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PLM-Logos
Bandera Perú
QUETIAZIC Comprimidos recubiertos
Marca

QUETIAZIC

Sustancias

QUETIAPINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Caja, 1,2,10,15,20 Comprimidos recubiertos, 25 Miligramos

Caja, 1,2,10,15,20 Comprimidos recubiertos, 100 Miligramos

Caja, 1,2,10,15,20 Comprimidos recubiertos, 200 Miligramos

Caja, 10,30,60 Comprimidos recubiertos, 300 Miligramos

Caja, 30,60,100 Comprimidos recubiertos, 25 Miligramos

Caja, 30,60,100 Comprimidos recubiertos, 100 Miligramos

Caja, 30,60,100 Comprimidos recubiertos, 200 Miligramos

FÓRMULA

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 25 mg contiene:

Quetiapina 25,00 mg

(Equivalente a quetiapina fumarato 28,78 mg)

Fosfato dibásico de calcio

Povidona K30

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico

Lactosa

Estearato de magnesio

Opadry II

Óxido de hierro rojo

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 100 mg contiene:

Quetiapina 100,00 mg

(Equivalente a quetiapina fumarato 115,12 mg)

Fosfato dibásico de calcio

Povidona K30

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico

Lactosa

Estearato de magnesio

Opadry II

Óxido de hierro amarillo

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 200 mg contiene:

Quetiapina 200,00 mg

(Equivalente a quetiapina fumarato 230,24 mg)

Fosfato dibásico de calcio

Povidona K30

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico

Lactosa

Estearato de magnesio

Opadry II

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 300 mg contiene:

Quetiapina 300,00 mg

(Equivalente a quetiapina fumarato 345,40 mg)

Fosfato dibásico de calcio

Povidona K30

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico

Lactosa

Estearato de magnesio

Opadry II

INDICACIONES

Esquizofrenia:

• Quetiapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de la quetiapina en esquizofrenia se estableció en tres ensayos en 6 semanas en los adultos y un ensayo en 6 semanas en adolescentes (13 a 17 años). La efectividad de quetiapina para el tratamiento de esquizofrenia no ha sido evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Trastorno bipolar:

• Quetiapina está indicada para el tratamiento agudo de episodios de manía asociados al Trastorno Bipolar I, tanto en monoterapia como adjunto a litio o valproato de sodio. Eficazmente fue establecido en 2 ensayos de monoteropia de 12 semanas en adultos, en un ensayo, en un ensayo de 3 semanas adyuvante en adultos, y en un ensayo de monoterapia de 3 semanas en pacientes pediátricos (10 a 17 años).

• Quetiapina está indicada como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios depresivos asociados al trastorno bipolar (I y II).

La eficacia se estableció en dos estudios de monoterapia de 8 semanas en pacientes adultos con trastorno bipolar I y trastorno bipolar II.

• Quetiapina está indicada en el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I, como adjunto al litio o al valproato de sodio.

• La eficacia se estableció en dos ensayos de mantenimiento en adultos. La efectividad de quetiapina como monoterapia pora el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Consideraciones especiales en el tratamiento de la esquizofrenia pediátrica y trastorno bipolar I: La esquizofrenia y el trastorno bipolar I pediátricos son trastornos mentales graves, sin embargo, el diagnóstico puede ser difícil. Para la esquizofrenia infantil, el perfil de los síntomas puede ser variable, y para el trastorno bipolar I, los pacientes pueden tener patrones variables de periodicidad de síntomas maníacos a mixtos. Se recomienda que la terapia con medicamentos para la esquizofrenia infantil y el trastorno bipolar I se inicie sólo después de que se haya realizado una evaluación diagnóstica completa y uno cuidadosa consideración y atención de los riesgos asociados al tratamiento con medicamentos, El tratamiento con medicamentos para la esquizofrenia infantil y el trastorno bipolar I se indica como parte de un programa de tratamiento total que a menudo incluye intervenciones psicológicas, educativas y sociales.


ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antipsicótico.

Código ATC: N05AH04

FARMACOCINÉTICA

Adultos: La actividad de quetiapina fumarato es debida, básicamente, a la droga original. La farmacocinética de dosis múltiples de quetiapina es proporcional a la dosis dentro del rango de lo dosis única propuesta y la acumulación de quetiapina es predecible con la dosis múltiple. La eliminación de quetiapina se realiza principalmente por metabolismo hepático con una vida media terminal promedio de alrededor de 6 horas dentro del rango de la dosis clínica propuesta. Las concentraciones de la clasificación estado constante pueden ser alcanzadas en el plazo de dos días después del dosaje. Es poco probable que la quetiapina interfiera con el metabolismo de los fármacos metabolizados por las enzimas del citacromo P450.

Niños y adolescentes: En estado estable la farmacocinética del compuesto original en niños y adolescentes (10-17 años de edad), fue similar a la de los adultos. Sin embargo, cuando se ajustó por dosis y peso, el AUCy Cmax del compuesto original fueron 41% y 39% más bajos, respectivamente, en niños y adolescentes que en adultos. Para el metabolito activo, norquetiapina, el AUC y Cmax fueron 45% y 31% más altos, respectivamente, en niños y adolescentes que en adultos. Cuando se ajustó por dosis y peso, la farmacocinética del metabolito, norquetiapina,fue similar entre niños y adolescentes y adultos.

Absorción: Quetiapina fumarato se absorbe rápidamente después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas pico en 1 1/2 horas.

La biodisponibilidad es del 100% con respecto a la solución. La biodisponibilidad de quetiapina es poco afectado, por la administración con alimentos, estando los valores de Cmax,y AUC aumentados en un 25%y 15%, respectivamente.

Distribución: Quetiapina es ampliamente distribuida en todo el organismo con un aparente volumen de distribución de 10±4 L/kg. Un 83% es combinado con proteínas plasmáticas en concentraciones terapéuticas. In vitro, quetiapina no afecta la combinación de warfarina o diazepam con albúmina sérica humana. Asu vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la combinación con quetiapina.

Metabolismo y eliminación: Después de única dosis oral de 14C-quetiapina, menos del 1% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada, indicando que la quetiapina es altamente metabolizada.

Aproximadamente el 73% y 20% de la dosis fue recuperada en orina y materia fecal, respectivamente. Quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado. Las principales vías metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación con el metabolito del ácido original, siendo ambos metabolitas farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro revelaron que la isoenzima citacromo P450 3A4 está comprometida en el metabolismo de la quetiapina en su metabolito sulfóxido principal pero inactivo y en su metabolito N-desalkyl activo.

Subgrupos de población:

• Edad: El aclaramiento oral de quetiapina estaba reducido en un 40% en pacientes ancianos (≥65 anos, n=9) en compo ración con pacientes jóvenes (n=l 2) y puede ser necesario un ajuste de dosis.

• Sexo: La farmacocinética de quetiapina no es afectada con el sexo.

• Raza: No hay efectos por raza sobre la farmacocinética de quetiopina.

• Tabaquismo: El tabaquismo no ejerció ningún efecto sobre el aclaramiento oral de quetiapina.

• Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr = 10-30 mL/min/1,73 m2, n=8) presentaron un aclaramiento oral medio inferior de 25% que los sujetos normales con aclaramiento >80 mL/min/1,73 m2. Pero debido a que las concentraciones de quetiapina en plasma en los sujetos con insuficiencia renal estaban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales que recibieron la misma dosis. El ajuste de dosis, noes necesario, por lo tanto en estossujetos, insuficiencia hepática:

Los pocientes con insuficiencia hepática (n=8) mostraron un aclaramiento oral media de 30% inferior de quiatiapina que en sujetos normales. En dos de los 8 pacientes con insuficiencia hepática el AUC y Cmax fueron 3 veces más altas que los observados típicamente en sujetos sanos. Debido al amplio metabolismo hepático de la quetiapina pueden presentar niveles plasmáticos mayores por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis.

Estudios de interacción farmacológica: La evaluación in vivo del efecto de otros fármacos en la farmacocinética de quetiapina se resume en la Tabla 17.

Tabla 17: El efecto de otros fármacos en la farmacocinética de quetiapina

Fármaco coadministrado

Programa de Dosis

Efecto en la farmacocinética de Quetiapina

Fármaco coadministrado

Quetiapina

Fenitofna

100 mg tres veces al día

250 mg tres veces al día

El aclaramiento oral aumenta 5 veces

Divalproato

500 mg dos veces al día

150 mg dos veces al dfa

Incremento de 17% en la concentración plasmática máxima media en estado estable Ningún efecto en la absorción o media de aclaramiento oral

Tioridazina

200 mg dos veces al día

300 mg dos veces al día

65% de aumento en la depuración

Cimetidina

400 mg tres veces al día por 4 días

150 mg tres veces al día

20% de disminución en el aclaramiento oral medio

Ketoconazol (potente inhibidor de CYP3A4)

200 mg una vez al día por 4 días

25 mg dosis único

84% de disminución en el aclaramientooral que resultó en un aumento de 6,2 veces en AUC de quetiopina

Fluoxetina

60 mg una vez al día

300 mg dos veces al día

Sin cambio en PK en estado estable

Imipramina

75 mg dos veces al día

300 mg dos veces al día

Sin cambio en PK en estado estable

Haloperidol

7,5 mg dos veces al día

300 mg dos veces al día

Sin cambio en PK en estado estable

Risperidona

3 mg dos veces al día

300 mg dos veces al día

Sin cambio en PK en estado estable

Los datos de inhibición enzimática in vitro sugieren que quetiapina y 9 de sus metabolitos tendrían muy poco efecto inhibitorio en el metabolismo in vivo mediado por los citocromos CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Quetiapina a dosis de 750 mg/día no afectó la farmacocinética de dosis única de antipirina, litio o lorazepam.

Tabla 18: El efecto de quetiapina en la farmacocinética de otros fármacos

Fármaco coadministrado

Programa de Dosis

Efecto en la farmacocinética de otros fármacos

Fármaco coadministrado

Quetiapina

Lorazepam

2 mg, dosis única

250 mg tres veces al día

Depuración oral de lorazepam reducido por 20%

Divalproato

500 mg dos veces al día

150 mg dos veces al día

Cmax y AUC de ácido valproico libre en estado estable fue disminuido por 10-12%

Litio

Hasta 2400 mg/día administrados en dosis de dos veces al día

250 mg tres veces al día

Sin efecto en lo farmacocinética en estado estable de litio

Antipirina

1 g, dosis única

250 mg tres veces al día

Sin efecto en la depuración de antipirina o !a recuperación urinaria de sus metabolitos

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a quetiapina o a cualquiera de los excipientes de la formulación. Se han reportado reacciones anafilácticas en pacientes tratados con quetiapina.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis: Se llevaron a cabo estadios en ratones C57BL y ratas Wistar. Quetiapina fue administrada en la dieta a ratones en dosis de 20, 75, 250, y 750 mg/kg y a ratas por alimentación por sonda a dosis de 25,75, y 250 mg/kg por 2 años. Estas dosis son equivalentes a 0,1, 0,5, 1,5, y 4,5 veces la dosis humana máxima (DHM) de 800 mg/día basado en mg/m2 de área de superficie corporal (ratones) o 0,3, 1, y 3 veces la DHM basado en mg/m2 de área de superficie corporal (ratas). Hubo incrementos estadísticamente significativos en adenomas foliculares de la glándula tiroidea en ratones macho a dosis de 1,5 y 4,5 veces lo DHM en mg/m2 de área de superficie corporal y en ratas macho a dosis de 3 veces la DHM en mg/m2 de área de superficie corporal. Los adenocarcinomas de glándula mamaria aumentaron de manera estadísticamente significativa en ratas hembra a las dosis pro badas (0,3, 1, y 3 veces la DHM en mg/m2 de área de superficie corporal).

Los adenomas de célula folicular tiroidea pueden haber resultado de la estimulación crónica de la glándula tiroides por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) que resulta del incremento del metabolismo y depuración de tiroxina por el hígado del roedor. Cambios en TSH, tiroxina, y depuración de tiroxina consistentes con este mecanismo se observaron en estudios de toxicidad subcrónica en rata y ratón y en un estudio de 1 año de toxicidad en rata; sin embargo, los resultados de estos estudios no fueron definitivos. No se conoce la importancia de los incrementos en adenomas de célula folicular tiroidea para el riesgo humano o través de cualquier mecanismo.

Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos elevan crónicamente los niveles de prolactina en roedores. Las mediciones séricos en un estudio de toxicidad del año mostraron que quetiapina incrementó la mediana de los niveles de prolactina sérica a un máximo de 32-y 13-veces en ratas macho y hembra respectivamente. Se han encontrado incrementos en neoplasias mamarias en roedores después de la administración crónica de otros fármacos antipsicóticos se consideran que son mediados por la prolactina. Se desconoce la importancia de la incidencia aumentada de tumores de glándula mamaria mediados por el metabolismo de prolactina en ratas respecto al riesgo humano.

