21 % eran Asiáticos; 15% eran fumadores actuales y 67% tenían historia de fumador; y 37% tenía PS de ECOG en la línea de base de 0 y 63 % tenía PS de ECOG en la línea de base de 1. Casi todos (94%) tenían enfermedad metastásica, 74% tenían histología no escamosa, 75% había recibido solo un régimen de quimioterapia previo basado en platino, y 55% de los pacientes tenían tumores expresando PD-L1.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 17 y Figura 2.

Tabla 17: Resultados de Eficacia en OAK

TECENTRIQ®

Docetaxel

Supervivencia Global en los primeros 850 pacientes

Número de pacientes

N=425

N=425

Muertes (%)

271 (64%)

298 (70%)

Mediana, meses

13.8

9.6

(95% CI)

(11.8, 15.7)

(8.6, 11.2)

Hazard ratio1 (95 % CI)

0.74 (0.63, 0.87)

Valor p2

0.00043

Supervivencia Libre de Progresión

Número de pacientes

N=425

N=425

Eventos (%)

380 (89%) 375

(88%)

Progresión (%)

332 (78%)

290 (68%)

Muertes (%)

48 (11%)

85 (20%)

Mediana, meses

2.8

4.0

(95% CI)

(2.6, 3.0)

(3.3, 4.2)

Hazard ratio1 (95% CI)

0.95 (0.82, 1.10)

Tasa de Respuesta General4

Número de pacientes

N=425

N=425

ORR n (%)

58 (14%)

57 (13%)

(95% CI)

(11%, 17%)

(10%, 17%)

Respuesta completa

6 (1%)

1 (0.2%)

Respuesta parcial

52 (12%)

56 (13%)

Duración de Respuesta3

N=58

N=57

Mediana (meses)

16.3

6.2

(95% CI)

(10.0, NE)

(4.9, 7.6)

Supervivencia Global en todos los 1225 pacientes

Número de pacientes

N=613

N=612

Muertes (%)

384 (63%)

409 (67%)

Mediana, meses

13.3

9.8

(95% CI)

(11.3, 14.9)

(8.9, 11.3)

Hazard ratio1 (95% CI)

0.79 (0.69, 0.91)

Valor p2

0.00135

1. Estratificado por expresión de PD-L1 en células Inmunes que infiltran el tumor, el número de regímenes previos de quimioterapia, e histología

2. Basado en el test estratificado log-rank

3. Comparado con el α pre – especificado asignado de 0.03 para este análisis

4. Según RECIST v1.1 (Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1)

5. Comparado con el α asignado de 0.0177 para este análisis intermedio basado en 86 % de la información utilizando el límite de O’Brien-Fleming

CI = intervalo de confianza; NE = no estimable

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de Supervivencia Global en los Primeros 850 Pacientes Aleatorizados en OAK

No. de pacientes en riesgo

TECENTRIQ®

425

407

382

363

342

326

305

279

260

248

234

223

218

205

198

188

175

163

157

141

116

74

54

41

28

15

4

1

Docetaxel

425

390

365

336

311

286

263

236

219

195

179

168

151

140

132

123

116

104

98

90

70

51

37

28

16

6

3

Las muestras tumorales fueron evaluadas prospectivamente utilizando la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central y los resultados fueron utilizados para definir los sub–grupos de expresión de PD-L1 para análisis pre-especificados. De estos 850 pacientes, 16% fueron clasificados como presentando alta expresión de PD-L1, definido como expresión de PD-L1 sobre ≥50% de las CT o ≥10% de las IC. En un análisis exploratorio sub-grupo de eficacia de OS basada en la expresión de PD-L1, el hazard ratio fue 0.41 (95% CI: 0.27, 0.64) en el sub-grupo de alta expresión de PD-L1 y 0.82 (95% CI: 0.68, 0.98) en los pacientes que no tienen alta expresión de PD-L1.

Los análisis exploratorios demostraron que el subconjunto de pacientes que eran ADA positivo para la semana 4 (21%) pareció tener menos eficacia (efecto sobre sobrevida general) al ser comparados con pacientes que dieron test negativo para ADA emergente del tratamiento para la semana 4 (79%) (ver Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes ADA positivo para la semana 4 parecieron tener OS similar comparado con los pacientes tratados con docetaxel. En un análisis exploratorio, se realizó el emparejamiento de la puntuación de tendencia (propensity score matching) para comparar pacientes con ADA positivos en el brazo atezolizumab con una población pareada en el brazo de docetaxel y pacientes ADA negativo en el brazo atezolizumab con una población pareada en el brazo de docetaxel. Los factores coincidentes con la puntuación de tendencias fueron: suma inicial de tamaño de tumor más largos (BSLD), ECOG inicial, histología (escamoso vs. no escamoso), albúmina inicial, LDH inicial, género, historia de tabaco, estatus de metástasis (avanzado o local), sitio metastásico, nivel de CT, y nivel de IC. El hazard ratio comparando el subgrupo ADA positivo con su control pareado fue 0.89 (95 % CI: 0.61, 1.3). El hazard ratio comparando el subgrupo ADA negativo con su control pareado fue 0.68 (CI del 95 %: 0.55, 0.83).

• Cáncer de Mama Triple Negativo Localmente Avanzado o Metastásico: La eficacia de TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína fue investigada en IMpassion130 (NCT02425891), un estudio multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado que incluyó 902 pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico no resecable que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Los pacientes fueron estratificados por presencia de metástasis hepáticas, tratamiento previo con taxano, y por el estado de la expresión de PD-L1 en células inmunes (IC) que infiltran el tumor (células inmunes [IC] que infiltran el tumor con tinción de PD-L1 <1% del área tumoral vs. ≥1% del área tumoral) por la prueba VENTANA PD-L1 (SP142). De los 902 pacientes en la población de intención a tratar (ITT), 41% (369 pacientes) fueron clasificados como expresión de PD-L1 ≥1%. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir bien TECENTRIQ® (840 mg) o placebo en infusiones intravenosas en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, más paclitaxel unido a proteína (100 mg/m2) administrado vía infusión intravenosa en los Días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes recibieron tratamiento hasta progresión radiográfica de la enfermedad según el RECIST v1.1, o toxicidad inaceptable.

Los pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de enfermedad autoinmune, la administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, la administración de agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas o los medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; o metástasis cerebrales no tratadas o dependientes de corticosteroides. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 8 semanas (± 1 semana) durante los primeros 12 meses posteriores al Ciclo 1, el día 1 y cada 12 semanas (± 1 semana) en lo sucesivo.

En IMpassion130, la mediana de la edad fue 55 años (rango: 20-86). En general, la mayoría de los pacientes eran mujeres (99.6%) y la mayoría de los pacientes eran blancos (68%), asiáticos (18%), negros o afroamericanos (7%), e indio americanos o nativos de Alaska (4.4%). Las características demográficas y en la línea basal de la población del estudio estaban bien balanceadas entre los brazos de tratamiento. El estatus de desempeño de ECOG en la línea basal fue 0 (58%) o 1 (41%). En general, 41% de los pacientes ingresados tenía expresión de PD-L1 ≥1%, 27% tenían metástasis hepáticas y 7% metástasis cerebrales en la línea basal. Aproximadamente la mitad de los pacientes había recibido un taxano (51%) o antraciclina (54%) en el escenario (neo)adyuvante. Las demográficas de los pacientes y la enfermedad tumoral en la línea de base en la población expresando PD-L1 eran generalmente representativas de la población de estudio más amplia.

Las muestras tumorales (de archivo o recientemente obtenidas) fueron evaluadas prospectivamente utilizando la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central y los resultados fueron utilizados como un factor de estratificación para la aleatorización y para definir los subgrupos de expresión de PD-L1 para los análisis pre - especificados.

Los principales resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador en la población de pacientes ITT que expresan PD-L1 según el RECIST v1.1 y supervivencia global (OS) en la población ITT. Los datos de supervivencia global aún eran inmaduros con 43% de muertes en la población ITT. Los resultados de eficacia del IMpassion130 para la población de pacientes con expresión de PD-L1 ≥1% se presentan en la Tabla 18 y Figura 3.

Tabla 18: Resultados de Eficacia del IMpassion130 en Pacientes con Expresión de PD-L ≥1%

Expresión de PD-L1 ≥1%1

TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína

Placebo en combinación con paclitaxel unido a proteína

Supervivencia Libre de Progresión2,3

(n=185)

(n=184)

Eventos (%)

136 (74)

151 (82)

Mediana, meses

7.4 (6.6, 9.2)

4.8 (3.8, 5.5)

Hazard ratio Estratificado (95% CI)4

0.60 (0.48, 0.77)

Valor p

<0.0001

Tasa de Respuesta Objetiva2,3,5,6

n=185

n=183

Número de respondedores (%)

98 (53)

60 (33)

(95% CI)

(45.5, 60.3)

(26.0, 40.1)

Respuesta completa (%)

17 (9)

1 (<1)

Respuesta parcial (%)

81 (44)

59 (32)

Duración de Respuesta2,3,6

n=98

n=60

Mediana (meses)

9.2

6.2

(95% CI)

(7.5, 11.9)

(5.5, 8.8)

1. Expresión de PD-L1 en células inmunes (IC) que infiltran el tumor

2. Según lo determinado por la evaluación del investigador

3. Según RECIST v1.1 (Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1)

4. Estratificado por presencia de metástasis hepáticas y por tratamiento previo con taxano

5. Pacientes con enfermedad medible en la línea basal

6. Respuestas confirmadas

SLP=Supervivencia Libre de Progresión; CI = Intervalo de Confianza; ORR = Tasa de Respuesta Objetiva;

DOR = Duración de Respuesta; NE = No Estimable

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en IMpassion130 en Pacientes con Expresión de PD-L1 ≥1%

• Cáncer Pulmonar Microcítico: La eficacia de TECENTRIQ® con carboplatino y etopósido fue investigado en IMpower133 (NCT02763579), un estudio aleatorizado (1:1), multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en 403 pacientes con ES-SCLC. IMpower133 ingresó pacientes con ES-SCLC que no habían recibido quimioterapia previa para enfermedad de estadío extensivo y estatus de desempeño de ECOG 0 o 1. El estudio excluyó pacientes con metástasis en CNS activas o no tratadas, historia de enfermedad autoinmune, administración de una vacuna viva, atenuada, dentro de 4 semanas antes de la aleatorización, o administración de medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de 1 semana antes de la aleatorización.

