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Bandera Perú
PREVENAR Suspensión para inyección
Marca

PREVENAR

Sustancias

CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE CRM 198, PROTEÍNA DE

Forma Farmacéutica y Formulación

Suspensión para inyección

Presentación

1 Vial(es) , Jeringas prellenadas

LISTA DE EXCIPIENTES: Fosfato de alumino, cloruro de sodio, acido succínico, polisorbato 80 y agua para inyección.

INDICACIONES Y USO

Niños de 6 semanas a 5 años de edad: En niños de 6 semanas a 5 años de edad (antes del 6° cumpleaños), PREVENAR® 13 está indicado para:

• Inmunización activa para la prevención de enfermedad invasiva causada por Streptococcus pneumoniae serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F.

• Inmunización activa para la prevención de otitis media causada por S. pneumoniae serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. No se dispone de datos de eficacia de otitis media para los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A.

Niños de 6 a 17 años de edad: En niños entre 6 y 17 años de edad (antes del cumpleaños número 18), PREVENAR® 13 está indicado para:

• Inmunización activa para la prevención de enfermedad invasiva causada por S. pneumoniae, serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F.

Adultos de 50 años de edad y mayores: En adultos mayores de 50 años de edad, PREVENAR® 13 está indicado para:

• Inmunización activa para la prevención de neumonía y enfermedad invasiva causadas por S. pneumoniae serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F. Esta indicación se basa en las respuestas inmunes provocadas por PREVENAR® 13. No ha habido ensayos controlados en adultos que demostraran una disminución de la enfermedad neumocócica invasiva o neumonía neumocócica después de vacunación con PREVENAR® 13.

Limitaciones de uso y efectividad de PREVENAR® 13:

• PREVENAR® 13 no protege contra enfermedad causada por los serotipos de S. pneumoniae que no están en la vacuna.

• No se conoce la efectividad de PREVENAR® 13 administrado menos de 5 años después de Pneumovax® 23 (vacuna neumocócica 23 valente, polivalente, PPSV23) (ver Estudios clínicos: Ensayos clínicos de inmunogenicidad de PREVENAR® 13 en adultos).

CONTRAINDICACIONES: Reacción alérgica severa (p. ej., anafilaxia) a cualquier componente de PREVENAR® 13 o a cualquier vacuna que contenga el toxoide de difteria.

REACCIONES ADVERSAS: Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de una vacuna no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otra vacuna y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Al igual que con cualquier vacuna, existe la posibilidad que el amplio uso de PREVENAR® 13 pudiera revelar reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos.

Experiencia en ensayos clínicos con PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad: Se evaluó la seguridad de PREVENAR® 13 en 13 ensayos clínicos en los cuales 4729 lactantes (6 semanas a 11 meses de edad) y niños pequeños (12 meses a 15 meses de edad) recibieron al menos una dosis de PREVENAR® 13 y 2760 lactantes y niños pequeños recibieron al menos una dosis del control activo PREVENAR®. Se dispone de datos de seguridad para las primeras tres dosis para los 13 estudios en lactantes; se dispone de datos de la dosis 4 para 10 estudios; y se dispone de datos para el seguimiento de 6 meses para 7 estudios. El esquema de vacunación y vacunaciones concomitantes usados en estos ensayos en lactantes fueron consistentes con las recomendaciones específicas del país y la práctica clínica local. No hubo diferencias sustantivas en las características demográficas entre los grupos de vacunas. Por raza, 84,0% de los participantes fueron blancos, 6,0% fueron negros o afroamericanos, 5,8% fueron asiáticos y 3,8% fueron de “otra” raza (siendo la mayoría de estos participantes biraciales). En general, 52.3% de participantes fueron lactantes de sexo masculino.

Tres estudios en los Estados Unidos (Estudios 1, 2 y 3) evaluaron la seguridad de PREVENAR® 13 cuando se administró concomitantemente con la vacunación pediátrica de rutina en los Estados Unidos a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. Los eventos adversos locales y sistémicos solicitados fueron registrados diariamente por los padres/tutores usando un diario electrónico durante 7 días consecutivos luego de cada vacunación. Con respecto a los eventos adversos no solicitados, se monitoreó a los participantes de estudio desde la administración de la primera dosis hasta un mes después de la serie para lactantes, y durante un mes después de la administración de la dosis en niños pequeños. Se recopiló información con respecto a eventos adversos no solicitados y serios, condiciones médicas crónicas recientemente diagnosticadas y hospitalizaciones desde la última visita durante la visita clínica para la cuarta dosis del estudio y durante una entrevista telefónica programada 6 meses después de la cuarta dosis del estudio. Asimismo, se recopiló los eventos adversos serios durante todo el periodo de estudio. En general, los datos de seguridad muestran que una proporción similar de participantes que recibieron PREVENAR® 13 y PREVENAR® reportaron eventos adversos serios. Entre los participantes de estudio en los Estados Unidos, una proporción similar de participantes que recibieron PREVENAR® 13 y PREVENAR® reportaron reacciones adversas locales y sistémicas esperadas así como eventos adversos no esperados.

• Eventos adversos serios en todos los estudios clínicos en lactantes y niños pequeños: Se recopiló los eventos adversos serios durante todo el periodo de estudio para los 13 ensayos clínicos. Este periodo de reporte es más prolongado que el periodo posterior a la vacunación de 30 días usado en algunos ensayos con la vacuna. El periodo de reporte más prolongado puede haber resultado en que se haya reportado eventos adversos serios en un mayor porcentaje de participantes que para otras vacunas. Los eventos adversos serios reportados luego de vacunación en lactantes y niños pequeños ocurrieron en 8,2% entre aquéllos que recibieron PREVENAR® 13 y 7,2% entre aquéllos que recibieron PREVENAR®. Los eventos adversos serios observados durante los diferentes periodos de estudio para PREVENAR® 13 y PREVENAR®, respectivamente, fueron: 1) 3,7% y 3,5% desde la dosis 1 hasta el sangrado aproximadamente 1 mes después de la serie para lactantes; 2) 3,6% y 2,7% desde el análisis de sangre después de la serie para lactantes hasta la dosis para niños pequeños; 3) 0,9% y 0,8% desde la dosis para niños pequeños hasta el sangrado aproximadamente 1 mes después de la dosis para niños pequeños y 4) 2,5% y 2,8% durante el periodo de seguimiento de 6 meses después de la última dosis.

Los eventos adversos serios reportados de manera más común estuvieron en el grupo sistémico “Infecciones e infestaciones” incluyendo bronquiolitis (0,9%, 1,1%), gastroenteritis (0,9%, 0,9%) y neumonía (0,9%, 0,5%) para PREVENAR® 13 y PREVENAR®, respectivamente.

Hubo 3 (0,063%) muertes entre aquéllos que recibieron PREVENAR® 13 y 1 (0,036%) muerte en aquéllos que recibieron PREVENAR®, todo como resultado del síndrome de muerte infantil súbita (SIDS). Estas tasas SIDS son consistentes con antecedentes de tasas SIDS específicas para la edad publicadas desde el año 2000.

Entre los 6839 participantes que recibieron al menos 1 dosis de PREVENAR® 13 en ensayos clínicos llevados a cabo globalmente, se reportó 1 reacción adversa de episodio hipotónico-hiposensible (0,015%). Entre los 4204 participantes que recibieron al menos 1 dosis de PREVENAR® en los ensayos clínicos llevados a cabo globalmente, se reportó 3 reacciones adversas de episodio hipotónico-hiposensible (0,071%).

Los 4 eventos ocurrieron en un solo ensayo clínico en Brasil en el cual los participantes recibieron vacuna contra la tos ferina de células enteras al mismo tiempo que PREVENAR® 13 o PREVENAR®.

• Reacciones adversas esperadas en los tres estudios en lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos: Un total de 1907 participantes recibieron al menos 1 dosis de PREVENAR® 13 y 701 participantes recibieron al menos 1 dosis de PREVENAR® en los tres estudios en los Estados Unidos (Estudios 1, 2 y 3). La mayoría de participantes fueron blancos (77,3%), 14,2% fueron negros o afroamericanos y 1,7% fueron asiáticos; 79,1% de participantes fueron no hispanos o no latinos y 14,6% fueron hispanos o latinos. En general, 53,6% de participantes fueron lactantes de sexo masculino.

En los cuadros 3 y 4 se muestra la incidencia y severidad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 7 días luego de cada dosis de PREVENAR® 13 o PREVENAR® administrada a lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos.

Cuadro 3: Porcentaje de participantes lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos que reportaron reacciones locales esperadas en los sitios de inyección de PREVENAR® 13 o PREVENAR® dentro de los 7 días después de cada vacunación a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edada

Clasificación de reacción local

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

Dosis 4

PREVENAR® 13 (Nb=137 5-1612) %

PREVENAR® (Nb=51 6-606) %

PREVENAR® 13 (Nb=106 9-1331) %

PREVENAR® (Nb=40 5-510) %

PREVENAR® 13 (Nb=998- 1206) %

PREVENAR® (Nb=34 8-446) %

PREVENAR® 13 (Nb=874- 1060) %

PREVENAR® (Nb=28 3-379) %

Enrojecimientoc

Cualquiera

24,3

26,0

33,3

29,7

37,1

36,6

42,3

45,5

Leve

23,1

25,2

31,9

28,7

35,3

35,3

39,5

42,7

Moderada

2,2

1,5

2,7

2,2

4,6

5,1

9,6

13,4*

Severo

0

0

0

0

0

0

0

0

Inflamaciónc

Cualquiera

20,1

20,7

25,2

22,5

26,8

28,4

31,6

36,0*

Leve

17,2

18,7

23,8

20,5

25,2

27,5

29,4

33,8

Moderada

4,9

3,9

3,7

4,9

3,8

5,8

8,3

11,2*

Severo

0

0

0,1

0

0

0

0

0

Sensibilidad

Cualquiera

62,5

64,5

64,7

62,9

59,2

60,8

57,8

62,5

Interfiere con movimiento de extremidades

10,4

9,6

9,0

10,5

8,4

9,0

6,9

5,7

a. Los datos son de los tres estudios primarios de seguridad en los Estados Unidos (el estudio en lactantes de fase II en los Estados Unidos [Ensayo Clínico Nacional (NCT) número NCT00205803] Estudio 1, el estudio de no inferioridad en los Estados Unidos [NCT00373958] Estudio 2 y el estudios de consistencia de lotes en los Estados Unidos [NCT00444457] Estudio 3). Todos los lactantes recibieron inmunizaciones infantiles de rutina concomitantes. Las vacunas concomitantes y las vacunas de conjugados neumocócicos se administraron en diferentes extremidades.

b. Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

c. Se midió los diámetros con unidades de pinza de número enteros de 1 a 14 o 14+. Una unidad de pinza = 0,5 cm. Se redondeó las mediciones al número entero más cercano. Luego se caracterizó la intensidad de induración y eritema como Leve (0,5-2,0 cm), Moderada (2,5-7,0 cm) o Severa (> 7,0 cm).

d. Diferencia estadísticamente significativa p<0,05. Sin ajustes para multiplicidad.

Cuadro 4: Porcentaje de lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos que reportaron reacciones adversas sistémicas esperadas dentro de los 7 días después de cada vacunación a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edada,b

Evaluación de reacción local

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

Dosis 4

PREVENAR® 13 (Na=1360-1707) %

PREVENAR® (Na=497-640) %

PREVENAR® 13 (Na=1084-1469) %

PREVENAR® (Na=409-555) %

PREVENAR® 13 (Na=997-1361) %

PREVENAR® (Na=354-521) %

PREVENAR® 13 (Na=850-1227) %

PREVENAR® (Na=278-436) %

Fiebrec

Cualquiera

24,3

22,1

36,5

32,8

30,3

31,6

31,9

30,6

Leve

23,6

21,7

34,9

31,6

29,1

30,2

30,3

30,0

Moderada

1,1

0,6

3,4

2,8

4,2

3,3

4,4

4,6

Severo

0,1

0,2

0,1

0,3

0,1

0,7

1,0

0

Disminución del apetito

48,3

43,6

47,8

43,6

47,6

47,6

51,0

49,4

Irritabilidad

85,6

83,6

84,8

80,4

79,8

80,8

80,4

77,8

Aumento del sueño

71,5

71,5

66,6

63,4

57,7

55,2

48,7

55,1

Disminución del sueño

42,5

40,6

45,6

43,7

46,5

47,7

45,3

40,3

a. Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

b. Los datos son de los tres estudios primarios de seguridad en los Estados Unidos (el estudio en lactantes de fase II en los Estados Unidos [NCT00205803] Estudio 1, el estudio de no inferioridad en los Estados Unidos [NCT00373958] Estudio 2 y el estudios de consistencia de lotes en los Estados Unidos [NCT00444457] Estudio 3). Todos los lactantes recibieron inmunizaciones infantiles de rutina concomitantes. Las vacunas concomitantes y las vacunas de conjugados neumocócicos se administraron en diferentes extremidades.

c. Clasificaciones para fiebre: Leve (≥38 ºC pero ≤39 ºC), Moderado (>39 ºC pero ≤ 40 C) y Severo (> 40 ºC). No se clasificó otro evento sistémico diferente de fiebre. Los padres reportaron el uso de medicación antipirética para tratar o prevenir síntomas en 62 a 75% de participantes después de cualquiera de las 4 dosis. No hubo diferencias estadísticas en la frecuencia de las reacciones adversas entre los grupos PREVENAR® 13 y PREVENAR®.

Las tasas de incidencia de cualquier fiebre (≥38,0 °C) fueron similares en los días 1 y 2 después de cada dosis de PREVENAR® 13, en comparación con la observada después de cada dosis de PREVENAR® administrada a infantes y bebés en los Estados Unidos (día 1 =día de la vacunación). Después de la dosis 1, se informó fiebre en el 11,0-12,7% el día 1 y en el 6.4-6.8% el día 2. Después de la dosis 2, se informó fiebre en el 12,3-13,1% el día 1 y en el 12,5-12,8% el día 2. Después de la dosis 3, se informó fiebre en el 8,0-9,6% el día,, 1 y en el 9,1-10,5% el día 2. Después de la dosis 4, se informó fiebre en el 6,3-6.4% el día 1 y en el 7.3-9.7% el día 2.

• Reacciones adversas no esperadas en los tres estudios de seguridad en lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos: Se determinó que las siguientes fueron reacciones adversas al fármaco en base a la experiencia con PREVENAR® 13 en ensayos clínicos.

– Reacciones que ocurrieron en más de 1% de lactantes y niños pequeños: Diarrea, vómitos y sarpullido.

– Reacciones que ocurrieron en menos de 1% de lactantes y niños pequeños: Llanto, reacción de hipersensibilidad (incluyendo edema de rostro, disnea y broncoespasmo), ataques (incluyendo ataques febriles) y urticaria o sarpullido similar a urticaria.