Mutagénesis: El potencial mutagénico de quetiapina se probó en el ensayo de mutación genética bacterial in vitro de Ames y en el ensayo de mutación genética en células de mamíferos in vitro en células de Ovario de Hámster Chino. Se probó el potencial clastogénico de quetiapina en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos cultivados y en el ensayo de micronúcleo de medula ósea in vivo en ratas hasta 500 mg/kg lo cual es 6 veces la dosis humana recomendada máxima en mg/m2 de área de superficie corporal. En base al peso de lo evidencia quetiopina no fue mutagénico ni clostogónicos en estos ensayos

Deterioro de la fertilidad: Quetiapina disminuyó el apareamiento y fertilidad en ratas macho Sprague-Dowley o dosis orales de 50 y 150 mg/kg o aproximadamente 1 y 3 veces la dosis humano máximo (DHM) de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. Los efectos relacionados al fármaco incluyeron aumentos en el intervalo para aparear y en el número de apareamientos requeridos para una fecundación exitoso. Se continuó observando estos efectos a 3 veces la DHM aun después de un periodo de dos semanas sin tratamiento, la dosis sin efecto para apareamiento y fertilidad deteriorado en ratas macho fue 25 mg/kg, o 0,3 veces la dosis DHM en mg/m2 de área de superficie corporal. Quetiapina afecto adversamente el apareamiento y fertilidad en ratas hembra Sprogue-Dawley o una dosis oral de aproximadamente 1 vez al DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. Los efectos relacionados al fármaco incluyeron disminuciones en el intervalo para aparear y en apareamientos que resultaron en preñez, y un incremento en el intervalo para aparear. Se observó un aumento en los ciclos de estro irregular a dosis de 10 y 50 mg/kg, o aproximadamente 0-1 y 1 veces la DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. La dosis sin efecto en ratas hembra fue 1 mg/kg, o 0,01 veces la DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal.


REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se discuten a detalle en otras secciones del inserto:

• Incremento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada en demencia (ver Advertencias y precauciones).

• Pensamiento y conduda suicida en adolescentes y jóvenes adultos (ver Advertencias y precauciones).

• Reacciones adversas cerebro-vasculares, incluyendo derrame cerebral, en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia (ver Advertencias y precauciones).

• Síndrome maligno neuroléptico (SMN) (ver Advertencias y precauciones).

• Cambios metabólicos (hiperglucemia, dislipidemia, aumento de peso) (ver Advertencias y precauciones).

• Discinesia tardía (ver Advertencias y precauciones).

• Hipotensión (ver Advertencias y precauciones).

• Aumento en la presión arterial (en niños y adolescentes) (ver Advertencias y precauciones).

• Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis (ver Advertencias y precauciones).

• Cataratas (ver Advertencias y precauciones).

• Prolongación QT (ver Advertencias y precauciones).

• Convulsiones (ver Advertencias y precauciones).

• Hipotiroidismo (ver Advertencias y precauciones).

• Hiperprolactinemia (ver Advertencias y precauciones).

• Deterioro potencial de la esfera cognitiva y motora (ver Advertencias y precauciones).

• Regulación de la temperatura corporal (ver Advertencias y precauciones).

• Disfagia (ver Advertencias y precauciones).

• Retiro del fármaco (ver Advertencias y precauciones).

Experiencia de los estudios clínicos: Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos

La información a continuación deriva de la base de datos de un estudio clínico de quetiapina que consiste en 4300 pacientes. Esta base de datos incluye 698 pacientes expuestos a quetiapina para el tratamiento de depresión bipolar, 405 pacientes expuestos a quetiapina para el tratamiento de manía bipolar aguda (monoterapia y terapia adjunta), 646 para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I como terapia adjunta, y aproximadamente 2600 pacientes y/o sujetos normales expuestos a 1 o más dosis de quetiapina para el tratamiento de esquizofrenia.

De estos aproximadamente 4300 sujetos, aproximadamente 4000 (2300 con esquizofrenia, 405 con manía bipolar aguda, 698 con depresión bipolar y 646 con tratamiento de mantenimiento para desorden bipolar I) fueron pacientes que participaron en ensayos de efectividad de dosis múltiple, y su experiencia correspondió a aproximadamente 2400 paciente-año. Las condiciones y duración del tratamiento con quetiapina variaron enormemente e incluyeron (en categorías que se superponen) fases de estudios abiertos y de doble ciego, pacientes internos y pacientes externos, estudios de dosis fija y titulación de dosis, y exposición a corto plazo y a largo plazo. Las reacciones adversas fueron evaluadas recolectando eventos adversos, resultados de exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio, ECGs, y resultados de exámenes oftalmológicos.

Las frecuencias establecidas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, porlo menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento del tipo listado.

a) Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en ensayos controlados con placebo a corto plazo:

• Esquizofrenia: En general, hubo poca diferencia en la incidencia de reacciones adversas debidas a la interrupción del tratamiento (4% con quetiapina frente a 3% con placebo) en un conjunto de ensayos controlados. Sin embargo, suspensiones debidas a somnolencia (0,8% con quetiapina versus 0% con placebo) e hipotensión (0,4% con quetiapina versus 0% con placebo) fueron consideradas como relacionadas a los fármacos.

• Trastorno bipolar:

– Manía: En general, las suspensiones debidas a reacciones adversas fueron 5,7% para quetiapina frente al 5,1% para placebo en monoterapia y 3,6% para quetiapina vs 5,9% para placebo en terapia concomitante.

– Depresión: En general, las suspensiones debidas a reacciones adversas fueron 12,3% para quetiapina 300 mg vs 19,0% para quetiapina 600 mg y 5,2%para placebo.

b) Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos controlados con placebo a corto plazo:

En la terapia aguda de la esquizofrenia (hasta 6 semanas) y estudios con pacientes maníacos con trastorno bipolar (hasta 12 semanas), las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en monoterapia (incidencia del 5% a mayor) y al menos dos veces más frecuentes que con placebo fueron: somnolencia (18%), mareos (11%), sequedad de boca (9%), constipación (8%), aumento de ALT (5%), aumento de peso (5%) y dispepsia (5%).

c) Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de 2% o más en ensayos controlados con placebo a corto plazo.

El prescriptor debe saber que las cifras en las tablas y los tabulaciones no se pueden utilizar para predecir la incidencia de efectos colaterales en el curso de la práctica médica normal donde las características del paciente y otros factores difieren de aquellos que prevalecieron en los ensayos clínicos. Igualmente, las frecuencias citadas no se pueden comparar con cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran tratamientos, usos, e investigadores diferentes. Las cifras citadas, proporcionan una base para estimar la contribución relativa de los fármacos y otros factores relacionados a la incidencia de efectos secundarios en la población estudiada.

La siguiente tabla enumera la incidencia, en porcentajes, de reacciones adversas que ocurrieron durante la terapia aguda de la esquizofrenia (hasta 6 semanas)y de los episodios maníacos del trastorno bipolar (hasta 12 semanas) en 2% o más de los pacientes tratados con quetiapina (dosis que oscilaron entre 75 a 800 mg/día) donde la incidencia en los pacientes tratados con quetiapina fue mayor que la incidencia en los pacientes tratados con placebo.

Tabla 9: Incidencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento de la esquizofrenia y la manía en el trastorno bipolar (monoterapia) durante 3 a 12 semanas en ensayos clínicos controlados con placebo.

Término preferido

Quetiapina
(n=719)

Placebo
(n=404)

Cefalea

21%

14%

Agitación

20%

17%

Somnolencia

18%

8%

Mareo

11%

5%

Sequedad de boca

9%

3%

Constipación

8%

3%

Dolor

7%

5%

Taquicardia

6%

4%

Vómito

6%

5%

Astenia

5%

3%

Dispepsia

5%

1%

Aumento de peso

5%

1%

Aumento de ALT

5%

1%

Ansiedad

4%

3%

Faringitis

4%

3%

Rash

4%

2%

Dolor abdominal

4%

1%

Hipotensión postural

4%

1%

Dolor de espalda

3%

1%

Aumento de AST

3%

1%

Rinitis

3%

1%

Fiebre

2%

1%

Gastroenteritis

2%

0%

Ambliopía

2%

1%

En estudios clínicos de tratamiento conjunto agudo de manía bipolar (hasta 3 semanas), las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina (incidencia de 5% o mayor) y observado a una tasa de dos veces más frecuente que con placebo fueron: somnolencia (34%), sequedad de boca (19%), astenia (10%), constipación (10%), dolor abdominal (7%), hipotensión postural (7%), faringitis (6%) y aumento de peso (6%).

La siguiente tabla enumera la incidencia, en porcentaje, de las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento agudo de manía (hasta 3 semanas) en un 2% o más de los pacientes tratados con quetiapina (en dosis que oscilan de 100 a 800 mg/día) utilizando como terapia adjunta litio y valproato de sodio donde la incidencia en pacientes tratados con quetiapina fue mayor que la incidencia en los pacientes tratados con placebo.

Tabla 10: Incidencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento de manía en el trastorno bipolar (terapia combinada) durante 3 a 12 semanas en ensayos clínicos controlados con placebo.

Término preferido

Quetiapina
(n=196)

Placebo
(n=203)

Somnolencia

34%

9%

Sequedad de boca

19%

3%

Cefalea

17%

13%

Astenia

10%

4%

Constipación

10%

5%

Mareo

9%

6%

Temblores

8%

7%

Dolor abdominal

7%

3%

Hipotensión postural

7%

2%

Agitación

6%

4%

Aumento de peso

6%

3%

Faringitis

6%

3%

Dolor de espalda

5%

3%

Hipertonía

4%

3%

Rinitis

4%

2%

Edema periférico

4%

2%

Espasmos

4%

1%

Dispepsia

4%

3%

Depresión

3%

2%

Ambliopía

3%

2%

Desorden del habla

3%

1%

Hipotensión

3%

1%

Nivel hormonal alterado

3%

0%

Pesadez

2%

1%

Infección

2%

1%

Fiebre

2%

1%

Hipertensión

2%

1%

Taquicardia

2%

1%

Aumento del apetito

2%

1%

Hipotiroidismo

2%

1%

Falta de coordinación

2%

1%

Pensamiento anormal

2%

0%

Ansiedad

2%

0%

Ataxia

2%

0%

Sinusitis

2%

1%

Sudor

2%

1%

Infección del tracto urinario

2%

1%

En estudios de depresión bipolar (de hasta 8 semanas de duración), las reacciones adversos emergentes asociadas con el uso de quetiapina (incidencia del 5% a mayor) y al menos dos veces más frecuentes que con placebo fueron: somnolencia (57%), sequedad de boca (44%), mareos (18%), constipación (10%) y letargo (5%).

La siguiente tabla enumera en porcentaje, la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en relación al tratamiento durante la terapia (hasta 8 semanas) de la depresión bipolar en 2% o más de los pacientes tratados con quetiapina (en dosis de 300 y 600 mg/día), donde la incidencia en los pacientes tratados con quetiapina fue mayorque la incidencia en los pacientes tratados con placebo.

Tabla 11: Incidencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar durante 8 semanas en ensayos clínicos controlados con placebo.

Término preferido

Quetiapina
(n=698)

Placebo
(n=347)

Somnolencia1

57%

15%

Sequedad de boca

44%

13%

Mareo

18%

7%

Constipación

10%

4%

Fatiqa

10%

8%

Dispepsia

7%

4%

Vómito

5%

4%

Aumento de apetito

5%

3%

Letargo

5%

2%

Congestión nasal

5%

3%

Hipotensión ortostática

4%

3%

Acatisia

4%

1%

Palpitaciones

4%

1%

Visión borrosa

4%

2%

Aumento de peso

4%

1%

Artralgia

3%

2%

Parestesia

3%

2%

Tos

3%

1%

Desorden extrapiramidal

3%

1%

Irritabilidad

3%

1%

Disartria

3%

0%

Hiperinsomnia

3%

0%

Congestión sinusal

2%

1%

Sueños anormales

2%

1%

Dolor en extremidades

2%

1%

Reflujo gastroesofágico

2%

1%

Dolor en extremidades

2%

1%

Astenia

2%

1%

Trastorno de equilibrio

2%

1%

Hipoanestesia

2%

1%

Disfagia

2%

0%

Síndrome de piernas inquietas

2%

0%

1. Somnolencia combina términos de reacción adversa de somnolencia y sedación.

Exploraciones para interacciones sobre la base de la raza, el género y la edad no revelaron ninguna diferencia clínicamente significativa en la aparición de las reacciones sobre la base de estos factores demográficos.

d) Reacciones adversas dependientes de lo dosis en ensayos a corto plazo, controlados con placebo:

– Reacciones adversas relacionadas con la dosis: Datos de reacciones adversas espontáneamente generadas en un estudio clínico de pacientes con esquizofrenia que comparó cinco dosis fijas de quetiapina (75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg y 750 mg/día) con placebo fueron relacionados con la dosis administrada. Los análisis de regresión logística revelaron una respuesta positiva de dosis (p<0,05) para las siguientes reacciones adversas: dispepsia, dolor abdominal y aumento de peso.

e) Reacciones adversas en ensayos clínicos con quetiapina que no aparecen en otros lugar del inserto:

También se han reportado las siguientes reacciones adversas con quetiapina: pesadillas, hipersensibilidad, elevaciones de creatin fosfoquinasa sérica (no asociada o síndrome neuroléptico maligno), galactorrea, bradicardia (lo que se puede producir en o cerca del inicio del tratamiento y estar asociada con hipotensión y/o síncope), plaquetas disminuidas, sonambulismo (y otros eventos relacionados), elevaciones en los niveles gamma-GT, hipotermia y priapismo,

• Síntomas extrapiramidales (SEP)

– Distonia: Síntomas de distonia y contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días del tratamiento. Los síntomas de distonia incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que a veces pueden progresar a la opresión en la garganta, dificultad al tragar, dificultad para respirar o protrusión de la lengua. Mientras que estos síntomas pueden ocurrirá dosis bajas, aparecen con más frecuencia y con mayor severidad con fármacos antipsicóticos de primero generación de alta potencia y en dosis más altas. Existe un elevado riesgo de distonia aguda en los hombres y en los grupos de edades más jóvenes.

