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Bandera Perú
PERJETA Concentrado en solución para infusión
Marca

PERJETA

Sustancias

PERTUZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Concentrado en solución para infusión

Presentación

1 Vial(es), 14 ml, 30 mg/ml

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Un vial de 14 mL de concentrado contiene: 420 mg de pertuzumab a una concentración de 30 mg/mL. Después de la dilución, un mL de solución contiene aproximadamente 3,02 mg de pertuzumab para la dosis inicial y aproximadamente 1,59 mg de pertuzumab para la dosis de mantenimiento.

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que hace objetivo en el dominio de dimerización extracelular (Sub-dominio II) de la proteína 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Pertuzumab es producido por tecnología ADN recombinante en cultivo de célula de mamífero (Ovario de Hámster Chino) que puede contener el antibiótico gentamicina. La gentamicina no es detectable en el producto final.

Para consultar la lista completa de excipientes (ver Lista de excipientes).

Lista de excipientes:

• L-histidina

• Ácido acético glacial

• Sacarosa

• Polisorbato 20

• Agua estéril para inyectables

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

Cáncer de Mama Metastásico (MBC): PERJETA® está indicado para el uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Mama Metastásico HER2-positivo que no han recibido terapia previa anti-HER2 o quimioterapia para enfermedad metastásica (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacodinámicas).

Cáncer de Mama Temprano (EBC): PERJETA® está indicado para el uso en combinación con trastuzumab y quimioterapia para:

• El tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama estadío temprano, inflamatorio, localmente avanzado HER2-positivo (bien sea mayor de 2 cm en diámetro o nódulo positivo) como parte de un régimen de tratamiento completo para Cáncer de Mama Temprano (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacodinámicas).

• El tratamiento adyuvante de pacientes con Cáncer de Mama Temprano HER2-positivo en riesgo de recurrencia (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacodinámicas).


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedadesfarmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal, Código: L01XC13

Mecanismo de acción: Pertuzumab actúa sobre el receptor de la proteína del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2) y, de este modo, bloquea la heterodimerización dependiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER, incluyendo EGFR, HER3, y HER4. Como un resultado, pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por ligando a través de dos vías principales de señal, la protein kinasa activada por mitógeno (MAP por sus siglas en inglés), y fosfoinositol 3-cinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede resultar en arresto del crecimiento celular y apoptosis, respectivamente. Adicionalmente, pertuzumab media la citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC por sus siglas en inglés).

Mientras pertuzumab solo inhibió la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de pertuzumab y trastuzumab aumentó la actividad anti-tumoral en modelos xenoinjertos que sobre expresaban HER2.

Propiedades farmacocinéticas:

Pertuzumab demostró farmacocinética lineal a un rango de dosis de 2–25 mg/kg. Basado en un análisis de población de PK que incluyó 481 pacientes, la mediana del clearance (CL) de pertuzumab fue 0.24 L/día y la mediana de la vida media fue 18 días. Con una dosis inicial de 840 mg seguido por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas en lo sucesivo, la concentración en el estado estable de pertuzumab fue alcanzada luego de la primera dosis de mantenimiento.

El análisis de la población de PK no sugirió diferencias de PK basado en edad, género, etnicidad (japoneses vs. no japoneses), o estatus de la enfermedad (neoadyuvante o adyuvante vs. caso metastásico). El nivel de albúmina sérica en la línea de base, y el peso corporal magro como covariables, solo ejercieron una influencia menor sobre los parámetros de PK. Por lo tanto, no son necesarios ajustes de dosis basados en peso corporal o en el nivel de albúmina en la línea de base.

No han sido conducidos estudios específicos de insuficiencia renal para PERJETA®. Basado en los resultados del análisis de la población de PK, la exposición a pertuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 90 mL/min, n=200) y moderada (CLcr 30 a 60 mL/min, n=71) fue similar a aquella en pacientes con función renal normal (CLcr mayor que 90 mL/min, n=200). No fue observada relación entre el CLcr y la exposición a pertuzumab sobre el rango de CLcr observado (27 a 244 mL/min).

Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad de PERJETA® no han sido establecidas en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico: En estudios en las poblaciones indicadas, CLEOPATRA, NeoSphere, TRYPHAENA, BERENICE, y APHINITY, 464 pacientes que recibieron PERJETA® eran de ≥65 años de edad y 47 eran de ≥75 años de edad. Las reacciones adversas más comunes (≥10%) Grado 3-4 en ambos grupos etarios fueron neutropenia (22% ≥65 años, 23% ≥75 años), neutropenia febril (12% ≥65 años, 13% ≥75 años), diarrea (15% ≥65 años, 17% ≥75 años) y anemia (15% ≥75 años).

La incidencia de los siguientes eventos adversos de todos los grados fue al menos 5% mayor en pacientes en edad ≥65 años, comparado con pacientes en edad < 65 años: disminución del apetito (13% mayor), anemia (7% mayor), disminución de peso (7% mayor), astenia (7% mayor), disgeusia (7% mayor), neuropatía periférica y hipomagnesemia (ambos 5% mayor).

No fueron observadas diferencias generales en la eficacia de PERJETA® en pacientes de ≥65 y <65 años de edad. Hay muy pocos pacientes en edad ≥75 años para hacer conclusiones sobre la eficacia en este grupo etario.

Basado en el análisis farmacocinético de la población, no fue observada diferencia significativa en la farmacocinética de pertuzumab entre pacientes <65 años (n=306) y pacientes ≥65 años (n=175).

Insuficiencia renal: No son necesarios ajustes de dosis de PERJETA® en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina [CLcr] 60 a 90 mL/min) o moderada (CLcr 30 a 60 mL/min). No puede ser recomendado ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor que 30 mL/min) por lo limitado de los datos farmacocinéticos disponibles (ver Propiedades farmacocinéticas)

Insuficiencia Hepática: No han sido conducidos estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de pertuzumab.

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones: PERJETA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa a PERJETA® o a cualquiera de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No hay información disponible.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas son discutidas con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Disfunción ventricular izquierda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Toxicidad embrio - fetal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Reacciones Relacionadas con la Infusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Reacciones de Hipersensibilidad/Anafilaxis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Experiencia en Estudios Clínicos: Ya que los estudios clínicos son conducidos bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

• Cáncer de Mama Metastásico (MBC): Las Reacciones Adversas descritas en la Tabla 2 fueron identificadas en 804 pacientes con Cáncer de Mama Metastásico HER2-positivo tratados en CLEOPATRA. Los pacientes fueron randomizados para recibir bien PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel o placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel. La mediana de la duración del tratamiento de estudio fue 18.1 meses para pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 11.8 meses para pacientes en el grupo tratado con placebo. No fue permitido ajuste de dosis para PERJETA® o trastuzumab. Las Reacciones Adversas resultantes en descontinuación permanente de todas las terapias del estudio fueron 6% en el grupo tratado con PERJETA® y 5% para pacientes en el grupo tratado con placebo. La reacción adversa más común (>1%) que llevó a descontinuación de todas las terapias del estudio fue disfunción ventricular izquierda (1% para pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 2% para pacientes en el grupo tratado con placebo). Las reacciones adversas más comunes que llevaron a descontinuación de docetaxel solo fueron edema, fatiga, edema periférico, neuropatía periférica, neutropenia, trastorno de uñas y efusión pleural. La Tabla 2 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA. El perfil de seguridad de PERJETA® permaneció sin cambio con unos 2.75 años adicionales de seguimiento (mediana de seguimiento total de 50 meses) en CLEOPATRA.