La aleatorización fue estratificada por sexo, estatus de desempeño de ECOG, y presencia de metástasis cerebrales. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir uno de los siguientes dos brazos de tratamiento:

– TECENTRIQ® 1200 mg y carboplatino AUC 5 mg/mL/min en el Día 1 y etopósido 100 mg/m2 por vía intravenosa en los Días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 ciclos seguido por TECENTRIQ® 1200 mg una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o

– Placebo y carboplatino AUC 5 mg/mL/min en el Día 1 y etopósido 100 mg/m2 por vía intravenosa en los Días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 ciclos seguido por placebo una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La administración de TECENTRIQ® fue permitida más allá de la progresión de la enfermedad definida por RECIST. Las evaluaciones de los tumores fueron conducidas cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas posteriores al Ciclo 1, el Día 1 y luego cada 9 semanas en lo sucesivo. Los pacientes tratados más allá de la progresión de la enfermedad tenían evaluación tumoral conducida cada 6 semanas hasta la descontinuación del tratamiento.

Las mediciones principales de resultados de eficacia fueron OS y SLP de conformidad con la evaluación por el investigador según RECIST v1.1 en la población de intención a tratar. Las mediciones adicionales de resultado de eficacia incluyeron ORR y DoR de conformidad con la evaluación por el investigador según RECIST v1.1.

Un total de 403 pacientes fueron aleatorizados, incluyendo 201 al brazo de TECENTRIQ® y 202 al brazo de quimioterapia sola. La mediana de la edad fue 64 años (rango 26 a 90) y 65% eran hombres.

La mayoría de los pacientes eran blancos (80%); 17% eran asiáticos, 4% eran hispanos y 1% eran negros. El estatus de desempeño de ECOG en la línea basal fue 0 (35%) o 1 (65%); 9% de los pacientes tenía una historia de metástasis cerebrales, y 97% eran fumadores actuales o previos.

Los resultados de eficacia son presentados en la Tabla 19 y en la Figura 4.

Tabla 19: Resultados de Eficacia de IMpower 133

TECENTRIQ® con carboplatino y etopósido

Placebo con carboplatino y etopósido

Supervivencia Global

N=201

N=202

Muertes (%)

104 (52%)

134 (66%)

Mediana, meses

12.3

10.3

(95% CI)

(10.8, 15.9)

(9.3, 11.3)

Hazard ratio3 (95% CI)

0.70 (0.54, 0.91)

Valor p4,5

0.0069

Supervivencia Libre de Progresión1,2

N=201

N=202

Número de eventos (%)

171 (85%)

189 (94%)

Mediana, meses

5.2

4.3

(95% CI)

(4.4, 5.6)

(4.2, 4.5)

Hazard ratio3 (95% CI)

0.77 (0.62, 0.96)

Valor p4,6

0.0170

Tasa de respuesta objetiva1,2 y 7

N=201

N=202

Número de respondedores (%)

121 (60%)

130 (64%)

(95% CI)

(53, 67)

(57, 71)

Respuesta completa

5 (2%)

2 (1%)

Respuesta parcial

116 (58%)

128 (63%)

Duración de respuesta1,2 y 7

N=121

N=130

Mediana (meses)

4.2

3.9

(95% CI)

(4.1, 4.5)

(3.1, 4.2)

1. Según la determinación por la evaluación del investigador

2. De conformidad con RECIST v1.1 (Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1)

3. Estratificado por sexo y estatus de desempeño de ECOG

4. Basado en el test log – rank estratificado

5. Comparado con la asignación α de 0.0193 para este análisis interino basado en 78% de la información utilizando el límite de O’Brien-Fleming

6. Comparado con la asignación α de 0.05 para este análisis.

7. Respuesta confirmada

CI=intervalo de confianza

Figura 4: Gráfico Kaplan-Meier de Supervivencia Global en IMpower133

Propiedades farmacocinéticas:

La exposición de los pacientes a atezolizumab incrementó proporcionalmente con la dosis sobre el rango de dosis de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluyendo una dosis de 1200 mg administrado cada 3 semanas. La depuración (CV%) fue 0.20 L/día (29%), el volumen de distribución en el estado estable fue 6.9 L, y la vida media terminal fue 27 días. El estado estable es alcanzado luego de 6 a 9 semanas después de múltiples dosis. El radio de acumulación sistémica para la administración cada 2 semanas y para la administración cada 3 semanas fue 3.3 y 1.9 veces, respectivamente. Se encontró que la depuración de atezolizumab disminuye con el tiempo con una media de reducción máxima (CV%) a partir del valor en la línea de base de aproximadamente 17 % (41%); sin embargo, la disminución en la depuración no fue considerada clínicamente relevante.

Poblaciones Específicas: La edad (21 a 89 años), peso corporal, sexo, niveles de albúmina, carga tumoral, región o raza, insuficiencia renal leve o moderada [tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) 30 a 89 mL/min/1.73 m2], insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ULN y AST >ULN o bilirrubina >1 a 1.5 × ULN y cualquier AST), nivel de expresión de PD-L1, o estatus de desempeño, no tuvieron efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de atezolizumab. En OAK, IMpower150 (solamente en el brazo TECENTRIQ®, bevacizumab, paclitaxel, carboplatino), e IMpassion130 (TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína) la depuración de atezolizumab en pacientes que dieron test positivo para anticuerpos anti-fármaco emergente del tratamiento (ADA) fue 25%, 18%, y 22% más altos, respectivamente, al ser comparada con la depuración en pacientes que dieron test negativo para ADA emergentes del tratamiento.

El efecto de la insuficiencia renal moderada o severa sobre la farmacocinética de atezolizumab es desconocido.

Estudios de Interacción Farmacológica: El potencial de atezolizumab para interacción farmacológica es desconocido.

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

Ninguna.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No se han realizado estudios del efecto de TECENTRIQ® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas son discutidas en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Neumonitis Inmuno relacionada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Neumonitis Inmuno relacionada).

• Hepatitis Inmuno relacionada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Hepatitis inmuno relacionada).

• Colitis Inmuno relacionada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Colitis inmuno relacionada).

• Endocrinopatías Inmuno relacionadas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Endocrinopatias inmuno relacionadas).

• Otras reacciones adversas Inmuno relacionadas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Otras reacciones adversas inmuno relacionadas).

• Infección (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Infección).

• Reacciones Relacionadas con la Infusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Reacciones relacionadas con la infusión).

Experiencia en Estudios Clínicos: Ya que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variadas, las tasas de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos en Advertencias y precauciones reflejan la exposición a TECENTRIQ® como un agente único en 2616 pacientes en dos estudios aleatorizados, controlados activos (POPLAR, OAK) y cuatro estudios abiertos, de brazo único (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR), en el que participaron 524 pacientes con carcinoma urotelial metastásico, 1636 pacientes con NSCLC metastático y 456 pacientes con otros tipos de tumores. TECENTRIQ® se administró a una dosis de 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas en todos los estudios excepto PCD4989g. Entre los 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único, el 36% estuvo expuesto durante más de 6 meses y el 20% estuvo expuesto durante más de 12 meses.

Utilizando el conjunto de datos descrito para pacientes que recibieron TECENTRIQ® como un agente único, las reacciones adversas más comunes en ≥20% de los pacientes fueron fatiga/astenia (48%), disminución del apetito (25%), náuseas (24%), tos (22%), y disnea (22%).

Además, los datos reflejan la exposición a TECENTRIQ® en combinación con otros fármacos antineoplásicos en 2421 pacientes con NSCLC (N=2223) o SCLC (N=198) incluidos en cinco ensayos aleatorios, ensayos controlados activos, incluidos IMpower150 e IMpower133. Entre los 2421 pacientes, el 53% estuvo expuesto a TECENTRIQ® durante más de 6 meses y el 29% estuvo expuesto a TECENTRIQ® durante más de 12 meses.

Entre los 2421 pacientes con NSCLC y SCLC que recibieron TECENTRIQ® en combinación con otros fármacos antineoplásicos, las reacciones adversas más comunes ≥20% de los pacientes fueron fatiga/astenia (49%), náuseas (38%), alopecia (35%), estreñimiento (29%), diarrea (28%) y disminución del apetito (27%).

Los datos descritos a continuación en esta sección fueron obtenidos de un estudio abierto, de brazo único, cohorte múltiple (IMvigor210) y 3 estudios aleatorizado abiertos, activos y controlados (OAK, IMpower150 y IMpower133). En estos ensayos, TECENTRIQ® se administró a una dosis de 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas. Esta sección también describe los datos de un estudio aleatorizado, controlado con placebo (IMpassion130) en el que se administró TECENTRIQ® (a una dosis de 840 mg por vía intravenosa cada 2 semanas) en combinación con paclitaxel unido a proteína a 452 pacientes con TNBC (por sus siglas en inglés) metastásico.