Para medir un SEP se usaran cuatro métodos: (1) puntaje total de Simpson-Angus (cambio medio desde la basai) que evalúa Parkinsonismo y acatisia, (2) Puntaje de Evaluación Global por Escala de Clasificación de Acatisia de Barnes (BARS), (3) incidencia de redamos espontáneos de SEP (acatisia, aquinesia, rigidez en rueda dentada, síndrome extrapiramidal, hipertonía, hlposcinesia, rigidez del cuello, y temblor), y (4) uso de medicaciones anticolinéngicas para tratar SEP emergente.

– Adultos: Datos de un ensayo clínico comparativo de 6 semanas de duración con pacientes esquizofrénicos que recibieron cinco dosis fijas de quetiapina (75, 150, 300, 600 y 750 mg/día), demostraron la falta de síntomas extrapiramidales relacionados al tratamiento (SEP) en relación a la dosis de quetiapina. Se utilizaron tres métodos para medir los SEP: (1) puntaje total de Simpson-Angus (cambio medio desde la basal) que evalúa parkinsonismo y acatisia, (2) la incidencia de quejas espontáneos de SEP (acatisia, acinesia, rueda dentada, síndrome extra piramidal, hipertonía, hipocinesia, rigidez del cuello y temblor) y (3) el uso de medicamentos anticolinérgicos para tratar los SEP emergentes.

En la Tabla 12, el evento distónico incluyó rigidez de la nuca, hipertonía, distonia, rigidez muscular, rotación ocular; el parkinsonismo incluyó rigidez de rueda dentada, temblor, babeo, hipocinesia; acatisia incluyó acatisia, agitación psicomotora; el evento discinético incluyó discinesia tardía, discinesia, coreoatetosis; y otros eventos extrapiramidales incluyeron inquietud, trastorno extra piramidal, trastorno del movimiento.

Tabla 12: Reacciones adversas asociadas con EPS en un ensayo de esquizofrenia Fase III de dosis fija múltiple, controlado con placebo, o corto plazo (6 semanas de duración)

Término preferido

Quetiapina
75 mg/día
(N=53)

Quetiapina
150 mg/día
(N=48)

Quetiapina
300 mg/día
(N=52)

Quetiapina
600 mg/día
(N =51)

Quetiapina
750 mg/día
(N=54)

Placebo
(N=51)

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Evento distónico

2

3,8

2

4,2

0

0,0

2

3,9

3

5,6

4

7,8

Parkinsonismo

2

3,8

0

0,0

1

1,9

1

2,0

1

1,9

4

7,8

Acatisia

1

1,9

1

2,1

0

0,0

0

0,0

1

1,9

4

7,8

Evento discinético

2

3,8

0

0,0

0

0,0

1

2,0

0

0,0

0

0,0

Otro evento

2

3,8

0

0,0

3

5,8

3

5,9

1

1,9

4

7,8

Las tasas de incidencia de parkinsonismo según medición mediante el puntaje total de Simpson-Angus para el placebo y las cinco dosis fijas (75, 150, 300, 600, 750 mg/día) fueron: -0,6; -1,2, -1,2; -1,6; -1,8 y -1,8. La tasa de uso de medicación anticolinérgica para tratar SEP emergente para el placebo y las cinco dosis fijas fue: 14%; 11%; 10%; 8%; 12% y 11%.

En seis ensayos clínicos adicionales controlados con placebo (3 en pacientes con manía aguda y 3 en pacientes con esquizofrenia) con dosis variables de quetiapina, no hubo diferencias entre la quetiapina y placebo en relación a lo incidencia de SEP relacionado ol tratamiento, según los resultados de la evaluación de Simpson-Angus, reportes espontáneos de SEP y el uso concomitante de fármacos anticolinérgicos para el tratamiento de SEP. En dos ensayos clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar con 300 mg y 600 mg de quetiapina, la incidencia de reacciones adversas potencialmente relacionadas con SEP fue de 12% en ambos grupos de dosis y el 6% en el grupo placebo. En estos estudios, lo incidencia de las reacciones adversas individuales (acatisia, trastornos extrapiramidales, temblor, discinesia, disfonía, inquietud, hiperoctividad psicomotora, contracciones involuntarias musculares y rigidez muscular) fueron en general bajos y no superaron el 4% en cualquier grupo de tratamiento.

Los 3 grupos de tratamiento fueron similares en el cambio medio del puntaje total en el score SAS y BARES y el puntaje global de evaluación al final del tratamiento. El uso concomitante de fármacos anticolinérigicos fue poco frecuente y símilaren los tres grupos de tratamiento.

Niños y Adolescentes

La siguiente información se deriva de una base de datos de ensayos clínicos con quetiapina que consiste de más de 1000 pacientes pediátricos. Esta base de datas incluye 677 pacientes expuestos al uso de quetiapina para el tratamiento de la esquizofrenia y 393 pacientes expuestos al uso de quetiapina para el tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar.

a) Reacciones adversas asociadas a la discontinuación del tratamiento en ensayos clínicos a corto plazo controlados por placebo:

• Esquizofrenia: La incidencia de discontinuación debido a reacciones adversas en los pacientes tratados con quetiapina y con placebo fue de 8,2%y 2,7%, respectivamente. El evento adverso que provocó la discontinuación en el 1% o más de pacientes tratados con quetiapina y con una incidencia mayor que con placebo fue somnolencia (2,7% y 0% para el placebo).

• Manía bipolar I: Lo incidencia de discontinuación debido a reacciones en los pacientes tratados con quetiapina y con placebo fue de 11,4%y 4,4%, respectivamente, El evento adverso que provocó la discontinuación en el 2% o más de pacientes tratados con quetiapina y con una incidencia mayorque con placebo fue somnolencia (4,1% vs 1,1%) y fatiga (2,1% vs 0).

b) Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos clínicos o corto plazo controlados por placebo: En el tratamiento de esquizofrenia (hasta 6 semanas), las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en adolescentes (incidencia del 5% o mayor y de por lo menos el doble que para el placebo) fueron somnolencia (34%), mareos (12%), sequedad de la boca (7%), taquicardia (7%).

En el tratamiento de manía bipolar (hasta 3 semanas) las reacciones adversas comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en niños y adolescentes (incidencia de 5% o mayor e incidencia de quetiapina de al menos el doble por el placebo) fueran somnolencia (53%), mareo (18%), fatiga (11%), aumenta del apetito (9%), náusea (8%), vómito (8%), taquicardia (7%), sequedad de boca (7%) y aumento de peso (6%).

En un ensayo agudo (8 semanas) con quetiapina de liberación prolongada en niños y adolescentes (10-17 años) con depresión bipolar, en el que no fue establecida la eficacia, las reacciones adversas observadas más comúnmente asociadas con el empleo de quetiapina de liberación prolongada (incidencia del 5% o mayory porlo menos dos veces la del placebo) fueron: mareo 7%, diarrea 5%, fatiga 5% y náuseas 5%.

Reacciones adversa que ocurren a una incidencia ≥2% en pacientes tratados con quetiapina en ensayos clínicos de corto plazo controlados por placebo.

• Esquizofrenia (adolescentes, 13-17 años de edad): Los siguientes hallazgos se basaron en un ensayo clínico controlado por placebo de una duración de 6 semanas en donde quetiapina se administró en dosis de 400 mg o de 800 mg/día.

La tabla a continuación enumera la incidencia, en porcentaje, de las reacciones adversas emergentes que ocurrieron durante la terapia (hasta 6 semanas) de esquizofrenia en 2% o más de pacientes tratados con quetiapina (dosis de 400 o 800 mg/día) donde la incidencia en pacientes tratados con quetiapina fue de al menosel doble de los pacientes tratados con placebo.

Eventos adversos potencialmente relacionados con la dosis con una alta frecuencia en el grupo de 800 mg comparado con el grupo de 400 mg que incluyó mareo (8% vs 15%), sequedad de boca (4% vs 10%) y taquicardia (6% vs 11%).

Tabla 13: Incidencia de reacciones adversas en un ensayo clínico de ó semanas controlado por placebo para el tratamiento de esquizofrenia en pacientas adolescentes.

Término preferido

Quetiapina
400 mg
(n=73)

Quetiapina
800 mg
(n=74)

Placebo
(n=75)

Somnolencia1

33%

35%

11%

Mareo

8%

15%

5%

Sequedad de boca

4%

10%

1%

Taquicardia2

6%

11%

0%

Irritabilidad

3%

5%

0%

Artralgia

1%

3%

0%

Astenia

1%

3%

1%

Dolor de espalda

1%

3%

0%

Disnea

0%

3%

0%

Dolor abdominal

3%

1%

0%

Anorexia

3%

1%

0%

Absceso dental

3%

1%

0%

Discinesia

3%

0%

0%

Epistaxis

3%

0%

1%

Rigidez muscular

3%

0%

0%

1. Somnolencia combina términos de reacción adversa de somnolencia y sedación.

2. Taquicardia combina términos de reacción adversa de taquicardia y taquicardia sinusal.

• Manía bipolar (niños y adolescentes 10 a 17 años de edad): Los siguientes hallazgos se basaron en un ensayo clínico controlado por placebo de una duración de 3 semanas en donde quetiapina se administró en dosis de 400 mg o de 600 mg/día.

• Reacciones adversas comúnmente observadas: En el tratamiento de manía bipolar (hasta 3 semanas) las reacciones adversas comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en niños y adolescentes (incidencia de 5% o mayor e incidencia de quetiapina de al menos el doble por el placebo) fueron somnolencia (53%), mareo (18%), fatiga (11%), aumento del apetito (9%), náusea (8%), vómito (8%), taquicardia (7%), sequedad de boca (7%) y aumento de peso (6%).

La tabla a continuación enumera la incidencia, en porcentaje, de las reacciones adversas emergentes que ocurrieron durante la terapia (hasta 3 semanas) de manía bipolar en 2% o más de pacientes tratados con quetiapina (dosis de 400 o 600 mg/día) donde la incidencia en pacientes tratados con quetiapina fue mayorque la incidencia de pacientes tratados con placebo.

Eventos adversos potencialmente relacionados con la dosis con una alta frecuencia en el grupo de 600 mg comparado con el grupo de 400 mg que incluyó somnolencia (50% vs 57%), náusea (6% vs 10%) y taquicardia (6%vs 9%).

Tabla 14: Incidencia de reacciones adversas en un ensayo clínico de 3 semanas controlado por placebo parael tratamiento de manía bipolaren pacientes ninasyadolescentes.

Término preferido

Quetiapina
400 mg
(n=95)

Quetiapina
600 mg
(n=98)

Placebo
(n=90)

Somnolencia1

50%

57%

14%

Mareo

19%

17%

2%

Náusea

6%

10%

4%

Fatiga

14%

9%

4%

Aumento del apetito

10%

9%

1%

Taquicardia2

6%

9%

1%

Sequedad de boca

7%

7%

0%

Vómito

8%

7%

3%

Congestión nasal

3%

6%

2%

Aumento de peso

6%

6%

0%

Irritabilidad

3%

5%

1%

Pirexia

1%

4%

1%

Agresión

1%

3%

0%

Rigidez musculoesquelética

1%

3%

1%

Sobredosis accidental

0%

2%

0%

Acné

3%

2%

0%

Artralgia

4%

2%

1%

Letargo

2%

2%

0%

Palidez

1%

2%

0%

Malestar estomacal

4%

2%

1%

Síncope

2%

2%

0%

Visión borrosa

3%

2%

0%

Constipación

4%

2%

0%

Dolor de oído

2%

0%

0%

Parestesia

2%

0%

0%

Congestión sinusal

3%

0%

0%

Sed

2%

0%

0%

1. Somnolencia combina términos de reacción adverso de somnolenciaysedación.

2. Taquicardia combina términos de reacción adversa de taquicardia y taquicardia sinusal.

• Síntomas extrapiromidales (SEP): En un ensayo clínico de monoterapia a corto plazo controlado con placebo en pacientes adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de duración), la incidencia agregada de síntomas extropiramidalesfue del 12,9% (19/147) para el grupo tratado con quetiapina y 5,3% (4/75) para el grupo tratado con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales (acatisia, temblores, trastornos extrapiramidales, hipocinesia, inquietud, hiperoctividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) no superó el 4,1% en cualquier grupo de tratamiento.

En un ensayo de monoterapia a corto plazo controlado con placebo en niños y adolescentes con manía bipolar (3 semanas de duración), la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del 3,6% (7/193) para el grupo tratado con quetiapina y 1,1% (1/90) para grupo tratado con placebo.

La Tabla 15 presenta un listado de pacientes con reacciones adversos potencialmente asociadas con síntomas extrapiramidales en el ensayo monoterapia controlado con placebo a corto plazo en pacientes adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de duración).

En las Tablas 15-16 el evento distónico incluyó rigidez de la nuca, hipertonía, distonia, rigidez muscular, rotación ocular; el parkinsonismo incluyó rigidez de rueda dentada, temblor, babeo, hipocinesis; la acatisia incluyó acatisia, agitación psicomotora; el evento disquinético incluyó disquinesia tardía, disquinesia, coreoatetosis; y otros eventos extrapiramidales incluyeron inquietud, trastorno extrapiramidal, trastorno del movimiento.