Las reacciones adversas más comunes (>30%) vistas con PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náusea, fatiga, rash, y neuropatía periférica. Las Reacciones Adversas más comunes NCI-CTCAE v3.0 Grado 3-4 (>2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarrea, neuropatía periférica, anemia, astenia, y fatiga. Fue observada una incidencia incrementada de neutropenia febril para pacientes Asiáticos en ambos brazos de tratamiento comparado con pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con pertuzumab (26%) comparado con el grupo tratado con placebo (12%).

Tabla 2. Resumen de Reacciones Adversas Ocurriendo en ≥10% de los pacientes en el Brazo de Tratamiento de PERJETA® en CLEOPATRA

Sistema Corporal/Reacciones Adversas

PERJETA® + trastuzumab

n=407

Tasa de frecuencia

%

Placebo + trastuzumab

n=397

Tasa de frecuencia

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Trastornos generales y del sitio de administración

Fatiga

37

2

37

3

Inflamación de mucosas

28

1

20

1

Astenia

26

2

30

2

Edema periférico

23

0.5

30

0.8

Pirexia

19

1

18

0.5

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Alopecia

61

0

60

0.3

Rash

34

0.7

24

0.8

Trastorno de uñas

23

1

23

0.3

Prurito

14

0

10

0

Piel Seca

11

0

4

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

67

8

46

5

Náusea

42

1

42

0.5

Vómitos

24

1

24

2

Estomatitis

19

0.5

15

0.3

Constipación

15

0

25

1

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Neutropenia

53

49

50

46

Anemia

23

2

19

4

Leucopenia

18

12

20

15

Neutropenia febril*

14

13

8

7

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica

32

3

34

2

Cefalea

21

1

17

0.5

Disgeusia

18

0

16

0

Mareos

13

0.5

12

0

Trastornos musculo-esqueléticos y de tejido conectivo

Mialgia

23

1

24

0.8

Artralgia

15

0.2

16

0.8

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

17

0.7

13

0

Nasofaringitis

12

0

13

0.3

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

14

1

16

2

Trastornos metabólicos y nutricionales

Disminución del apetito

29

2

26

2

Trastornos oculares

Incremento de lagrimeo

14

0

14

0

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

13

0

13

0

* En esta tabla esto denota una reacción adversa que ha sido reportada en asociación con un resultado fatal

Las siguientes reacciones clínicamente relevantes fueron reportadas en <10% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA® en CLEOPATRA:

– Infecciones e infestaciones: Paroniquia (7% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 4% en el grupo tratado con placebo)

Reacciones Adversas Reportadas en Pacientes Recibiendo PERJETA® y trastuzumab Luego de la Descontinuación de Docetaxel: En CLEOPATRA, las reacciones adversas fueron reportadas menos frecuentemente luego de la descontinuación del tratamiento con docetaxel. Todas las reacciones adversas en el grupo de tratamiento con PERJETA® y trastuzumab ocurrieron en <10% de los pacientes con la excepción de diarrea (19%), infección del tracto respiratorio superior (13%), rash (12%), cefalea (11%), y fatiga (11%).

• Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama (NeoSphere): En NeoSphere, las reacciones adversas más comunes vistas con PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel administrados por 4 ciclos fueron similares a aquellas vistas en el grupo tratado con PERJETA® en CLEOPATRA. Las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron alopecia, neutropenia, diarrea, y náusea. Las Reacciones Adversas más comunes NCI – CTCAE v3.0 Grado 3–4 (>2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, y diarrea. En este grupo, un paciente descontinuó permanentemente el tratamiento neoadyuvante debido a un evento adverso. La Tabla 3 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con PERJETA® para cáncer de mama en NeoSphere.

Tabla 3. Resumen de Reacciones Adversas Ocurriendo en ≥10% caso Neoadyuvante para Pacientes Recibiendo PERJETA® en NeoSphere

Sistema Corporal/Reacciones Adversas

Trastuzumab

n=107

Tasa de frecuencia

%

PERJETA®

+ trastuzumab

n=107

Tasa de frecuencia

%

PERJETA®

+ trastuzumab

n=108

Tasa de frecuencia

%

PERJETA®

n=108

Tasa de frecuencia

%

Todos los Grados

%

Grado

3 - 4

%

Todos los Grados

%

Grado

3 - 4

%

Todos los Grados

%

Grado

3 - 4

%

Todos los Grados

%

Grado

3 - 4

%

Trastornos generales y del sitio de administración

Fatiga

27

0

26

0.9

12

0

26

1

Inflamación de mucosas

21

0

26

2

3

0

26

0

Astenia

18

0

21

2

3

0

16

2

Pirexia

10

0

17

0

8

0

9

0

Edema periférico

10

0

3

0

0.9

0

5

0

Trastornos de la piel y subcutáneos

Alopecia

66

0

6.5

0

3

0

67

0

Rash

21

2

2.6

0.9

11

0

29

1

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

34

4

46

6

28

0

54

4

Náusea

36

0

39

0

14

0

36

1

Estomatitis

7

0

18

0

5

0

10

0

Vómitos

12

0

13

0

5

0

16

2

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Neutropenia

64

59

50

45

0.9

0.9

65

5.7

Leucopenia

21

11

9

5

0

0

14

9

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

10

0

15

0

5

0

7

0

Cefalea

11

0

11

0

14

0

13

0

Neuropatía sensorial periférica

12

0.9

8

0.9

2

0

11

0

Trastornos musculo-esqueléticos y de tejido conectivo

Mialgia

22

0

2

2

0

9

0

21

Artralgia

8

0

1

0

0

5

0

10

Trastornos metabólicos y nutricionales

Disminución del apetito

7

0

1

4

0

2

0

15

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

11

0

8

0

4

0

9

0

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en <10% de los pacientes recibiendo tratamiento neoadyuvante y ocurrieron más frecuentemente en los grupos tratados con PERJETA® en NeoSphere: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel)

– Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Anemia (7% en el brazo H+D, 3% en el brazo Ptz+H+D, 5% en el brazo Ptz+H y 9% en el brazo Ptz+D), Neutropenia febril (7% en el brazo H+D, 8% en el brazo Ptz+H+D, 0% en el brazo Ptz+H y 7% en el brazo Ptz+D).

– Trastornos del sistema nervioso: Mareos (4% en el brazo H+D, 3% en el brazo Ptz+H+D, 6% en el brazo Ptz+H y 3% en el brazo Ptz+D).

– Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior (3% en el brazo H+D, 5% en el brazo Ptz+H+D, 2% en el brazo Ptz+H y 7% en el brazo Ptz+D).

– Trastornos oculares Incremento de lagrimeo (2% en el brazo H+D, 4% en el brazo Ptz+H+D, 0.9% en el brazo Ptz+H, y 4% en el brazo Ptz+D).

• Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama (TRYPHAENA): En TRYPHAENA, cuando PERJETA® fue administrado en combinación con trastuzumab y docetaxel por 3 ciclos luego de 3 ciclos de FEC, las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron diarrea, náusea, alopecia, neutropenia, vómitos, y fatiga. Las reacciones adversas más comunes NCI- CTCAE (versión 3) Grado 3–4 (>2%) fueron neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarrea, disfunción ventricular izquierda, anemia, disnea, náusea, y vómitos.

De manera similar, cuando PERJETA® fue administrado en combinación con docetaxel, carboplatino, y trastuzumab (TCH) por 6 ciclos, las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náusea, fatiga, vómitos, anemia, y trombocitopenia. Las reacciones adversas más comunes NCI-CTCAE (versión 3) Grado 3 – 4 (>2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarrea, trombocitopenia, vómitos, fatiga, Incremento en ALT, hipopotasemia, e hipersensibilidad.