• Evaluaciones de seguridad en los estudios de nivelación (Catch-up) en lactantes y niños hasta los 5 años de edad: En un estudio de nivelación (catch-up) llevado a cabo en Polonia (Estudio 4), 354 niños (7 meses a 5 años de edad) que recibieron al menos una dosis de PREVENAR® 13 también fueron monitoreados con respecto a la seguridad. Todos los participantes en este estudio fueron blancos y no hispanos. En general, 49,6% de los participantes fueron lactantes de sexo masculino. En los Cuadros 5 y 6 se muestra la incidencia y severidad de las reacciones adversas esperadas que ocurrieron dentro de los 4 días luego de cada dosis de PREVENAR® 13 administrada a niños de 7 meses a 5 años de edad que no habían recibido antes vacuna neumocócica.

Cuadro 5: Porcentaje de participantes de 7 meses a 5 años de edad que reportaron reacciones locales esperadas dentro de los 4 días después de cada vacunación de nivelación con PREVENAR® 13a

Evaluación de reacción local

7 a 11 meses

12 a 23 meses

24 meses a 5 años

Dosis 1 Nb=86 %

Dosis 2 Nb=86- 87 %

Dosis 3 Nb=78- 82 %

Dosis 1 Nb=108- 110 %

Dosis 2 Nb=98- 106 %

Dosis 1 Nb=147-149 %

Enrojecimientoc

Cualquiera

48,8

46,0

37,8

70,0

54,7

50,0

Leve

41,9

40,2

31,3

55,5

44,7

37,4

Moderada

16,3

9,3

12,5

38,2

25,5

25,7

Severo

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

Inflamaciónc

Cualquiera

36,0

32,2

25,0

44,5

41,0

36,9

Leve

32,6

28,7

20,5

36,7

36,2

28,2

Moderada

11,6

14,0

11,3

24,8

12,1

20,3

Severo

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

Sensibilidad

Cualquiera

15,1

15,1

15,2

33,3

43,7

42,3

Interfiere con movimiento de extremidades

1,2

3,5

6,4

0,0

4,1

4,1

a. Estudio llevado a cabo en Polonia (NCT00452452) Estudio 4.

b. Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

c. Se midió los diámetros con unidades de pinza de número entero de 1 a 14 o 14+. Una unidad de pinza = 0,5 cm. Se redondeó las mediciones al número entero más cercano. Luego se caracterizó la intensidad de enrojecimiento e inflamación como Leve (0,5-2,0 cm), Moderada (2,5-7,0 cm) o Severa (> 7,0 cm).

Cuadro 6: Porcentaje de participantes de 7 meses a 5 años de edad que reportaron reacciones adversas sistémicas esperadas dentro de los 4 días después de cada vacunación de nivelación con PREVENAR® 13a

Reacción sistémica

7 a 11 meses

12 a 23 meses

24 meses a 5 años

Dosis 1 Nb=86-87 %

Dosis 2 Nb=86-87 %

Dosis 3 Nb=78-81 %

Dosis 1 Nb=108 %

Dosis 2 Nb=98-100 %

Dosis 1 Nb=147-148 %

Fiebrec

Leve

3,4

8,1

5,1

3,7

5,1

0,7

Moderada

1,2

2,3

1,3

0,9

0,0

0,7

Severo

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

Disminución del apetito

19,5

17,2

17,5

22,2

25,5

16,3

Irritabilidad

24,1

34,5

24,7

30,6

34,0

14,3

Aumento del sueño

9,2

9,3

2,6

13,0

10,1

11,6

Disminución del sueño

24,1

18,4

15,0

19,4

20,4

6,8

a. Estudio llevado a cabo en Polonia (NCT00452452) Estudio 4.

b. Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

c. Clasificaciones para fiebre: Leve (≥38 ºC pero ≤39 ºC), Moderada (>39 ºC pero ≤40 ºC) y Severa (>40 ºC). No se clasificó otro evento sistémico diferente de fiebre.

Un estudio en los Estados Unidos (Estudio 5) evaluó el uso de PREVENAR® 13 en niños previamente inmunizados con PREVENAR®. En este ensayo de etiqueta abierta, 596 niños sanos de 15 a 59 meses de edad previamente vacunados con al menos 3 dosis de PREVENAR® recibieron 1 o 2 dosis de PREVENAR® 13. Los niños de 15 meses a 23 meses de edad (grupo 1) recibieron 2 dosis, y los niños de 24 meses a 59 meses de edad (grupo 2) recibieron una dosis. La mayoría de participantes fueron blancos (74,3%), 14.9% fueron negros o afroamericanos y 1,2% fueron asiáticos; 89,3% de participantes fueron no hispanos y no latinos y 10,7% fueron hispanos o latinos. En general, 52,2% de participantes fueron de sexo masculino.

En los Cuadros 7 y 8 se muestra la incidencia y severidad de las reacciones adversas esperadas que ocurrieron dentro de los 7 días luego de una dosis de PREVENAR® 13 administrada a niños de 15 meses a 59 meses de edad.

Cuadro 7: Porcentaje de participantes de 15 meses a 59 meses de edad, previamente vacunados con 3 o 4 dosis infantiles previas de PREVENAR®, que reportaron reacciones locales esperadas dentro de los 7 días después de una vacunación complementaria con PREVENAR® 13a

Evaluación de reacción local

15 meses a 23 mesesb

24 meses a 59 mesesc

1 dosis de PREVENAR® 13 3 dosis previas de PREVENAR® Nd = 67-72 %

1 dosis de PREVENAR® 13 4 dosis previas de PREVENAR® Nd = 154-184 %

1 dosis de PREVENAR® 13 3 o 4 dosis previas de PREVENAR® Nd = 209-238 %

Enrojecimientoe

Cualquiera

26,4

28,2

35,4

Leve

18,8

24,3

31,1

Moderada

11,4

7,5

12,1

Severo

1,5

0,0

0,0

Inflamacióne

Cualquiera

23,9

19,6

20,7

Leve

18,6

16,4

17,2

Moderada

8,8

8,1

7,5

Severo

0,0

0,0

0,0

Sensibilidad

Cualquiera

48,6

47,3

62,6

Interfiere con movimiento de extremidades

5,9

6,4

10,7

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. No se muestra datos de dosis 2.

c. Los datos para este grupo de edad están representados solamente como un resultado único ya que 95% de niños recibieron 4 dosis de Prevenar antes del enrolamiento.

d.Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

e. Se midió los diámetros con unidades de pinzas de número entero de 1 a 14 o 14+. Una unidad de pinza = 0,5 cm. Se redondeó las mediciones al número entero más cercano. Luego se caracterizó la intensidad de enrojecimiento e inflamación como Leve (0,5-2,0 cm), Moderada (2,5-7,0 cm) o Severa (> 7,0 cm).

Cuadro 8: Porcentaje de participantes de 15 meses a 59 meses de edad, previamente vacunados con 3 o 4 dosis infantiles previas de PREVENAR®, que reportaron reacciones adversas sistémicas esperadas dentro de los 7 días después de una vacunación complementaria con PREVENAR® 13a

Reacción sistémica

15 a 23 mesesb

24 meses a 59 mesesc

1 dosis de PREVENAR® 13 3 dosis previas de PREVENAR® Nd = 66-75%

1 dosis de PREVENAR® 13 4 dosis previas de PREVENAR® Nd = 154-189 %

1 dosis de PREVENAR® 13 3 o 4 dosis previas de PREVENAR® Nd = 209-236 %

Fiebree

Cualquiera

19,1

19,9

8,1

Leve

16,2

17,4

7,6

Moderada

6,1

3,9

1,9

Severa

0,0

0,0

0,7

Disminución del apetito

44,4

39,3

28,1

Irritabilidad

73,3

65,1

45,8

Aumento del sueño

35,2

35,3

18,8

Disminución del sueño

25,0

29,7

14,8

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. No se muestra datos de dosis 2.

c. Los datos para este grupo de edad están representados solamente como un resultado único ya que 95% de niños recibieron 4 dosis de PREVENAR® antes del enrolamiento.

d. Número de participantes que reportaron Sí para al menos 1 día o No para todos los días.

e. Clasificaciones para fiebre: Leve (≥38 °C pero ≤39 °C), Moderada (> 39 °C pero ≤40 °C) y Severa (>40 °C). No se clasificó otro evento sistémico diferente de fiebre.

• Experiencia de ensayos clínicos con PREVENAR® 13 en niños de 5 a 17 años de edad: En un estudio en los Estados Unidos (Estudio 5) se evaluó el uso de PREVENAR® 13 en niños de 5 a 9 años de edad previamente inmunizados con al menos una dosis de PREVENAR® y en niños de 10 a 17 años de edad sin vacunación antineumocócica previa.

En este ensayo aleatorio abierto con 592 niños y adolescentes, incluidos aquellos con asma, recibieron una dosis única de PREVENAR® 13.

El porcentaje de niños entre 5 y 9 años de edad que recibieron 3 y 4 dosis previas de PREVENAR® fue del 29,1% y del 54,5%, respectivamente.

La mayoría de los sujetos fueron blancos (72,8%), 21,8% fueron negros o afroamericanos y 1,5% fueron asiáticos; 91,4% de los sujetos fueron no hispanos y no latinos y 8,4% fueron hispanos o latinos. En general, 51,2% de participantes fueron de sexo masculino.

En los Cuadros 9 y 10 se muestra la incidencia y severidad de las reacciones adversas esperadas que ocurrieron dentro de los 7 días luego de una dosis de PREVENAR® 13 administrada a niños de 5 a 17 años de edad.

Cuadro 9: Porcentaje de participantes de 5 a 17 años de edad, que reportaron reacciones adversas sistémicas esperadas dentro de los 7 días después de una vacunación complementaria con PREVENAR® 13a

Grupo vacunado (como se les administró)

PREVENAR® 13 (5-9 años)

PREVENAR® 13 (10-17 años)

Reacción local

Nb

nc

%

Nb

nc

%

Enrojecimiento

Cualquiera

233

100

42,9

232

70

30,2

Leve

226

63

27,9

226

48

21,2

Moderada

218

48

22,0

221

31

14,0

Severo

212

7

3,3

213

4

1,9

Cualquiera de los anteriores

270

242

89,6

285

258

90,5

Inflamación

Cualquiera de los anteriores

226

85

37,6

233

86

36,9

Leve

220

48

21,8

221

50

22,6

Moderada

219

48

21,9

226

48

21,2

Severa

211

7

3,3

214

4

1,9

Sensibilidad

Cualquiera

265

230

86,8

283

252

89,0

Significativa

221

43

19,5

242

106

43,8

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. N = número de participantes que contestaron afirmativamente durante al menos 1 día o negativamente para todos los días.

c. n = Número de participantes que informaron la característica específica.

d. Leve, 0,5 – 2,0 cm; moderado, 2,5 – 7,0 cm; severo, >7,0 cm.

e. Significativa = presente e interfería con el movimiento de las extremidades.

Cuadro 10: Porcentaje de participantes de 5 a 17 años de edad, que reportaron reacciones adversas sistémicas esperadas dentro de los 7 días después de una vacunación complementaria con PREVENAR® 13a

Grupo vacunado (como se les administró)

PREVENAR® 13 (5-9 años)

PREVENAR® 13 (10-17 años)

Evento sistémico

Nb

nc

%

Nb

nc

%

Cualquier fiebre ≥38 °C

214

13

6,1

214

12

5,6

Leved

212

9

4,2

214

11

5,1

Moderadad

212

5

2,4

212

1

0,5

Severad

210

1

0,5

212

1

0,5

Disminución del apetito

227

52

22,9

223

51

22,9

Irritabilidad

234

73

31,2

234

59

25,2

Aumento del sueño

226

48

21,2

229

61

26,6

Disminución del sueño

212

12

5,7

224

42

18,8

Hives (urticaria)

213

4

1,9

214

3

1,4

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. N = número de participantes que contestaron afirmativamente durante al menos 1 día o negativamente para todos los días.

c. n = Número de participantes que informaron del evento.

d. Grados de fiebre: Leve (≥38 °C pero ≤39 °C), Moderada (>39 °C pero ≤40 °C), y Severa (>40 °C). No se calificó ningún otro evento sistémico, solo la fiebre. Los padres reportaron el uso de medicación antipirética para tratar los síntomas en 45,1% y 33,1% de los sujetos de 5 a 9 años de edad y de 10 a 17 años, respectivamente.

Experiencia en ensayos clínicos Con PREVENAR® 13 en adultos ≥50 años de edad: Se evaluó la seguridad de PREVENAR® 13 en 6 estudios clínicos llevados a cabo en los Estados Unidos y Europa los cuales incluyeron 6198 adultos (5667 recibieron PREVENAR® 13) cuyas edades oscilaron de 50 a 95 años.

Los 5667 participantes que recibieron PREVENAR® 13 incluyeron 2616 adultos cuyas edades fueron 50 a 64 años y 3051 adultos cuya edad fue mayor de 65 años. De los 5667 participantes que recibieron PREVENAR® 13, 3751 adultos no habían recibido previamente PPSV23 (“no vacunados con PPSV23”) y 1916 adultos fueron previamente vacunados (“previamente vacunados con PPSV23”) con PPSV23 al menos 3 años antes del enrolamiento.

Dos de los 6 estudios clínicos que respaldaron la seguridad fueron randomizados y compararon la seguridad e inmunogenicidad de PREVENAR® 13 con PPSV23 como dosis única en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 64 años de edad (Estudio 6) y en adultos ≥70 años previamente vacunados con PPSV23 (≥5 años antes del enrolamiento) (Estudio 7). Un estudio fue randomizado y comparó la seguridad e inmunogenicidad de una dosis única de PREVENAR® 13 comparado con una dosis única de PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad (Estudio 38). Un estudio de seguridad clínica (Estudio 9) de PREVENAR® 13 llevado a cabo en adultos ≥68 años de edad previamente vacunados con PPSV23 (≥3 años antes del enrolamiento) fue un estudio de un solo brazo. Dos estudios, uno en los Estados Unidos (Estudio 10) en adultos de 50 a 59 años de edad y el otro en Europa (Estudio 11) en adultos ≥65 años de edad, evaluaron la administración concomitante de PREVENAR® 13 con la vacuna de influenza trivalente inactivada (Fluarix®, A/H1N1, A/H3N2, y B, Otoño 2007/Primavera 2008: TIV) en estos dos grupos de edad en adultos no vacunados con PPSV23.

La población de seguridad total en los 6 estudios fue 6198. En 5 de los 6 estudios, se enroló más participantes de sexo femenino que masculino (50,2% - 61,8%). A lo largo de los 6 estudios la distribución racial incluyó: >91% blanca; 0,2%-7,5% negra o afroamericana; 0%-1,7% asiática; < % nativa de Hawai u otras islas del Pacífico; ≤1% india americana o nativa de Alaska. No se recopiló datos de etnicidad en el estudio 6; en los otros 5 estudios 0,6%-4,8% fueron hispanos o latinos.