Tabla 15: Reacciones adversas asociadas con síntomas extrapiramidales en el ensayo controlado con placebo en pacientes adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de duración)

Término preferido

Quetiapina
400 mg/día
(N=73)

Quetiapina
800 mg/día
(N=74)

Quetiapina
(N=147)

Placebo
(N=75)

n

%

n

%

n

%

n

%

Evento distónico

2

2,7

0

0,0

2

1,4

0

0,0

Parkinsonismo

4

5,5

4

5,4

8

5-4

2

2,7

Acatisia

3

4,1

4

5,4

7

4,8

3

4,0

Evento discinético

2

2,7

0

0,0

2

1,4

0

0,0

Otro evento extrapiramidal

2

2,7

2

2,7

4

2,7

0

0,0

La Tabla 16 presenta un listado de pacientes con reacciones adversas asociadas con síntomas extrapiramidales en un ensayo monoterapia controlado con placebo a corto plazo en pacientes niños y adolescentes con manía bipolar (3 semanas de duración).

Tabla 16: Reacciones adversas asociadas con síntomas extrapiramidales en un ensayo controlado con placebo en pacientes niños y adolescentes con manía bipolar (3 semanas de duración)

Término preferido*

Quetiapina
400 mg/día
(N=95)

Quetiapina
600 mg/día
(N=98)

Todos Quetiapina (N=193)

Placebo
(N=90)

n

%

n

%

n

%

n

%

Parkinsonismoa

2

2,1

1

1,0

3

1,6

1

1,1

Acatisiab

1

1,0

1

1,0

2

1,0

0

0,0

Otros eventos extrapiramidalesc

1

1,1

1

1,0

2

1,0

0

0,0

* No hubo experiencias adversas con el término preferido de eventos disiónicos o discnéticos.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación pre-comercialización de quetiapina: Lo que sigue es una lista términos de reacciones adversos que reflejan las reacciones adversos emergentes al tratamiento como se define en la introducción al ítem Reacciones adversos reportados por pacientes tratados con quetiapina a dosis múltiples a 75 mg/día durante cualquier fase del ensayo dentro de la base de datos pre-comercialización de aproximadamente 2200 pacientes tratados por esquizofrenia. Todas las reacciones reportadas se incluyen excepto las que ya figuran en las tablas o en otro lugar del inserto, las posibles reacciones a causa del fármaco consideradas como remotas y aquellos términos de reacciones que fueron muy generales para ser definidos. Es importante destacar que, a pesar de las reacciones notificadas se produjeran durante el tratamiento can quetiapina, que no fueron necesariamente causadas por ella.

Las reacciones son categorizadas por sistemas y listadas en orden decreciente de frecuencia según las siguientes definiciones: reacciones adversas más frecuentes ocurren en al menos 1/100 pacientes (no sólo las ya incluidas en los resultados tabulados de los ensayos controlados con placebo que aparecen en este inserto), poco frecuentes, las reacciones adversas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones raras son aquellas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

• Sistema nervioso:

– Poco frecuente: Sueños anormales, discinesia, pensamiento anormal, discinesia tardía, vértigo, movimientos involuntarios, confusión, amnesia, psicosis, alucinaciones, hipercinesia, libido aumentado*, retención urinaria, falta de coordinación, reacción paranoide, trastornos de la marcha, mioclonías, delirio, reacción maníaca, apatía, ataxia, despersonalización, estupor, bruxismo, reacción catatónica, hemiplejía.

– Raras: Afasia, síndrome de bucoglosa, coreatetosis, delirio, labilidad emocional, euforia, disminución de la libido*, neuralgia, tartamudez, hematoma subdural.

• Cuerpo en general:

– Frecuente: Síndrome gripal.

– Poco frecuente: Dolor de cuello, dolor pélvico*, intenta de suicidio, malestar, reacción de fotosensibilidad, escalofríos, edema facial, moniliasis.

– Raras: Abdomen distendido.

• Sistema digestivo:

– Frecuente: Anorexia.

– Poco frecuente: Aumento de la salivación, aumento del apetito, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa, gingivitis, disfagia, flatulencia, gastroenteritis, gastritis, hemorroides, estomatitis, sed, caries dental, incontinencia fecal, reflujo gastroesofágico, gingivorragia, úlcera en la boca, hemorragia rectal, edema de lengua.

– tinal, melena, pancreatitis.

• Sistema cardiovascular:

– Poco frecuente: Vasodilatación, intervalo QT prolongado, migraña, bradicardia, isquemia cerebral, pulso irregular, alteraciones de la onda T, bloqueo de rama, accidente cerebro vascular, tromboflebitis profunda, inversión de la onda T.

– Raras: Angina de pecho, fibrilación auricular, bloqueo AV de primer grado, insuficiencia cardíaca congestiva, elevación del ST, tromboflebitis, aplanamiento de la onda T, alteraciones del ST, el aumento de la duración del QRS.

• Sistema respiratorio:

– Frecuentes: Aumento de la tos, disnea.

– Poco frecuentes: Neumonía, epistaxis, asma.

– Raras: Hipo, hiperventilación.

• Metabólicos y nutricionales:

– Poco frecuentes: Pérdida de peso, aumento de la fosfatasa alcalina, hiperlipidemia, intolerancia al alcohol, deshidratación, hiperglucemia, aumento de creatinina, hipoglucemia.

– Raras: Glucosuria, gota, edema de mono, hipopotosemia, intoxicación por agua.

• Piel y anexos:

– Poco frecuentes: Prurito, acné, eczema, dermatitis de contacto, erupción maculopapular, seborrea, úlceras en la piel.

– Raras: Dermatitis exfoliotiva, psoriosis, decoloración de la piel.

• Sistema urogenital:

– Poco frecuentes: Dismenorrea*, vaginitis*, incontinencia urinaria, metrorragia*, impotencia*, disuria, moniliasis vaginal*, eyaculación anormal, cistitis, aumento de la frecuencia urinaria, amenorrea*, lactoncia femenina*, leucorrea*, hemorragia vaginal*, vulvovaginitis*, orquitis*.

– Raros: Ginecomastia*, nocturía, poliuria, insuficiencia renal agudo.

• Sentidos especiales:

– Poco frecuentes: Conjuntivitis, visión anormal, ojos secos, tinnitus, alteración del gusto, blefaritis, dolor en los ojos.

– Raros: Alteración del espacio, sordera, glaucoma.

• Sistema musculoesquelético:

– Poco frecuentes: Fractura patológica, miastenia, espasmos musculares, artralgias, artritis, calambres en las piernas, dolor óseo.

• Hematológica y del sistema linfático:

– Poco frecuentes: Leucocitosis, anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, linfadenopatía, cianosis.

– Raras: Hemólisis,trombocifopenia.

• Sistema endocrino:

– Poco frecuentes: Hipotiroidismo, diabetes mellitus.

– Raras: Hipertiroidismo.

• Signos vitales y valores de laboratorio observados en estudios clínicos:

– Cambios de laboratorio.

* Ajustado según género.

Recuento de neutrófiios:

• Adultos: En ensayos clínicos de monoteropia controlados con placebo con 3368 pacientes tratados con quetiapina y 1515 con placebo, lo ocurrencia de al menos un recuentos de neutrófiios <1,0 x 109/L en pacientes con un recuento basal de neutrófilos y al menos un seguimiento de laboratorio disponible fue de 0,3% (10/2967) en pacientes tratados con fumarato de quetiapina, en comparación con 0,1% (2/1349) en los pacientes tratados con placebo (ver Advertencias y precauciones).

Elevaciones de las Transaminasas:

• Adultos: Se han reportado elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles en los transaminasas séricas (principalmente ALT). En ensayos de esquizofrenia en adultos, las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasa > de 3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en un grupo de ensayos controlados con placebo de 3 hasta 6 semanas fueron aproximadamente del 6% (29/483) para quetiapina comparado al 1% (3/194) para el placebo. En ensayos de manía bipolar agudo en adultos, los proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasa > de 3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en un grupo de ensayos controlados con placebo de 3 hasta 12 semanas fueron aproximadamente del 1% tanto para quetiapina (3/560) y placebo (3/294).

Estas elevaciones de las enzimas hepáticas se produjeron dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento con el fármaco y rápidamente volvieron o los niveles previos al estudio durante el curso del tratamiento con quetiapina. En los ensayos de depresión bipolar, las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasa > de 3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en ensayos controlados con placebo de 8 semanas fue de 1% (5/698) para quetiapina y 2% (6/347) para el placebo.

Disminución de la hemoglobina: En ensayos controlados con placebo a corto plazo, la disminución de la hemoglobina ≤13 g/dL en varones y ≤12 g/dL en mujeres por lo menos en una ocasión se produjo en el 8,3% (594/7155) de los pacientes tratados con quetiapina en comparación con 6,2% (219/3536) de los pacientes tratados con placebo. En una base de datos de ensayos clínicos controlados y no controlados, la disminución de la hemoglobina ≤13 g/dL en varones y ≤12 g/dL en mujeres por lo menos en una ocasión se produjo en el 11% (2277/20 729) de los pacientes tratados con quetiapina.

Interferencia con despistaje de fármacos en orina: En la literatura ha habido reportes que sugieren resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos en la orina para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se debe tener cuidado en la interpretación de resultados de despistaje de fármacos positivos en orina para estos fármacos, y se debe considerar la confirmación por una técnica analítica alternativa (p. ej. métodos cromatográficos).

Cambios en el ECG:

• Adultos: Las comparaciones entre los grupos de ensayos controlados con placebo no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre quetiapina y placebo en las proporciones de pacientes que experimentaron cambios potencialmente importantes en los parámetros electrocardiográficos, incluyendo QT, QTc y los intervalos PR. Sin embargo, las proporciones de pacientes que cumplían los criterios para taquicardia se compararon en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo de 3-6 semanas de duración para el tratamiento de la esquizofrenia revela una incidencia del 1% (4/399) en el grupo tratado con quetiapina en comparación con 0,6% (1/156) de incidencia para el placebo, En ensayos clínicos de monoterapia en episodios agudos de manía bipolar la proporción de pacientes que cumplían las criterios para taquicardia fue de 0,5% (1/192) para el grupo tratado con quetiapina en comparación con el 0% (0/178) de incidencia para el placebo. En ensayos clínicos de terapia combinada en episodios agudos de manía bipolar los proporciones de pacientes que cumples los mismos criterios que fue del 0,6% (1 /166) para el grupo tratado con quetiapina en comparación con el 0% (1/171) de incidencia para el placebo. En estudios de depresión bipolar, los pacientes no tuvieron aumentos del ritmo cardíaco >120 latidos por minuto el uso de quetiapina se asoció con un aumenta medio de la frecuencia cardíaca, evaluado por ECG de 7 latidos por minuto en comparación con un aumento medio de 1 latido por minuto entre pacientes tratados con placebo. Esta ligera tendencia a la taquicardia en los adultas puede estar relacionada con el potencial de quetiapina para inducir cambios ortostáticos.

• Niños y adolescentes: En estadios de esquizofrenia aguda (6 semanas) en adolescentes, hubieron aumentos potencialmente significativos clínicamente en la frecuencia cardíaca (>110 ppm) que ocurrieron en el 5,2% (3/73) de los pacientes que recibieron quetiapina 400 mg y 8,5% (5/74) de los pacientes que recibieron quetiapina 800 mg en comparación con el 0% (0/75) de los pacientes que recibieron placebo. El aumento medio de la frecuencia cardíaca fue de 3,8 ppm y 11,2 ppm para los grupos tratados con quetiapina 400 mg y 800 mg, respectivamente, en comparación con una disminución de 3,3 ppm del grupo placebo.

En ensayos clínicos de manía bipolar (3 semanas) en niños y adolescentes, los aumentos con potencial significado clínico de la frecuencia cardíaco (>110 ppm) fue de 1,1% (1/89) para los pacientes que recibieron quetiapina 400 mg y 4,77% (4/85) para los pacientes que recibieron quetiapina 600 mg comparado con 0% (0/98) de pacientes que recibieron placebo. El aumento medio de la frecuencia cardíaca fue de 12,8 ppm y 13,4 ppm para los grupos tratados con quetiapina 400 mg y 600 mg, respectivamente, en comparación con una disminución de 1,7 ppm en el grupo tratado con placebo.

En un ensayo agudo (8 semanas) de quetiapina de liberación prolongada en niños y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el cual no se estableció la eficacia, los aumentos en frecuencia cardiaca (>110 ppm 10-12 años y 13-17 años) ocurrieron en 0% de pacientes que recibían quetiapina de liberación prolongada y 1,2% de pacientes que recibían placebo. Las medias de los aumentos en frecuencia cardiaca fueron 3,4 ppm para quetiapina de liberación prolongada, comparado a 0,3 ppm en el grupo placebo.

Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversos fueron identificados posteriormente a la aprobación de quetiapina. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Las reacciones adversas notificadas desde la introducción al mercado que se relacionaron temporalmente a la terapia con quetiapina incluyen: reacción anafiláctica y galactorrea.