Las reacciones adversas resultando en descontinuación permanente de cualquier componente del tratamiento neoadyuvante ocurrieron en 7% de los pacientes recibiendo PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel luego de FEC, y 8% para pacientes recibiendo PERJETA® en combinación con TCH. Las reacciones adversas más comunes (>2%) resultando en descontinuación permanente de PERJETA® fueron disfunción ventricular izquierda, hipersensibilidad al fármaco, y neutropenia. La Tabla 4 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con PERJETA® para cáncer de mama en TRYPHAENA.

Tabla 4. Resumen de Reacciones Adversas Ocurriendo en ≥10% de los Pacientes Recibiendo Tratamiento Neoadyuvante con PERJETA® en TRYPHAENA

Sistema Corporal/Reacciones Adversas

PERJETA® + trastuzumab + FEC seguido por PERJETA® + trastuzumab

n=72

Tasa de frecuencia

%

PERJETA® + trastuzumab + docetaxel luego de FEC

n=75

Tasa de frecuencia

%

PERJETA® + TCH

n=76

Tasa de frecuencia

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Trastornos generales y del sitio de administración

Fatiga

36

0

36

0

42

4

Inflamación de mucosas

24

0

20

0

17

1

Pirexia

17

0

9

0

16

0

Astenia

10

0

15

1

13

1

Edema periférico

11

0

4

0

9

0

Trastornos de la piel y subcutáneos

Alopecia

49

0

52

0

55

0

Rash

19

0

11

0

21

1

Síndrome de Eritrodisestesia Palmar-Plantar

7

0

11

0

8

0

Piel Seca

6

0

9

0

11

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

61

4

61

5

72

12

Náusea

53

0

53

3

45

0

Vómitos

40

0

36

3

39

5

Dispepsia

25

1

8

0

22

0

Constipación

18

0

23

0

16

0

Estomatitis

14

0

17

0

12

0

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Neutropenia

51

47

47

43

49

46

Leucopenia

22

19

16

12

17

12

Anemia

19

1

9

4

38

17

Neutropenia febril

18

18

9

9

17

17

Trombocitopenia

7

0

1

0

30

12

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad

10

3

1

0

12

3

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

22

0

15

0

17

0

Disgeusia

11

0

13

0

21

0

Mareos

8

0

8

1

16

0

Neuropatía periférica

6

0

1

0

11

0

Trastornos musculo-esqueléticos y de tejido conectivo

Mialgia

17

0

11

1

11

0

Artralgia

11

0

12

0

7

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

13

0

8

3

11

1

Epistaxis

11

0

11

0

16

1

Tos

10

0

5

0

12

0

Dolor oro-faríngeo

8

0

7

0

12

0

Trastornos metabólicos y nutricionales

Disminución del apetito

21

0

11

0

21

0

Trastornos oculares

Incremento de lagrimeo

13

0

5

0

8

0

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

11

0

13

0

21

0

Investigaciones

Incremento en ALT

7

0

3

0

11

4

FEC=5-fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida, TCH=docetaxel, carboplatino, trastuzumab

Las siguientes reacciones adversas seleccionadas fueron reportadas en <10% de los pacientes recibiendo tratamiento neoadyuvante en TRYPHAENA: (Ptz = pertuzumab; H = trastuzumab; D = docetaxel; FEC = fluorouracilo, epirrubicina, y ciclofosfamida; TCH=docetaxel, carboplatino, y trastuzumab)

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Trastorno de uñas (10% en el brazo Ptz+H+FEC/Ptz+H+D, 7% en el brazo FEC/Ptz+H+D, y 9% en el brazo Ptz+TCH), Paroniquia (0% en el brazo Ptz+H+FEC/Ptz+H+D, y 1% en ambos brazos FEC/Ptz+H+D y Ptz+TCH), Prurito (3% en el brazo Ptz+H+FEC/Ptz+H+D, 4% en el brazo FEC/Ptz+H+D, y 4% en el brazo Ptz+TCH ).

– Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior (8.3% en el brazo Ptz+H+FEC/Ptz+H+D, 4.0% en el brazo FEC/Ptz+H+D, y 2.6% en el brazo Ptz+TCH), Nasofaringitis (6.9% en el brazo Ptz+H+FEC/Ptz+H+D, 6.7% en el brazo FEC/Ptz+H+D, y 7.9% en el brazo Ptz+TCH).

• Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama (BERENICE): En BERENICE, cuando PERJETA® fue administrado en combinación con trastuzumab y paclitaxel por 4 ciclos luego de 4 ciclos de ddAC, las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron náusea, diarrea, alopecia, fatiga, constipación, neuropatía periférica y cefalea. Las reacciones adversas más comunes Grado 3–4 (>2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, disminución del conteo de neutrófilos, disminución del conteo de células sanguíneas blancas, anemia, diarrea, neuropatía periférica, incremento de alanino aminotransferasa y náusea.

Cuando PERJETA® fue administrado en combinación con trastuzumab y docetaxel por 4 ciclos luego de 4 ciclos de FEC, las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron diarrea, náusea, alopecia, astenia, constipación, fatiga, inflamación de mucosa, vómitos, mialgia, y anemia. Las reacciones adversas más comunes Grado 3–4 (>2%) fueron neutropenia febril, diarrea, neutropenia, disminución del conteo de neutrófilos, estomatitis, fatiga, vómitos, inflamación de mucosa, sepsis neutropénica y anemia.

Las reacciones adversas resultando en descontinuación permanente de cualquier componente del tratamiento neoadyuvante fueron 14% para pacientes recibiendo PERJETA® en combinación con trastuzumab y paclitaxel luego de ddAC y 8% para pacientes recibiendo PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel luego de FEC. Las reacciones adversas más comunes (>1%) resultando en descontinuación permanente de cualquier componente del tratamiento neoadyuvante fueron neuropatía periférica, disminución de la fracción de eyección, diarrea, neutropenia y reacción relacionada con la infusión. La Tabla 5 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con PERJETA® para cáncer de mama en BERENICE.

Tabla 5. Resumen de Reacciones Adversas Ocurriendo en ≥10% de los Pacientes Recibiendo Tratamiento Neoadyuvante con PERJETA® en BERENICE

Sistema Corporal/Reacciones Adversas

PERJETA® + trastuzumab + paclitaxel luego de ddAC

n=199

Tasa de frecuencia

%

PERJETA® + trastuzumab + docetaxel luego de FEC

n=198

Tasa de frecuencia

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Trastornos generales y del sitio de administración

Fatiga

58

1

38

5

Astenia

19

2

41

0

Inflamación de mucosas

22

1

37

4

Pirexia

15

0

18

0

Edema periférico

9

0

12

1

Trastornos de la piel y subcutáneos

Alopecia

62

0

59

0

Rash

14

0

11

0

Piel Seca

14

0

10

0

Decoloración de uñas

15

0

2

0

Síndrome de Eritrodisestesia Palmar-Plantar

6

0

10

0.5

Trastornos gastrointestinales

Náusea

71

3

69

2

Diarrea

67

3

69

10

Constipación

35

0.5

38

0.5

Vómitos

23

1

35

4

Estomatitis

25

0

27

5

Dispepsia

19

0

16

0

Dolor abdominal superior

6

0

13

0

Dolor abdominal

5

0

10

0

Enfermedad de reflujo gastroesofágico

12

0

2

0

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Anemia

27

3

30

3

Neutropenia

22

12

16

9

Neutropenia febril

7

7

17

17

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

30

0.5

14

0.5

Disgeusia

20

0

19

0.5

Neuropatía periférica

42

3

26

0.5

Parestesia

15

0

9

0

Mareos

12

0

8

0

Trastornos musculo–esqueléticos y de tejido conectivo

Mialgia

20

0

33

1

Artralgia

20

0

21

1

Dolor de espalda

10

0

9

0

Dolor en extremidad

10

0

8

0

Dolor óseo

12

0.5

5

0

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto urinario

11

1

2

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

25

0

19

0

Disnea

15

0.5

15

0.5

Tos

20

0.5

9

0

Dolor oro- faríngeo

10

0

8

0.5

Trastornos metabólicos y nutricionales

Disminución del apetito

20

0

23

0

Trastornos oculares

Incremento de lagrimeo

9

0

18

0

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

19

0

13

0

Trastornos vasculares

Sofocos

19

0

13

0

Investigaciones

Disminución del conteo de células sanguíneas blancas

11

4

3

2

Injurias, envenenamiento y complicaciones en procedimientos

Reacción relacionada con la infusión

16

1

13

1

ddAC = doxorrubicina dosis - densa, ciclofosfamida, FEC=5-fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida

Las siguientes reacciones adversas seleccionadas fueron reportadas en <10% de los pacientes recibiendo tratamiento neoadyuvante en BERENICE: (Ptz = pertuzumab; H = trastuzumab; P=paclitaxel; ddAC = doxorrubicina dosis - densa y ciclofosfamida; D = docetaxel; FEC = fluorouracilo, epirrubicina, y ciclofosfamida)

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito (9% en el brazo ddAC/Ptz+H+P, y 8% en el brazo FEC/Ptz+H+D), Trastorno de uñas (7% en el brazo ddAC/Ptz+H+P, y 10% en el brazo FEC/Ptz+H+D)

– Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior (7% en el brazo ddAC/Ptz+H+P, y 2% en el brazo FEC/Ptz+H+D), nasofaringitis (7% en el brazo ddAC/Ptz+H+P, y 9% en el brazo FEC/Ptz+H+D), paroniquia (0.5% en el brazo ddAC/Ptz+H+P, y 1% en el brazo FEC/Ptz+H+D)

• Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama (APHINITY): Las reacciones adversas descritas en la Tabla 6 fueron identificadas en 4769 pacientes con Cáncer de Mama Temprano HER2–positivo tratados en APHINITY. Los pacientes fueron randomizados para recibir ya fuera PERJETA® en combinación con trastuzumab y quimioterapia o placebo en combinación con trastuzumab y quimioterapia.

Las reacciones adversas resultando en descontinuación permanente de cualquier terapia de estudio fueron 13% para pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 12% para pacientes en el grupo tratado con placebo. Las reacciones adversas resultando en descontinuación permanente de PERJETA® o placebo fueron 7% y 6%, respectivamente. Las reacciones adversas más comunes (>0.5%) resultando en descontinuación permanente de cualquier tratamiento de estudio fueron disminución en la fracción de eyección, neuropatía periférica, diarrea, e insuficiencia cardíaca. La Tabla 6 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA®.

Cuando PERJETA® fue administrado en combinación con trastuzumab y quimioterapia, las reacciones adversas más comunes (>30%) fueron diarrea, náusea, alopecia, fatiga, neuropatía periférica, y vómitos. Las reacciones adversas más comunes Grado 3–4 (>2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, diarrea, disminución del conteo de neutrófilos, anemia, disminución del conteo de células sanguíneas blancas, leucopenia, fatiga, náusea, y estomatitis.

La incidencia de diarrea, todos los Grados, fue mayor cuando fue administrada quimioterapia con la terapia dirigida (61% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 34% en el grupo tratado con placebo), y fue mayor al ser administrado con terapia no basada en antraciclina (85% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 62% en el grupo tratado con placebo) que con terapia basada en antraciclina (67% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 41% en el grupo tratado con placebo). La incidencia de diarrea durante el período en que la terapia dirigida fue administrada sin quimioterapia fue 18 % en el grupo tratado con PERJETA® vs. 9% en el grupo tratado con placebo. La mediana de la duración de diarrea de todos los Grados fue 8 días para el grupo tratado con PERJETA® vs. 6 días para el grupo tratado con placebo. La mediana de la duración de diarrea Grado ≥3 fue 20 días para el grupo tratado con PERJETA® vs. 8 días para el grupo tratado con placebo. Más pacientes requirieron hospitalización por diarrea como un evento adverso serio en el grupo tratado con PERJETA® (2.4%) que en el grupo tratado con placebo (0.7%).

Tabla 6. Resumen de Reacciones Adversas Ocurriendo en ≥10% de Pacientes Recibiendo Tratamiento Adyuvante con PERJETA® en APHINITY

Sistema Corporal/Reacciones Adversas

PERJETA® + trastuzumab + quimioterapia

n=2364

Tasa de frecuencia

%

Placebo + trastuzumab + quimioterapia

n=2405

Tasa de frecuencia

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Todos los Grados

%

Grado 3-4

%

Trastornos generales y del sitio de administración

Fatiga

49

4

44

3

Inflamación de mucosas

23

2

19

0.7

Astenia

21

1

21

2

Pirexia

20

0.6

20

0.7

Edema periférico

17

0

20

0.2

Trastornos de la piel y subcutáneos

Alopecia

67

<0.1

67

<0.1

Rash

26

0.4

20

0.2

Prurito

14

0.1

9

<0.1

Piel Seca

13

0.1

11

<0.1

Trastorno de uñas

12

0.2

12

0.1

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

71

10

45

4

Náusea

69

2

65

2

Vómitos

32

2

30

2

Constipación

29

0.5

32

0.3

Estomatitis

28

2

24

1

Dispepsia

14

0

14

0

Dolor abdominal

12

0.5

11

0.6

Dolor abdominal superior

10

0.3

9

0.2

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Anemia

28

7

23

5

Neutropenia

25

16

23

16

Neutropenia febril*

12

12

11

11

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

26

0.1

22

<0.1

Neuropatía periférica

33

1

32

1

Cefalea

22

0.3

23

0.4

Parestesia

12

0.5

10

0.2

Mareos

11

0

11

0.2

Trastornos musculo-esqueléticos y de tejido conectivo

Artralgia

29

0.9

33

1

Mialgia

26

0.9

30

1

Dolor en extremidad

10

0.2

10

0.2

Infecciones e Infestaciones

Nasofaringitis

13

<0.1

12

0.1

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

18

<0.1

14

0

Tos

16

<0.1

15

<0.1

Disnea

12

0.4

12

0.5

Trastornos metabólicos y nutricionales

Disminución del apetito

24

0.8

20

0.4

Trastornos vasculares

Sofocos

20

0.2

21

0.4

Trastornos oculares

Incremento de lagrimeo

13

0

13

<0.1

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

17

0.3

17

<0.1

Investigaciones

Disminución del conteo de neutrófilos

14

10

14

10

Injurias, envenenamiento y complicaciones en procedimientos

Daño en la piel por radiación

13

0.3

11

0.3

* En esta tabla esto denota una reacción adversa que ha sido reportada en asociación con un resultado fatal

Para las reacciones adversas que fueron reportadas en ≥10% de los pacientes con al menos 5% de diferencia entre el grupo tratado con PERJETA® y el grupo tratado con placebo en APHINITY, es proporcionado el desglose según el régimen de quimioterapia: (Ptz = pertuzumab; H = trastuzumab; AC = antraciclinas; TCH = docetaxel, carboplatino, y trastuzumab)

– Trastornos gastrointestinales: Diarrea (67% en el brazo Ptz+H+AC quimio, 85% en el brazo Ptz+TCH, 41% en el brazo Pla+H+AC quimio, 62% en el brazo Pla+TCH)

– Trastornos de piel y subcutáneos: Rash (26% en el brazo Ptz+H+AC quimio, 25% en el brazo Ptz+TCH, 21% en el brazo Pla+H+AC quimio, 19% en el brazo Pla+TCH), Prurito (14% en el brazo Ptz+H+AC quimio, 15% en el brazo Ptz+TCH, 9% en el brazo Pla+H+AC quimio, 9% en el brazo Pla+TCH)

Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes fueron reportadas en <10% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA® en APHINITY:

– Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Leucopenia (9% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 9% en el grupo tratado con placebo).

– Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior (8% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 7% en el grupo tratado con placebo), paroniquia (4% en el grupo tratado con PERJETA vs. 2% en el grupo tratado con placebo)

Reacciones Adversas Reportadas en Pacientes Recibiendo PERJETA® y trastuzumab Luego de la Descontinuación de Quimioterapia: En el estudio APHINITY, durante la fase de tratamiento dirigido sin quimioterapia, todas las reacciones adversas en el grupo de tratamiento PERJETA® ocurrió en <10% de los pacientes con la excepción de diarrea (18%), artralgia (15%), daño de piel por radiación (12%), y sofocos (12%).

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas existe el potencial para Inmunogenicidad. La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo.

Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpo (incluyendo anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores incluyendo la metodología del ensayo, manejo de muestra, tiempo de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes, y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para pertuzumab en los estudios descritos a continuación, con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o a otros productos, puede llevar a confusión.

Los pacientes en CLEOPATRA fueron analizados múltiples puntos de tiempo para anticuerpos a PERJETA® 3% (13/389) de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 7% (25/372) de los pacientes en el grupo tratado con placebo dieron test positivo para anticuerpos anti-PERJETA®. De estos 38 pacientes, ninguno experimentó reacciones de hipersensibilidad/anafilácticas que estuvieran claramente relacionadas con los anticuerpos anti-fármaco (ADA). La presencia de pertuzumab en suero del paciente a los niveles esperados en el momento de muestreo de ADA puede interferir con la capacidad de este ensayo para detectar anticuerpos anti-pertuzumab. Adicionalmente, el ensayo puede estar detectando anticuerpos a trastuzumab. Como resultado, los datos pueden no reflejar exactamente la verdadera incidencia de desarrollo de anticuerpos anti-pertuzumab.

En el período neoadyuvante de BERENICE, 0.3% (1/383) de los pacientes tratados con PERJETA® dieron test positivo para anticuerpos anti-PERJETA®. Este paciente no experimentó ninguna reacción de hipersensibilidad/anafiláctica.

Experiencia Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de PERJETA®. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se han notificado casos de posible SLT en pacientes tratados con PERJETA®. Los pacientes con una carga tumoral significativa (por ejemplo, metástasis voluminosas) pueden estar en mayor riesgo. Los pacientes pueden presentar hiperuricemia, hiperfosfatemia e insuficiencia renal aguda que pueden representar un posible SLT. Los proveedores deben considerar un monitoreo y/o tratamiento adicional según lo indicado clínicamente.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción:

No fueron observadas interacciones farmacológicas entre pertuzumab y trastuzumab, o entre pertuzumab y docetaxel, paclitaxel, o carboplatino.

Incompatibilidades:

No se han observado incompatibilidades entre PERJETA® y las bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) o de poliolefina sin PVC

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Disfunción ventricular izquierda: Han sido reportadas disminuciones en la LVEF con fármacos que bloquean la actividad HER2, incluyendo PERJETA®. Evaluar la LVEF antes del inicio de PERJETA® y a intervalos regulares durante el tratamiento para asegurar que la LVEF está dentro de los límites normales. Si la LVEF declina y no ha mejorado, o ha declinado más aún en la evaluación subsecuente, debe ser considerada seriamente la descontinuación de PERJETA® y trastuzumab (ver Posología y forma de administración).

En CLEOPATRA, para pacientes con MBC, PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel no fue asociado con incrementos en la incidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD) sintomática o disminuciones en la LVEF comparado con placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel (ver Propiedades farmacodinámicas). La disfunción ventricular izquierda ocurrió en 4% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. La disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática (insuficiencia cardíaca congestiva) ocurrió en 1% de los pacientes en el grupo tratado con PERJETA® y 2% de los pacientes en el grupo tratado con placebo (ver Reacciones adversas). Los pacientes que han recibido antraciclinas previas o radioterapia previa en el área torácica pueden estar en alto riesgo de disminución de la LVEF.

En pacientes recibiendo tratamiento neoadyuvante en NeoSphere, la incidencia de LVSD fue mayor en los grupos tratados con PERJETA® comparado con el grupo tratado con trastuzumab y docetaxel. Fue observada una incidencia incrementada de disminuciones en la LVEF en pacientes tratados con PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel. En el período de tratamiento general, la declinación de la LVEF >10% y una caída a menos de 50% ocurrió en 2% de los pacientes tratados con la terapia neoadyuvante con trastuzumab y docetaxel al ser comparado con 8% de los pacientes tratados con terapia neoadyuvante con PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel. La disfunción ventricular izquierda ocurrió en 0.9% de los pacientes tratados con terapia neoadyuvante de trastuzumab y docetaxel comparado con 3% de los pacientes tratados con terapia neoadyuvante de PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel. La LVSD sintomática ocurrió en 0.9% de los pacientes tratados con terapia neoadyuvante de PERJETA® en combinación con trastuzumab y en ningún paciente en los otros 3 brazos. La LVEF se recuperó a ≥50% en todos los pacientes.

En pacientes recibiendo tratamiento neoadyuvante con PERJETA® en TRYPHAENA, en el período de tratamiento general, la declinación de la LVEF >10% y una caída a menor de 50% ocurrió en 7% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y FEC seguido por PERJETA® más trastuzumab y docetaxel, 16% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC, y 11% de los pacientes tratados con PERJETA® en combinación con TCH. La disfunción ventricular izquierda ocurrió en 6% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y FEC seguido por PERJETA® más trastuzumab y docetaxel, 4% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC, y 3% de los pacientes tratados con PERJETA® en combinación con TCH. La LVSD sintomática ocurrió en 4% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC, 1% de los pacientes tratados con PERJETA® en combinación con TCH, y ninguno de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y FEC seguido por PERJETA® más trastuzumab y docetaxel. La LVEF se recuperó a ≥50% en todos los pacientes menos uno.

En pacientes recibiendo terapia neoadyuvante con PERJETA® en BERENICE, en el período neoadyuvante, la declinación de la LVEF ≥10% y una caída a menos de 50% según la medición por la evaluación ECHO/MUGA ocurrió en 7% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y paclitaxel luego de ddAC, y 2% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC. La disminución de la fracción de eyección ocurrió en 7% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y paclitaxel luego de ddAC y 4% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC en el período neoadyuvante. La LVSD sintomática (Insuficiencia Cardíaca Congestiva NYHA Clase III/IV) ocurrió en 2% de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y paclitaxel luego de ddAC y en ninguno de los pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC en el período neoadyuvante.

En pacientes recibiendo terapia adyuvante con PERJETA® en APHINITY, la incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA Clase III/IV) con una declinación de LVEF ≥10% y una caída a menos de 50% fue <1% (0.6% de los pacientes tratados con PERJETA® vs. 0.2% de los pacientes tratados con placebo). De los pacientes que experimentaron insuficiencia cardíaca sintomática, 47% de los pacientes tratados con PERJETA® y 67% de los pacientes tratados con placebo se habían recuperado (definido con 2 mediciones consecutivas de LVEF sobre 50%) en el corte de datos. La mayoría de los eventos (86%) fueron reportados en pacientes tratados con antraciclina. Las disminuciones asintomáticas o levemente sintomáticas (NYHA Clase II) en la LVEF ≥10% y una caída a menos de 50% fueron reportadas en 3% de los pacientes tratados con PERJETA® y 3% de los pacientes tratados con placebo, de quienes 80% de los pacientes tratados con PERJETA® y 81% de los pacientes tratados con placebo se recuperaron en el corte de datos.