En cinco estudios, se enroló a personas con enfermedades subyacentes preexistentes si la condición médica fue estable (no requirieron cambio en la terapia u hospitalización debido a empeoramiento de la enfermedad durante 12 semanas antes de recibir la vacuna de estudio) excepto en el estudio 9 donde se enroló a los participantes si la condición médica fue estable durante 6 o más semanas antes de recibir la vacuna de estudio.

Se excluyó a las personas de participar en el estudio si habían recibido previamente vacunas que contuvieran el toxoide de difteria dentro de los 6 meses de la vacuna de estudio. Sin embargo, no se registró el tiempo de inmunización previa con una vacuna que contiene el toxoide de difteria.

Los participantes monitorearon las reacciones adversas solicitadas para PREVENAR® 13 registrando las reacciones adversas locales y reacciones sistémicas diariamente usando un diario electrónico durante 14 días consecutivos luego de la vacunación. Se recopiló los eventos adversos serios y no serios no esperados durante un mes después de cada vacunación. Además, se recopiló los eventos adversos serios durante un adicional de 5 meses después de cada vacunación (en el contacto telefónico de seguimiento a los 6 meses) en todos los estudios excepto el Estudio 11.

• Eventos adversos serios en estudios clínicos en adultos: A lo largo de los 6 estudios, se reportó eventos adversos serios dentro de 1 mes de la vacunación después de una dosis inicial en 0,2%-1,4% de 5055 personas vacunadas con PREVENAR® 13 y en 0,4%-1,7% de 1124 personas vacunadas después de una dosis de estudio inicial de PPSV23. De 1 mes a 6 meses después de una dosis de estudio inicial, se reportó eventos adversos serios en 1,2%-5,8% de personas vacunadas durante los estudios con PREVENAR® 13 y en 2,4%-5,5% de personas vacunadas con PPSV23. Ocurrió un caso de eritema multiforme 34 días después de recibir una segunda dosis de PREVENAR® 13.

Doce de 5667 (0,21%) participantes que recibieron PREVENAR® 13 y 4 de 1,391 (0,29%) participantes que recibieron PPSV23 murieron. Las muertes ocurrieron entre el día 3 y día 309 después de la vacunación de estudio con PREVENAR® 13 o PPSV23. Dos de las 12 muertes ocurrieron dentro de los 30 días de vacunación con PREVENAR® y ambas muertes en participantes >65 años de edad. Una muerte debido a insuficiencia cardiaca ocurrió 3 días después de recibir placebo. Este sujeto había recibido PREVENAR® 13 y vacuna de influenza trivalente inactivada (TIV) un mes antes. La otra muerte se debió a peritonitis 20 días después de recibir PREVENAR® 13. Las causas reportadas de las 10 muertes restantes que ocurrieron más de 30 días después de recibir PREVENAR® 13 fueron trastornos cardiacos (4), neoplasias (4), infección pulmonar por complejo Mycobacterium avium (1) y shock séptico (1).

• Reacciones adversas esperadas en estudios clínicos en adultos: En los Cuadros 11, 12, 13 y 14 se muestra la incidencia y severidad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron 14 días luego de cada dosis de PREVENAR® 13 o PPSV23 administrado a adultos en 4 estudios.

Las reacciones adversas locales reportadas de manera común después de vacunación con PREVENAR® 13 en adultos no vacunados con PPSV23 y previamente vacunados con PPSV23 fueron enrojecimiento, inflamación y dolor en el sitio de inyección, o limitación del movimiento del brazo (Cuadros 11 y 12). Las reacciones adversas sistémicas reportadas de manera común en adultos no vacunados con PPSV23 y previamente vacunados con PPSV23 fueron fatiga, dolor de cabeza, escalofríos, sarpullido, disminución del apetito, o dolor muscular y dolor articular (Cuadros 13 y 14).

Cuadro 11: Porcentaje de participantes con reacciones locales esperadas dentro de los 14 días después de vacunación con PREVENAR® 13 o PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23a

Estudio 6

Estudio 8

Edad en años

50-59

60-64

60-64

Reacción local

PREVENAR® 1 3a Nc=152-322 %

PREVENAR® 13 Nc=193-331 %

PPSV23 Nc=190-301 %

PREVENAR® 13 Nc=270-370 %

PPSV23 Nc=134-175 %

Enrojecimientod

Cualquiera

15,8

20,2

14,2

12,2

11,2

Leve

15,2

15,9

11,2

8,3

9,7

Moderada

5,0

8,6

4,9

6,4

3,9

Severa

0,7

1,7

0,0

1,2

0,8

Inflamaciónd

Cualquiera

21,7

19,3

13,1

10,0

10,4

Leve

20,6

15,6

10,1

8,2

6,1

Moderada

4,3

8,2

4,4

3,8

7,6

Severa

0,0

0,6

1,1

0,0

0,0

Dolore

Cualquiera

88,8

80,1

73,4

69,2g

58,3

Leve

85,9

78,6f

68,6

66,1g

52,9

Moderado

39,5

23,3

30,0

20,1

21,7

Severa

3,6

1,7

8,6f

2,3

0,8

Limitación de movimiento del brazof

Cualquiera

40,7

28,5

30,8

23,5

28,2

Leve

38,6

26,9

29,3

22,7

26,1

Moderado

2,9

2,2

3,8

1,2

3,1

Severo

2,9

1,7

4,3

1,1

2,3

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00427895 (Estudio 6) y NCT00574548 (Estudio 8).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

c. Número de participantes con valores conocidos.

d. Se midió los diámetros con unidades de pinzas de números enteros de 1 a 21 o 21+. Una unidad de pinza = 0,5 cm. Se redondeó las mediciones al número entero más cercano. Luego se caracterizó la intensidad de enrojecimiento e inflamación como Leve = 2,5 a 5,0 cm, Moderada = 5,1 a 10,00 cm y Severa >10.0 cm.

e. Leve = conocimiento del síntoma pero fácilmente tolerado, moderado = malestar suficiente para causar interferencia con actividad usual, severo = incapacitante con imposibilidad de realizar actividad usual.

f. Leve = cierta limitación de movimiento del brazo, Moderado = incapaz de mover el brazo por encima de la cabeza pero capaz de mover el brazo por encima del hombro, y Severo = incapaz de mover el brazo por encima del hombro.

g. Diferencia estadísticamente significativa p < 0,05. Sin ajustes para multiplicidad.

Cuadro 12: Porcentaje de participantes con reacciones locales esperadas dentro de los 14 días después de vacunación con PREVENAR® 13 o PPSV23 en adultos previamente vacunados con PPSV23a

Estudio 7

Estudio 9

Edad en años

≥ 70

≥ 68

Reacción local

PREVENAR® 13
N
c=306-362
%

PPSV23
N
c=324-383
%

PREVENAR® 13b
N
c=664-777
%

Enrojecimientod

Cualquiera

10,8

22,2g

14,3

Leve

9,5

13,5

12,6

Moderado

4,7

11,5g

6,5

Severo

1,7

4,8g

1,1

Inflamaciónd

Cualquiera

10,4

23,1g

12,8

Leve

8,9

14,0g

10,9

Enrojecimientod

Moderada

4,0

13,6g

5,5

Severo

0,0

4,8g

0,6

Dolore

Cualquiera

51,7

58,5

51,0

Leve

50,1

54,1

49,4

Moderado

7,5

23,6g

9,0

Severo

1,3

2,3

0,2

Limitación de movimiento del brazof

Cualquiera

10,5

27,6*

16,2

Leve

10,3

25,2*

14,8

Moderado

0,3

2,6*

1,6

Severo

0,7

3,0*

1,6

a. Estudios llevado a cabo en los Estados Unidos y Suecia NCT00546572 (Estudio 7). Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos, Suecia y Alemania NCT00500266 (Estudio 9).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

c. Número de participantes con valores conocidos.

d. Se midió los diámetros con unidades de pinza de número enteros de 1 a 21 o 21+. Una unidad de pinza = 0,5 cm. Se redondeó las mediciones al número entero más cercano. Luego se caracterizó la intensidad de enrojecimiento e inflamación como Leve = 2.5 a 5.0 cm, Moderado = 5,1 a 10,00 cm y Severo >10,0 cm.

e. Leve = conocimiento del síntoma pero fácilmente tolerado, Moderado = malestar suficiente para causar interferencia con actividad usual, Severo = incapacitante con imposibilidad de realizar actividad usual.

f. Leve = cierta limitación de movimiento del brazo, Moderado = incapaz de mover el brazo por encima de la cabeza pero capaz de mover el brazo por encima del hombro, y Severo = incapaz de mover el brazo por encima del hombro.

g. Diferencia estadísticamente significativa p <0,05. Sin ajustes para multiplicidad.

Cuadro 13: Porcentaje de participantes con eventos sistémicos esperados dentro de los 14 días después de vacunación con PREVENAR® 13 o PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23a

Estudio 6

Estudio 8

Edad en años

50-59

60-64

60-64

PREVENAR® 13b
N
c=137-248
%

PREVENAR® 13
N
c=174-277
%

PPSV23
N
c=176-273
%

PREVENAR® 13
N
c=261-328
%

PPSV23
N
c=127-173
%

Evento sistémico

Fiebre

≥ 38,0 °C

1,5

4,0

1,1

4,2

1,6

38,0 °C a 38,4 °C

1,5

4,0

1,1

3,8

0,8

38,4 °C a 38,9°C

0,0

0,6

0,0

0,8

0,0

38,9 °C a 40,0 °C

0,0

0,0

0,0

0,4

0,8

> 40,0 °C

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

Fatiga

63,3

63,2

61,5

50,5

49,1

Dolor de cabeza

65,9

54,0

54,4

49,7

46,1

Escalofríos

19,6

23,5

24,1

19,9

26,9

Sarpullido

14,2

16,5

13,0

8,6

13,4

Vómitos

6,9

3,9

5,4

3,1

3,1

Disminución del apetito

25,3

21,3

21,7

14,7

23,0d

Dolor muscular nuevo generalizado

61,8

56,2

57,8

46,9

51,5

Dolor muscular agravado generalizado

39,9

32,6

37,3

22,0

32,5d

Dolor articular nuevo generalizado

31,5

24,4

30,1

15,5

23,8d

Dolor articular agravado generalizado

25,6

24,9

21,4

14,0

21,1

a. Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos NCT00427892 (Estudio 6) y NCT00574548 (Estudio 8).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

c. Número de participantes con valores conocidos.

d. Diferencia estadísticamente significativa p<0,05. Sin ajustes para multiplicidad.

Cuadro 14: Porcentaje de participantes con eventos sistémicos dentro de los 14 días después de vacunación con PREVENAR® 13 o PPSV23 en adultos previamente vacunados con PPSV23a

Estudio 7

Estudio 9

Edad en años

≥ 70

≥ 68

PREVENAR® 13
N
c=299-350
%

PPSV23
N
c=303-367

%

PREVENAR® 13b
N
c=635-733
%

Evento sistémico

Fiebre

≥ 38,0 °C

1,0

2,3

1,1

38,0 °C a 38,4 °C

1,0

2,0

0,8

38,4 °C a 38,9°C

0,0

0,0

0,0

38,9 °C a 40,0 °C

0,0

0,3

0,3

> 40,0 °C

0,0

0,0

0,0

Fatiga

34,0

43,3d

34,4

Dolor de cabeza

23,7

26,0

26,1

Escalofríos

7,9

11,2

7,5

Sarpullido

7,3

16,4d

8,4

Vómitos

1,7

1,3

0,9

Disminución del apetito

10,4

11,5

11,2

Dolor muscular nuevo generalizado

36,8

44,7d

25,3

Dolor muscular agravado generalizado

20,6

27,5d

12,3

Dolor articular nuevo generalizado

12,6

14,9

12,8

Dolor articular agravado generalizado

11,6

16,5

9,7

a. Estudios llevado a cabo en los Estados Unidos y Suecia NCT00546572 (Estudio 7). Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos, Suecia y Alemania NCT00500266 (Estudio 9).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

c. Número de participantes con valores conocidos.

d. Diferencia estadísticamente significativa p < 0,05. Sin ajustes para multiplicidad.

• Reacciones adversas esperadas en estudios clínicos en adultos de administración concomitante de PREVENAR® 13 y TIV (Fluarix): Se evaluó la seguridad de la administración concomitante de PREVENAR® 13 con TIV en 2 estudios en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 años de edad (Estudio 10) y ≥65 años de edad (Estudio 11).

Las frecuencias de las reacciones locales dentro de los 14 días posteriores a la vacunación en adultos de 50 a 59 años de edad y en adultos ≥65 años de edad fueron similares después que se administró PREVENAR® 13 con TIV comparado con PREVENAR® 13 administrado solo, con la excepción de enrojecimiento leve en el sitio de inyección, el cual aumentó cuando se administró PREVENAR® 13 concomitantemente con TIV y limitación leve del movimiento del brazo, que aumentó cuando se administró PREVENAR® 13 únicamente.

Se notó un aumento en ciertas reacciones sistémicas solicitadas dentro de los 14 días posteriores a la vacunación cuando se administró PREVENAR® 13 concomitantemente con TIV comparado con TIV administrado solo (dolor de cabeza, escalofríos, sarpullido, disminución del apetito, dolor muscular y articular) o con PREVENAR® 13 administrado solo (fatiga, dolor de cabeza, escalofríos, disminución del apetito y dolor articular).

Experiencia en ensayos clínicos con PREVENAR® en lactantes y niños pequeños: La experiencia en seguridad con PREVENAR® es relevante para PREVENAR® 13 debido a que las dos vacunas comparten componentes comunes.

Por lo general, las reacciones adversas reportadas en ensayos clínicos con PREVENAR® 13 también se reportaron en ensayos clínicos con PREVENAR®.

En general, se evaluó la seguridad de PREVENAR® en un total de cinco estudios clínicos en los Estados Unidos, en los cuales 18 168 lactantes y niños pequeños recibieron un total de 58 699 dosis de vacuna a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad.

Los eventos adversos reportados en ensayos clínicos con PREVENAR® que ocurrieron dentro de los 3 días de vacunación en lactantes y niños pequeños, y que resultaron en visitas a la sala de emergencias u hospitalizaciones, pero que no se presentaron en la sección Reacciones adversas: Experiencia en ensayos clínicos con PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad como reacciones adversas para PREVENAR® 13 se presentan a continuación:

• Bronquiolitis, UTI, gastroenteritis aguda, asma, aspiración, contención de la respiración, gripe, reparación de hernia inguinal, síndrome viral, URI, crup, candidiasis bucofaríngea, sibilancia, ahogo, conjuntivitis, faringitis, cólico, colitis, insuficiencia cardiaca congestiva, roséola, sepsis.