Otras reacciones adversas comunicadas desde la introducción al mercado que se relacionaron temporalmente a la terapia con quetiapina incluyen: cardiomiopatía, hiponatremia, miocarditis, enuresis nocturno, amnesia retrógrada, rabdomiolisis, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHDH), síndrome de Stevens-Johnson (SJS),y necrólisis epidérmica tóxica (TEN).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos de otros fármacos sobre quetiapina: El riesgo de usar quetiapina en combinación con otros fármacos no ha sido ampliamente evaluado en estudios clínicos. Dados los efectos primarios de quetiapina sobre el SNC, se debe ser cauteloso cuando el fármaco es tomado en combinación con otros fármacos de acción central. Quetiapina puede potenciar los efectos del alcohol en sujetos con trastornos psicóticos seleccionados y las bebidas alcohólicas deben ser evitadas mientras esté medicado con quetiapina.

La exposición a quetiapina se ve incrementada por los inhibidores prototipo de CYP3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.) y disminuye con los inductores prototipo de CYP3A4 (ejemplo: fenitoína, carbamezepina, rifampin, avasimibe, hierba de San Juan, etc.). Los ajustes de dosis de quetiapina son necesarios si se coadministra con potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor de citocromo CYP3A4, dió como resultado un incremento significativo en la exposición de quetiapina. La dosis de quetiapina debe ser reducida a un sexto de la dosis original si es coadministrada con un inhibidor CYP3A4 potente.

Inductores de CYP3A4: La coadministración de quetiapina y fenitoína, un inductor CYP3A4 incrementó lo media de depuración oral de quetiapina por 5 veces. Se puede requerir dosis aumentadas de quetiapina hasta 5 veces para mantener el control de síntomas de esquizofrenia en pacientes que reciben quetiapina y fenitoína, u otro inductor potente CYP3A4 conocido. Cuando se discontinua el inductor de CYP3A4, la dosis de quetiapina debe ser reducida al nivel original dentro de 7-14 días.

Se estudió los efectos potenciales de varios medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética de quetiapina.

Efectos de Quetiapina sobre otros Fármacos: Debido a su potencial paro inducir hipotensión, quetiapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Quetiapina puede antagonizarlos efectos de levodopa y agonistas de dopamina.

No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente relevante de quetiapina en otros fármacos basados en la vía CYP. Quetiapina y sus metabolitas son no-inhibidores de metabolizadores principales CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

• Según estudios post-comercialización se ha observado en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con antipsicóticos atípicos o convencionales, que existe un mayor riesgo de mortalidad.

• En la actualidad no existe ningún medicamento aprobado para el tratamiento de las signos y síntomas de psicosis en pacientes adultos mayores con demencia.

• Los fármacos antipsicóticos convencionales y atípicos no han sido aprobados para el tratamiento de la psicosis relacionada a demencia en ancianos, Para estos pacientes los profesionales de la salud deberán considerar otras opciones de tratamiento.

Incremento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada en demencia: Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con fármacos antipsicóticos están en un aumentado riesgo de muerte. El análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), en la gran mayoría de pacientes que toman fármacos antipsicóticos atípicos, reveló un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos entre 1,6 a 1,7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. Durante el curso de un ensayo controlado de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con fármaco fue alrededor del 4,5%, comparado con una tasa de alrededor de 2,6% en el grupo del placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (p. ej. insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej. neumonía). Los estudios observacionales sugieren que, al igual que los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. No está claro si el alcance de los hallazgos de mortalidad aumentada en los estudios observacionales puede ser atribuido al fármaco antipsicótico en lugar de alguna(s) característica(s) de los pacientes. Quetiapina no está indicado para el tratamiento de la psicosis relacionada a demencia en ancianos.

Pensam iento y conducta suicida en adolescentes y jóvenes adultos: Los pacientes con trastorno depresivo grave (MDD, por sus siglas en inglés), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o aparición de pensamientos y conducto suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en el comportamiento, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o no, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión significativa.

El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los factores más fuertes de pronóstico de suicidio.

Ha habido una preocupación de largos años acerca de que los antidepresivos pueden inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de una tendencia suicida en determinados pacientes durante las fases tempranas del tratamiento.

Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos.

Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio asociado a antidepresivos en comparación con placebo en adultos más allá de los 24 años y hubo una reducción del riesgo con antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes trastorno depresivo grave (MDD), trastorno obsesivo compulsivo u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en 4400 pacientes. Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo en adultos trastorno depresivo grave u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración mediana de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en 77 000 pacientes. Hubo una variación considerable entre los fármacos en el riesgo de tendencias suicidas, pero una tendencia hacia un aumento en pacientes más jóvenes para la mayoría de los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de tendencias suicidas para las diferentes indicaciones, con la incidencia más alta en trastorno depresivo grave (MDD). Sin embargo, las diferencias en el riesgo (fármaco vs. placebo), fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias en el riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencias suicidas por 1000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2: Diferencia Fármaco-Placebo en Número de casos de tendencias suicidas por 1000 pacientes tratados

Rango de edad

Diferencia fármaco-placebo en número de casos de tendencias suicidas por 1000 pacientes tratados

Aumenta comparada con el placebo

<18

14 casos adicionales

18-24

5 casos adicionales

Disminuye comparado con el placebo

25-64

En menos de 1 caso

>65

En menos de 6 casos

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos, Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión acerca de efecto del fármaco sobre el suicidio.

No se conoce si el riesgo de tendencias suicidas se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, hay evidencia considerable de los ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión, que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Se debe observar de cerca a todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación, en cuanto al empeoramiento clínico, la tendencia suicida, y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los meses iniciales de un tratamiento con un fármaco, o en los momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía han sido informados en pacientes adultos y psiquiátricos tratados con antidepresivos por trastorno depresivo grave como también por otras indicaciones, tanto psiquiátricos como no psiquiátricos. Aunque no se ha establecido una vinculación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de la aparición de la tendencia suicida.

Se debe considerar el cambio del régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación del medicamento, en los pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando la aparición de una tendencia suicida o síntomas que podrían ser precursores de un empeoramiento de la depresión o de tendencia suicida, particularmente si estos síntomas son severos, abruptos en su aparición, o no eran parte de los síntomas de presentación del paciente.

Las familias y los cuidadores de los pacientes pediátricos que son tratados con antidepresivos por trastorno depresivo grave u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertadas acerca de la necesidad de controlar a los pacientes respecto a la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y de los otros síntomas descritos anteriormente, así como la apariciónde tendencia suicida, y de informar tales síniomas inmediatamente a los profesionales de la salud. El control debe incluir una observación diaria por parte de los familiares y cuidadores. Las prescripciones de quetiapina deben darse porla menor cantidad de comprimidos con el objetivo de reducir el riesgo de sobredosis.

Monitoreo de pacientes con desorden bipolar: Un episodio de depresión mayor podría ser la introducción inicial a un desorden bipolar. Se cree en general (aunque no se ha establecido en los ensayos clínicos) que el tratamiento de tales episodios con un solo antidepresivo podría incrementar la precipitación de la aparición de un mixto/maníaco de pacientes en riesgo de un episodio bipolar. Se desconoce si uno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, previo al inicio del tratamiento con un antidepresivo, incluyendo quetiapina, los pacientes con síntomas depresivos deben ser adecuadamente monitoreados para determinar si están en riesgo de sufrir un desorden bipolar; tal monitoreo debe incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo historial familíardesuicido, desorden bipolar y depresión.

Reacciones adversas cerebro-vasculares, incluyendo derrame cerebral, en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia.

En ensayos controlados con placebo con risperidona, aripiprazol, y olanzapina en sujetos ancianos con demencia, hubo una incidencia más alta de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) que incluyen muertes comparadoscon sujetos tratados con placebo. Quetiapina no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): Es un complejo sintomático fatal que se puede presentar en asociación con la administración de fármacos psicóticos, incluyendo quetiapina. Las manifestaciones clínicas de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso irregular o de la presión sanguínea, taquicardia o diaforesis y disrritmia cardíaca).

Otros signos adicionales pueden incluir CPK elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Para llegara un diagnóstico, es importante excluir casos en los que la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica seria (es decir, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (SEP) no tratados o incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por fármacos y patología primaria del sistema nerviosa central (SNC).

El manejo del SNM debe incluir 1) Discontinuación inmediata de fármacos antipsicóticos y otras fármacos no esenciales para la terapia concurrente; 2) Tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; 3) Tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el que se disponga de tratamientos específicos. No existe un protocolo esta blecidoparael trata m iento del SNM.

Si un paciente requiriera tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la potencial reintroducción de la terapia con medicamentos debe ser cuidadosamente considerada. El paciente debe ser cuidadosamente monitoreado debido a que se han reportado recurrencias del SNM.

Cambios metabólicos: Los fármacos antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que incluyen hiperglucemia/diabetes mellitus, dislipidemia, y aumento de peso corporal. Mientras que todos los fármacos han mostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su perfil de riesgo específico propio. En algunos pacientes, se observó en los estudios clínicos un empeoramiento de más de uno de los parámetros metabólicos del peso, glucosa sanguínea, y lípidos. Los cambios en estos perfiles metabólicos deben ser manejados según corresponda clínicamente.

Hiperglucemia y Diabetes mellitus: Se ha reportado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos otípicos y anormalidades en la glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con hiperglucemia no se comprende por completo. Sin embargo, en los estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con hiperglucemia emergentes del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No están disponibles las estimaciones precisas del riesgo por eventos relacionados con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que están comenzando tratamiento con antipsicóticos deben ser monitoreados de forma regular en cuanto al empeoramiento del control de la glucemia. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están empezando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un análisis de glucemia en ayunas al comienzo del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípico debe ser monitoreado en cuanto a síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que manifiestan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse análisis de glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto al discontinuar el antipsicótico atipico; no obstante, algunas pacientes necesitaron continuar con un tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación del fármaco bajo sospecha.

• Adultos:

Tabla 3: Glucosa en ayunas - Proporción de pacientes que cambiaron a ≥126 mg/dL en Estudios controlados con Placebo a corto plazo (≤12 semanas)*

Analito de laboratorio

Cambio de categoría (por lo menos una vez desde la basal)

Brazo de tratamiento

N

Pacientes n (%)

Glucosa en ayunas

Normal a Alto
(<100 mg/dL a ≥126 mg/dL)

Quetiapina

2907

71 (2,4%)

Placebo

1346

19 (1,4%)

Límite a Alto (≥100 mg/dL y <126 mg/dL a ≥126 mg/dL)

Quetiapina

572

67 (11,7%)

Placebo

279

33 (11,8%)

* Incluye datos de Quetiapina y Quetiapina de liberación prolongada.

En un ensayo de 24 semanas (controlado con activo, 115 pacientes tratados con Quetiapina) diseñado para evaluar el estado glicémico con análisis de tolerancia de glucosa oral de todos los pacientes, en la semana 24 la incidencia de un nivel de glucosa post desafio emergente del tratamiento ≥200 mg/dL fue de 1,7%y la incidencia de un nivel de glucosa sanguínea ≥126 mg/dL emergente del tratamiento en ayunas fue 2,6%. El cambio medio en glucosa en ayunas desde la basal fue de 3,2 mg/dL y el cambio medio en glucosa en 2 horas desde la basal fue -1,8 mg/dL para quetiapina.

En 2 ensayos clínicos controlados con placebo randomizados y con retiro a largo plazo para mantenimiento de terapia bipolar, la exposición media de 213 días para quetiapina (646 pacientes) y 152 días para placebo (680 pacientes), el cambio medio en glucosa desde la basal fue +5,0 mg/dL para quetiapina y-0,05 mg/dL para placebo. La tasa ajustada de exposición de algún nivel de glucosa sanguínea aumentada (≥126 mg/dL) para pacientes de más de 8 horas desde una comida (aunque, algunos pacientes pueden no haber sido excluidos de la ingesta calórica de fluidos durante el período de ayuno) fue de 18,0 por 100 años paciente para quetiapina (10,7% de los pacientes; n=556) y 9,5 para placebo por 100 años paciente (4,6% de los pacientes; n=581).

• Niños y adolescentes: En un estudio clínico de monoteropia con quetiapina controlado con placebo de pacientes adolescentes (13 -17 años) con esquizofrenia (6 semanas de duración), el cambio medio en los niveles de glucosa en ayunas para quetiapina (n=138) comparado con el placebo (n=67) fue de -0,75 mg/dL versus -1,70 mg/dL. En un estudio monoterapia de quetiapina controlado con placebo de pacientes niños y adolescentes (10-17 anos de edad) con manía bipolar (3 semanas de duración), el cambio medio en el nivel de glucosa en ayunas para quetiapina (n=170) comparado con el placebo (n=81) fue 3,62 mg/dL versus -1,17 mg/dL. Ningún paciente ya sea en el estudio con un nivel de glucosa en ayunas normal en la basal (<100 mg/dL) o un nivel de glucosa en ayunas en el límite (≥100 mg/dL y <126 mg/dL) tuvo un nivel de glucosa sanguínea emergente el tratamiento de ≥126 mg/dL.

En un estudio monoterapia de quetiapina de liberación prolongada controlado con placebo (8 semanas de duración) de pacientes niños y adolescentes (10-17 años) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, el cambio medio en el nivel de glucosa en ayunas para quetiapina de liberación prolongada (n=60) comparado con el placebo (n=62) fue de 1,8 mg/dL versus 1,6 mg/dL. En este estudio, no hubo pacientes en los grupos tratados con quetiapina de liberación prolongada o con placebo con un nivel de glucosa en ayunas normal en la basal (<100 mg/dL) que tuvieron un aumento en el nivel de glucosa ≥126 mg/dL. Hubo un paciente en el grupo de quetiapina de liberación prolongada con un nivel de glucosa sanguínea al límite en ayunas (≥100 mg/dL) y (<126 mg/dL) que tuvo un aumento en el nivel de glucosa sanguínea de >126 mg/dL comparado con cero pacientes en el grupo del placebo.