Carcinoma urotelial:

• Pacientes No Elegibles para Cisplatino con Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico: La seguridad de TECENTRIQ® fue evaluada en IMvigor210 (Cohorte 1), un estudio multicéntrico, abierto, de brazo único que incluyó 119 pacientes con Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico quienes eran inelegibles para quimioterapia que contiene cisplatino y no recibieron tratamiento previo o tuvieron progresión de la enfermedad al menos 12 meses posteriores de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ® por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. La mediana de la duración de la exposición fue 15 semanas (rango 0 a 87 semanas).

Las reacciones adversas más comunes Grado 3–4 (≥2%) fueron fatiga, infección del tracto urinario, anemia, diarrea, incremento de creatinina en sangre, obstrucción intestinal, Incremento en ALT, hiponatremia, disminución de apetito, sepsis, dolor de espalda/cuello, insuficiencia renal, e hipotensión.

Cinco pacientes (4.2%) que fueron tratados con TECENTRIQ® experimentaron uno de los siguientes eventos que llevó a la muerte: sepsis, paro cardíaco, infarto al miocardio, insuficiencia respiratoria, o dificultad respiratoria. Un paciente adicional (0.8%) estaba experimentando meningoencefalitis por herpes y progresión de la enfermedad para el momento de la muerte.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 37% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, obstrucción intestinal, sepsis, lesión renal aguda e insuficiencia renal.

TECENTRIQ® fue descontinuado por reacciones adversas en 4.2% de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la descontinuación fueron diarrea/colitis (1.7%), fatiga (0.8%), hipersensibilidad (0.8 %), y disnea (0.8%).

Las reacciones adversas llevando a la interrupción de TECENTRIQ® ocurrieron en 35% de los pacientes, las más comunes (≥1%) fueron obstrucción intestinal, fatiga, diarrea, infección del tracto urinario, reacción relacionada con la infusión, tos, dolor abdominal, edema periférico, pirexia, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior, incremento de creatinina, disminución de apetito, hiponatremia, dolor de espalda, prurito, y tromboembolismo venoso.

Las tablas 2 y 3 resumen las reacciones adversas y los grados 3-4 de anomalías de laboratorio seleccionados, respectivamente, en pacientes que recibieron TECENTRIQ® en IMvigor210 (cohorte 1).

Tabla 2: Reacciones adversas en ≥10% de los pacientes con carcinoma urotelial en IMvigor210 (cohorte 1)

Reacción Adversa

TECENTRIQ®

N = 119

Todos los Grados

(%)

Grados 3–4 (%)

General

Fatiga1

52

8

Edema periférico2

17

2

Pirexia

14

0.8

Gastrointestinal

Diarrea3

24

5

Náusea

22

2

Vómito

16

0.8

Estreñimiento

15

2

Dolor abdominal4

15

0.8

Metabolismo y Nutrición

Disminución de Apetito5

24

3

Musculoesqueléticos y Tejido Conectivo

Dolor de Espalda/Cuello

18

3

Artralgia

13

0

Piel y Tejido Subcutáneo

Prurito

18

0.8

Rash6

17

0.8

Infecciones

Infección del tracto urinario7

17

5

Respiratorios, Torácicos, y Mediastino

Tos8

14

0

Disnea9

12

0

1. Incluye fatiga, astenia, letargia, y malestar

2. Incluye edema periférico, edema de escroto, linfoedema, y edema

3. Incluye diarrea, colitis, movimientos intestinales frecuentes, colitis autoinmune

4. Incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, y dolor en flanco

5. Incluye disminución de apetito y saciedad temprana

6. Incluye rash, dermatitis, dermatitis acneiforme, rash maculo - papular, rash eritematoso, rash prurítico, rash macular, y rash papular

7. Incluye infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, cistitis, y urosepsis

8. Incluye tos y tos productiva

9. Incluye disnea y disnea de esfuerzo

Tabla 3: Anormalidades de Laboratorio Grado 3–4 en ≥1% de los Pacientes con Carcinoma Urotelial en IMvigor210 (Cohorte 1)

Anormalidad de Laboratorio

Grados 3–4 (%)

Química

Hiponatremia

15

Hiperglicemia

10

Incremento en fosfatasa alcalina

7

Incremento en Creatinina

5

Hipofosfatemia

4

Incremento en ALT

4

Incremento en AST

4

Hipercalemia

3

Hipermagnesemia

3

Hiperbilirrubinemia

3

Hematología

Linfopenia

9

Anemia

7

Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico Previamente Tratado: La seguridad de TECENTRIQ® fue evaluada en IMvigor210 (Cohorte 2), un estudio multicéntrico, abierto, de brazo único que incluyó 310 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico quienes tenían progresión de la enfermedad durante o luego de al menos un régimen de quimioterapia que contiene platino, o quienes tenían progresión de la enfermedad dentro de 12 meses de tratamiento con un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contiene platino (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes recibieron TECENTRIQ® 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o bien progresión radiográfica o clínica. La mediana de la duración de la exposición fue 12.3 semanas (0.1 a 46 semanas).

Las reacciones adversas más comunes Grado 3–4 (≥2%) fueron infección del tracto urinario, anemia, fatiga, deshidratación, obstrucción intestinal, obstrucción urinaria, hematuria, disnea, daño renal agudo, dolor abdominal, tromboembolismo venoso, sepsis, y neumonía.

Tres pacientes (1%) quienes fueron tratados con TECENTRIQ® experimentaron uno de los siguientes eventos los cuales condujeron a la muerte: sepsis, neumonitis u obstrucción intestinal.

TECENTRIQ® fue descontinuado por reacciones adversas en 3.2% de los pacientes. La sepsis llevó a la descontinuación en 0.6% de los pacientes.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 45% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (>2%) fueron infección del tracto urinario, hematuria, lesión renal aguda, obstrucción intestinal, pirexia, tromboembolismo venoso, obstrucción urinaria, neumonía, disnea, dolor abdominal, sepsis y estado de confusión.

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción ocurrieron en el 27% de los pacientes; los más comunes (>1%) fueron aumento de enzimas hepáticas, infección del tracto urinario, diarrea, fatiga, estado de confusión, obstrucción urinaria, pirexia, disnea, tromboembolismo venoso y neumonitis.

Las tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas y los grados 3-4 de anomalías de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en pacientes que recibieron TECENTRIQ® en IMvigor210 (cohorte 2).

Tabla 4: Reacciones Adversas en ≥10% de los Pacientes con Carcinoma Urotelial en IMvigor210 (Cohorte 2)

Reacción Adversa

TECENTRIQ®

N = 310

Todos los Grados (%)

Grados 3–4 (%)

Gastrointestinal

Náuseas

25

2

Estreñimiento

21

0.3

Diarrea

18

1

Dolor abdominal

17

4

Vómito

17

1

General

Fatiga

52

6

Pirexia

21

1

Edema periférico

18

1

Infecciones

Infección del tracto urinario

22

9

Metabolismo y nutrición

Disminución del apetito

26

1

Musculoesqueléticos y tejido conectivo

Dolor de espalda/cuello

15

2

Artralgia

14

1

Renales y urinarios

Hematuria

14

3

Respiratorio, torácico y mediastino

Disnea

16

4

Tos

14

0.3

Piel y tejido subcutáneo

Rash

15

0.3

Prurito

13

0.3

Tabla 5: Anormalidades de laboratorio Grado 3–4 en ≥1% de los pacientes con Carcinoma Urotelial en IMvigor210 (Cohorte 2)

Anormalidades de laboratorio

Grados 3-4 (%)

Química

Hiponatremia

10

Hiperglicemia

5

Incremento en fosfatasa alcalina

4

Incremento en creatinina

3

Incremento ALT

2

Incremento AST

2

Hipoalbuminemia

1

Hematología

Linfopenia

10

Anemia

8

Cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC):

• NSCLC no escamoso metastásico: La seguridad de TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino se evaluó en IMpower150, un ensayo abierto, multicéntrico, internacional, aleatorizado en el que 393 pacientes sin quimioterapia con NSCLC no escamoso metastático recibieron TECENTRIQ® 1200 mg con bevacizumab 15 mg/kg, paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2 y carboplatino AUC 6 mg/mL/min cada 3 semanas durante un máximo de 4 o 6 ciclos, seguido de TECENTRIQ® 1200 mg con bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver Propiedades farmacodinámicas). La mediana de duración de la exposición a TECENTRIQ® fue de 8,3 meses en pacientes que recibieron TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino.

Las reacciones adversas de Grado 3–4 más comunes (≥2%) en pacientes que recibieron TECENTRIQ® fueron fatiga/astenia, hipertensión, neutropenia febril, diarrea, neumonía, náuseas, disminución del apetito, deshidratación y embolia pulmonar.

Se produjeron reacciones adversas fatales en el 6% de los pacientes que recibieron TECENTRIQ®; Estas incluyen hemoptisis, neutropenia febril, embolia pulmonar, hemorragia pulmonar, muerte, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, neumonía, neumonía por aspiración, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hemorragia intracraneal, angina intestinal, isquemia intestinal, obstrucción intestinal y disección aórtica.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 44%. Las reacciones adversas graves más frecuentes (>2%) fueron neutropenia febril, neumonía, diarrea y hemoptisis.

TECENTRIQ® se suspendió debido a reacciones adversas en el 15% de los pacientes; La reacción adversa más frecuente que llevó a la interrupción fue la neumonitis (1,8%).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de TECENTRIQ® ocurrieron en el 48%; los más comunes (>1%) fueron neutropenia, trombocitopenia, fatiga/astenia, diarrea, hipotiroidismo, anemia, neumonía, pirexia, hipertiroidismo, neutropenia febril, aumento de la ALT, disnea, deshidratación y proteinuria.