Experiencia post comercialización con prevenar en lactantes y niños pequeños: Se ha reportado los siguientes eventos adversos a través de una vigilancia pasiva desde la introducción en el mercado de PREVENAR® 13. Debido a que estos eventos se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la vacuna. Se incluyeron los siguientes eventos adversos con base en uno o más de los siguientes factores: severidad, frecuencia de informe, o robustez de la evidencia de una relación causal con la vacuna PREVENAR® 13.

• Condiciones en el sitio de administración: Dermatitis en el sitio de vacunación, prurito en el sitio de vacunación, urticaria en el sitio de vacunación.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfadenopatía localizada en la región del sitio de inyección.

• Trastornos cardiacos: Cianosis.

• Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock.

• Trastornos del sistema nervioso: Hipotonía

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, eritema multiforme.

• Respiratorio: Apnea.

• Trastornos vasculares: Palidez.

Experiencia post comercialización con PREVENAR® en lactantes y niños pequeños: No hay reacciones adversas informadas para PREVENAR® a lo largo de la vigilancia pasiva post comercialización que no se hayan informado ya para PREVENAR® 13.

Se evaluó la seguridad de PREVENAR® administrado concomitantemente con otras vacunas como parte del cuidado de rutina en un estudio de observación de tres años llevado a cabo en Northern California Kaiser Permanente (NCKP) en el cual 65 927 niños recibieron tres dosis de PREVENAR® en el primer año de vida. Los análisis de los resultados primarios de seguridad incluyeron una evaluación de los eventos adversos predefinidos que ocurrieron en relación temporal con la inmunización. Se comparó las tasas de eventos adversos que ocurrieron dentro de diferentes periodos de tiempo posteriores a la vacunación (p. ej., 0-2, 0-7, 0-14 y 0-30 días) con las tasas de aquellos eventos que ocurrieron dentro de una ventana temporal de control (es decir, 31-60 días). Los análisis de los resultados secundarios de seguridad incluyeron comparaciones con una población histórica de control de lactantes (1995-1996, N=40 223) antes de la introducción de PREVENAR®. Además, el estudio incluyó un seguimiento extendido de los participantes originalmente enrolados en el ensayo de eficacia NCKP (N=37,866).

Los análisis de los resultados de seguridad primaria no demostraron un riesgo consistentemente elevado de utilización de servicios médicos para los diagnósticos de crup, gastroenteritis, reacciones alérgicas, ataques, sibilancia o contención de la respiración a lo largo de las dosis, entornos del cuidado de la salud o múltiples ventanas temporales. Al igual que en los ensayos previos al otorgamiento de la licencia, la fiebre estuvo asociada con la administración de PREVENAR®. En los análisis de los resultados secundarios de seguridad, el riesgo relativo ajustado de hospitalización por enfermedad reactiva de las vías aéreas fue 1,23 (95% CI: 1,11, 1,35). Los factores potenciales de confusión, como diferencias en las vacunas administradas concomitantemente, variación anual en las infecciones respiratorias o tendencias seculares en la incidencia de enfermedad reactiva de las vías aéreas, no pudieron controlarse. El seguimiento extendido de los participantes originalmente enrolados en el ensayo de eficacia NCKP no reveló un aumento en el riesgo de enfermedad reactiva de las vías aéreas entre participantes que recibieron PREVENAR®. En general, los resultados de estudio respaldan el perfil de seguridad previamente descrito de PREVENAR®.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inmunizaciones concomitantes: En ensayos clínicos con lactantes y niños pequeños, PREVENAR® 13 se administró concomitantemente con las siguientes vacunas autorizadas en los Estados Unidos: Pediarix [Toxoides Diftérico y Tetánico y Tos Ferina Acelular Adsorbida, Hepatitis B (Recombinante) y Vacuna Combinada de Poliovirus Inactivado] (DTaP-HBV-IPV) y ActHIB [Vacuna Conjugada de Haemophilus b (Toxoide Tetánico Conjugado)] (PRP-T) para las tres primeras dosis y con PedvaxHIB [Vacuna Conjugada de Haemophilus b (Proteína Meningocócica Conjugada)] (PRP-OMP), M-M-R II [Vacuna con Virus Vivos de Sarampión, Paperas y Rubéola] (MMR) y Varivax [Vacuna con Virus Vivo de Varicela], o ProQuad [Vacuna con Virus Vivos de Sarampión, Paperas, Rubéola y Varicela] (MMRV) y VAQTA [Vacuna contra la Hepatitis A, Inactivada] (HepA) para la dosis 4 (ver Estudios clínicos: Ensayos clínicos de PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad y Reacciones adversas: Experiencia en ensayos clínicos con PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad).

En niños y adolescentes son insuficientes para evaluar los datos relacionados con la administración concomitante de PREVENAR® 13 con la Vacuna contra el papilomavirus humano (HPV), la vacuna meningocócica conjugada (MCV4) y la vacuna contra el Toxoide Tetánico, Toxoide Reducido de Difteria y Tos Ferina Acelular, absorbida (Tdap).

En adultos, PREVENAR® 13 se administró concomitantemente con Fluarix (TIV) autorizada en los Estados Unidos para la estación de gripe 2007/2008 (ver Estudios Clínicos: Ensayos clínicos de inmunogenicidad de PREVENAR® 13 en adultos y Reacciones adversas: Experiencia en ensayos clínicos con PREVENAR® 13 en adultos ≥50 años de edad). No hay datos sobre la administración concomitante de PREVENAR® 13 con vacunas que contengan toxoide diftérico y otras vacunas autorizadas para uso en adultos mayores de 50 años de edad.

Cuando se administre PREVENAR® 13 al mismo tiempo que otra(s) vacuna(s) inyectable(s), las vacunas siempre deben administrase con jeringas diferentes y administrarse en sitios de inyección diferentes.

No mezcle PREVENAR® 13 con otras vacunas/productos en la misma jeringa.

Terapias inmunosupresoras; Los sujetos con alteración de la respuesta inmune debido al uso de terapia inmunosupresora (incluyendo radiación, corticosteroides, antimetabolitos o agentes alquilantes, y agentes citotóxicos) pueden no responder óptimamente a inmunización activa.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Datos de eficacia para PREVENAR®:

• Enfermedad Neumocócica Invasiva (IPD): PREVENAR® fue autorizado en los Estados Unidos para lactantes y niños en el año 2000, luego de un ensayo clínico, en doble ciego, randomizado en una población multiétnica en Northern California Kaiser Permanente (NCKP) de octubre de 1995 al 20 de agosto de 1998, en el cual se randomizó 37 816 lactantes para recibir PREVENAR® o una vacuna de control (una vacuna meningocócica conjugada grupo C de investigación [MnCC]) a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. En este estudio, la eficacia de PREVENAR® contra la enfermedad invasiva debido a S. pneumoniae en los casos acumulados durante este periodo fue 100% tanto en los análisis por protocolo como por intención de tratar (95% CI: 75,4%-100% y 81,7%-100%, respectivamente). Los datos acumulados a través de un periodo de seguimiento extendido hasta el 20 de abril de 1999, resultaron en estimaciones similares de eficacia de 97,4% en el análisis por protocolo y 93,9% en el análisis por intención de tratar (95% CI: 82,7% - 99,9% y 79,6% - 98,5%, respectivamente).

• Otitis Media Aguda (AOM): Se evaluó la eficacia de PREVENAR® contra otitis media en dos ensayos clínicos: un ensayo en lactantes finlandeses en el Instituto Nacional de Salud Pública y el ensayo de eficacia en lactantes estadounidenses en Northern California Kaiser Permanente (NCKP).

El ensayo Finlandés de Otitis Media (FinOM) fue un ensayo en doble ciego, randomizado en el cual 1662 lactantes fueron igualmente randomizados para recibir PREVENAR® o una vacuna de control Recombivax HB (Vacuna (Recombinante) contra la Hepatitis B [Hep B]) a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. En este estudio, llevado a cabo entre diciembre de 1995 y marzo de 1999, se pidió a los padres de los participantes del estudio que llevaran a sus niños a las clínicas de estudio si el niño presentaba infecciones respiratorias o síntomas que sugiriesen otitis media aguda (AOM). Si se diagnosticó AOM, se realizó una timpanocentesis, y se cultivó líquido del oído medio. Si se aisló S. pneumoniae, se llevó a cabo la determinación del serotipo; el criterio de valoración primario fue la eficacia contra episodios AOM causada por los serotipos de la vacuna en la población por protocolo. En el ensayo NCKP, se evaluó la eficacia de PREVENAR® contra otitis media desde el inicio del ensayo en octubre de 1995 hasta abril de 1998. El análisis de otitis media incluyó 34 146 lactantes randomizados para recibir PREVENAR® (N=17 070), o la vacuna de control (N=17 076), a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. En este ensayo, no se llevó a cabo una timpanocentesis, y los médicos del estudio no usaron una definición estándar de otitis media. El criterio de valoración para otitis media fue eficacia contra todos los episodios de otitis media en la población según el protocolo.

La eficacia de la vacuna contra episodios de AOM debido a los serotipos de la vacuna evaluados en el ensayo finlandés fue 57% (95% CI: 44%-67%) en la población según protocolo y 54% (95% CI: 41%-64%) en la población por intención de tratar. La eficacia de la vacuna contra episodios de AOM debido a los serotipos relacionados con la vacuna (6A, 9N, 18B, 19A, 23A) también se evaluó en el ensayo finlandés y fue 51% (95% CI: 27, 67) en la población por protocolo y 44% (95% CI: 20, 62) en la población por intención de tratar. Hubo un aumento no significativo en los episodios AOM causados por serotipos no relacionados con la vacuna en la población por protocolo, comparado con niños que recibieron la vacuna de control, sugiriendo que los niños que recibieron PREVENAR® parecieron estar en un riesgo aumentado de otitis media debido a serotipos neumocócicos no representados en la vacuna. Sin embargo, la vacunación con PREVENAR® redujo los episodios de otitis media neumocócica globales. En el ensayo NCKP, en el cual el criterio de valoración fue todos los episodios de otitis media independientemente de la etiología, la eficacia de la vacuna fue 7% (95% CI: 4%-10%) y 6% (95% CI: 4%-9%), respectivamente, en los análisis según el protocolo y por intención de tratar. Se evaluó también varios otros criterios de valoración para otitis media en los dos ensayos.

La AOM recurrente, definida como 3 episodios en 6 meses o 4 episodios en 12 meses, se redujo en 9% en las poblaciones tanto por protocolo como por intención de tratar (95% CI: 3%-15% por protocolo y 95% CI: 4%-14% intención de tratar) en el ensayo NCKP; se observó una tendencia similar en el ensayo finlandés. El ensayo NCKP también demostró una reducción de 20% (95% CI: 2, 35) en la colocación de tubos de timpanostomía en la población según protocolo y una reducción de 21% (95% CI: 4, 34) en la población por intención de tratar. Los datos del ensayo NCKP acumulados a través de un periodo de seguimiento extendido hasta el 20 de abril de 1999, en el cual se incluyó un total de 37 866 niños (18 925 en el grupo PREVENAR® y 18 941 en el grupo de control MnCC), resultaron en estimaciones de eficacia similares en otitis media para todos los criterios de valoración.

Ensayos clínicos de PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad:

• Lactantes y niños de 6 semanas a 17 meses: Se dedujo la efectividad de PREVENAR® 13 contra enfermedad neumocócica invasiva de estudios comparativos con una vacuna conjugada neumocócica 7-valente autorizada en los Estados Unidos, PREVENAR®, en el cual PREVENAR® 13 produjo anticuerpos OPA funcionales y de unión antipolisacárida, según lo medido por los ensayos ELISA y dOpa, respectivamente. Estos estudios se diseñaron para evaluar la no inferioridad inmunológica de PREVENAR® 13 con respecto a PREVENAR®.

Se ha llevado a cabo ensayos clínicos en los Estados Unidos usando un esquema de 2, 4, 6, 12 y 15 meses.

El estudio de no inferioridad en los Estados Unidos (Estudio 2) fue un ensayo con control activo, en doble ciego, randomizado en el cual se asignó aleatoriamente lactantes de 2 meses de edad para recibir PREVENAR® 13 o PREVENAR® en una proporción 1:1. Los dos grupos de vacunas estuvieron bien equilibrados con respecto a la raza, etnicidad, y edad y peso al momento del enrolamiento. La mayoría de participantes fueron blancos (69,1%), 19,6% fueron negros o afroamericanos, y 2,4% fueron asiáticos; 82.1% de los participantes fueron no hispanos y no latinos y 17,3% fueron hispanos o latinos. En general, 54,0% de participantes fueron lactantes de sexo masculino.

En el Estudio 2, se comparó las respuestas inmunes en participantes que recibieron PREVENAR® 13 o PREVENAR® usando un grupo de criterios de no inferioridad. Los criterios de valoración co-primarios incluyeron el porcentaje de participantes con IgG polisacárido anticapsular neumocócico sérico ≥0,35 µg/ml medido un mes después de la tercera dosis y concentraciones medias geométricas (GMC) de IgG polisacárido anticapsular neumocócico en suero un mes después de la cuarta dosis. El ensayo usado para esta determinación fue un ELISA estandarizado que incluyó pre absorción del suero de prueba con polisacárido C neumocócico y polisacárido serotipo 22F para reducir la reactividad de fondo no específica. Las respuestas a los 7 serotipos comunes en los participantes que recibieron PREVENAR® 13 y PREVENAR® se compararon directamente. Se comparó cada una de las respuestas a los 6 serotipos adicionales en los participantes que recibieron PREVENAR® 13 con la respuesta más baja observada entre los serotipos de PREVENAR® en los participantes que recibieron PREVENAR®.

• Respuesta inmunes neumocócicas luego de tres dosis: En el Estudio 2, el criterio de no inferioridad para la proporción de participantes con concentraciones de anticuerpo IgG polisacárido anticapsular neumocócico ≥0,35 µg/ml un mes después de la tercera dosis se satisfizo para 10 de los 13 serotipos. Las excepciones fueron los serotipos 6B, 9V y 3. Aunque la respuesta a los serotipos 6B y 9V no satisfizo el criterio de no inferioridad previamente especificado, las diferencias fueron marginales.

El porcentaje de lactantes que lograron concentraciones de anticuerpo IgG polisacárido anticapsular neumocócico ≥0,35 µg/ml un mes después de la tercera dosis se muestra a continuación (Cuadro 15).