Dislipidemia:

• Adultos: La Tabla 4 muestra el porcentaje de pacientes adultos con cambios en el colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL desde la basal por indicación en ensayos clínicos con quetiapina.

Tabla 4: Porcentaje de pacientes adultos con cambios en colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL desde la basal a niveles clínicamente significativos por indicación

Analito de laboratorio

Indicación

Brazo de tratamiento

N

Pacientes
n (%)

Colesterol Total
≥240 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

137

24 (18%)

Placebo

92

6(7%)

Depresión Bipolarb

Quetiapina

463

41 (9%)

Placebo

250

15(6%)

Triglicéridos
≥200 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

120

26(22%)

Placebo

70

11 (16%)

Depresión Bipolarb

Quetiapina

436

59 (14%)

Placebo

232

20 (9%)

Colesterol LDL
≥160 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

nac

nac

Placebo

nac

nac

Depresión Bipolarb

Quetiapina

465

29 (6%)

Placebo

256

12(5%)

Colesterol HDL
≤40 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

nac

nac

Placebo

nac

nac

Depresión Bipolarb

Quetiapina

393

56 (14%)

Placebo

214

29(14%)

a: 6 semanas de duración

b: 8 semanas de duración

c: Parámetros no medidos en los estudios de registro de esquizofrenia de quetiapina. Los parámetros lipídicos tampoco fueron medidos en los estudios de registro de manía bipolar.

• Niños y adolescentes: La Tabla 5 muestra el porcentaje de niños y adolescentes con cambios en el colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL desde la basal en ensayos clínicos con quetiapina.

Tabla 5: Porcentaje de niños y adolescentes con cambios en el colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL desde la basal a niveles clínicamente significativos

Analito de laboratorio

Indicación

Brazo de tratamiento

N

Pacientes
n (%)

Colesterol Total
≥200 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

107

13 (12%)

Placebo

56

1 (2%)

Manía Bipolarb

Quetiapina

159

16(10%)

Placebo

66

2(3%)

Triglicéridos
≥150 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

103

17(17%)

Placebo

51

4(8%)

Manía Bipolarb

Quetiapina

149

32 (22%)

Placebo

60

8(13%)

Colesterol LDL
≥130 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

112

4(4%)

Placebo

60

1 (2%)

Manía Bipolarb

Quetiapina

169

13(8%)

Placebo

74

4(5%)

Colesterol HDL
≤40 mg/dL

Esquizofreniaa

Quetiapina

104

16(15%)

Placebo

54

10(19%)

Manía Bipolarb

Quetiapina

154

16(10%)

Placebo

61

4(7%)

a: 13-17 años, 6 semanas de duración

b: 10-17 años, 3 semanas de duración

En un estudio clínico de monoterapia con quetiapina de liberación prolongado controlodo con plocebo (8 semanas de duración) de pacientes niños y adolescentes (10-17 años) con depresión bipolar, en el que no se estableció lo eficacia, el porcentaje de niños y adolescentes con combios en el colesterol total (≥200 mg/dL), triglicéridos (≥150 mg/dL), colesterol LDL (≥130 mg/dL) y colesterol HDL (≤40 mg/dL) de lo basal a niveles clínicamente significativos fueron: colesterol total 8% (7/83) para quetiapina de liberación prolongada vs. 6% (5/84) para placebo; triglicéridos 28% (22/80) para quetiapina de liberación prolongada vs. 9% (7/82) para placebo; colesterol LDL 2% (2/86) para quetiapina de liberación prolongada vs. 4% (3/85) para placebo y colesterol HDL 20% (13/65) para quetiapina de liberación prolongada vs. 15% (11/74) para placebo.

Aumento de peso: Se han observado aumento de peso en los ensayos clínicos. Los pacientes que recibieron quetiapina deberán someterse a controles regulares de peso. En el tratamiento de pacientes pediátricos con quetiapina para cualquier indicación, el aumento de peso debe considerarse si es el que se espera en relación al crecimiento normal.

En alguno de los pacientes el empeoramiento de los parámetros de peso, glucosa en sangre y lípidos, se observa en Estudios clínicos.

• Adultos: En ensayos clínicos con quetiapina se reportaron los aumentos de peso siguientes.

Tabla 6: Proporción de pacientes con aumento de peso ≥7% de peso corporal (adultos)

Signo Vital

Indicación

Brazo de tratamiento

N

Pacientes n (%)

Aumento de peso ≥7% del peso

Esquizofreniaa

Quetiapina

391

89 (23%)

Placebo

206

11 (6%)

Manía Bipolar (monoterapia)1.

Quetiapina

209

44 (21%)

Placebo

198

13 (7%)

Manía Bipolar (terapia adjunta)c

Quetiapina

196

25 (13%)

Placebo

203

8 (4%)

Depresión Bipolard

Quetiapina

554

47 (8%)

Placebo

295

7 (2%)

a: Hasta 6 semanas de duración

b: Hasta 12 semanas de duración

c: Hasta 3 semanas de duración

d: Hasta 8 semanas de duración

• Niños y adolescentes: En dos ensayos clínicos con quetiapina, uno en manía bipolar y uno en esquizofrenia, los aumentos de peso reportados se incluyen en la tabla 7.

Tabla 7: Proporción de pacientes con aumento de peso ≥7% de peso corporal (niños y adolescentes)

Signo Vital

Indicación

Brazo de tratamiento

N

Pacientes n (%)

Aumenta de peso ≥7% del peso

Peso

Esquizofreniaa

Quetiapina

111

23 (21%)

Placebo

44

3 (7%)

Manía biporalb

Quetiapina

157

18 (12%)

Placebo

68

0 (0%)

a: 6 semanas de duración

b: 3 semanas de duración

El cambio medio en el peso corporal en el ensayo de esquizofrenia fue de 2,0 kg en el grupo de quetiapina y 0,4 kg en el grupo del placebo y en el ensayo de manía bipolar fue de 1,7 kg en el grupo de quetiapina y 0,4 en el grupo del placebo.

En un ensayo abierto que enroló a pacientes de los dos ensayos pediátricos anteriores, 63% de los pacientes (241/380) completaron 26 semanas de terapia con quetiapina. Después de 26 semanas de tratamiento, el aumento medio en el peso corporal fue de 4,4 kg. El 45% de los pacientes ganó ≥7% de su peso corporal, no ajustado para el crecimiento normal. Con el fin de ajustar al crecimiento normal a través de 26 semanas se utilizó un aumento de por lo menos una desviación estándar de 0,5 desde la basal en IMC como una medida de un cambio clínicamente significativo; 18,3% de los pacientes en quetiapina cumplieron este criterio después de 26 semanas de tratamiento.

En un ensayo clínico para quetiapina de liberación prolongada en niños y adolescentes (10-17 años) con depresión bipolar, en el que no fue establecida la eficacia, el porcentaje de pacientes con aumento de peso ≥7% del peso corporal en cualquier momento fue de 15% (14/92) para quetiapina de liberación prolongada vs. 10% (10/100) para el placebo. El cambio medio en el peso corporal fue de 1,4 kg en el grupo de quetiapina de liberación prolongada vs. 0,6 kg en el grupo del placebo.

Cuando se trata a pacientes pediátricos con quetiapina para cualquier indicación, el aumento de peso debe ser evaluado contra la esperada para el crecimiento normal.

Discinesia tardía: Este síndrome, constituido por movimientos individuales involuntarios y discinéticos potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Si bien el cuadro se presenta preferentemente en ancianos y especialmente en mujeres. No hay signos que posibiliten detectar cuáles serán los pacientes que desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para producir discinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de hacerse irreversible aumenta con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de fármacos antipsicóticos administradas al paciente. Sin embargo, el síndrome también puede aparecer, si bien con mucho menos frecuencia, después de breves periodos de tratamiento con dosis bajas.

No hay un tratamiento conocido para el síndrome, si bien el mismo puede remitir, en forma parcial o completa, si se discontinúa el tratamiento antipsicótico. Al suprimir el tratamiento pueden surgir síntomas de la enfermedad subyacente. El efecto de que la supresión sintomática posee sobre el curso a largo plazo del síndrome es desconocido.

Quetiapina debe ser prescrita de forma que presente la mayor probabilidad de reducir al mínimo la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe ser reservado por lo general para pacientes que parecen afectados de una enfermedad crónica que (1) se sabe responde a fármacos antipsicóticos y (2) para los cuales no existen tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos lesivos. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la duración de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe ser nuevamente determinada periódicamente.

Si en un paciente que se encuentra recibiendo terapia con quetiapina aparecieran signos y síntomas de discinesia tardía, debe ser considerada la interrupción del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con quetiapina a pesar de la presencia del síndrome.

Hipotensión ortostática: Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática asociada con vértigo, taquicardia y en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis debido probablemente a sus propiedades antagonistas alfa-1 -adrenérgicas. Se reportó síncope en 1% (28/3205) de los pacientes tratados con Quetiapina, comparado con 0,2% (2/954) con placebo y alrededor de 0,4% (2/527) con fármacos de control activo. La hipotensión ortostática, los mareos y el síncope pueden ocasionar caídas.

Quetiapina debe usarse con especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o cardiopatia isquémica, insuficiencia cardíaca o alteraciones de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede ser minimizado mediante limitación de la dosis inicial a 25 mg 2 veces por día. Si se produce hipotensión durante la titulación la dosis "objetivo", lo adecuado será un retorno a la dosis previa.

Aumento de la presión arterial en niños y adolescentes: En ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de duración) o trastorno bipolar (3 semanas de duración), la incidencia de losaumentos en cualquier momento de la presión arterial sistólica (≥20 mmHg) fue de 15,2% (51/335) para quetiapina y 5,5% (9/163) para placebo, la incidencia de los aumentos en cualquier momento de la presión arterial diastólica (≥10 mmHg) fue de 40,6% (136/335) para quetiapina y 24,5% (40/163) para placebo. En la semana 26 de un ensayo clínico abierto, un niño con antecedentes de hipertensión sufrió una crisis hipertensiva. La presión arterial en niños y adolescentes debe ser medida al principio de, y periódicamente durante el tratamiento.

En un ensayo clínico controlado con placebo de quetiapina de liberación prolongada (de 8 semanas de duración) en niños y adolescentes (10-17 años) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, la incidencia de aumentos de la presión sistólica en algún momento (≥20 mm Hg) fue de 6,5% (6/92) para quetiapina de liberación prolongada y 6,0% (6/100) para el placebo; la incidencia de aumentos de la presión diastólica en algún momento (≥10 mm Hg) fue de 46,7% (43/92) para quetiapina de liberación prolongada y 36,0% (36/100) para el placebo.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: En ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos de leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados con antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina. También han sido reportados casos de agranulocitosis (incluyendo casos fatales).

Los posibles factores de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen: bajo conteo de glóbulos blancos (leucocitos) e historia de empleo de fármacos inductores de leucopenia/neutropenia. Los pacientes con un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos o un historial de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos deben realizar un conteo sanguíneo completo y monitorizarse con frecuencia durante los primeros meses de la terapia y deberían suspender el empleo de quetiapina ante el primer signo de disminución de leucocitos en ausencia de otros factores causales.

Los pacientes con neutropenia deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar síntomas como fiebre u otros signos de infección y deben ser tratados de inmediato si se producen. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3) debe dejar de recibir quetia pina y deben ser controlados con hemograma hasta su recuperación.

Cataratas: Se observó el desarrollo de cataratas en asociación con el tratamiento de quetiapina en estudios crónicos realizados en perros. Si bien se han observado cambios del cristalino en pacientes con tratamiento a largo plazo con quetiapina, pero se no se ha establecido una relación causal con el uso de la misma. No obstante no puede excluirse por ahora la posibilidad de alteraciones. Por ello el examen del cristalino por métodos adecuados para el diagnóstico deformación de cataratas, tales como el examen con lámpara de hendidura u otros métodos sensibles apropiados, es recomendado al iniciarse el tratamiento o al poco tiempo después y con intervalos de 6 meses durante el tratamiento crónico.

Prolongación QT: En los ensayos clínicos, quetiapina no fue asociada con un aumento persistente en los intervalos QT. Sin embargo, el efecto QT no fue evaluado sistemáticamente en un estudio QT concienzudo. En la experiencia post-comercialización, se reportaron casos de prolongación QT en pacientes con sobredosis de quetiapina (ver Sobredosis), en pacientes con enfermedades concomitantes, y en pacientes que toman medicamentos que se sabe producen desequilibrio de los electrolitos o aumento del intervalo QT.

Se debe evitar el empleo de quetiapina en combinación con otros fármacos que se sabe prolongan el intervalo QTc, incluyendo los antiarrítmicos Clase 1 A (p. ej. quinidina, procainamida) o antiarrítmicos Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol), fármacos antipsicóticos (p. ej. ziprasidona, clorpromazina, tioridazina), antibióticos (p. ej. gatifloxacino, moxifloxacino), o cualquier otra clase de fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc (p. ej. pentamidina, levometadil acetato, metadona).

Debe evitarse quetiapina en circunstancias en las que puede aumentar el riesgo de ocurrencia de torsade de pointes y/o muerte súbita incluyendo (1) una historia de arritmias cardiacas tales como bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QTc; y (4) presencia de prolongación del intervalo QTc congénita.