Las tablas 6 y 7 resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio en pacientes que recibieron TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en IMpower150. El estudio IMpower150 no se diseñó para demostrar una reducción estadísticamente significativa en las tasas de reacción adversa para TECENTRIQ®, en comparación con el brazo de control, para cualquier reacción adversa específica o anomalía de laboratorio enumerada en las Tablas 6 y 7.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurren en ≥15% de los pacientes con NSCLC que reciben TECENTRIQ® en IMpower150

Reacciones adversas

TECENTRIQ® con Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino

N = 393

Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino

N = 394

Todos los grados*

(%)

Grados 3-4*

(%)

Todos los grados*

(%)

Grados 3-4*

(%)

Sistema nervioso

Neuropatía1

56

3

47

3

Dolor de cabeza

16

0.8

13

0

General

Fatiga/Astenia

50

6

46

6

Pirexia

19

0.3

9

0.5

Piel y Tejido Subcutáneo

Alopecia

48

0

46

0

Rash2

23

2

10

0.3

Musculoesquelético y Tejido Conectivo

Mialgia/Dolor3

42

3

34

2

Artralgia

26

1

22

1

Gastrointestinal

Náuseas

39

4

32

2

Diarrea4

33

6

25

0.5

Estreñimiento

30

0.3

23

0.3

Vómitos

19

2

18

1

Metabolismo y nutrición

Disminución del apetito

29

4

21

0.8

Vascular

Hipertensión

25

9

22

8

Respiratorio

Tos

20

0.8

19

0.3

Epistaxis

17

1

22

0.3

Renal

Proteinuria5

16

3

15

3

* Calificado según NCI CTCAE v4.0

1. Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatía.

2. Incluye erupción cutánea, erupción maculo-papular, erupción farmacológica, eczema, eczema asteatótico, dermatitis por contacto, erupción eritematosa, erupción macular, erupción prurítica, dermatitis seborreica, dermatitis psoriasiforme.

3. Incluye dolor en extremidades, dolor musculoesquelético en el pecho, malestar musculoesquelético, dolor de cuello, dolor de espalda, mialgia y dolor en los huesos.

4. Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis.

5. Los datos basados en los términos preferidos desde los datos de laboratorio para proteinuria no se recopilaron sistemáticamente.

Tabla 7: Empeoramiento de anormalidades de laboratorio a partir de la línea base que ocurre en ≥20% de los Pacientes con NSCLC que Reciben TECENTRIQ® en IMpower150

Anormalidad de laboratorio

TECENTRIQ® con Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino2

Bevacizumab, Paclitaxel y Carboplatino2

Todos los grados1

(%)

Grados 3-4

(%)

Todos los grados1

(%)

Grados 3-4

(%)

Química

Hiperglicemia

61

0

60

0

Incremento en BUN

52

N/A

44

N/A

Hipomagnesemia

42

2

36

1

Hipoalbuminemia

40

3

31

2

Incremento en AST

40

4

28

0.8

Hiponatremia

38

10

36

9

Incremento en fosfatasa alcalina

37

2

32

1

Incremento en ALT

37

6

28

0.5

Incremento en TSH

30

N/A

20

N/A

Hiperkalemia

28

3

25

2

Incremento en creatinina

28

1

19

2

Hipocalcemia

26

3

21

3

Hipofosfatemia

25

4

18

4

Hipokalemia

23

7

14

4

Hiperfosfatemia

25

N/A

19

N/A

Hematología

Anemia

83

10

83

9

Neutropenia

52

31

45

26

Linfopenia

48

17

38

13

NA = No aplicable.

1. NCI CTCAE no proporciona una definición de Grado 3-4 para estas anomalías de laboratorio.

2. La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tenían una línea de base y al menos una medición de laboratorio disponible en el estudio: TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y rango de carboplatino: 337-380); bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (rango: 337-382).

• NSCLC metastásico previamente tratado: La seguridad de TECENTRIQ® fue evaluada en OAK, un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, abierto, en pacientes con NSCLC metastásico quienes progresaron durante o luego de un régimen que contiene platino, independientemente de la expresión de PD-L1 (ver Propiedades farmacodinámicas). un total de 609 pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ® administrado por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable, progresión radiográfica o clínica con docetaxel (n=578) 75 mg/m2 administrado por vía intravenosa cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. El estudio excluyó pacientes con enfermedad autoinmune activa o previa o con condiciones médicas que requirieran corticosteroides sistémicos. Las características de la población del estudio fueron: mediana de edad de 63 años (25 a 85 años), 46% de 65 años o mayores, 62% hombres, 71% Blancos, 20 % Asiáticos, 68% con historia de fumador, 16% fumadores actuales, y 63% tenía estatus de desempeño de ECOG de 1. La mediana de la duración de la exposición fue 3.4 meses (0 a 26 meses) en pacientes tratados con TECENTRIQ® y 2.1 meses (0 a 23 meses) en pacientes tratados con docetaxel.

Las reacciones adversas más comunes en los grados 3-4 (≥2%) fueron disnea, neumonía, fatiga y embolia pulmonar.

Se produjeron reacciones adversas fatales en el 1,6% de los pacientes; Estos incluyen neumonía, sepsis, shock séptico, disnea, hemorragia pulmonar, muerte súbita, isquemia de miocardio o insuficiencia renal.

Las reacciones adversas serias ocurrieron en 33.5% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>1%) fueron neumonía, sepsis, disnea, efusión pleural, embolismo pulmonar, pirexia e infección del tracto respiratorio.

TECENTRIQ® se suspendió debido a reacciones adversas en el 8% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de TECENTRIQ® fueron fatiga, infecciones y disnea. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de TECENTRIQ® ocurrieron en el 25% de los pacientes; los más comunes (>1%) fueron neumonía, anomalías en las pruebas de función hepática, disnea, fatiga, pirexia y dolor de espalda.

Las tablas 8 y 9 resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio, respectivamente, en OAK.

Tabla 8: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes con NSCLC que reciben TECENTRIQ® en OAK

Reacción Adversa1

TECENTRIQ®

N= 609

Docetaxel

N= 578

Todos los Grados (%)

Grado 3-4 (%)

Todos los Grados (%)

Grado 3-4 (%)

General

Fatiga/Astenia2

44

4

53

6

Pirexia

18

<1

13

<1

Respiratorio

Tos3

26

<1

21

<1

Disnea

22

2.8

21

2.6

Musculoesquelético

Mialgia/dolor4

20

1.3

20

<1

Artralgia

12

0.5

10

0.2

Metabolismo y Nutrición

Disminución de apetito

23

<1

24

1.6

Gastrointestinal

Náusea

18

<1

23

<1

Estreñimiento

18

<1

14

<1

Diarrea

16

<1

24

2

Piel

Rash5

12

<1

10

0

1. Clasificado según NCI CTCAE v4.0

2. Incluye fatiga y astenia

3. Incluye tos y tos de esfuerzo

4. Incluye dolor musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético, mialgia

5. Incluye erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción pustular, pénfigoide.

Tabla 9: Anormalidades de laboratorio que empeoran con respecto a los valores iniciales que ocurren en ≥20% de los pacientes con NSCLC que reciben TECENTRIQ® en OAK

Anormalidad de laboratorio

TECENTRIQ®

Docetaxel

Todos los Grados1

(%)2

Grado 3-4

(%)

Todos los Grados1

(%)2

Grado 3-4

(%)

Química

Hipoalbuminemia

48

4

50

3

Hiponatremia

42

7

31

6

Incremento en Fosfatasa Alcalina

39

2

25

1

Incremento en AST

31

3

16

0.5

Incremento en ALT

27

3

14

0.5

Hipofosfatemia

27

5

23

4

Hipomagnesemia

26

1

21

1

Incremento en Creatinina

23

2

16

1

Hematología

Anemia

67

3

82

7

Linfocitopenia

49

14

60

21

1. Calificado según NCI CTCAE versión 4.0

2. La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tenían al inicio y al menos una medición de laboratorio disponible en el estudio: TECENTRIQ® (rango: 546585) y docetaxel (rango: 532-560).

Cáncer de Mama Triple Negativo (TNBC) Metastásico: La seguridad de TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína fue evaluada en IMpassion130, un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con TNBC localmente avanzado o metastásico quienes no recibieron quimioterapia previa para enfermedad metastásica (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes recibieron 840 mg de TECENTRIQ® (n=452) o placebo (n=438) por vía intravenosa seguido por paclitaxel unido a proteína (100 mg/m2) por vía intravenosa. Para cada ciclo de 28 días, TECENTRIQ® fue administrado en los días 1 y 15 y paclitaxel unido a proteína fue administrado en los días 1, 8, y 15 hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En la población evaluable por seguridad, la mediana de la duración de la exposición a TECENTRIQ® fue 5.5 meses (rango: 0-32 meses) y paclitaxel unido a proteína fue 5.1 meses (rango: 0–31.5 meses) en el brazo de TECENTRIQ® más paclitaxel unido a proteína. La mediana de la duración de la exposición a placebo fue 5.1 meses (rango: 0-25.1 meses) y paclitaxel unido a proteína fue 5.0 meses (rango: 0-23.7 meses) en el brazo de placebo más paclitaxel unido a proteína.

Las reacciones adversas más comunes Grado 3-4 que ocurrieron en ≥2%, fueron neutropenia (8%), neuropatías periféricas (9%), disminución en conteo de neutrófilos (4.6%), fatiga (4%), anemia (2.9%), hipopotasemia (2.2%), neumonía (2.2%), e incremento de aspartato aminotransferasa (2.0%).