Cuadro 15: Porcentaje de participantes con concentración de anticuerpo anticapsular ≥0,35 µg/mL un mes después de una serie de tres dosis administradas a los 2, 4 y 6 meses de edad, Estudio 2a,b,c,d

Serotipo

PREVENAR® 13 N=249-252 (95% CI)

PREVENAR® N=250-252 (95% CI)

Diferencia en % de participantes que responden (95% CI)

Serotipos de PREVENAR®

4

94,4 (90,9, 96,9)

98,0 (95,4, 99,4)

-3,6 (-7,3, -0,1)

6B

87,3 (82,5, 91,1)

92,8 (88,9, 95,7)

-5,5 (-10,9, -0,1)

9V

90,5 (86,2, 93,8)

98,4 (96,0, 99,6)

-7,9 (-12,4, -4,0)

14

97,6 (94,9, 99,1)

97,2 (94,4, 98,9)

0,4 (-2,7, 3,5)

18C

96,8 (93,8, 98,6)

98,4 (96,0, 99,6)

-1,6 (-4,7, 1,2)

19F

98,0 (95,4, 99,4)

97,6 (99,4, 99,1)

0,4 (-2,4, 3,4)

23F

90,5 (86,2, 93,8)

94,0 (90,4, 96,6)

-3,6 (-8,5, 1,2)

Serotipos adicionalese

1

95,6 (92,3, 97,8)

e

2,8 (-1,3, 7,2)

3

63,5 (57,1, 69,4)

e

-29,3 (-36,2, -22,4)

5

89,7 (85,2, 93,1)

e

-3,1 (-8,3, 1,9)

6A

96,0 (92,8, 98,1)

e

3,2 (-0,8, 7,6)

7F

98,4 (96,0, 99,6)

e

5,6 (1,9, 9,7)

19A

98,4 (96,0, 99,6)

e

5,6 (1,9, 9,7)

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00373958 (Estudio 2).

b. Población evaluable para inmunogenicidad.

c. Se logró la no inferioridad cuando el límite inferior del 95% CI para diferencia entre grupos (PREVENAR® 13 menos PREVENAR®) fue mayor de -10%.

d. Anticuerpo medido por ELISA estandarizado que incluyó preabsorción de los sueros de prueba con polisacárido C neumocócico y polisacárido serotipo 22F para reducir la reactividad de fondo no específica.

e. La comparación para los 6 serotipos adicionales fue para el participante con la respuesta más baja de los 7 serotipos comunes en los participantes que recibieron PREVENAR®, que para este análisis fue el serotipo 6B (92,8%; 95% CI: 88.9, 95,7).

Se obtuvieron respuestas a anticuerpos dOPA funcionales para los 13 serotipos, como se muestra en el Cuadro 16.

Cuadro 16: Media geométrica de títulos de anticuerpos dOPA neumocócicos un mes después de una serie de tres dosis administradas a los 2, 4 y 6 meses de edad, Estudio 2a,b,c

Serotipo

PREVENAR® 13
N=91-94
(95% CI)

PREVENAR®
N=89-94
(95% CI)

Serotipos de PREVENAR®

4

359 (276, 468)

536 (421, 681)

6B

1055 (817, 1361)

1514 (1207, 1899)

9V

4035 (2933, 5553)

3259 (2288, 4641)

14

1240 (935, 1646)

1481 (1133, 1934)

18C

276 (210, 361)

376 (292, 484)

19F

54 (40, 74)

45 (34, 60)

23F

791 (605, 1034)

924 (709, 1204)

Serotipos adicionales

1

52 (39, 69)

4 (4, 5)

3

121 (92, 158)

7 (5, 9)

5

91 (67, 123)

4 (4, 4)

6A

980 (783, 1226)

100 (66, 152)

7F

9494 (7339, 12281)

128 (80, 206)

19A

152 (105, 220)

7 (5, 9)

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00373958 (Estudio 2).

b. El ensayo de anticuerpos dOPA (actividad opsonofagocítica) mide la habilidad de sueros inmunes, junto con el complemento, para mediar la captación y erradicación de S. pneumoniae por células fagocíticas.

c. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

• Respuestas inmunes neumocócicas luego de cuatro dosis: En el Estudio 2, las concentraciones de anticuerpo posteriores a la dosis 4 fueron mayores para los 13 serotipos que aquéllas logradas después de la tercera dosis. Se satisfizo el criterio de no inferioridad para las GMC polisacáridas anticapsulares neumocócicas después de 4 dosis para 12 de los 13 serotipos neumocócicos. No se satisfizo el criterio de no inferioridad para respuesta con respecto al serotipo 3 (Cuadro 17).

Cuadro 17: GCM de IgG Neumocócico (µg/mL) un mes después de una serie de 4 de cuatro dosis administradas a los 2, 4, 6 y 12-15 meses, Estudio 2a,b,c,d

Serotipo

PREVENAR® 13
N=232-236
(95% CI)

PREVENAR®
N=222-223
(95% CI)

Proporción GMC
(95% CI)

Serotipos de PREVENAR®

4

3,73 (3,28, 4,24)

5,49 (4,91, 6,13)

0,68 (0,57, 0,80)

6B

11,53 (9,99, 13,30)

15,63 (13,80, 17,69) 0,74

(0,61, 0,89)

9V

2,62 (2,34, 2,94)

3,63 (3,25, 4,05)

0,72 (0,62, 0,85)

14

9,11 (7,95, 10,45)

12,72 (11,22, 14,41)

0,72 (0,60, 0,86)

18C

3,20 (2,82, 3,64)

4,70 (4,18, 5,28)

0,68 (0,57, 0,81)

19F

6,60 (5,85, 7,44)

5,60 (4,87, 6,43)

1,18 (0,98, 1,41)

23F

5,07 (4,41, 5,83)

7,84 (6,91, 8,90)

0,65 (0,54, 0,78)

Serotipos adicionalese

1

5,06 (4,43, 5,80)

e

1,40 (1,17, 1,66)

3

0,94 (0,83, 1,05)

e

0,26 (0,22, 0,30)

5

3,72 (3,31, 4,18)

e

1,03 (0,87, 1,20)

6A

8,20 (7,30, 9,20)

e

2,26 (1,93, 2,65)

7F

5,67 (5,01, 6,42)

e

1,56 (1,32, 1,85)

19A

8,55 (7,64, 9,56)

e

2,36 (2,01, 2,76)

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00373958 (Estudio 2).

b. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

c. Se declaró no inferioridad si el límite inferior del 95% CI bilateral para la Proporción Media Geométrica (PREVENAR® 13: Prevenar) fue mayor de 0,5.

d. Anticuerpo medido por ELISA estandarizado que incluyó preabsorción de los sueros de prueba con polisacárido C neumocócico y polisacárido serotipo 22F para reducir reactividad de fondo no específica.

e. La comparación para los 6 serotipos adicionales fue para el participante con la respuesta más baja de los 7 serotipos comunes en los participantes que recibieron PREVENAR®, que para este análisis fue el serotipo 9V (3,63; 95% CI 3,25, 4,05).

Luego de la cuarta dosis, la respuesta de anticuerpos dOPA funcional para cada serotipo fue cuantitativamente mayor que la respuesta luego de la tercera dosis (véase el Cuadro 18).

Cuadro 18: Media geométrica de títulos de anticuerpos dOPA neumocócicos un mes después de la cuarta dosis –población de niños pequeños evaluable para inmunogenicidad, Estudio 2a,b

Serotipo

PREVENAR® 13
N=88-92
(95% CI)

PREVENAR®
N=92-96
(95% CI)

Serotipos de PREVENAR®

4

1180 (847, 1643)

1492 (1114, 1999)

6B

3100 (2337, 4111)

4066 (3243, 5098)

9V

11 856 (8810, 15955)

18 032 (14125, 23021)

14

2002 (1453, 2760)

2366 (1871, 2992)

18C

993 (754, 1308)

1722 (1327, 2236)

19F

200 (144, 276)

167 (121, 230)

23F

2723 (1961, 3782)

4982 (3886, 6387)

Serotipos adicionales

1

164 (114, 237)

5 (4, 6)

3

380 (300, 482)

12 (9, 16)

5

300 (229, 393)

5 (4, 6)

6A

2242 (1707, 2945)

539 (375, 774)

7F

11 629 (9054, 1 4938)

268 (164, 436)

19A

1024 (774, 1355)

29 (19, 44)

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00373958 (Estudio 2).

b. El ensayo dOPA (actividad opsonofagocítica) mide la habilidad de sueros inmunes, junto con el complemento, para mediar la captación y erradicación de S. pneumoniae por células fagocíticas.

• Lactantes mayores y niños previamente no vacunados de 7 meses a 5 años de edad: En un estudio descriptivo de etiqueta abierta de PREVENAR® 13 en Polonia (Estudio 4), niños de 7 meses a 11 meses de edad, 12 meses a 23 meses de edad y 24 meses a 5 años de edad (antes del 6.º cumpleaños) que no habían recibido antes vacuna neumocócica conjugada, recibieron 3, 2 o 1 dosis de PREVENAR® 13, respectivamente, de acuerdo con los esquemas apropiados para la edad en el Cuadro 2. Se midió las concentraciones de IgG en suero un mes después de la dosis final en cada grupo y los datos se muestran en el Cuadro 19.

Cuadro 19: Concentraciones medias geométricas de anticuerpo IgG polisacárido anticapsular neumocócico (µg/ml) un mes después de la dosis de nivelación final de PREVENAR® 13 en niños de 7 meses a 5 años sin exposición previa a la vacuna neumocócica por grupo de edad, Estudio 4a,b

Serotipo

3 dosis de PREVENAR® 13
7 a 11 meses
N=83-84
(95% CI)

2 dosis de PREVENAR® 13
12 a 23 meses
N=104-110
(95% CI)

1 dosis de PREVENAR® 13
24 meses a 5 años
N=135-152
(95% CI)

1

2,88 (2,44, 3,39)

2,74 (2,37, 3,16)

1,78 (1,52, 2,08)

3

1,94 (1,68, 2,24)

1,86 (1,60, 2,15)

1,42 (1,23, 1,64)

4

3,63 (3,11, 4,23)

4,28 (3,78, 4,86)

3,37 (2,95, 3,85)

5

2,85 (2,34, 3,46)

2,16 (1,89, 2,47)

2,33 (2,05, 2,64)

6A

3,72 (3,12, 4,45)

2,62 (2,25, 3,06)

2,96 (2,52, 3,47)

6B

4,77 (3,90, 5,84)

3,38 (2,81, 4,06)

3,41 (2,80, 4,16)

7F

5,30 (4,54, 6,18)

5,99 (5,40, 6,65)

4,92 (4,26, 5,68)

9V

2,56 (2,21, 2,96)

3,08 (2,69, 3,53)

2,67 (2,32, 3,07)

14

8,04 (6,95, 9,30)

6,45 (5,48, 7,59)

2,24 (1,71, 2,93)

18C

2,77 (2,39, 3,23)

3,71 (3,29, 7,19)

2,56 (2,17, 3,03)

19A

4,77 (4,28, 5,33)

4,94 (4,31, 5,65)

6,03 (5,22, 6,97)

19F

2,88 (2,35, 3,54)

3,07 (2,68, 3,51)

2,53 (2,14, 2,99)

23F

2,16 (1,82, 2,55)

1,98 (1,64, 2,39)

1,55 (1,31, 1,85)

a Estudio llevado a cabo en Polonia NCT00452452 (Estudio 4).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

Nota – El número NCT en Clinicaltrials.gov es el siguiente: NCT00452452 (Polonia)

• Niños de 15 a 59 meses de edad previamente vacunados con PREVENAR®: En un estudio descriptivo de etiqueta abierta en los Estados Unidos (Estudio 5), niños de 15 a 59 meses de edad previamente vacunados con 3 o 4 dosis de PREVENAR®, recibieron 2 dosis de PREVENAR® 13 (niños de 15 a 23 meses de edad) o 1 dosis de PREVENAR® 13 (niños de 24 meses a 59 meses de edad). Los datos luego de una dosis de PREVENAR® 13 en niños de 24 meses a 59 meses de edad se muestran en el Cuadro 20.

Cuadro 20: Concentraciones medias geométricas de anticuerpo IgG polisacárido anticapsular neumocócico (µg/ml) un mes después de una dosis de nivelación de PREVENAR® 13 en niños de 24 a 59 meses de edad con 3 o 4 dosis de PREVENAR®, Estudio de actualización de los Estados Unidos 5a,b

Serotipo

1 dosis de PREVENAR® 13
24 meses a 59 meses
N=173-175
(95% CI)

1

2,43 (2,15, 2,75)

3

1,38 (1,17, 1,61)

5

2,13 (1,89, 2,41)

6a

12,96 (11,04, 15,21)

7F

4,22 (3,74, 4,77)

19a

14,18 (12,37, 16,25)

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

• Niños y adolescentes de 5 a 17 años de edad: En un estudio de los Estados Unidos (Estudio 5), se administró una sola dosis de PREVENAR® 13 a niños de 5 a 9 años de edad que fueron previamente vacunados con al menos 1 dosis de PREVENAR®, y a niños de 10 a 17 años que no recibieron la vacuna antineumocócica PREVENAR®.

En niños de 5 a 9 años de edad, las concentraciones serotipo-específicas IgG medidas 1 mesdespués de la vacunación no fueron inferiores (es decir, el menor límite del 95% CI de ambos lados para el GMR de >0,5) a las concentraciones lgG correspondientes en niños pequeños (Estudio 3) 1 mes después de una cuarta vacuna antineumocócica (después de la cuarta dosis de PREVENAR® para los 7 serotipos comunes y después de la cuarta dosis de PREVENAR® 13 para los seis serotipos adicionales) como se muestra en los Cuadros 21 y 22 respectivamente.

Cuadro 21: Comparación de los IgG GMCs neumocócicos (µg/mL) un mes después de la vacunación para los 7 serotipos comunes, PREVENAR® 13 en niños de 5 a 9 años de edad en el Estudio 5 relativo a PREVENAR® en el Estudio 3 (post-niños pequeños)a,g,h

Grupo Vacunado (Inscritos/Aleatorios)

PREVENAR® 13
5-9 años de edad (Estudio 5)

PREVENAR®
Dosis post-niños pequeños (Estudio 3)

Serotipo

nb

GMCc

(95% CId)

nb

GMCc

(95% CId)

GMC
Ratio
e

(95% CIf)

Común

4

169

8,45

(7,24, 9,87)

173

2,79

(2,45, 3,18)

3,03

(2.48, 3.71)

6B

171

53,56

(45,48, 63,07)

173

9,47

(8,26, 10,86)

5,66

(4.57, 6.99)

9V

171

9,51

(8,38, 10,78)

172

1,97

(1,77, 2,19)

4,83

(4.10, 5.70)

14

169

29,36

(24,78, 34,78)

173

8,19

(7,31, 9,18)

3,58

(2.93, 4.39)

18C

171

8,23

(7,13, 9,51)

173

2,33

(2,05, 2,65)

3,53

(2.91, 4.29)

19F

171

17,58

(14,95, 20,67)

173

3,31

(2,87, 3,81)

5,31

(4.29, 6.58)

23F

169

11,26

(9,79, 12,95)

173

4,49

(3,86, 5,23)

2,51

(2.04, 3.08)

a. Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5) y NCT00444457 (Estudio 3).

b. n = Número de participantes con una concentración determinada de anticuerpos para el serotipo especificado.

c. Las concentraciones medias geométricas (GMCs) fueron calculadas usando todos los participantes con los datos disponibles para la extracción de sangre especificada. GMC luego de la serie de 4 dosis de vacunación con PREVENAR® (Estudio 3 post-niños pequeños).

d. Los intervalos de confianza (CIs) son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del Estudiante t para el logaritmo promedio de las concentraciones.

e. Ratio de GMCs: Referente a PREVENAR® 13 (Estudio 5) a PREVENAR® (Estudio 3).

f. Los CIs para el ratio son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del Estudiante t para la diferencia promedio de los logaritmos de las mediciones [PREVENAR® 13 (Estudio 5) – PREVENAR® (Estudio 3)]

g. Inmunogeneceidad de la población evaluable

h. Se declaró no inferioridad si el límite inferior del intervalo de confianza de 95% (CI) bilateral de la proporción GMT fue mayor de 0,5.