PERJETA® no ha sido estudiado en pacientes con un valor de LVEF pre-tratamiento de ≤50%, una historia previa de CHF, disminuciones en LVEF a <50% durante la terapia previa con trastuzumab, o condiciones que pudieran desmejorar la función ventricular izquierda tales como hipertensión no controlada, infarto al miocardio reciente, arritmia cardíaca seria requiriendo tratamiento o exposición acumulativa previa a antraciclina a >360 mg/m2 de doxorrubicina o su equivalente.

Toxicidad Embrio-Fetal: Basado en su mecanismo de acción y en los hallazgos en estudios en animales PERJETA® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. PERJETA® es un antagonista de receptor HER2/neu. Han sido reportados casos de oligohidramnios y secuencia de oligohidramnios manifestándose como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas, y muerte neonatal, con el uso de otro antagonista de receptor HER2/neu (trastuzumab) durante el embarazo. En un estudio de reproducción animal, la administración de pertuzumab a monos cynomolgus preñados durante el período de organogénesis, resultó en oligohidramnios, desarrollo renal fetal retardado, y muerte embrio–fetal a exposiciones de 2.5 a 20 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada, basado en la Cmáx.

Verifique el estatus de embarazo de mujeres con potencial reproductivo antes del inicio de PERJETA®. Advierta a las mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que la exposición a PERJETA® en combinación con trastuzumab durante el embarazo o dentro de 7 meses antes de la concepción puede resultar en daño fetal, incluyendo muerte embrio–fetal o defectos al nacer. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y por 7 meses luego de la última dosis de PERJETA® en combinación con trastuzumab (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Reacciones Relacionadas con la Infusión: PERJETA® ha sido asociado con reacciones a la infusión, incluidos eventos fetales (ver Reacciones adversas). Una reacción a la infusión fue definida en CLEOPATRA como cualquier evento descrito como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda a la infusión, o síndrome de liberación de citoquina ocurriendo durante una infusión o en el mismo día de la infusión. La dosis inicial de PERJETA® fue suministrada el día antes de trastuzumab y docetaxel para permitir el examen de las reacciones asociadas con PERJETA®. En el primer día, cuando solo fue administrado PERJETA®, la frecuencia general de reacciones a la infusión fue 13% en el grupo tratado con PERJETA® y 10% en el grupo tratados con placebo. Menos de 1% fueron Grado 3 o 4. Las reacciones a la infusión más comunes (≥1.0%) fueron pirexia, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad, y vómitos.

Durante el segundo ciclo, cuando todos los fármacos fueron administrados en el mismo día, las reacciones a la infusión más comunes en el grupo tratado con PERJETA® (≥1.0%) fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia, y vómitos.

En NeoSphere, TRYPHAENA, y APHINITY, PERJETA® fue administrado en el mismo día que los otros fármacos de tratamiento en el estudio. Para APHINITY, las reacciones relacionadas con la Infusión ocurrieron en 21% de los pacientes en el primer día de administración de PERJETA® (en combinación con trastuzumab y quimioterapia) y en 18% de los pacientes en el brazo placebo. La incidencia de reacciones Grado 3 - 4 según el Criterio de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer para Eventos Adversos (NCI - CTCAE v4.0) fue 1% para el brazo de PERJETA® y 0.7% para el brazo placebo.

Observe cercanamente a los pacientes por 60 minutos luego de la primera infusión y por 30 minutos luego de las infusiones subsecuentes de PERJETA®. Si ocurre una reacción relacionada con la infusión significativa, enlentezca o interrumpa la infusión y administre terapias médicas apropiadas. Monitoree a los pacientes cuidadosamente hasta la resolución completa de los signos y síntomas. Considere la descontinuación permanente en pacientes con reacciones severas a la infusión (ver Posología y forma de administración).

Reacciones de Hipersensibilidad/Anafilaxis: En CLEOPATRA, la frecuencia general de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis fue 11% en el grupo tratado con PERJETA® y 9% en el grupo tratado con placebo. La incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia Grado 3–4 fue 2% en el grupo tratado con PERJETA® y 3% en el grupo tratado con placebo de conformidad con el NCI - CTCAE v3.0. En general, 4 pacientes en el grupo tratado con PERJETA® 2 pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron anafilaxis.

En NeoSphere, TRYPHAENA, BERENICE, y APHINITY, los eventos de hipersensibilidad/anafilaxis fueron consistentes con aquellos observados en CLEOPATRA. En NeoSphere, dos pacientes en el grupo tratado con PERJETA®- y docetaxel experimentaron anafilaxis. En APHINITY, la frecuencia general de hipersensibilidad/anafilaxis fue 5% en el grupo tratado con PERJETA® vs. 4% en el grupo tratado con placebo. La incidencia fue mayor en el grupo tratado con PERJETA® más TCH (8%) de los cuales 1% fueron NCI-CTCAE (v4.0) Grado 3–4.

Se debe observar atentamente a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad. Se ha observado hipersensibilidad severa, incluyendo anafilaxis y eventos fatales, en pacientes tratados con PERJETA® (ver Reacciones adversas). El angioedema se ha descrito en informes posteriores a la comercialización. Los medicamentos para tratar tales reacciones, así como el equipo de emergencia, deben estar disponibles para su uso inmediato. PERJETA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o cualquiera de sus excipientes (ver Contraindicaciones).

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

• Programa de farmacovigilancia del embarazo: Existe un programa de farmacovigilancia de embarazo para PERJETA®. Si se administra PERJETA® durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe PERJETA® o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis de PERJETA en combinación con trastuzumab, el médico y los pacientes deben informar de inmediato la exposición de PERJETA® al área de farmacovigilancia de ROCHE

• Resumen de Riesgos: Basado en su mecanismo de acción y en los hallazgos en estudios animales, PERJETA® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de PERJETA® en mujeres embarazadas. Sin embargo, en los reportes post comercialización, el uso de otro antagonista de receptor HER2/neu (trastuzumab) durante el embarazo, resultó en casos de oligohidramnios y secuencia de oligohidramnios manifestándose como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas, y muerte neonatal. En un estudio de reproducción animal, la administración de pertuzumab a monos cynomolgus preñados durante el período de organogénesis, resultó en oligohidramnios, desarrollo renal fetal retardado, y muerte embrio – fetal a exposiciones de 2.5 a 20 veces la exposición en humanos recibiendo la dosis recomendada, basado en la Cmáx (véase la sección datos). Informe al paciente de los riesgos potenciales para un feto. Hay consideraciones clínicas si PERJETA® en combinación con trastuzumab es utilizado durante el embarazo o dentro de 7 meses antes de la concepción (véase la sección Consideraciones Clínicas).

Es desconocido el riesgo de fondo estimado para defectos mayores de nacimiento y aborto para la población indicada. En la población general de US, el riesgo estimado de defectos graves de nacimiento, así como de abortos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%, respectivamente.

• Consideraciones Clínicas:

– Reacciones Adversas Fetal/Neonatal: Monitorear a las mujeres que recibieron PERJETA® en combinación con trastuzumab durante el embarazo o dentro de 7 meses antes de la concepción por oligohidramnios. Si ocurren oligohidramnios, haga análisis fetal que sea apropiado para la edad gestacional y consistente con los estándares de cuidado de la comunidad.