Las reacciones adversas que llevaron a la descontinuación de TECENTRIQ® ocurrieron en 6% (29/452) de los pacientes en el brazo de TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína. La reacción adversa más común llevando a descontinuación de TECENTRIQ® fue neuropatía periférica (<1%). Ocurrieron reacciones adversas fatales en 1.3% (6/452) de los pacientes en el brazo de TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína; estas incluyeron shock séptico, inflamación de mucosa, hepatitis autoinmune, aspiración, neumonía, embolismo pulmonar. Las reacciones adversas que llevanron a interrupción de TECENTRIQ® ocurrieron en 31% de los pacientes; las más comunes (≥2%) fueron neutropenia, disminución en conteo de neutrófilos, hipertiroidismo y pirexia. Las reacciones adversas serias ocurrieron en 23% (103/452) de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes fueron neumonía (2%), infección del tracto urinario (1%), disnea (1%) y pirexia (1%).

Las reacciones adversas inmuno relacionadas que requieren terapia sistémica con corticosteroides ocurrieron en 13% (59/452) de los pacientes en el brazo de TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína.

La Tabla 10 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes tratados con TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína. La Tabla 11 resume anormalidades de laboratorio seleccionadas que empeoran a partir de la línea base que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes tratados con TECENTRIQ®.

Tabla 10: Reacción adversas que ocurrieron en ≥10% de los Pacientes con TNBC (IMpassion130)

Reacción Adversa1

TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína (n=452)

Placebo en combinación con paclitaxel unido a proteína (n=438)

Todos los Grados (%)

Grado 3-4 (%)

Todos los Grados (%)

Grado 3-4 (%)

Porcentaje (%) de Pacientes

Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo

Alopecia

56

<1

58

<1

Rash

17

<1

16

<1

Prurito

14

0

10

0

Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración

Fatiga

47

4

45

3.4

Pirexia

19

<1

11

0

Edema periférico

15

<1

16

1.4

Astenia

12

<1

11

<1

Trastornos Gastrointestinales

Náuseas

46

1.1

38

1.8

Diarrea

33

1.3

34

2.1

Estreñimiento

25

<1

25

<1

Vómito

20

<1

17

1.1

Dolor abdominal

10

<1

12

<1

Sistema Nervioso

Cefalea

23

<1

22

<1

Neuropatías periféricas2

47

9

44

5

Disgeusia

14

0

14

0

Mareos

14

0

11

0

Trastornos Respiratorios, Torácicos, y Mediastino

Tos

25

0

19

0

Disnea

16

<1

15

<1

Trastornos de Metabolismo y Nutrición

Disminución de apetito

20

<1

18

<1

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo

Artralgia

18

<1

16

<1

Dolor de espalda

15

1.3

13

<1

Mialgia

14

<1

15

<1

Dolor en extremidad

11

<1

10

<1

Trastornos Endocrinos

Hipotiroidismo

14

0

3.4

0

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto urinario

12

<1

11

<1

Infección del tracto respiratorio superior

11

1.1

9

0

Nasofaringitis

11

0

8

0

1. Clasificado según NCI CTCAE v4.0

2. Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, parestesia, y polineuropatía

Tabla 11: Anormalidades de Laboratorio que empeoran a partir de la Línea Base que ocurre en ≥20% de los Pacientes con TNBC (IMpassion130)

Anormalidad de Laboratorio

Porcentaje de Pacientes con Empeoramiento de la prueba de Laboratorio a partir de la Línea Base

TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína (n=452)

Placebo en combinación con paclitaxel unido a proteína (n=438)

Prueba

Todos los Grados1 (%)2

Grade 3–4 (%)

Todos los Grados1 (%)2

Grade 3–4 (%)

Química

Incremento de Creatinina

21

<1

16

<1

Incremento en ALT

43

6

34

2.7

Incremento en AST

42

4.9

34

3.4

Disminución de Calcio

28

1.1

26

<1

Disminución de Sodio

27

4.2

25

2.7

Disminución de Albumina

27

<1

25

<1

Incremento de Fosfatasa Alcalina

25

3.3

22

2.7

Disminución de Fosfato

22

3.6

19

3.7

Hematología

Disminución de Hemoglobina

79

3.8

73

3

Disminución de Leucocitos

76

14

71

9

Disminución de Neutrófilos

58

13

54

13

Disminución de Linfocitos

54

13

47

8

Incremento de Protrombina INR

25

<1

25

<1

1. Clasificado según NCI CTCAE v4.0, excepto por incremento de creatinina la cual solo incluye pacientes con incremento de creatinina basado en la definición de límite superior normal para eventos grado 1 (NCI CTCAE v5.0).

2. Basado en el número de pacientes con línea basal disponible y al menos un test de laboratorio en tratamiento.

Cáncer Pulmonar Microcítico (SCLC - por sus siglas en inglés): La seguridad de TECENTRIQ® con carboplatino y etopósido fue evaluada en IMpower133, un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en el cual 198 pacientes con ES-SCLC recibieron TECENTRIQ® 1200 mg y carboplatino AUC 5 mg/mL/min en el Día 1 y etopósido 100 mg/m2 por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días por un máximo de 4 ciclos, seguido por TECENTRIQ® 1200 mg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver Propiedades farmacodinámicas). Entre 198 pacientes recibiendo TECENTRIQ®, 32% fueron expuestos por 6 meses o más y 12% fueron expuestos por 12 meses o más.

Las reacciones adversas más comunes Grados 3–4 (≥2%) fueron fatiga/astenia (5%), neutropenia febril (3.5%), neumonía (3.0%), astenia (2.5%), diarrea (2.0%), y reacción relacionada con la infusión (2.0%).

Las reacciones adversas fatales ocurrieron en 2% de los pacientes recibiendo TECENTRIQ®. Estas incluyeron neumonía, insuficiencia respiratoria, neutropenia, y muerte (1 paciente cada una).

Las reacciones adversas serias ocurrieron en 37% de los pacientes recibiendo TECENTRIQ®. Las reacciones adversas serias en >2% fueron neumonía (4.5%), neutropenia (3.5%), neutropenia febril (2.5%), y trombocitopenia (2.5%).

TECENTRIQ® fue descontinuado debido a reacciones adversas en 11% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente requiriendo descontinuación permanente en >2% de los pacientes fue reacciones relacionadas con la infusión (2.5%).

Las reacciones adversas llevando a la interrupción de TECENTRIQ® ocurrieron en 59% de los pacientes; las más comunes (>1%) fueron neutropenia (22%), anemia (9%), leucopenia (7%), trombocitopenia (5%), fatiga (4.0%), reacciones relacionadas con la infusión (3.5%), neumonía (2.0%), neutropenia febril (1.5%), incremento en ALT (1.5%), y náusea (1.5%).

Las Tablas 12 y 13 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en pacientes que recibieron TECENTRIQ® con carboplatino y etopósido en IMpower133.

Tabla 12: Reacciones Adversas que ocurrieron en ≥20% de los Pacientes con SCLC recibiendo TECENTRIQ® en IMpower 133

Reacciones Adversas

TECENTRIQ® con Carboplatino y Etopósido

N = 198

Placebo con Carboplatino y Etopósido

N = 196

Todos los Grados1

(%)

Grados 3-41

(%)

Todos los Grados1

(%)

Grados 3-41

(%)

General

Fatiga/astenia

39

5

33

3

Gastrointestinal

Náusea

38

1

33

1

Estreñimiento

26

1

30

1

Vómitos

20

2

17

3

Piel y Tejido Subcutáneo

Alopecia

37

0

35

0

Metabolismo y Nutrición

Disminución del apetito

27

1

18

0

1. Clasificado según NCI CTCAE v4.0

Tabla 13: Anormalidades de Laboratorio que empeoraron a partir de la Línea Base que ocurrieron en ≥20% de los Pacientes con SCLC que recibieron TECENTRIQ® en IMpower133

Anormalidades de Laboratorio

TECENTRIQ® con Carboplatino y Etopósido2

Placebo con Carboplatino y Etopósido2

Todos los Grados1

(%)2

Grados 3-41

(%)2

Todos los Grados1

(%)2

Grados 3-41

(%)2

Hematología

Anemia

94

17

93

19

Neutropenia

73

45

76

48

Trombocitopenia

58

20

53

17

Linfopenia

46

14

38

11

Química

Hiperglicemia

67

10

65

8

Incremento en fosfatasa alcalina

38

1

35

2

Hiponatremia

34

15

33

11

Hipoalbuminemia

32

1

30

0

Disminución en TSH3

28

NA3

15

NA3

Hipomagnesemia

31

5

35

6

Hipocalcemia

26

3

28

5

Incremento en ALT

26

3

31

1

Incremento en AST

22

1

21

2

Incremento de Creatinina en Sangre

22

4

15

1

Hiperfosfatemia3

21

NA3

23

NA3

Incremento en TSH3

21

NA3

7

NA3

1. Clasificado según NCI CTCAE v4.0

2. Cada incidencia de test está basada en el número de pacientes que tenían ambas mediciones de laboratorio en línea basal y al menos una medición disponible en el estudio: TECENTRIQ® (rango: 181-193); Placebo (rango: 181-196)

3. NA= No aplicable. NCI CTCAE v4.0 no incluye estos laboratorios.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial para inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y de la especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpo (incluyendo anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores incluyendo la metodología del ensayo, manejo de muestra, tiempo de la recolección de la muestra, medicamentos concomitantes, y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a atezolizumab en los estudios descritos anteriormente con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede ser engañosos.