Cuadro 22: Comparación de los IgG GMCs (µg/mL) neumocócicos un mes después de la vacunación para 6 serotipos adicionales, PREVENAR® 13 en niños de 5 a 9 años de edad en Estudio 5 relacionado con PREVENAR® 13 en el Estudio 3 (post –niños pequeños)a,g,h

Grupo Vacunado (Inscritos/Aleatorios)

PREVENAR® 13 5-9 años) (Estudio 5)

PREVENAR® 13 Dosis post-niños pequeños (Estudio 3)

Serotipo

nb

GMCc

(95% CId)

nb

GMCc

(95% CId)

GMC Ratioe

(95% CIf)

Adicional

1

171

3,57

(3,05, 4,18)

1068

2,90

(2,75, 3,05)

1,23

(1,07, 1,42)

3

171

2,38

(2,07, 2,74)

1065

0,75

(0,72, 0,79)

3,17

(2,78, 3,62)

5

171

5,52

(4,82, 6,32)

1068

2,85

(2,72, 2,98)

1,94

(1,71, 2,20)

6A

169

21,51

(18,15, 25,51)

1063

7,11

(6,78, 7,46)

3,03

(2,64, 3,47)

7F

170

6,24

(5,49, 7,08)

1067

4,39

(4,18, 4,61)

1,42

(1,24, 1,62)

19A

170

17,18

(15,01, 19,67)

1056

8,44

(8,05, 8,86)

2,03

(1,78, 2,32)

a. Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5) y NCT00444457 (Estudio 3).

b. n = Número de participantes con una concentración determinada de anticuerpos para el serotipo especificado.

c. Las concentraciones medias geométricas (GMCs) fueron calculadas usando todos los participantes con los datos disponibles para la extracción de sangre especificada. GMC luego de la serie de 4 dosis de vacunación con PREVENAR® (Estudio 3 post-niños pequeños).

d. Los intervalos de confianza (CIs) son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del Estudiante t para el logaritmo promedio de las concentraciones.

e. Ratio de GMCs: Referente a PREVENAR® 13 (Estudio 5) a PREVENAR® (Estudio 3).

f. Los CIs para el ratio son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del t de student para la diferencia promedio de los logaritmos de las mediciones (PREVENAR® 13 (Estudio 5) – PREVENAR® (Estudio 3)

g. Inmunogenicidad de la población evaluable

h. Se declaró no inferioridad si el límite inferior del intervalo de confianza de 95% (CI) bilateral de la proporción GMT fue mayor de 0,5.

En niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad OPA GMTs, según lo medido por el ensayo mcOPA, 1 mes después de ser vacunados fueron no inferiores (es decir, el menor límite del 95% CI de ambos lados para el GMR de >0,5) a los mcOPA GMTs en el grupo de 5 a 9 años para 12 de 13 serotipos (a excepción del serotipo 3), como se muestra en el cuadro 23.

Cuadro 23: Comparación de mcOPA GMTs neumocócicos un mes después de la vacunación, PREVENAR® 13 en niños de 10 a17 años de edad relativo a PREVENAR® 13 en niños de 5 a9 años de edad)a,g,h,i

Grupo vacunado (inscritos)

PREVENAR® 13 (10 a 17 años)

PREVENAR® 13 (5 a 9 años)

Serotipo

nb

GMTc

(95% CId)

nb

GMTc

(95% CId)

GMT Ratioe

(95% CIf)

Común

4

188

6912

(6101, 7831)

181

4629

(4017, 5334)

1,5

(1,24, 1,80)

6B

183

14224

(12 316, 16 427)

178

14996

(13164, 17083)

0,9

(0,78, 1,15)

9V

186

4485

(4001, 5028)

180

4733

(4203, 5328)

0,9

(0,80, 1,12)

14

187

6894

(6028, 7884)

176

4759

(4120, 5497)

1,4

(1,19, 1,76)

18C

182

6263

(5436, 7215)

175

8815

(7738, 10 041)

0,7

(0,59, 0,86)

19F

184

2280

(1949,2668)

178

1591

(1336,1893)

1,4

(1,14, 1,81)

23F

187

3808

(3355, 4323)

176

3245

(2819, 3736)

1,2

(0,97, 1,42)

Adicional

1

189

322

(275, 378)

179

191

(165, 221)

1,7

(1,36, 2,10)

3

181

114

(101, 130)

178

203

(182, 226)

0,6

(0,48, 0,67)

5

183

360

(298, 436)

178

498

(437, 568)

0,7

(0,57, 0,91)

6A

182

9928

(8457, 11 655)

178

7514

(6351, 8891)

1,3

(1,05, 1,67)

7F

185

6584

(5829, 7436)

178

10 334

(9099, 11 737)

0,6

(0,53, 0,76)

19A

187

1276

(1132, 1439)

180

1180

(1048, 1329)

1,1

(0,91, 1,28)

a. Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos NCT00761631 (Estudio 5).

b. n = Número de participantes con una concentración determinada de anticuerpos para el serotipo especificado.

c. Las concentraciones medias geométricas (GMTs) fueron calculadas usando todos los participantes con los datos disponibles para la extracción de sangre especificada.

d. Los intervalos de confianza (CIs) son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del t de Student para el logaritmo promedio de las concentraciones.

e. Ratio de GMTs: Prevenar 13 (10 a 17 años de edad) a PREVENAR® 13 (5 a 9 años de edad)

f. Los CIs para el ratio son transformaciones secundarias de un intervalo de confianza basado en la distribución del Estudiante t para la diferencia promedio de los logaritmos de las mediciones (PREVENAR® 13 (10 a 17 años de edad) – PREVENAR® (5 a 9 años de edad)) Estudio 5.

g. Inmunogenicidad de la población evaluable.

h. Se declaró no inferioridad si el límite inferior del intervalo de confianza de 95% (CI) bilateral de la proporción GMT fue mayor de 0.5.

i. Los valores del ensayo mcOPA para anticuerpos por debajo del LLOQ (límite inferior de cuantificación) del ensayo se establecieron en 0,50*LLOQ con el propósito de calcular el mcGMT de anticuerpo OPA.

Ensayos clínicos de inmunogenicidad de PREVENAR® 13 en adultos: Se llevó a cabo cinco ensayos clínicos de fase 3 en los Estados Unidos y Europa que evaluaron la inmunogenicidad de PREVENAR® 13 en diferentes grupos de edad en adultos, en participantes que no fueron vacunados previamente con PPSV23 (no vacunados con PPSV23) o que habían recibido una dosis de PPSV23 (previamente vacunados con PPSV23).

Cada estudio incluyó adultos sanos y adultos inmunocompetentes con condiciones subyacentes estables incluyendo enfermedad cardiovascular crónica, enfermedad pulmonar crónica, trastornos renales, diabetes mellitus, enfermedad hepática crónica y condiciones y comportamientos de riesgo médico (p. ej., alcoholismo y tabaquismo) que se sabe aumentan el riesgo de neumonía neumocócica seria y enfermedad neumocócica invasiva. Una condición médica estable se definió como una condición médica que no requirió cambio significativo en la terapia (es decir, cambio a una categoría de terapia nueva debido a empeoramiento de la enfermedad) u hospitalización debido a empeoramiento de la enfermedad 12 semanas antes de recibir la vacuna de estudio.

Se midió las respuestas inmunes provocadas por PREVENAR® 13 y PPSV23 por un ensayo de anticuerpos mcOPA para los trece serotipos neumocócicos contenidos en PREVENAR® 13. Se calculó la GMT de anticuerpos mcOPA específicos para el serotipo medidos 1 mes después de cada vacunación. Para los 12 serotipos en común para ambas vacunas, se satisfizo la no inferioridad entre vacunas si el límite inferior del intervalo de confianza de 95% (CI) bilateral de la proporción GMT (PREVENAR® 13/PPSV23) fue mayor de 0,5.

Se evaluó la respuesta al serotipo adicional 6A, el cual está contenido en PREVENAR® 13 pero no en PPSV23, mediante la demostración de un aumento >4 veces en el título de anticuerpos mcOPA anti-6A por encima de los niveles previos a la inmunización. Se definió una respuesta estadística y significativamente mayor para PREVENAR® 13, para la diferencia en porcentajes (PREVENAR® 13 menos PPSV23) de adultos que lograron un aumento >4 veces en el título de anticuerpos mcOPA anti-6A, como el límite inferior del 95% CI bilateral mayor de cero. Para comparación de los GMT de anticuerpos mcOPA, se definió una respuesta estadísticamente mayor para el serotipo 6A como el límite inferior del 95% CI bilateral de la proporción GMT (PREVENAR® 13/PPSV23) mayor de 2.

De los cinco ensayos clínicos de fase 3, se llevó a cabo 2 ensayos de no inferioridad en los cuales se comparó las respuestas inmunes a PREVENAR® 13 con las respuestas inmunes a PPSV23; uno en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 64 años de edad (Estudio 6), y uno en adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad (Estudio 7). Un tercer estudio comparó las respuestas inmunes de PREVENAR® 13 como dosis única comparado con la respuesta a PREVENAR® 13 administrado un año después de una dosis de PPSV23 en adultos de 60 a 64 años que no estuvieron vacunados con PPSV23 al momento del enrolamiento (Estudio 8). El estudio también comparó las respuestas inmunes de PPSV23 como dosis única comparado con las respuestas a PPSV23 administrado un año después de una dosis de PREVENAR® 13. Dos estudios compararon la administración concomitante de PREVENAR® 13 con Fluarix (TIV) inactivada estacional en los Estados Unidos (Estudio 10) y Europa Estudio 11).

• Ensayos clínicos realizados en adultos no vacunados con PPSV23: En un ensayo clínico en doble ciego modificado (en doble ciego modificado significa que el personal del sitio que entrega y administra la vacuna conocieron el ciego, pero que el resto de personal del estudio incluyendo el investigador principal y los participantes no lo conocieron) controlado con comparador activo (Estudio 6) de PREVENAR® 13 en los Estados Unidos, se randomizó aleatoriamente (1:1) adultos de 60 a 64 años de edad no vacunados con PPSV23 para recibir PREVENAR® 13 o PPSV23. Además, se enroló adultos de 50 a 59 años de edad y éstos recibieron una dosis de PREVENAR® 13 (etiqueta abierta).

En adultos de 60 a 64 años de edad, los GMT de anticuerpo mcOPA inducidos por PREVENAR® 13 fueron no inferiores a los inducidos por PPSV23 para los 12 serotipos en común a ambas vacunas (véase el Cuadro 24). Además, el límite inferior del intervalo de confianza de 95% para la proporción GMT de anticuerpos mcOPA (PREVENAR® 13/PPSV23) fue mayor que 1 para 8 de los serotipos en común.

Para el serotipo 6A, que es único para PREVENAR® 13, las proporciones de participantes con un aumento >4 veces después de PREVENAR® 13 (88,5%) fueron estadística y significativamente mayores que después de PPSV23 (49,3%) en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad. Los GMT de anticuerpos OPA para el serotipo 6A fueron estadística y significativamente mayores después de PREVENAR® 13 comparado con después de PPSV23 (véase el Cuadro 24).

Los GMT de anticuerpo mcOPA inducidos por PREVENAR® 13 en adultos de 50 a 59 años de edad fueron no inferiores a los GMT de anticuerpo mcOPA correspondientes inducidos por PREVENAR® 13 en adultos de 60 a 64 años de edad para los 13 serotipos (véase el Cuadro 24).

Cuadro 24: GMT de anticuerpo mcOPA en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 años de edad que recibieron PREVENAR® 13; y en adultos de 60 a 64 años de edad que recibieron PREVENAR® 13 o PPSV23 (Estudio 6)a,b,c,d,e

PREVENAR® 13

PREVENAR® 13

PPSV23

PREVENAR® 13 50-59
Respecto a 60-64 años

PREVENAR® 13
Respecto a PSV23, 60-64 años

50-59 añosh
N=350-384

60-64 años
N=359-404

60-64 años
N=367-402

Serotipo

GMT

GMT

GMT

Prop GMT

(95% CI)

Prop GMT

(95% CI)

1

211

158

119

1,3

(1,07, 1,65)

1,3

(1,07, 1,65)

3

94

96

90

1,0

(0,82, 1,18)

1,1

(0,89, 1,29)

4

2904

2164

1405

1,3

(1,06, 1,70)

1,5

(1,18, 2,00)

5

322

236

198

1,4

(1,08, 1,74)

1,2

(0,95, 1,50)

6A

4469

2766

343

1,6

(1,28, 2,03)

8,1

(6,11,10,67)

6B

3350

2212

998

1,5

(1,20, 1,91)

2,2

(1,70, 2,89)

7F

1807

1535

829

1,2

(0,98, 1,41)

1,9

(1,52, 2,26)

9V

2190

1701

1012

1,3

(1,08, 1,53)

1,7

(1,40, 2,02)

14

1078

733

819

1,5

(1,14, 1,89)

0,9

(0,69, 1,16)

18C

2077

1834

1074

1,1

(0,89, 1,44)

1,7

(1,32, 2,21)

19A

968

691

368

1,4

(1,17, 1,68)

1,9

(1,53, 2,30)

19F

697

622

636

1,1

(0,89, 1,41)

1,0

(0,78, 1,23)

23F

531

404

87

1,3

(0,96, 1,80)

4,6

(3,37, 6,38)

GMT, Título de la Media Geométrica.

a. Estudios llevados a cabo en los Estados Unidos NCT00427895 (Estudio 6).

b. Se definió la no inferioridad para los 12 serotipos comunes en adultos de 60 a 64 años y para los 13 serotipos en adultos de 50 a 59 años como el límite inferior del 95% CI bilateral para la proporción GMT mayor de 0,5.

c. No se midió el mcOPA para los 11 serotipos únicos para PPSV23 pero no contenidos en PREVENAR® 13.

d. Los valores individuales del ensayo mcOPA por debajo del LLOQ (límite de cuantificación inferior) del ensayo se establecieron a un título de 0,50*LLOQ para propósitos de cálculo del GMT de anticuerpos mcOPA.

e. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

f. Para el serotipo 6A, que es único para PREVENAR® 13, se definió una respuesta estadística y significativamente mayor para análisis en la cohorte 1 como el límite inferior del 95% CI bilateral para la proporción GMT (PREVENAR® 13/PPSV23) mayor de 2.

g. 6A es un serotipo único para PREVENAR® 13 pero no contenido en PPSV23.

h. Administración de etiqueta abierta de PREVENAR® 13.