También se debe tener precaución cuando se prescribe quetiapina en pacientes con riesgo aumentado de prolongación QT (p. ej. enfermedad cardiovascular, historia familiar de prolongación QT, los ancianos, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertrofia del corazón).

Convulsiones: Durante los ensayos clínicos ocurrieron convulsiones en 0,5% (20/3490) de los pacientes tratados con quetiapina comparado con 0,2% (2/954) con el placebo y 0,7% (4/527) con fármacos de control activo.

Como con otros antipsicóticos, quetiapina debe ser empleada con cautela en pacientes con historias de convulsiones o con condiciones que potencialmente aminoran el umbral de convulsión, ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral de convulsión pueden ser más prevalentes en la población de 65 años o mayores.

Hipotiroidismo:

• Adultos: Ensayos clínicos con quetiapina demostraron una reducción relacionada con la dosis de tiroxina libre y total (T4) de aproximadamente el 20% en el extremo superior del rango de dosis terapéutica y fue máxima en las primeras seis semanas del tratamiento y se mantiene sin adaptación o progresión durante más de la terapia crónica. Por lo general, estos cambios no eran de importancia clínica y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) se mantuvo sin cambios en la mayoría de los pacientes y los niveles de globulina tiroidea (TGB) se mantuvieron sin cambios. En casi todos los casos, la interrupción del tratamiento de quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre T4 total y libre independientemente de la duración del tratamiento. El mecanismo mediante el cual la quetiapina afecta el eje tiroideo no es claro. Si hay un efecto sobre el eje hipotalámico-pituitaria, la medición de la TSH sola puede no reflejar exactamente un estado tiroideo del paciente, Por lo tanto, se deben medir en la basal y en el seguimiento, tanto TSH como T4 libre, adicional a la evaluación clínica.

En todos los ensayos con quetiapina, la incidencia de posibles cambios clínicamente significativos en las hormonas tiroideas y TSH fueron*: disminución en T4 libre (T4 libre <0,8 LLN), 2,0% (357/17 513); disminución en T4 total, 4,0% (75/1861); disminución en T3 libre, 0,4% (53/13 766); disminución en T3 total, 2,0% (26/1312), y aumento en TSH, 4,9% (956/19 412). En ocho pacientes, en los que se midió TBG los niveles de TBG no cambiaron.

LaTabla 8 muestra la incidencia de estos ca mbios en ensayos clínicos a corto plazo controlados con pl acebo.

Tabla 8: Incidencia de cambios en los niveles de hormonas tiroideas y TSH en ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo*"**

T4 Total

T4 Libre

T3 Total

T3 Libre

TSH

Quetiapina

Placebo

Quetiapina

Placebo

Quetiapina

Placebo

Quetiapina

Placebo

Quetiapina

Placebo

3,4%
(37/1097)

0,6%
(4/651)

0,7%
(52/7218)

0,1%
(4/3668)

0,5%
(2/369)

0,0%
(0/113)

0,2%
(11/5673)

0,0%
(1/2679)

3,2%
(240/7587)

2,7%
(105/3912)

* En base a cambios de la basal normal a un posible valor clínicamente importante en arritmia post-basal. Cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre, se define como <0,8x UN (pmol/L) y el cambio en TSH es >5 mlU/L en cualquier momento.

** Incluye datos de quetiapina y quetiapina de liberación prolongada.

En ensayos monoterapia controlados con placebo a corto plazo, la incidencia de cambios en T3 y TSH recíprocos fue 0,0% tanto paro quetiapina (1/4800) como para placebo (0/2190) y para T4 y TSH los cambios fueron 0,1% (7/6154) para quetiapina versus 0,0% (1/3007) para placebo.

• Niños y adolescentes: En ensayos clínicos controlados con placebo con niños y adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de duración) o la manía bipolar (3 semanas de duración), la incidencia de los cambios de valores de la función tiroidea con importancia clínica potencial en cualquier momento para quetiapina tratados los pacientes y los pacientes tratados con placebo para la TSH elevada fue de 2,9% (8/280) frente a 0,7% (1/138), respectivamente, y de la disminución total de tiroxina fue de 2,8% (8/289) frente a 0% (0/145), respectivamente. De los pacientes tratados con quetiapina los niveles de TSH elevados, 1 tenían simultáneos niveles bajos de T4 libre al final del tratamiento.

Hiperproladinemia:

• Adultos Durante los ensayos clínicos en adultos tratados con quetiapina, la incidencia de cambios en los niveles de prolactina en un valor clínico significativo, ocurrió en el 3,6% (158/4416) de los pacientes tratados con quetiapina en comparación con el 2,6% (51/1968) en el grupo placebo.

• Niños y adolescentes: En ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con trastorno bipolar (3 semanas de duración) o esquizofrenia (6 semanas de duración), la incidencia de cambios en los niveles de prolactina en un valor clínicamente significativo (>20 µg/L en hombres y >26 µg/L en mujeres en cualquier momento) fue de 13,4% (18/134) en el grupo tratado con quetiapina en comparación con el 4% (3/75) en el grupo tratado con placebo en hombresy 8,7% (9/104) versus 0% (0/39) respectivamente en las mujeres.

Al igual que otros fármacos que antagonizan los receptores de dopamina D2, quetiapina eleva los niveles de prolactina en algunos pacientes y la elevación puede persistir durante la administración crónica. La hiperproladinemia, independientemente de la etiología, puede suprimir la GnRH hipotalámica, resultando en la reducción de la secreción de gonadotrofina pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reprodudora al alterar la esteroidogénesis gonadal, tanto en pacientes mujeres como en hombres, Síntomas como: galadorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes tratados con compuestos que elevan la prolactina. La hiperproladinemia de larga data cuando se asocia con hipogonadismo puede conducir a la disminución de la densidad ósea tanto en sujetos femeninos como masculinos.

Experimentos de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de prolactina in vitro, un factor de importancia potencial si la prescripción de estos fármacos se considera en un paciente con cáncer de mama detectado previamente, Como es común con los compuestos que aumentan la liberación de prolactina, en estudios de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas se observaron tumores de la glándula mamaria y cáncer de células de islote pancreático (adenocarcinomas de mama, hipófisis y adenomas del páncreas). Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han mostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de fármacos y carcinogénesis en humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente.

Deterioro potencial de la esfera cognitiva y motora: Comúnmente se informó sobre la producción de somnolencia que es un efecto adverso en pacientes tratados con quetiapina, especialmente durante el período de 3-5 días de titulación de la dosis inicial. En ensayos de esquizofrenia, se reportó somnolencia en 18% (89/510) de pacientes con quetiapina comparado al 11% (22/206) de pacientes con placebo. En ensayos de manía bipolar aguda que utilizan quetiapina como monoterapia, se reportó somnolencia en 16% (34/209) de los pacientes con quetiapina comparado al 4% de los pacientes con placebo. En ensayos de manía bipolar aguda que emplean quetiapina como terapia adjunta, se reportó somnolencia en 34% (66/196) de los pacientes con quetiapina comparada al 9% (19/203) de los pacientes con placebo. En los ensayos de depresión bipolar, se reportó somnolencia en 57% (398/698) de los pacientes con quetiapina comparado al 15% (51/347) de los pacientes con placebo. Dado que quetiapina tiene potencial para afectar el juicio, ideación o habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos sobre la realización de actividades que requieran alerta mental, tal como manejar vehículos u operar maquinarias hasta que estén razonablemente seguros que la terapia con quetiapina no los afecta en sentido adverso. La somnolencia puede derivar en caídas.

Regulación de la temperatura corporal: Si bien no está determinado que quetiapina puede impedir la capacidad de reducir la temperatura corporal ha sido atribuida como agente antipsicótico. Se aconseja ser cauteloso cuando se receta quetiapina en pacientes que experimentan condiciones que pueden contribuirá un aumento de la temperatura corporal central, es decir, mediante ejercitación persistente, exposición a calor extremo, recepción de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o estando sometido a deshidratación.

Disfagia: Síntomas como dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociados con el uso de fármacos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con Alzheimer avanzado. Quetiapina y otros fármacos antipsicóticos deben ser usados cautelosamente en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Retiro del fármaco: Se han descrito síntomas de abstinencia aguda, tales como insomnio, náuseas y vómitos después de la interrupción brusca de los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina. En ensayos clínicos de corto plazo con quetiapina de liberación prolongada controlados con placebo que incluían una fase de interrupción, se evaluaron los síntomas de la misma. La incidencia global de pacientes que experimentaron uno o más síntomas de retirada tras la interrupción brusca fue de 12,1% (241/1993) para quetiapina de liberación prolongada y 6,7% (71/1065) para el placebo. La incidencia de los eventos adversos individuales (es decir, insomnio, náuseas, dolor de cabeza, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad) no superó el 5,3% en cualquier grupo de tratamiento y generalmente se resolvieron después de uno semana post-interrupción. Se aconseja la retirada gradual de la dosis del producto.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo y lactancia:

• Embarazo: Embarazo Categoría C de la FDA.

– Resumen de riesgo: No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de quetiapina en mujeres embarazadas. En literatura publicada limitada, no hubo malformaciones mayores asociadas con la exposición a quetiapina durante el embarazo. En estudios en animales, ocurrió toxicidad embrio-fetal. La quetiapina debe ser usada durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

– Dolos en humanos: Hay datos limitados publicados sobre el uso de quetiapina para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos durante el embarazo. En un estudio observacional prospectivo, 21 mujeres expuestas a quetiapina y otros medicamentos psicoactivos durante el embarazo, alumbraron infantes sin malformaciones mayores. Entre otros 42 infantes nacidos de mujeres embarazadas que usaron quetiapina durante el embarazo, no hubo malformaciones mayores reportadas (un estudio de 36 mujeres, 6 reportes de caso). Debido al número limitado de embarazos expuestos, estos datos post comercialización no estima confiablemente la frecuencia a ausencia de resultados adversos. Neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos (incluyendo quetiapina), durante el tercer trimestre de embarazo están en riego de síntomas extrapiramidades y/o de abstinencia después del parto. Ha habido reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, distrés respiratorio y trastornos de alimentación en estos neonatos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras en algunos casos los síntomas han sido autolimitantes, en otros casos los neonatos han requerido soporte de lo unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

– Datos en animales: Cuando ratas y conejas preñadas fueron expuestas a quetiapina durante la organogénesis, no hubo efectos teratogénicos a dosis hasta 2,4 veces la dosis humana recomendada máxima (DHRM) para esquizofrenia de 800 mg/día basado en mg/m2 de área de superficie corporal. Sin embargo, hubo evidencia de toxicidad embrio-fetal. que incluye demoras en la osificación del esqueleto que ocurrieron a aproximadamente 1 y 2 veces la DHRM de 800 mg/día en ratas y conejas, y una incidencia aumentada de flexura carpal/tarsal (anomalía menordel tejido blando) en fetos de conejas a aproximadamente 2 veces la DHRM. Además, los pesos fetales disminuyeron en ambas especies. La toxicidad materna (observada como peso corporal disminuido y/o muerte) ocurrió a 2 veces la DHRM en ratas y aproximadamente 1 -2 veces la DHRM (todas las dosis probadas) en conejos.

En un estudio reproductivo peri/postnatal en ratas, se observaron efectos no relacionados al fármaco cuando ratas madre preñadas fueron tratadas con quetiapina a dosis de 0,01, 0,12, y 0,24 veces la DHRM de 800 mg/día basado en mg/m2 de área de superficie corporal. Sin embargo, en un estudio preliminar peri/postnatal, hubo incrementos en muerte fetal y de crías, y disminución en la media del peso de la camada a 3 veces la DHRM

Quetiapina se debe usar durante el embarazo solosi el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

– Trabajo de parto y parto: Se desconoce el efecto de quetiapina en el trabajo de parto y parto en humanos.

Lactancia: Quetiapina fue excretado en la leche humana. Dado el potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes del quetiapina, se debe tomar una decisión de si se descontinua la lactancia o se descontinua el fármaco,tomandoen consideración la importancia del fármaco para la salud de la madre.

En reportes de casos publicados, el nivel de quetiapina en la leche materna fluctuó desde indetedable hasta 170 µg/L. La dosis infantil estimada fluctuó desde 0,09% a 0,43% de la dosis materna ajustada al peso. Basado en un número limitado (N=8) de pares madre/infante, la dosis diaria infantil calculada osciló de menos que 0,01 mg/kg (a una dosis materno diario de hasta 100 mg de quetiapina) a 0,1 mg/kg (a una dosis materna diaria de 400 mg).

Uso pediátrico: En general los reacciones adversas observadas en niños y adolescentes durante los ensayos clínicos fueron similares a los de la población adulto con pocas excepciones. El aumento de la presión arterial sistólica y diastólica se produjo en niños y adolescentes y no se produjo en los adultos. La hipotensión ortostática se produjo con más frecuenci en adultos (4-7%) en comparación con los niños y adolescentes (<1%).

• Esquizofrenia: La eficacia y seguridad de quetiapina en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 años se demostró en un estudio de 6 semanas de duración, doble ciego, controlado con placebo.

La eficacia y seguridad de quetiapina en pacientes pediátricos menores de 13 años con esquizofrenia aún no se ha establecido.

• Mantenimiento: La seguridad y eficacia de quetiapina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. La seguridad y la eficacia de quetiapina en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia no se han establecido en cualquier población de pacientes, incluyendo pacientes pediátricos.