Entre 565 pacientes con NSCLC en OAK, 30% dieron test positivo para anticuerpos anti-fármaco emergentes del tratamiento (ADA) en uno o más puntos de tiempo post dosis. La mediana del tiempo de inicio para la formación de ADA fue 3 semanas. La capacidad de estos enlaces ADA para neutralizar atezolizumab es desconocida. Los pacientes que dieron test positivo para ADA emergente del tratamiento también tenían disminución de exposición sistémica a atezolizumab (ver Propiedades farmacocinéticas). Los análisis exploratorios mostraron que el subgrupo de pacientes que era ADA positivo para la semana 4 (21%; 118/560) pareció tener menos eficacia (efecto sobre la supervivencia global) al ser comparado con pacientes que dieron test negativo para ADA emergente del tratamiento para la semana 4 (ver Propiedades farmacodinámicas). La presencia de ADA no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la incidencia o severidad de las reacciones adversas.

Entre 275 pacientes con carcinoma urotelial en IMvigor210 (Cohorte 2), 42% dieron test positivo para ADA emergente del tratamiento en uno o más puntos de tiempo post dosis. Entre 111 pacientes en IMvigor210 (Cohorte 1), 48% dieron test positivo para ADA emergente del tratamiento en uno o más puntos de tiempo post dosis. Los pacientes que dieron test positivo para ADA emergente del tratamiento también tuvieron exposiciones sistémicas disminuidas a atezolizumab. La presencia de ADA no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la incidencia o severidad de reacciones adversas.

Entre 364 pacientes evaluables de ADA con NSCLC que recibieron TECENTRIQ® con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en IMpower150, 36% (n=132) dieron test positivo para ADA emergente de tratamiento en uno o más puntos de tiempo post dosis y 83% de estos 132 pacientes dieron test positivo a ADA antes de recibir la segunda dosis de atezolizumab. La capacidad de estos enlaces ADA para neutralizar atezolizumab es desconocida. Los pacientes que dieron test positivo para ADA emergente del tratamiento tuvieron una exposición sistémica más baja al atezolizumab en comparación con los pacientes con ADA negativo (ver Propiedades farmacocinéticas). La presencia de ADA no aumentó la incidencia ni la gravedad de las reacciones adversas (ver Propiedades farmacodinámicas)

Entre 434 pacientes con TNBC en IMpassion130, 13% dieron test positivo para ADA emergentes del tratamiento en uno o más puntos de tiempo post dosis. Entre 178 pacientes en el subgrupo PD-L1 positivo con TNBC en IMpassion130, 12% dieron test positivo para ADA emergentes del tratamiento en uno o más puntos de tiempo post dosis. Los pacientes quienes dieron test positivo para ADA emergentes del tratamiento tuvieron disminución de exposición sistémica a atezolizumab (ver Propiedades farmacocinéticas). Hay un número insuficiente de pacientes en el subgrupo PD-L1 positivo con ADA para determinar si los ADA alteran la eficacia de atezolizumab. La presencia de ADA no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la incidencia o severidad de las reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

La interacción farmacológica potencial de atezolizumab es desconocida.

Incompatibilidades:

No se han descrito.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Neumonitis Inmuno relacionada: TECENTRIQ® puede causar neumonitis inmunorelacionada o enfermedad pulmonar intersticial, definido como que requiere el uso de corticosteroides sistémicos, incluyendo casos fatales. Monitorear a los pacientes por signos y síntomas de neumonitis. Evaluar a los pacientes con sospecha de neumonitis con imágenes radiográficas. Administrar corticosteroides, prednisona 1-2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual de Grado 2 o mayor para neumonitis. Suspender o descontinuar permanentemente TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron a 2616 pacientes con diversos cánceres que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), la neumonitis ocurrió en 2.5% de los pacientes incluyendo neumonitis inmuno relacionada Grado 3 (0.6%), Grado 4 (0.1%), y Grado 5 (<0.1%). La mediana del tiempo para el inicio de la neumonitis fue 3.6 meses (3 días a 20.5 meses) y la mediana de duración de la neumonitis fue 1.4 meses (1 día a 15.1 meses). La neumonitis se resolvió en 67% de los pacientes. La neumonitis condujo a la interrupción de TECENTRIQ® en 0.4% de los 2616 pacientes. Fueron requeridos corticosteroides sistémicos en 1.5% de los pacientes, incluyendo 0.8% que recibieron altas dosis de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) por una mediana de duración de 4 días (1 día a 45 días) seguido por una disminución gradual de corticosteroide.

En estudios clínicos que incluyeron a 2421 pacientes con NSCLC y SCLC que recibieron TECENTRIQ® en combinación con quimioterapia con base de platino (ver Reacciones adversas), se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 5,5% de los pacientes, incluidos los grados 3-4 en el 1,4% de los pacientes. Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 4,2% de los pacientes, incluido el 3,1% que recibió dosis altas de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) por una duración media de 5 días (1 día a 98 días), seguido de una reducción gradual de corticosteroides.

Hepatitis inmuno relacionada: TECENTRIQ® puede causar anormalidades en pruebas hepáticas y hepatitis inmuno relacionada, definida como que se requiere el uso de corticosteroides sistémicos. Han sido reportados casos fatales. Monitorear a los pacientes por signos y síntomas de hepatitis durante y luego de la descontinuación de TECENTRIQ®, incluyendo monitoreo de química clínica. Administrar corticosteroides, prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual de Grado 2 o elevaciones superiores de ALT, AST y/o bilirrubina total. Interrumpir o descontinuar permanentemente TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron 2616 pacientes con diversos cánceres que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), la hepatitis ocurrió en 9% de los pacientes, incluyendo Grado 3 (2.3%), Grado 4 (0.6%), y Grado 5 (<0.1%). La mediana del tiempo para el inicio de la hepatitis fue 1.4 meses (1 día a 25.8 meses) y la mediana de duración fue 24 días (1 día a 13 meses). La hepatitis se resolvió en 71% de los pacientes. La hepatitis condujo a la descontinuación de TECENTRIQ® en 0.4% de 2616 pacientes. se requirieron corticosteroides sistémicos en 2% de los pacientes, el 1.3% requirió dosis altas de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) para una duración media de 3 días (1 día a 35 días) seguido por una disminución gradual de corticosteroides.

En estudios clínicos que incluyeron a 2421 pacientes con NSCLC y SCLC que recibieron TECENTRIQ® en combinación con quimioterapia a base en platino (ver Reacciones adversas), se produjo hepatitis mediada por el sistema inmunitario en el 14% de los pacientes, incluidos los grados 3-4 en el 4,1% de los pacientes. Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 4,8% de los pacientes, incluido el 3,4% que recibió dosis altas de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) para una duración media de 6 días (1 día a 144 días), seguido de una reducción gradual de corticosteroides.

Colitis inmuno relacionada: TECENTRIQ® puede causar colitis inmuno relacionada o diarrea, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides sistémicos. Monitorear a los pacientes por signos y síntomas de diarrea o colitis. Suspender el tratamiento con TECENTRIQ® por diarrea o colitis Grado 2 o 3. Si los síntomas persisten por más de 5 días o recurren, administrar corticosteroides, prednisona 1-2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual de Grado 2 de diarrea o colitis. Interrumpir o descontinuar permanentemente TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas).

En estudios clínicos que incluyeron 2616 pacientes con diversos cánceres que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), la diarrea o colitis ocurrió en 20% de los pacientes, incluyendo eventos Grado 3 (1.4%). La mediana del tiempo de inicio de diarrea o colitis fue 1.5 meses (1 día a 41 meses). La diarrea y colitis se resolvieron en 85% de los pacientes. La diarrea o colitis condujeron a la descontinuación de TECENTRIQ® en 0.2% de 2616 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 1.1% de los pacientes y alta dosis de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) fue requerida en 0.4% pacientes con una mediana de duración de 3 días (1 día a 11 días) seguido de una reducción gradual de corticosteroides.

En estudios clínicos que incluyeron a 2421 pacientes con NSCLC y SCLC que recibieron TECENTRIQ® en combinación con quimioterapia a base de platino (ver Reacciones adversas), se produjo diarrea o colitis en el 29% de los pacientes, incluido el Grado 3-4 en el 4.3% de los pacientes. Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 4,7% de los pacientes, incluido el 2,9% que recibió dosis altas de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente) por una duración media de 4 días (1 día a 170 días), seguido de una disminución gradual de corticosteroides. Endocrinopatias inmuno relacionadas: TECENTRIQ® puede causar endocrinopatías inmuno relacionadas, incluyendo trastornos tiroideos, insuficiencia adrenal, y diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética e hipofisitis/hipopituitarismo.

• Trastornos Tiroideos: Monitorear la función tiroidea previamente y periódicamente durante el tratamiento con TECENTRIQ®. Inicie terapia de reemplazo hormonal o el tratamiento médico de hipertiroidismo según esté indicado clínicamente. Continúe TECENTRIQ® para hipotiroidismo e interrumpa para hipertiroidismo basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), el hipotiroidismo ocurrió en 4.6% de los pacientes y 3.8% de los pacientes requirieron el uso de terapia de reemplazo hormonal. El hipertiroidismo ocurrió en 1.6% de los pacientes. Un paciente experimentó tiroiditis aguda.

En estudios clínicos que incluyeron a 2421 pacientes con NSCLC y SCLC que recibieron TECENTRIQ® en combinación con quimioterapia a base de platino (ver Reacciones adversas), se produjo hipotiroidismo en el 11% de los pacientes, incluidos los grados 3-4 en el 0.3% de los pacientes; 8.2% de los 2421 pacientes requirieron el uso de terapia de reemplazo hormonal. La frecuencia y la gravedad del hipertiroidismo y la tiroiditis fueron similares tanto si se administró TECENTRIQ® como agente único en pacientes con diversos cánceres o en combinación con otros fármacos antineoplásicos en NSCLC y SCLC.