• Ensayos clínicos realizados en adultos previamente vacunados con PPSV23: En un ensayo clínico en doble ciego modificado controlado con comparador activo de fase 3 (Estudio 7) de PREVENAR® 13 en los Estados Unidos y Suecia, adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad que habían recibido una dosis de PPSV23 ≥5 años fueron aleatoriamente asignados (1:1) para recibir PREVENAR® 13 o PPSV23.

Los GMT de anticuerpos mcOPA inducidos por PREVENAR® 13 fueron no inferiores a los inducidos por PPSV23 para los 12 serotipos en común, cuando se administró PREVENAR® 13 o PPSV23 a un mínimo de 5 años después de una primera dosis de PPSV23. Además, el intervalo de confianza de 95% para la proporción GMT de anticuerpos mcOPA (PREVENAR® 13/PPSV23) fue mayor de 1 para 10 de los serotipos en común.

Para el serotipo 6A, que es único para PREVENAR® 13, la proporción de participantes con un aumento >4 veces en los títulos de anticuerpos mcOPA después de PREVENAR® 13 (71,1%) fue estadística y significativamente mayor que después de PPSV23 (27,3%) en adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad. Los GMT de anticuerpos mcOPA para el serotipo 6A fueron estadística y significativamente mayores después de PREVENAR® 13 comparado con después de PPSV23.

Este ensayo clínico demostró que en adultos ≥70 años de edad y previamente vacunados con PPSV23 ≥5 años antes, la vacunación con PREVENAR® 13 indujo respuestas inmunes no inferiores comparado con revacunación con PPSV23 (véase el Cuadro 25).

Cuadro 25: GMT de anticuerpo mcOPA en adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad que recibieron PREVENAR® 13 o PPSV23 (Estudio 7) a,b,c,d,e, f

Serotipo

PREVENAR® 13 N=400-426
GMT

PPSV23
N=395-445
GMT

PREVENAR® 13 respecto a PPSV23

Proporción GMT

(95% CI)

1

93

66

1,4

(1,14, 1,72)

3

59

53

1,1

(0,92, 1,31)

4

613

263

2,3

(1,76, 3,10)

5

100

61

1,6

(1,35, 2,00)

6ag

1056

160

6,6

(5,14, 8,49)

6B

1450

565

2,6

(2,00, 3,29)

7F

559

481

1,2

(0,97, 1,39)

9V

622

491

1,3

(1,08, 1,49)

14

355

366

1,0

(0,76, 1,23)

18C

972

573

1,7

(1,33, 2,16)

19A

366

216

1,7

(1,40, 2,07)

19F

422

295

1,4

(1,16, 1,77)

23F

177

53

3,3

(2,49, 4,47)

GMT, Título de la Media Geométrica.

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos y en Suecia NCT00546572 (Estudio 7).

b. Se definió la no inferioridad para los 12 serotipos comunes como el límite inferior del 95% CI bilateral para la proporción GMT (PREVENAR® 13/PPSV23) mayor de 0.5.

c. Para el serotipo 6A, que es único para PREVENAR® 13, se definió una respuesta estadística y significativamente mayor como el límite inferior del 95% CI bilateral para la proporción GMT (PREVENAR® 13/PPSV23) mayor de 2.

d. No se midió el anticuerpo mcOPA para los 11 serotipos únicos para PPSV23 pero no contenidos en PREVENAR® 13.

e. Los valores individuales del ensayo de anticuerpos mcOPA por debajo del LLOQ (límite de cuantificación inferior) del ensayo se establecieron a 0,50*LLOQ para propósitos de cálculo del GMT de anticuerpos mcOPA.

f. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

g. 6A es un serotipo único para PREVENAR® 13 pero no contenido en PPSV23.

• Ensayo clínico de vacunación secuencial de PREVENAR® 13 y PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23: En un ensayo clínico randomizado llevado a cabo en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad (estudio 8), 223 personas recibieron PPSV23 seguido por PREVENAR® 13 un año más tarde (PPSV23/PREVENAR® 13) y 478 recibieron solamente PREVENAR® 13. Se midió los títulos de anticuerpo mcOPA 1 mes después de la vacunación con PREVENAR® 13 y éstos se muestra en el Cuadro 26. Los GMT de anticuerpo mcOPA en aquéllos que recibieron PREVENAR® 13 un año más después de PPSV23 disminuyeron comparado con aquéllos que recibieron PREVENAR® 13 solo. De igual modo, en análisis exploratorios en adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad en el Estudio 7, se observó GMT de anticuerpo mcOPA disminuidos en aquéllos que recibieron PREVENAR® 13 un año después de PPSV23 cuando se comparó con aquéllos que recibieron PREVENAR® solo.

Cuadro 26: GMT de anticuerpo mcOPA para los serotipos de PREVENAR® 13 en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad que recibieron PREVENAR® 13 solo o PREVENAR® 13 un año después de PPSV23 (Estudio 8) (PPSV23/PREVENAR® 13)a,b,c,d

PREVENAR® 13
N=410-457

PPSV23/PREVENAR® 13
N=180-196

Serotipo

GMT

(95% CI)

GMT

(95% CI)

1

219

(191, 252)

88

(72, 109)

3

78

(69, 88)

54

(45, 65)

4

2590

(2257, 2973)

988

(802, 1218)

5

258

(218, 305)

112

(90, 139)

6Ae

2947

(2536, 3426)

1210

(962, 1522)

6B

2165

(1845, 2540)

832

(654, 1059)

7F

1518

(1339, 1721)

407

(342, 485)

9V

1279

(1142, 1432)

495

(426, 575)

14

790

(663, 941)

515

(402, 659)

18C

1683

(1437, 1971)

650

(504, 839)

19A

717

(629, 818)

299

(248, 361)

19F

812

(702, 939)

360

(293, 442)

23F

384

(312, 472)

142

(104, 193)

GMT, Título de la Media Geométrica.

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00574548 (Estudio 8).

b. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

c. No se midió el anticuerpo mcOPA para los 11 serotipos únicos para PPSV23 pero no contenidos en PREVENAR®13.

d. Los valores individuales del ensayo de anticuerpo mcOPA por debajo del LLOQ (límite de cuantificación inferior) del ensayo se establecieron a 0,50*LLOQ para propósitos de cálculo del GMT de anticuerpos mcOPA.

e. 6A es un serotipo único para PREVENAR® 13 pero no contenido en PPSV23.

No se dispone de datos sobre un intervalo de dosificación mayor de 1 año. No se dispone de datos en respuesta a PREVENAR® 13 administrado un año después de PPSV23 en personas previamente no vacunadas.

Además en el Estudio 8, 266 personas recibieron PREVENAR® 13 seguido por PPSV23 un año después (PREVENAR® 13/PPSV23). Los GMT de anticuerpo mcOPA luego de PPSV23 administrado un año después de PREVENAR® 13 (PREVENAR® 13/PPSV23) fueron no inferiores a aquéllos luego de una dosis única de PPSV23 (N=237) para los 12 serotipos comunes [el límite inferior del 95% CI para la proporción GMT [PREVENAR® 13/PPSV23 respecto a PPSV23] fue >0,5] (véase el Cuadro 27). En el Estudio 6, el cual se llevó a cabo en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad , 108 personas recibieron PPSV23 3,5 a 4 años después de PREVENAR® 13 (PREVENAR® 13/PPSV23) y 414 recibieron una dosis única de PPSV23. Por lo general se observó proporciones GMT de anticuerpo mcOPA mayores específicas para el serotipo [(PREVENAR® 13/PPSV23) /PPSV23] comparado con el intervalo de dosificación de un año en el Estudio 8.

Cuadro 27: GMT de anticuerpo mcOPA para los serotipos de PREVENAR® 13 en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 Años de edad que recibieron PPSV23 Un año después de PREVENAR® 13 respecto a PPSV23 solo (Estudio 8)a,b,c,d

PREVENAR® 13/PPSV23
N=216-233

PPSV23
N=214-229

Proporción GMT
(PREVENAR
® 13/PPSV23)/PPSV23

Serotipo

GMT

95% CI

GMT

95% CI

Proporción

95% CI

1

155

(131, 182)

161

(131, 198)

1,0

(0,74, 1,25)

3

127

(111, 145)

83

(71, 98)

1,5

(1,23, 1,87)

4

1409

(1202,1651)

1468

(1139, 1893)

1,0

(0,71, 1,29)

5

220

(184, 264)

178

(144, 222)

1,2

(0,93, 1,64)

6Ae

1366

(1122,1663)

400

(306, 524)

3,4

(2,45, 4,77)

6B

1345

(1113,1625)

875

(689, 1111)

1,5

(1,14, 2,08)

7F

748

(653, 857)

719

(598, 865)

1,0

(0,83, 1,31)

9V

848

(731, 984)

824

(694, 977)

1,0

(0,82, 1,29)

14

711

(580, 872)

869

(677, 1115)

0,8

(0,59, 1,13)

18C

1115

(925, 1344)

912

(707, 1177)

1,2

(0,89, 1,67)

19A

471

(408, 543)

390

(318, 477)

1,2

(0,94, 1,55)

19F

819

(697, 963)

626

(504, 779)

1,3

(1,00, 1,71)

23F

216

(169, 277)

84

(62, 114)

2,6

(1,74, 3,79)

GMT = Título de la Media Geométrica.

a. Estudio llevado a cabo en los Estados Unidos NCT00574548 (Estudio 8).

b. Población Evaluable para Inmunogenicidad.

c. No se midió mcOPA para los 11 serotipos únicos para PPSV23 pero no contenidos en PREVENAR® 13.

d. Los valores individuales del ensayo mcOPA por debajo del LLOQ (límite de cuantificación inferior) del ensayo se establecieron a 0,50*LLOQ para propósitos de cálculo del GMT de anticuerpos mcOPA.

e. 6A es un serotipo único para PREVENAR® 13 pero no contenido en PPSV23. Los GMT de anticuerpos mcOPA Anti-6A fueron de naturaleza descriptiva.

Administración concomitante de la vacuna:

• Lactantes y niños pequeños: Se evaluó la administración concomitante de vacunas de rutina para niños en los Estados Unidos [ver Interacciones medicamentosas: Inmunizaciones concomitantes] con PREVENAR® 13 en dos estudios: El Estudio 2 [ver Estudios clínicos: Ensayos clínicos de PREVENAR® 13 en niños de 6 semanas a 17 años de edad], Respuestas neumocócicas inmunes luego de tres dosis] y el estudio de consistencia de lote de los Estados Unidos (Estudio 3). En el Estudio 3, se asignó a los sujetos de manera aleatoria para recibir uno de los 3 lotes de PREVENAR® 13 o PREVENAR® en una proporción de 2:2:2:1. El número total de lactantes vacunados fue de 663 (Estudio 2) y de 1699 (Estudio 3). Las respuestas inmunes a antígenos de vacunas concomitantes se compararon en lactantes que recibieron PREVENAR® y PREVENAR® 13. Las respuestas al toxoide de la difteria, al toxoide del tétano, a los antígenos de la tos ferina, polio tipos 1, 2, y 3, hepatitis B, PRP-T, PRP-OMP, rubeola y varicela en receptores de PREVENAR® 13, fueron similares a aquellos en receptores de PREVENAR®. Con base en datos limitados, las respuestas a los antígenos de paperas y rubeola en receptores de PREVENAR® 13 fueron similares a aquellos en receptores de PREVENAR®.

• Adultos: Dos ensayos clínicos en doble ciego, randomizados evaluaron la inmunogenicidad de PREVENAR® 13 administrado con TIV inactivada (Otoño 2007/ Primavera 2008 Fluarix, cepas A/H1N1, A/H3N2 y B) en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 años de edad (Estudio 10, llevado a cabo en los Estados Unidos) y en adultos ≥65 años de edad (Estudio 11, llevado a cabo en Europa).

En cada ensayo clínico, un grupo recibió PREVENAR® 13 y TIV de manera simultánea, seguidas aproximadamente un mes más tarde por placebo. El otro grupo recibió TIV y placebo de manera concurrente, seguidos aproximadamente un mes más tarde por PREVENAR® 13.

Se midió las respuestas a los anticuerpos inducidas por TIV con ayuda del ensayo de inhibición de la hemaglutinación (HAI) un mes después de vacunación con TIV. Se evaluó la proporción de participantes que lograron un aumento ≥4 veces en el título HAI (participante con respuesta) para cada cepa TIV 1 mes después de la vacunación. Se demostró no inferioridad para cada antígeno de la vacuna TIV si el límite inferior del 95% CI para la diferencia en las proporciones de participantes con respuesta entre los dos grupos [concomitante menos (TIV+Placebo)] fue mayor de -10%.

En participantes de 50 a 59 años de edad, se demostró no inferioridad para cada una de las cepas en TIV después de PREVENAR® 13 administrado de manera concomitante con TIV comparado con TIV administrado solo.

En participantes ≥65 años de edad, se demostró no inferioridad para las cepas A/H1N1 y B, pero no para A/H3N2, la cual tuvo un límite inferior del 95% CI de -10,4%.

Los estudios también evaluaron las respuestas de los anticuerpos de PREVENAR® 13 cuando se administró PREVENAR® 13 de manera concomitante con TIV comparado con PREVENAR® 13 administrado solo. Se midió las respuestas de los anticuerpos de unión antipolisacárida (IgG) por Elisa IgG un mes después de vacunación con PREVENAR® 13 en un subgrupo de participantes. Se demostró no inferioridad si el límite inferior del 95% CI bilateral para las proporciones GMC IgG (PREVENAR® 13+ TIV respecto a PREVENAR® 13 solo) fue >0,5. En un análisis post hoc, se evaluó la respuesta del anticuerpo mcOPA usando el mismo criterio.

En participantes de 50 a 59 años de edad, las respuestas del anticuerpo IgG de PREVENAR® 13, medidas por ELISA, satisficieron la no inferioridad para los 13 serotipos después que se administró PREVENAR® 13 de manera concomitante con TIV comparado con PREVENAR® 13 administrado solo, y se observó no inferioridad de las proporciones GMT de anticuerpos mcOPA para 10 de 13 serotipos.