• Episodio maníaco del trastorno bipolar: La eficacia y seguridad de quetiapina en el tratamiento de la manía en niños y adolescentes de 10 a 17 años con trastorno bipolar se demostró en un ensayo clínico de 3 semanas de duración, doble ciego, controlado con placebo.

La seguridad y eficacia de quetiapina en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad con trastorno bipolar no se han establecido.

• Episodio depresivo del trastorno bipolar: La seguridad y eficacia de quetiapina en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad con depresión bipolar no se han establecido.

Algunas diferencias en la farmacocinética de quetiapina se observaron entre los niños, adolescentes (10 a 17 años de edad) y adultos. Cuando se ajustó por peso, las AUC y Cmax de quetiapina fueron del 41% y 39% menores, respectivamente, en los niños, niñas y adolescentes en comparación con los adultos. La farmacocinética del metabolito activo norquetiapina, fue similar entre los niños/adolescentes y adultos después de ajustar la dosis de acuerdo al peso.

Uso geriátrico: De los aproximadamente 3700 pacientes que se estudiaron en ensayos clínicos con quetiapina, el 7% (232) tenian 65 años de edad a más. En general, no hubo diferencias de tolerabilidad de quetiapina en los ancianos en comparación con los adultos más jóvenes. Sin embargo, la presencia de factores que pueden disminuir el aclaramiento o aumentar la respuesta farmacodinámica de quetiapina, a causar peor tolerancia al ortostatismo, deberia llevar a la consideración de una dosis inicial más bajo, menor titulación, y una monitorización cuidodosa durante el período inicial de la dosificación en ancianos. El acloromiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30% o 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

Deterioro de la función renal: La experiencia clínico con quetiapina en pacientes con deterioro de la función renal es limitado.

Deterioro de la función hepática: Ya que la quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado, niveles plasmáticos más altos se esperan en paciente con deterioro de la función hepática. En esta población, se recomienda una dosis baja de inicio de 25 mg/día y la dosis puede aumentar en incrementos de 25 mg/día-50 mg/día


POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Quetiapina puede tomarse o no con las comidas.

Dosis recomendada: La dosis inicial recomendada, la titulación, el rango de dosis y la dosis máxima de quetiapina para cada indicación aprobada se muestra en la Tabla 1. Después de la dosis inicial, se pueden hacer los ajustes de dosis hacia arriba o hacia abajo, si es necesario, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Tabla 1: Dosis recomendada para Quetiapina:

Indicación

Dosis inicial y titulación

Dosis recomendada

Dosis Máxima

Esquizofrenia -Adultos

Día 1: 25 mg dos veces al día. Aumento en incrementos de 25 mg -50 mg divididos dos o tres veces en los Días 2 y 3 para fluctuar de 300-400 mg en el Día 4. Se puede hacer ajustes posteriores en incrementos de 25-50 mg dos veces al día, en intervalos de no menos de 2 días.

150-750 mg/día

750 mg/día

Esquizofrenia -Adolescentes (13-17 años)

Día 1: 25 mg dos veces al día.

Día 2: Dosis de 2 veces al día totalizando 100 mg.

Día 3: Dosis de 2 veces al día totalizando 200 mg.

Día 4: Dosis de 2 veces al día totalizando 300 mg.

Día 5: Dosis de 2 veces al dia totalizando 400 mg. Los ajustes posteriores deben ser incrementos no mayores que 100 mg/día dentro del rango de dosis recomendada de 400-800 mg/día. En base a la respuesta y tolerabilidad puede administrarse tres veces al día.

400-800 mg/día

800 mg/día

Esquizofrenia-Mantención

N/A

400-800 mg/día

800 mg/día

Manía Bipolar -Adultos Monoterapia o como un adjunto a litio o a valproato de sodio

Día 1: Dosis de 2 veces al día totalizando 100 mg.

Día 2: Dosis de 2 veces al día totalizando 200 mg.

Día 3: Dosis de 2 veces al día totalizando 300 mg.

Día 4: Dosis de 2 veces al día totalizando 400 mg.

Ajustes posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 deben ser en incrementos no superiores a 200 mg/día.

400-800 mg/día

800 mg/día

Manía Bipolar-Niños y Adolescentes (10 a 17 años), Monolerapia

Día 1: 25 mg dos veces al día.

Día 2: Dosis de 2 veces al día totalizando 100 mg.

Día 3: Dosis de 2 veces al día totalizando 200 mg.

Día 4: Dosis de 2 veces al día totalizando 300 mg.

Día 5: Dosis de 2 veces al día totalizando 400 mg.

Los ajustes posteriores deben ser en incrementos no mayores que 100 mg/día dentro del rango de dosis recomendada de 400-600 mg/día. En base a la respuesta y al día.

400-600 mg/día

600 mg/día

Depresión Bipolar -Adultos

Administrar una vez al día a la hora de Día 1: 50 mg

Día 2: 100 mg

Día 3: 200 mg

Día 4: 300 mg

300 mg/día

300 mg/día

Trastorno Bipolar 1 Terapia de Mantención- Adultos

Administrar dos veces al día totalizando 400-800 mg/día como adjunto a litro o a valproato de sodio.

Generalmente, en la fase de mantención, los pacientes continúan con la misma dosis en lo que ellos se estabilizaran.

400-800 mg/día

800 mg/día

N/A: No aplica.

Tratamiento de mantenimiento para esquizofrenia y el trastorno bipolar I

• Tratamiento de mantenimiento: Los pacientes deben ser re-evaluados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento de mantención y la dosis adecuada para dicho tratamiento.

• Modificación de la dosis en pacientes ancianos: Se debe considerar una tasa más lenta de titulación de dosis y una dosis objetivo más bajo en los ancianos y en pacientes que están debilitados o que tienen una reacción a reacciones hipotensoras. Cuando se indique, la dosis escalonada se debe llevara cabo con precaución en estos pacientes.

Los pacientes ancianos deben iniciarse con 50 mg/día de quetiapina y la dosis puede ser aumentada en incrementos de 50 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad del paciente individual.

• Modificaciones de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática deben comenzar con 25 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25 mg/día - 50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

• Modificaciones de la dosis cuando se usa con Inhibidores de CYP3A4: Se debe reducir la dosis de quetiapina a un sexto de la dosis original cuando es co-medicada con un inhibidor de CYP3A4 potente (p. ej. ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.). Cuando se descontinúa el inhibidor de CYP3A4, la dosis de quetiapina debe aumentarse 6 veces.

• Modificaciones de la dosis cuando se usa con Inductores de CYP3A4: La dosis de quetiapina debe aumentarse hasta 5 veces la dosis original cuando se usa en combinación con un tratamiento crónico (p. ej. mayor que 7-14 días) de un inductor potente de CYP3A4 (p. ej. fenitoína, carbamazepina, rifampin, avasimibe, hierba de San Juan, etc.). La dosis debe ser titulado en base a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente individual. Cuando el inductor de CYP3A4 se descontinúa, la dosis de quetiapina debe ser reducida al nivel original dentro de 7-14días.

• Reiniciación del tratamiento en pacientes previamente discontinuados: Si bien no hay información para abordar específicamente el reinicio del tratamiento, se recomienda que cuando se reinicie la terapia en pacientes que han estado sin tomar quetiapina durante más de una semana, se debe seguir el programa de dosificación inicial. Cuando se remida en pacientes que han estado sin tomar quetiapina por menos de una semana, no se puede requerir dosis escalonada y se puede reiniciar la dosis de mantenimiento.

Cambio de antipsicóticos: No hay datos recogidos sistemáticamente para abordar específicamente el cambio de pacientes con esquizofrenia de antipsicóticos a quetiapina, o concerniente a la administración concomitante con antipsicóticos. Mientras que la inmediata descontinuación del tratamiento antipsicótico previo puede ser aceptable para algunos pacientes con esquizofrenia, para otros puede ser más adecuada la descontinuación más gradual. En todos los casos, se debe minimizar el periodo de superposición de la administración antipsicótica. Cuando se cambia a los pacientes con esquizofrenia de los antipsicóticos de depósito, si es apropiado médicamente, iniciar la terapia de quetiapina en lugar de la siguiente inyección programada. La necesidad para continuar la existencia de la medicación de tratamiento de síntomas extrapiramidales se debe reevaluar periódicamente.

SOBREDOSIFICACIÓN: En los ensayos clínicos, se ha reportado supervivencia con sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes con sobredosis no mostraron reacciones adversas o se recuperaron por completo de las reacciones notificadas. Fue reportado un caso de muerte en un estudio clínico después de una sobredosis de 13,6 gramos de quetiapina sola. En general, los signos y síntomas fueron los resultantes de una exageración de efectos farmacológicos conocidos, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. Los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente severo pueden presentar un mayor riesgo de los efectos de la sobredosis. Uno de los casos, con una sobredosis estimada de 9,600 mg, se asoció con hipopotasemia y el bloqueo cardíaco de primer grado. En la experiencia postcomercialización, se reportaron casos de prolongación del intervalo QT en sobredosis. También hubo informes muy raros de sobredosis con quetiapina sola, con resultado de muerte o estado de coma.

Tratamiento de sobredosis: En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener una vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. El lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado y un laxante deben ser considerados. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de la sobredosis puede crear un riesgo de aspiración si se indujera la emesis. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocordiográfico continuo para detectar posible arritmias. Si se administra terapia antiarritmica con fármacos como disopiramida, procainamida y quinidina existe un riesgo teórico de efectos aditivos de prolongar el intervalo QT en pacientes con sobredosis agudo de quetiopina. Del mismo modos, es razonable esperar que el bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio puede ser aditivo al de lo quetiapina, lo que resultado en una mayor hipotensión.

No hay un antídoto específico para quetiopina. Por lo tanto, las medidas de apoyo deben ser instituidas. Lo posibilidad de participación de múltiples fármacos debe ser considerada. La hipotensión y el colapso circulatario deben tratarse con medidas apropiadas, tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (adrenalina y la dopamina no se deben utilizar, puesto que lo estimulación beta podría empeorar lo hipotensión en el contexto del bloqueo alfa inducido por quetiapina). En casos de síntomas extrapiramidales severos se debe administrar medicación anticolinérgicos. Debe realizarse una estrecha supervisión y controles estrictos hasta que el paciente se recupere.


ABUSO DE FÁRMACO Y DEPENDENCIA: No ha sido estudiada sistemáticamente en animales o humanos, la potencialidad de abuso, tolerancia o dependencia física de quetiapina. Mientras en que los ensayos clínicos no se revelaron tendencias o comportamientos de búsquedas de drogas, estas observaciones no fueron sistemáticos y no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada en la medida en que una droga activa a nivel del SNC será mal utilizada, desviada y/o abusada una vez comercializada. En consecuencia, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para detectar una historia de abuso de drogas y estos pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de mal uso o abuso de quetiapina, por ejemplo, el desarrollo de tolerancia, el aumento de la dosisy la búsqueda de drogas.

FARMACOLOGÍA: La quetiapina es una droga antipsicótica perteneciente a una nueva clase química, los derivados de la dibenzotiozepina.

La quetiapina es un antagonista de múltiples receptores de neurotransmisores en el cerebro: serotonina 5HT1A y 5HT2 (Cl50S= 717 & 148 nM, respectivamente), dopomina D1 y D2 (Cl50S= 1268 & 329 nM, respectivamente), histamina H1 (Cl50 = 30 nM) y receptores adrenérgicos (alfa=1) y (alfa=2) (Cl50S= 94 & 271 nM, respectivamente).

Quetiapina no ha demostrado una apreciable afinidad con receptores colinérgicos muscarínicos y de benzodiacepina (Cl50S >5000 nM).

Efecto sobre intervalo QT: En ensayos clínicos, quetiapina no estuvo asociado a un incremento persistente de intervalos QT, Sin embargo, el efecto QT no fue evaluado sistemáticamente a través del estadio QT. En la experiencia postcomercialización hubieron casos reportados de una prolongación QT en pacientes que tuvieron sobredosis de quetiapina (ver Sobredosis), en pacientes con enfermedad concomitante, y en pacientes tomando medicamentos conocidos por ocasionar desbalance electrolítico o incrementar el intervalo QT.

Si bien el mecanismo exacto de acción es desconocido, se ha propuesto que la actividad antipsicótica de esta droga es mediada a través de una combinación de antagonismo de dopamina tipo 2 (D2) y de tipo 2 serotonina (5-HT2). El antagonismo en los receptores distintos a la dopamina y 5HT2 con similares afinidades receptoras puede explicar algunos de los demás efectos de la droga.

La somnolencia observada con esta droga puede ser debida al antagonismo de la quetiapina sobre los receptores H1 y el antagonismo de la quetiapina sobre los receptores adrenérgicos (alfa 1) puede explicar la hipotensión ortostática.

FORMA DE PRESENTACIÓN

Quetiapino 25 mg: Cajas conteniendo 1, 2, 10, 15, 20, 30, 60 y 100 comprimidos recubiertos.

Quetiapino 100 mg: Cajas conteniendo 1, 2, 10, 15, 20, 30, 60 y 100 comprimidos recubiertos.

Quetiapino 200 mg: Cajas conteniendo 1, 2, 10, 15, 20, 30, 60 y 100 comprimidos recubiertos.

Quetiapino 300 mg: Cajas conteniendo 10, 30 y 60 comprimidos recubiertos.

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al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.


TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 2 años.

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.