• Insuficiencia Adrenal: Monitorear a los pacientes por signos y síntomas clínicos de insuficiencia adrenal. Para insuficiencia adrenal Grado 2 o mayor inicie prednisona 1 a 2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual y reemplazo hormonal según esté indicado clínicamente. Interrumpa TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único, la insuficiencia adrenal ocurrió en 0.4% de los pacientes, incluyendo insuficiencia adrenal Grado 3 (<0.1%). La mediana del tiempo de inicio fue 5.7 meses (3 días a 19 meses). Hubo información insuficiente para caracterizar adecuadamente la mediana de la duración de la insuficiencia adrenal. La insuficiencia adrenal se resolvió en 27% de los pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 0.3% de 2616 pacientes, incluyendo 0.1% que requirieron dosis altas de corticosteroides (prednisona ≥40 mg por día o equivalente). La frecuencia y la gravedad de la insuficiencia adrenal fueron similares si se administró TECENTRIQ® como agente único en pacientes con diversos cánceres o en combinación con otros fármacos antineoplásicos en el NSCLC y SCLC.

• Diabetes Mellitus Tipo 1: Monitorear a los pacientes por hiperglicemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar el tratamiento con insulina según esté indicado clínicamente. Interrumpa TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron a 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único, se produjo diabetes mellitus tipo 1 en <0,1% de los pacientes. Se requirió insulina en un paciente. La frecuencia y la gravedad de la diabetes mellitus fueron similares tanto si se administró TECENTRIQ® como un agente único en pacientes con diversos tipos de cáncer o en combinación con otros fármacos antineoplásicos en NSCLC y SCLC.

• Hipofisitis: Para hipofisitis Grado 2 o mayor inicie prednisona 1-2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual y terapia de reemplazo hormonal según esté indicada clínicamente. Interrumpa TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración).

En estudios clínicos que incluyeron a 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único, se produjo hipofisitis de grado 2 en <0,1% de los pacientes. La frecuencia y la gravedad de la hipofisitis fueron similares tanto si se administró TECENTRIQ® como agente único en pacientes con diversos tipos de cáncer o en combinación con otros fármacos antineoplásicos en NSCLC y SCLC.

Otras reacciones adversas inmuno relacionadas: TECENTRIQ® puede causar reacciones adversas inmuno relacionadas severas y fatales. Estas reacciones inmuno relacionadas pueden involucrar cualquier sistema de órganos. Mientras las reacciones inmuno relacionadas usualmente se manifiestan durante el tratamiento con TECENTRIQ®, las reacciones adversas inmuno relacionadas también pueden manifestarse luego de la descontinuación de TECENTRIQ®.

Para sospecha de reacciones adversas inmuno relacionadas Grado 2, excluya otras causas e inicie corticosteroides según esté indicado clínicamente. Para reacciones adversas severas (Grado 3 o 4) administrar corticosteroides, prednisona 1 a 2 mg/kg/día o equivalentes, seguido por una disminución gradual. Interrumpir o descontinuar permanentemente TECENTRIQ®, basado en la severidad de la reacción (ver Posología y forma de administración).

Si ocurre uveítis en combinación con otras reacciones adversas inmuno relacionadas, evalúe por el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, el cual ha sido observado con otros productos en esta clase y puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Las siguientes reacciones adversas inmuno relacionadas clínicamente significativas ocurrieron en una incidencia de <1% en 2616 pacientes que recibieron TECENTRIQ® como agente único y en 2421 pacientes que recibieron Tecentriq en combinación con quimioterapia basada en platino o fueron reportadas en otros productos de esta clase (ver Reacciones adversas).

• Cardiaca: Miocarditis.

• Dermatológica: Dermatitis ampollosa, penfigoide, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson (SJS)/necrólisis epidérmica tóxica (TEN - por sus siglas en inglés).

• Gastrointestinal: Pancreatitis, incluyendo el incremento en niveles de lipasa o amilasa sérica.

• General: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica.

• Hematológica: Anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmune.

• Musculoesquelético: Miositis, rabdomiólisis.

• Neurológica: Síndrome de Guillain-Barre, síndrome miasténico/miastenia gravis, desmielinización, meningoencefalitis inmuno relacionada, meningitis aséptica, encefalitis, paresia de nervio facial y abductor, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, y síndrome de Vogt-Koyanagi - Harada.

• Oftalmológico: Uveítis, iritis.

• Renal: Síndrome nefrótico, nefritis.

• Vascular: Vasculitis

Infección: TECENTRIQ® puede causar infecciones severas incluyendo casos fatales. Monitorear a los pacientes por signos y síntomas de infección. Para infecciones Grado 3 o mayor, suspenda TECENTRIQ® y reinicie una vez esté clínicamente estable (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas).

En estudios clínicos que incluyeron 2616 pacientes con diversos cánceres que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), las infecciones ocurrieron en 42% de los pacientes, incluyendo Grado 3 (8.7%), Grado 4 (1.5%), y Grado 5 (1%). En pacientes con carcinoma urotelial la infección más común Grado 3 o mayor fue infección del tracto urinario, ocurriendo en 6.5% de los pacientes. En pacientes con NSCLC, la infección más común Grado 3 o mayor fue neumonía, ocurriendo en 3.8% de los pacientes. La frecuencia y la gravedad de las infecciones fueron similares tanto si se administró TECENTRIQ® como agente único en pacientes con diversos tipos de cáncer o en combinación con otros fármacos antineoplásicos en NSCLC y SCLC.

Reacciones relacionadas con la infusión: TECENTRIQ® puede causar reacciones relacionadas con la infusión, severas o potencialmente mortales. Monitorear por signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión. Interrumpir, disminuir la tasa o descontinuar permanentemente TECENTRIQ® basado en la severidad (ver Posología y forma de administración). Para reacciones relacionadas con la infusión de Grado 1 o 2 considerar la utilización de pre-medicaciones con dosis subsecuentes.

En estudios clínicos que incluyeron a 2616 pacientes con diversos cánceres que recibieron TECENTRIQ® como agente único (ver Reacciones adversas), se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 1.3% de los pacientes, incluido el Grado 3 (0.2%). La frecuencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares tanto si se administró TECENTRIQ como agente único en pacientes con diversos cánceres, en combinación con otros fármacos antineoplásicos en NSCLC y SCLC, y en el intervalo de dosis recomendado (840 mg Q2W a 1680 mg). Q4W).

Toxicidad Embriofetal: Basado en su mecanismo de acción, TECENTRIQ® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de TECENTRIQ® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 puede conducir a un mayor riesgo de rechazo inmuno relacionado con el feto en desarrollo con resultado de muerte fetal.

Verificar el estatus de embarazo de mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar TECENTRIQ®. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para un feto. Recomiende a las mujeres con potencial reproductivo el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con TECENTRIQ® y por al menos 5 meses luego de la última dosis (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

• Resumen de Riesgos: Basado en su mecanismo de acción (ver Propiedades farmacodinámicas), TECENTRIQ® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de TECENTRIQ® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 puede llevar a riesgo incrementado de rechazo de desarrollo del feto inmuno relacionado resultando en muerte fetal (ver Datos). Advertir a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto.

En la población general de U.S., los antecedentes estimados de riesgo de defectos mayores al nacer y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente.

• Datos:

– Datos en Animales: No se ha realizado estudios de reproducción en animales con TECENTRIQ® para evaluar su efecto sobre la reproducción y el desarrollo fetal. Una evaluación basada en la literatura de los efectos sobre la reproducción demostró que una función central de la vía de PD-L1/PD-1 es preservar el embarazo mediante el mantenimiento de la tolerancia inmune materna a un feto.

El bloqueo de la señalización de PD-L1 ha demostrado en modelos de embarazo murino que interrumpe la tolerancia a un feto y resulta en un incremento en pérdida fetal; por lo tanto, los riesgos potenciales de la administración de TECENTRIQ® durante el embarazo incluyen mayores tasas de aborto o muerte fetal. Según se reportó en la literatura, no hubo malformaciones relacionadas con el bloqueo de la señalización de PD-L1/PD-1 en la descendencia de estos animales; sin embargo, ocurrieron trastornos inmunomediados en ratones knockout PD-1 y PD-L1. Basado en su mecanismo de acción, la exposición fetal a atezolizumab puede incrementar el riesgo de desarrollo de trastornos inmunomediados o alterar la respuesta inmune normal.

Lactancia:

• Resumen de Riesgos: No hay información respecto a la presencia de atezolizumab en la leche humana, los efectos sobre el infante lactante, o los efectos sobre la producción de la leche materna. Dado que la IgG humana es excretada en la leche materna, el potencial para la absorción y daño al lactante es desconocido. Dado el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes a partir de TECENTRIQ®, advertir a las mujeres de no dar de lactar durante el tratamiento y por al menos 5 meses luego de la última dosis.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo:

• Prueba de Embarazo: Verificar el estatus de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar TECENTRIQ® (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

• Anticoncepción:

– Mujeres: Basado en su mecanismo de acción, TECENTRIQ® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada (ver Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo). Advertir a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con TECENTRIQ® y por al menos 5 meses después de la última dosis.

• Infertilidad:

– Mujeres: Basado en los estudios en animales, TECENTRIQ® puede afectar la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo mientras están recibiendo el tratamiento (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Preparación: Inspecciones visualmente el producto farmacológico por materia particulada y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Descarte el vial si la solución es turbia, decolorada, o son observadas partículas visibles. No agitar el vial.

• Prepare la solución para infusión como sigue:

– Seleccione los viales apropiado en base a la dosis prescrita.

– Extraiga el volumen requerido de TECENTRIQ® de los viales.

– Diluya dentro de una bolsa de infusión de 250 mL de polivinil cloruro, polietileno (PE), o poliolefina (PO), que contiene Cloruro de Sodio Inyectable al 0.9%, USP.

– Diluir solo con cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP.

– Mezcle la solución diluida por inversión gentil. No agitar.