En participantes ≥65 años de edad, las respuestas del anticuerpo IgG de PREVENAR® 13, medidas por ELISA, satisficieron la no inferioridad para 12 de 13 serotipos después que se administró PREVENAR® 13 de manera concomitante con TIV comparado con PREVENAR® 13 administrado solo, y se observó no inferioridad de las proporciones GMT de anticuerpos mcOPA para todos los 13 serotipos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Manejo de reacciones alérgicas: Debe disponerse de manera inmediata de epinefrina y otros agentes usados para manejar reacciones alérgicas inmediatas en caso que ocurra una reacción anafiláctica aguda luego de la administración de PREVENAR® 13.

Alteración de la inmunocompetencia: Los individuos con inmunocompetencia alterada incluyendo aquéllos en mayor riesgo de enfermedad neumocócica invasiva (p. ej., sujetos con disfunción esplénica congénita o adquirida, infección por VIH, cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, síndrome nefrótico), pueden tener respuestas reducidas de los anticuerpos a la inmunización con PREVENAR® 13 (ver Uso en poblaciones específicas: Poblaciones de alto riesgo).

Apnea en lactantes prematuros: Se ha observado apnea luego de vacunación intramuscular en algunos lactantes nacidos prematuramente. La decisión sobre cuándo administrar una vacuna intramuscular, incluyendo PREVENAR® 13, a lactantes nacidos prematuramente debe basarse en la consideración del estado médico del lactante individual, y los beneficios potenciales así como los posibles riesgos de la vacunación.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Preparación para administración: Debido a que este producto es una suspensión que contiene un adyuvante, agite vigorosamente inmediatamente antes de uso para obtener una suspensión homogénea, blanca en el envase de la vacuna. No use la vacuna, si ésta no se puede resuspender. Los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente con respecto a la presencia de materia particulada y decoloración antes de la administración (ver Descripción). Este producto no debe usarse si se encuentra materia particulada o decoloración.

No mezcle PREVENAR® 13 con otras vacunas/productos en la misma jeringa.

Información para administración: Para inyección intramuscular solamente.

Cada dosis de 0,5 mL se inyectará por vía intramuscular usando una aguja estéril acoplada a la jeringa prellenada proporcionada. Los sitios preferidos para inyección son la cara anterolateral del muslo en lactantes y el músculo deltoides de la parte superior del brazo en niños pequeños, niños y adultos.

La vacuna no debe inyectarse en el área glútea o áreas donde pueda haber un tronco nervioso importante y/o vaso sanguíneo.

Esquema de vacunación para lactantes y niños pequeños: PREVENAR® 13 se administrará como una serie de cuatro dosis a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad.

Cuadro 1: Esquema de vacunación para lactantes y niños pequeños

Dosis

Dosis 1a,b

Dosis 2b

Dosis 3b

Dosis 4c

Edad al momento de la dosis

2 meses

4 meses

6 meses

12-15 meses

a. La dosis 1 puede administrarse tan temprano como a las 6 semanas de edad.

b. El intervalo de dosificación recomendado es 4 a 8 semanas.

c. La cuarta dosis debe administrarse aproximadamente a los 12-15 meses de edad, y al menos 2 meses después de la tercera dosis.

Esquema de vacunación para niños no vacunados entre 7 meses y 5 años de edad: Para niños entre 7 meses y 5 años de edad que no han recibido PREVENAR 13 o PREVENAR® 13, aplica el esquema de nivelación presentado en el Cuadro 2.

Cuadro 2: Esquema de vacunación para niños no vacunados de 7 meses de edad a 5 años de edad

Edad en la primea dosis

Número total de dosis de 0.5 mL

7-11 meses de edad

3a

12-23 meses de edad

2b

24 meses a 5 años de edad (antes del 6.º cumpleaños)

1

a. Las primeras 2 dosis al menos con 4 semanas de separación; la tercera dosis después del primer cumpleaños separada de la segunda dosis por al menos 2 meses.

b. Dos dosis al menos con 2 meses de separación.

Las respuestas inmunes inducidas por este esquema de actualización pueden dar como resultado concentraciones más bajas de anticuerpos para algunos serotipos, en comparación con las concentraciones de anticuerpos luego de 4 dosis de PREVENAR® (administradas a los 2, 4, 6 y 12-15 meses). En niños entre 24 meses y 5 años de edad, se observaron concentraciones más bajas de anticuerpos para algunos serotipos, en comparación con las concentraciones de anticuerpos luego de 3 dosis de PREVENAR® 13 (administradas a los 2, 4 y 6 meses).

Esquema de vacunación para niños vacunados previamente con PREVENAR® vacuna conjugada neumocócica 7-valente (Proteína de Difteria CRM197): Los niños entre 15 meses y 5 años de edad que se consideran completamente inmunizados con PREVENAR® pueden recibir una dosis de PREVENAR® 13 para obtener respuestas inmunes a los seis serotipos adicionales. Esta dosis de actualización (suplementaria) de PREVENAR® 13 debe administrarse con un intervalo de por lo menos 8 semanas después de la última dosis de PREVENAR®. Las respuestas inmunes inducidas por este esquema de PREVENAR® 13 puede dar como resultado concentraciones más bajas de anticuerpos para los seis serotipos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F y 19A), en comparación con las concentraciones de anticuerpos luego de 4 dosis de PREVENAR® (administradas a los 2, 4, 6 y 12-15 meses).

Esquema de vacunación para niños entre 6 años y 17 años de edad: En niños de 6 a 17 años de edad PREVENAR® 13 se administra como dosis única. Si se había administrado PREVENAR® previamente, entonces deben pasar al menos 8 semanas antes de recibir PREVENAR® 13.

Esquema de vacunación para adultos mayores de 50 años de edad: PREVENAR® 13 se administra como una dosis única.


USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad de desarrollo y reproductivo en conejos hembra a una dosis aproximadamente 20 veces la dosis humana (sobre una base de mg/kg) y éste no reveló evidencia de alteración en la fertilidad en la hembra o daño al feto debido a PREVENAR® 13. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, esta vacuna debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Madres lactantes: No se sabe si esta vacuna es excretada en la leche materna. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche materna, se debe tener cuidado cuando se administre PREVENAR® 13 a una mujer lactante.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de PREVENAR® 13 en niños menores de 6 semanas de edad.

Uso geriátrico: Del número total de participantes que recibieron PREVENAR® 13 (N=5667), 3051/5667 o 53,8% fueron mayores de 65 años de edad y 1266/5667 o 22,3% fueron mayores de 75 años de edad.

Las respuestas de anticuerpos a PREVENAR® 13 fueron menores en personas >65 años de edad comparado con las respuestas de anticuerpos en personas de 50 a 59 años de edad.

No se observó diferencias globales en los resultados de seguridad en personas ≥65 años de edad comparado con personas de 50 a 59 años de edad.

Poblaciones de alto riesgo: Los individuos con las enfermedades o afecciones que se mencionan a continuación tienen un mayor riesgo de contraer enfermedades neumocócicas. Los datos de inmunogenicidad y seguridad en estas poblaciones son limitados.

• Lactantes nacidos de forma prematura: No se han estudiado las respuestas inmunes provocadas por PREVENAR® 13 administrado de acuerdo al esquema de EE. UU. a lactantes prematuros. Cuando a los lactantes prematuros (<37 semanas de edad gestacional, N=100) se les administra 4 dosis de PREVENAR® 13 sin seguir el esquema de EE. UU., las respuestas de anticuerpos IgG específicas para el serotipo después de la tercera y cuarta dosis fueron menores en comparación con las respuestas entre los lactantes nacidos a término (≥37 semanas de edad gestacional, N=100) para algunos serotipos; no se puede establecer la efectividad de PREVENAR® 13 en lactantes prematuros a partir de este estudio.

• Niños con anemia falciforme: En un estudio descriptivo y abierto de un solo grupo se administraron 2 dosis de PREVENAR® 13 con un intervalo de 6 meses a niños ≥6 a <18 años de edad con anemia falciforme que recibieron previamente PPSV23 al menos 6 meses antes de la inscripción. Los niños con antecedentes previos de vacunas antineumocócicas conjugadas fueron excluidos. Para todos los serotipos de vacunas, la media geométrica de los títulos de anticuerpos (GMT) de la actividad opsonofagocítica (OPA) antineumocócica fue mayor luego de la primera dosis en comparación con antes de la vacunación; la GMT de OPA luego de la primera y segunda dosis fue comparable. No se ha establecido la efectividad de PREVENAR® 13 en esta población específica.

• Adultos con infección de VIH: En un estudio descriptivo y abierto de un solo grupo se administraron 3 dosis de PREVENAR® 13 con un intervalo de 6 meses a los adultos infectados con VIH ≥50 años (edad media 55 años), con recuentos de células CD4 ≥200 células/µL y títulos RNA de VIH <50 000 copias/mL. Todos los sujetos fueron vacunados previamente con PPSV23 al menos 6 meses antes de la inscripción. Para todos los serotipos de vacunas, la GMT de OPA antineumocócica fue mayor luego de la primera dosis en comparación con antes de la vacunación (N=94-108); la GMT de OPA luego de la primera, segunda y tercera dosis por lo general fue comparable. No se ha establecido la efectividad de PREVENAR® 13 en esta población específica.

DESCRIPCIÓN: PREVENAR® 13, Vacuna Neumocócica Conjugada 13-valente (Proteína de Difteria CRM197) es una suspensión estéril de sacáridos de los antígenos capsulares de Streptococcus pneumoniae serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F, individualmente ligados a la proteína de difteria no tóxica CRM197. Cada serotipo se cultiva en caldo de peptona de soya. Los polisacáridos individuales se purifican a través de centrifugación, precipitación, ultrafiltración y cromatografía en columna. Los polisacáridos se activan químicamente para obtener sacáridos, los cuales son directamente conjugados por aminación reductora en el transportador de la proteína CRM197 para formar el glicoconjugado. CRM197 es una variante no tóxica de la toxina diftérica aislada de cultivos de la cepa C7 (ß197) de Corynebacterium diphtheriae cultivada en un medio a base de ácidos casamino y extracto de levadura. CRM197 se purifica a través de ultrafiltración, precipitación de sulfato de amonio y cromatografía de intercambio de iones. Los glicoconjugados individuales se purifican por ultrafiltración y cromatografía en columna, y se analizan para determinar las proporciones sacárido a proteína, tamaño molecular, sacárido libre y proteína libre.

Los glicoconjugados individuales se combinan para formular PREVENAR® 13. La potencia de la vacuna formulada se determina por cuantificación de cada uno de los antígenos sacáridos y por las proporciones sacárido a proteína en los glicoconjugados individuales. Cada jeringa prellenada de 0,5 mL de la dosis de vacuna está formulada para contener aproximadamente 2.2 µg de cada uno de los sacáridos de Streptococcus pneumoniae serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 4.4 µg de sacáridos del serotipo 6B, y aproximadamente 34 µg de la proteína transportadora CRM197, y excipientes c.s.p.

La tapa de la punta y el émbolo de goma de la jeringa prellenada no están hechas de látex de caucho natural.

Forma farmaceútica: Suspensión inyectable.

Presentaciones: Jeringa prellenada.

Vía de administración: Vía intramuscular.


FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: PREVENAR® 13, compuesto de polisacáridos neumocócicos conjugados a una proteína transportadora (CRM197), provoca la respuesta inmune dependiente de las células T. Las células T específicas del transportador de proteína proporcionan las señales necesarias para la maduración de la respuesta de las células B.

Los datos no clínicos y clínicos respaldan la actividad opsonofagocítica, medida por ensayo de anticuerpos de actividad opsonofagocítica (OPA), como factor de contribución para proteger contra enfermedad neumocócica. El ensayo de anticuerpos OPA proporciona una medición in vitro de la habilidad de los anticuerpos séricos para eliminar neumococos promoviendo la fagocitosis mediada por complemento y se cree que refleja mecanismos relevantes in vivo de protección contra enfermedad neumocócica. Los títulos de anticuerpos OPA se expresan como los recíprocos de la dilución sérica más alta que reduce la supervivencia de neumococos en al menos 50%.

En lactantes que han recibido PREVENAR® 13, la actividad opsonofagocítica se correlaciona bien con los niveles IgG de polisacárido anticapsular específico del serotipo medidos por ELISA. Se usó una concentración de anticuerpo polisacárido anticapsular sérica de 0,35 µg/mL medida por ELISA un mes después de la tercera dosis como concentración de referencia de anticuerpo único para estimar la efectividad de PREVENAR® 13 contra enfermedad neumocócica invasiva (IPD) en lactantes y niños pequeños. El ensayo usado para esta determinación es un ELISA estandarizado que incluye preabsorción de los sueros de prueba con polisacárido C neumocócico y polisacárido serotipo 22F para reducir la reactividad de fondo no específica. El valor de referencia de anticuerpo único se basó en estimaciones de eficacia combinadas de tres ensayos de eficacia IPD controlados con placebo ya sea con PREVENAR® o la vacuna neumocócica conjugada 9-valente de polisacáridos CRM197. Esta concentración de referencia sólo es aplicable sobre una base poblacional y no puede usarse para pronosticar protección contra IPD de manera individual. Asimismo, se evaluó los anticuerpos funcionales inducidos por la vacuna (medidos por un ensayo de actividad opsonofagocítica por goteo [dOPA]) en lactantes.

En adultos, no se ha definido un nivel de anticuerpo IgG de unión antipolisacárida para pronosticar protección contra enfermedad neumocócica invasiva o neumonía no bacterémica. Se diseñó ensayos de no inferioridad para PREVENAR® 13 para mostrar que las respuestas funcionales de anticuerpos OPA (medidas por un ensayo de anticuerpos OPA en microcolonia [mcOPA]) para los serotipos de PREVENAR® 13 son no inferiores y para algunos serotipos superiores a los serotipos comunes en la vacuna neumocócica polisacárida (PPSV23) actualmente autorizada. Los títulos de anticuerpos OPA medidos en el ensayo de anticuerpos mcOPA no pueden compararse directamente con los títulos medidos en el ensayo de anticuerpos dOPA.

FORMAS Y CONCENTRACIONES DE DOSIS: PREVENAR® 13 es una suspensión para inyección intramuscular disponible en jeringas prellenadas de dosis única de 0,5 ml.

PERIODO DE VALIDEZ: 3 años.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Almacenar refrigerado entre 2 º y 8 ºC (36 º a 46 ºF).

No congelar. Descartar si la vacuna se ha congelado.

Fabricado por:
Baxter Pharmaceuticals Solutions LLC – Estados Unidos

Acondicionado por:
Wyeth S.A. DE C.V. - México

Importado por:

PFIZER S.A.

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