– Descarte los viales usados o vacíos de TECENTRIQ®.

• Almacenamiento de la Solución para Infusión: Este producto no contiene un preservativo.

Administrar inmediatamente una vez preparada. Si no es utilizada inmediatamente la solución para infusión diluida de TECENTRIQ®, esta puede ser almacenada bien sea:

– A temperatura ambiente por no más de 6 horas a partir del momento de la preparación. Esto incluye almacenamiento a temperatura ambiente de la infusión en la bolsa de infusión y el tiempo para la administración de la infusión, o

– Bajo refrigeración a 2 °C a 8 °C por no más de 24 horas a partir del momento de la preparación.

No congelar. No agitar.

Administración: Administrar la infusión inicial durante 60 minutos a través de una línea intravenosa con o sin un filtro en línea de baja unión a proteínas, estéril, no pirogénica (tamaño de poro de 0.2–0.22 micrones). Si la primera infusión es tolerada, todas las infusiones subsecuentes pueden ser dispensadas durante 30 minutos.

No coadministrar otros fármacos a través de la misma línea intravenosa.

No administrar como un bolo.

Fecha de Revisión: Julio 2019

Producto Biológico: guárdese fuera del alcance de los niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Selección de Pacientes para el Tratamiento del Carcinoma Urotelial y Cáncer de Mama Triple Negativo: Seleccione pacientes no elegibles para el cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastático no tratado previamente para el tratamiento con TECENTRIQ® basado en la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor (ver Propiedades farmacodinámicas).

Seleccionar a los pacientes con Cáncer de Mama Triple Negativo localmente avanzado o metastásico para el tratamiento con TECENTRIQ® en combinación con paclitaxel unido a proteína basado en la expresión de PD-L1 sobre las células inmunes infiltrantes de tumor.

La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la determinación de la expresión de PD-L1 en el carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico o en el cáncer de mama triple negativo está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics

Dosis recomendada para carcinoma urotelial: La dosis recomendada de TECENTRIQ® es:

• 840 mg cada 2 semanas o

• 1200 mg cada 3 semanas o

• 1680 mg cada 4 semanas

Administrado por vía intravenosa durante 60 minutos hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones subsiguientes pueden administrarse durante 30 minutos.

Dosis recomendada para NSCLC: La dosis recomendada de TECENTRIQ® como agente único es:

• 840 mg cada 2 semanas o

• 1200 mg cada 3 semanas o

• 1680 mg cada 4 semanas

Se administra por vía intravenosa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

La dosis recomendada de TECENTRIQ® es de 1200 mg cada 3 semanas por vía intravenosa, cuando se administra en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Administre TECENTRIQ® antes de la quimioterapia u otros medicamentos antineoplásicos cuando se administre el mismo día.

Consulte la Información de prescripción para los agentes de quimioterapia u otros medicamentos antineoplásicos administrados en combinación con TECENTRIQ® para obtener información sobre la dosis recomendada.

Después de completar 4-6 ciclos de paclitaxel y carboplatino, y si se suspende el bevacizumab, la dosis recomendada de TECENTRIQ® es:

• 840 mg cada 2 semanas o

• 1200 mg cada 3 semanas o

• 1680 mg cada 4 semanas

Se administra por vía intravenosa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Administrar la infusión inicial de TECENTRIQ® durante 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones subsiguientes pueden administrarse durante 30 minutos.

Dosis Recomendada para TNBC Localmente Avanzado o Metastásico: La dosificación recomendada de TECENTRIQ® es 840 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos, seguido por 100 mg/m2 paclitaxel unido a proteína.

Para cada ciclo de 28 días, TECENTRIQ® es administrado en los días 1 y 15, y paclitaxel unido a proteína es administrado en los días 1, 8, y 15 hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

TECENTRIQ® y paclitaxel unido a proteína puede ser descontinuado por toxicidad independientemente uno de otro.

Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones subsiguientes pueden administrarse durante 30 minutos.

Consulte también la información de prescripción para paclitaxel unida a proteínas antes del inicio.

Dosis recomendada para SCLC: La dosis recomendada de TECENTRIQ® es de 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas, cuando se administra en combinación con carboplatino y etopósido, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Administrar TECENTRIQ® antes de la quimioterapia cuando se administra en el mismo día.

Consulte la Información de prescripción para los agentes de quimioterapia administrados en combinación con TECENTRIQ® para obtener información sobre la dosis recomendada.

Luego de completar 4 ciclos de carboplatino y etopósido, la dosis recomendada de TECENTRIQ® es:

• 840 mg cada 2 semanas o

• 1200 mg cada 3 semanas o

• 1680 mg cada 4 semanas

Se administra por vía intravenosa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Administrar la infusión inicial de TECENTRIQ® durante 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones subsiguientes pueden administrarse durante 30 minutos.

Modificaciones de dosis para Reacciones Adversas: No se recomiendan reducciones de dosis de TECENTRIQ®. Las recomendaciones para las modificaciones de dosis se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis para Reacciones Adversas

Reacción Adversa

Severidad de la Reacción Adversa1

Modificaciones de Dosis

Neumonitis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Neumonitis Inmuno relacionada).

Grado 2

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución y dosis de corticosteroides menor o igual a prednisona 10 mg por día (o equivalente)

Grado 3 o 4

Descontinuar permanentemente

Hepatitis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Hepatitis inmuno relacionada)

AST o ALT mayor de 3 y hasta 8 veces el límite superior normal o bilirrubina total mayor que 1.5 y hasta 3 veces el límite superior normal

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución y dosis de corticosteroides menor o igual a prednisona 10 mg por día (o equivalente)

AST o ALT mayor de 8 veces el límite superior normal o bilirrubina total mayor que 3 veces el límite superior normal

Descontinuar permanentemente

Colitis o diarrea (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Colitis inmuno relacionada)

Grado 2 o 3

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución y dosis de corticosteroides menor o igual a prednisona 10 mg por día (o equivalente)

Grado 4

Descontinuar permanentemente

Endocrinopatías (incluyendo pero no limitado a hipofisitis, insuficiencia adrenal, hipertiroidismo y diabetes mellitus tipo 1) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Endocrinopatias inmuno relacionadas)

Grado 2, 3, o 4

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución y clínicamente estable con terapia de reemplazo hormonal.

Otras reacciones adversas inmuno relacionadas que involucran un órgano principal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Otras reacciones adversas inmuno relacionadas)

Grado 3

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución y dosis de corticosteroides menor o igual a prednisona 10 mg por día (o equivalente)

Grado 4

Descontinuar permanentemente

Infecciones (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Infección)

Grado 3 o 4

Suspender la dosis hasta Grado 1 o resolución

Reacciones Relacionadas con la Infusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Reacciones relacionadas con la infusión)

Grado 1 o 2

Interrumpir o disminuir la tasa de infusión

Grado 3 o 4

Descontinuar permanentemente

Reacción adversa persistente Grado 2 o 3 (excluyendo endocrinopatías)

Reacción adversa Grado 2 o 3 que no se recupera a Grado 0 o 1 dentro de 12 semanas posteriores de la última dosis de TECENTRIQ®.

Descontinuar permanentemente

Incapacidad para la disminución de corticosteroides

Incapacidad para reducir a menos o igual a prednisona 10mg por día (o equivalente) dentro de 12 semanas posteriores a la última dosis de TECENTRIQ®.

Descontinuar permanentemente

Reacción adversa recurrente Grado 3 o 4

Reacción adversa recurrente Grado 3 o 4 (severa o potencialmente mortal)

Descontinuar permanentemente

1. Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.0

Poblaciones especiales:

• Paciente pediátrico: La seguridad y efectividad de TECENTRIQ® no ha sido establecida en pacientes pediátricos.

• Pacientes de Edad Avanzada: De los 2481 pacientes con carcinoma urotelial, cáncer de pulmón y cáncer de mama triple negativo que fueron tratados con TECENTRIQ® en estudios clínicos, el 45% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

No existe información sobre la sobredosis con TECENTRIQ®.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Vial de vidrio de tipo I, cerrado con un tapón de goma de 20 mm y encapsulado con un precinto de aluminio de 20 mm provisto de una cápsula de plástico desprendible, que contiene 20 mL de concentrado para solución para perfusión.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Conservar en refrigeración (entre 2°C a 8°C). No congelar. Conservar el vial en el envase exterior. No agitar.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: No se han realizado estudios para analizar el potencial de atezolizumab para carcinogenicidad o genotoxicidad.

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad animal con atezolizumab; sin embargo, fue incluida una evaluación de los órganos reproductivos masculinos y femeninos en un estudio de toxicidad de dosis repetida de 26 semanas en monos cynomolgus. La administración semanal de atezolizumab a monos hembras a la dosis más alta analizada causó un patrón de ciclo menstrual irregular y una ausencia de cuerpo lúteo recientemente formado en los ovarios. Este efecto ocurrió en una AUC aproximadamente 6 veces la AUC en pacientes recibiendo la dosis recomendada y fue reversible. No hubo efecto sobre los órganos reproductivos en monos machos.

Toxicología Animal y/o Farmacología: En modelos animales, la inhibición de la señalización de PD-L1/PD-1 incrementó la severidad de algunas infecciones y amplificó las respuestas inflamatorias. Los ratones knockout PD-1 infectados con M. tuberculosis exhiben sobrevida marcadamente disminuida comparado con los controles tipo wild, los cuales se correlacionan con el incremento de la proliferación bacteriana y las respuestas inflamatorias en estos animales. Los ratones knockout PD-L1 y PD-1 y ratones que recibieron anticuerpo bloqueador de PD-L1 mostraron también sobrevida disminuida luego de la inyección del virus de coriomeningitis linfocítica.