• Datos:

– Datos Animales: Fueron tratados monos cynomolgus preñados en el Día Gestacional (GD)19 con dosis de carga de 30 a 150 mg/kg de pertuzumab, seguido por dosis bi-semanales de 10 a 100 mg/kg. Estos niveles de dosis resultaron en exposiciones clínicamente relevantes de 2.5 a 20 veces mayores que las exposiciones en humanos recibiendo la dosis recomendada, basado en la Cmáx. La administración intravenosa de pertuzumab desde el GD19 hasta GD50 (período de organogénesis) fue embriotóxica, con incrementos dependientes de la dosis en muerte embrio – fetal entre el GD25 hasta el GD70. Las incidencias de pérdida embrio – fetal fueron 33, 50, y 85% para las hembras preñadas tratadas con dosis bi-semanales de pertuzumab de 10, 30, y 100 mg/kg, respectivamente (2.5 a 20 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, basado en la Cmáx). En cesárea en el GD100, fueron identificados oligohidramnios, pesos pulmonares y renales relativamente disminuidos, y evidencia microscópica de hipoplasia renal consistente con desarrollo renal retardado, en todos los grupos de dosis de pertuzumab. La exposición a Pertuzumab fue reportada en las camadas de todos los grupos tratados a niveles de 29% a 40% de los niveles séricos maternos a GD100.

Lactancia:

• Resumen de Riesgos: No hay información respecto a la presencia de pertuzumab en la leche humana, los efectos sobre el infante amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Los datos publicados sugieren que la IgG está presente en la leche humana pero no ingresa a la circulación neonatal y del infante en cantidades sustanciales.

Considere los beneficios de desarrollo y de salud de la lactancia con la necesidad clínica de la madre del tratamiento con PERJETA® y cualquier efecto adverso potencial sobre el niño amamantado a partir de PERJETA® o de la condición materna subyacente. Esta consideración también debe tomar en cuenta la vida media de eliminación de pertuzumab y el período de lavado de trastuzumab de 7 meses.

Mujeres y hombres con Potencial Reproductivo:

• Prueba de Embarazo: Verifique el estatus de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes del inicio de PERJETA®.

• Anticoncepción:

– Mujeres: Basado en el mecanismo de acción y en los datos en animales, PERJETA® puede causar daño embrio–fetal al ser administrado durante el embarazo. Advertir a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y por 7 meses luego de la última dosis de PERJETA® en combinación con trastuzumab (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Selección del Paciente: Seleccione a los pacientes basado en la sobre-expresión de la proteína HER2 o amplificación del gen HER2 en especímenes tumorales (ver Indicaciones terapéuticas y Propiedades farmacodinámicas). La evaluación de la sobrexpresión de la proteína HER2 y amplificación del gen HER2 debe ser hecha utilizando pruebas específicas aprobadas por la FDA para cáncer de mama por laboratorios con competencia demostrada. La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de la sobrexpresión de la proteína HER2 y amplificación del gen HER2 está disponible en:

http://www.fda.Gov/CompanionDiagnostics.

El desempeño inadecuado del ensayo, incluyendo el uso sub-óptimo de fijación de tejido, la falla en utilizar los reactivos especificados, el desvío de las instrucciones específicas del ensayo, y la falla para incluir controles apropiados para la validación del ensayo, puede llevar a resultados no confiables.

Dosis y Programaciones Recomendadas: La dosis inicial de PERJETA® es 840 mg administrado como una infusión intravenosa en 60 minutos, seguido cada 3 semanas por una dosis de 420 mg administrado como una infusión intravenosa por 30 a 60 minutos.

Al ser administrado con PERJETA®, la dosis inicial recomendada de trastuzumab es 8 mg/kg administrados como una infusión intravenosa por 90 – minutos, seguido cada 3 semanas por una dosis de 6 mg/kg administrados como una infusión intravenosa por 30 a 90 minutos.

PERJETA®, trastuzumab, y taxano deben ser administrados secuencialmente. PERJETA® y trastuzumab pueden ser administrados en cualquier orden. El taxano debe ser administrado luego de PERJETA® y trastuzumab. Es recomendado un período de observación de 30 a 60 minutos luego de cada infusión de PERJETA® y antes del comienzo de cualquier infusión subsecuente de trastuzumab o taxano (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En pacientes recibiendo régimen basado en antraciclinas, PERJETA® y trastuzumab debe ser administrado luego de la culminación de la antraciclina.

• Cáncer de Mama Metastásico (MBC): Cuando es administrado con PERJETA®, la dosis inicial recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado como una infusión intravenosa. La dosis puede ser escalada a 100 mg/m2 administrada cada 3 semanas si la dosis inicial es bien tolerada.

• Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama: PERJETA® debe ser administrada cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos como parte de uno de los siguientes regímenes de tratamiento para Cáncer de Mama Temprano (ver Propiedades farmacocinéticas):

– Cuatro ciclos preoperatorios de PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel seguido por 3 ciclos postoperatorios de fluorouracilo, epirrubicina, y ciclofosfamida (FEC) como se suministra en el NeoSphere.

– Tres o cuatro ciclos preoperatorios de FEC solo seguido por 3 o 4 ciclos preoperatorios de PERJETA® en combinación con docetaxel y trastuzumab como se suministra en TRYPHAENA y BERENICE, respectivamente.

– Seis ciclos preoperatorios de PERJETA® en combinación con docetaxel, carboplatino, y trastuzumab (TCH) (escalada de docetaxel sobre 75 mg/m2 no es recomendada) como se suministra en TRYPHAENA.

– Cuatro ciclos preoperatorios de dosis – densa de doxorrubicina y ciclofosfamida (ddAC) solo seguido por 4 ciclos preoperatorios de PERJETA® en combinación con paclitaxel y trastuzumab como se suministra en BERENICE

Luego de la cirugía, los pacientes deben continuar recibiendo PERJETA® y trastuzumab para completar 1 año de tratamiento (hasta 18 ciclos).

• Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama: PERJETA® debe ser administrado en combinación con trastuzumab cada 3 semanas por un total de 1 año (hasta 18 ciclos) o hasta la recurrencia de la enfermedad o toxicidad inmanejable, lo que primero ocurra, como parte de un régimen completo para Cáncer de Mama Temprano, incluyendo quimioterapia estándar basada en antraciclina y/o taxano como se suministra en APHINITY. PERJETA® y trastuzumab debe iniciar en el Día 1 del primer ciclo contentivo de taxano (ver Propiedades farmacodinámicas).

Modificación de Dosis: Para dosis retardadas o perdidas, si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es menor de 6 semanas, debe ser administrada la dosis de 420 mg de PERJETA®. No espere hasta la siguiente dosis planificada. Si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es 6 semanas o más, la dosis inicial de 840 mg de PERJETA® debe ser administrada nuevamente como una infusión intravenosa por 60 – minutos seguida cada 3 semanas sucesivas por una dosis de 420 mg administrado como una infusión intravenosa por 30 a 60 minutos.

PERJETA® debe ser descontinuado si el tratamiento con trastuzumab es descontinuado.

No se recomiendan reducciones de dosis para PERJETA®.

Para modificación de la dosis de quimioterapia, véase la información para prescripción relevante.

• Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (LVEF): Evalúe la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) antes del inicio de PERJETA® y a intervalos regulares durante el tratamiento según lo indicado en la Tabla 1. Las recomendaciones sobre Modificaciones de Dosis en el caso de disfunción de la LVEF también están indicadas en la Tabla 1 (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 1. Modificaciones de Dosis para Disfunción ventricular izquierda

LVEF

Pre-tratamiento:

Monitorear la LVEF cada:

Retener PERJETA® y trastuzumab por al menos 3 semanas para una disminución de la LVEF a:

Reinicie PERJETA® y trastuzumab luego de 3 semanas si la LVEF se ha recuperado a:

Cáncer de Mama Metastásico

≥50%

~12 semanas

Uno de ambos

Uno de ambos

<40%

40% - 45% con una caída de ≥10% puntos por debajo del valor pre-tratamiento

>45%

40% - 45% con una caída de <10% puntos por debajo del valor pre-tratamiento

Cáncer de Mama Temprano

≥55%*

~12 semanas (una vez durante la terapia neoadyuvante)

<50% con una caída de ≥ 10% puntos por debajo del valor pre-tratamiento

Uno de ambos

≥50%

<10% puntos por debajo del valor pre-tratamiento

* Para pacientes recibiendo quimioterapia basada en antraciclina, una LVEF de ≥50% es requerido luego de la culminación de antraciclinas, antes de iniciar PERJETA® y trastuzumab

• Reacciones Relacionadas con la Infusión: La tasa de infusión de PERJETA® puede ser enlentecida o interrumpida si el paciente desarrolla una reacción relacionada con la infusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Reacciones de Hipersensibilidad/Anafilaxis: La infusión debe ser descontinuada inmediatamente si el paciente experimenta una reacción de hipersensibilidad seria (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Preparación para la Administración: Administrar solo como una infusión intravenosa. No administrar en forma de bolo o empuje intravenoso. No mezcle PERJETA® con otros fármacos.

• Preparación: Prepare la solución por infusión utilizando técnica aséptica como sigue:

– Los fármacos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración antes de la administración.

– Retire el volumen apropiado de la solución de PERJETA® del (los) vial(es).

– Diluya dentro de bolsa de infusión de PVC de 250 mL de cloruro de sodio al 0.9% o bolsa de infusión de poliolefina no - PVC.

– Mezcle la solución diluida por inversión gentil. No agitar.

– Administrar inmediatamente una vez preparada.

– Si la solución por infusión diluida no es utilizada inmediatamente, esta puede ser almacenada a 2 °C a 8 °C por hasta 24 horas.

– Diluir solo con inyección de Cloruro de Sodio al 0.9%. No utilizar solución de dextrosa (5%).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

En caso de sobredosis, deberá vigilarse estrechamente a las pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurarse el tratamiento sintomático apropiado.

PRESENTACIÓN:

Presentación:

01 Vial x 14 mL.

Producto biológico: Guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Conservar en refrigerador entre 2°C y 8 °C.

No congelar. No agitar.

Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver Periodo de validez.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

BIBLIOGRAFÍA:

Estudios clínicos:

Cáncer de Mama Metastásico: CLEOPATRA (NCT00567190) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 808 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 - positivo. La sobre expresión HER2 fue definida como una puntuación de 3+ IHC o radio de amplificación FISH de 2.0 o mayor según lo determinado por un laboratorio central. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 para recibir placebo más trastuzumab y docetaxel o PERJETA® más trastuzumab y docetaxel. La randomización fue estratificada por tratamiento previo (con o sin quimioterapia o terapia adyuvante/neoadyuvante anti-HER2) y región geográfica (Europa, Norte América, Sur América, y Asia). Se pidió a los pacientes con terapia adyuvante o neoadyuvante previa que tuvieran un intervalo libre de enfermedad mayor de 12 meses antes del ingreso en el estudio.

PERJETA® fue suministrado por vía intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada 3 semanas en lo sucesivo. Trastuzumab fue suministrado por vía intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas en lo sucesivo. Los pacientes fueron tratados con PERJETA® y trastuzumab hasta la progresión de la enfermedad, retiro del consentimiento, o toxicidad inaceptable.

Docetaxel fue suministrado como una dosis inicial de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 3 semanas por al menos 6 ciclos. La dosis de docetaxel podía ser escalada a 100 mg/m2 a la discreción del investigador si la dosis inicial era bien tolerada. En el momento del análisis primario, la media del número de ciclos administrados del tratamiento de estudio fue 16.2 en el grupo tratado con placebo y 19.9 en el grupo tratado con PERJETA®.

El punto final primario de CLEOPATRA fue sobrevida libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés) según la evaluación por una instalación de revisión independiente (IRF por sus siglas en inglés). La PFS fue definida como el tiempo a partir de la fecha de la randomización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte (por cualquier causa) si la muerte ocurría dentro de 18 semanas de la última evaluación del tumor. Los puntos finales adicionales incluyeron sobrevida general (OS por sus siglas en inglés), PFS (evaluada por el investigador), tasa de respuesta objetiva (ORR por sus siglas en inglés), y duración de respuesta.

Las características demográficas y en la línea de base del paciente estaban balanceadas entre los brazos de tratamiento. La mediana de la edad fue 54 (rango 22 a 89 años), 59% eran blancos, 32% eran asiáticos, y 4% eran negros. Todos eran mujeres con la excepción de 2 pacientes. Diez y siete por ciento de los pacientes fueron ingresados en Norte América, 14% en Sur América, 38% en Europa, y 31% en Asia. Las características pronóstico del tumor, incluyendo el estatus de receptor hormonal (positivo 48%, negativo 50%), presencia de enfermedad visceral (78%) y solo enfermedad no-visceral (22%) fueron similares en los brazos del estudio. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibió quimioterapia o terapia neoadyuvante o adyuvante previa anti-HER2 (placebo 47%, PERJETA® 46%). Entre los pacientes con tumores con receptor hormonal positivo, 45% recibió terapia hormonal adyuvante previa y 11% recibió terapia para enfermedad metastásica. Once por ciento de los pacientes recibieron trastuzumab previo como adyuvante o neoadyuvante.

CLEOPATRA demostró una mejoría estadísticamente significativa en PFS evaluada por IRF en el grupo tratado con PERJETA® comparado con el grupo tratado con placebo [cociente de riesgo (HR) = 0.62 (95% CI: 0.51, 0.75), p <0.0001] y un incremento en la mediana de PFS de 6.1 meses (mediana de PFS de 18.5 meses en el grupo tratado con PERJETA® vs. 12.4 meses en el grupo tratado con placebo) (ver Figura 1). Los resultados para la PFS evaluada por el investigador fueron comparables con aquellos observados en la PFS evaluada por IRF.

Fueron observados resultados consistentes a través de varios subgrupos de pacientes incluyendo edad (<65 o ≥65 años), raza, región geográfica, quimioterapia o terapia adyuvante/neoadyuvante anti-HER2 previa (si o no), y trastuzumab adyuvante/neoadyuvante previo (si o no). En el subgrupo de pacientes con enfermedad receptor hormonal - negativo (n=408), el cociente de riesgo fue 0.55 (95% CI: 0.42, 0.72). En el subgrupo de pacientes con enfermedad receptor hormonal - positivo (n=388), el cociente de riesgo fue 0.72 (95% CI: 0.55, 0.95). En el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no visceral (n=178), el cociente de riesgo fue 0.96 (95% CI: 0.61, 1.52).

En el momento del análisis de PFS final, 165 pacientes habían muerto y habían ocurrido más muertes en el grupo tratado con placebo (23.6%) comparado con el grupo tratado con PERJETA® (17.2%); La OS no estaba madura y los resultados del análisis interino de OS no cumplieron el límite de detención pre – especificado para significancia estadística. El análisis final de OS (Tabla 7, Figura 2) fue hecho cuando 389 pacientes habían fallecido (221 en el grupo tratado con placebo y 168 en el grupo tratado con PERJETA®). Fue demostrada una mejoría en OS estadísticamente significativa en favor del grupo tratado con PERJETA® [HR=0.68 (95% CI; 0.56, 0.84), p = 0.0002] con un incremento en la mediana de OS de 15.7 meses (mediana de OS de 56.5 meses en el grupo tratado con PERJETA® vs. 40.8 meses en el grupo tratado con placebo). Los resultados de OS en subgrupos de pacientes fueron consistentes con aquellos observados para la PFS evaluada por IRF con la excepción del subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no visceral [HR=1.11 (95% CI: 0.66, 1.85).

Tabla 7 Resumen de Eficacia de CLEOPATRA

Parámetro

PERJETA® + trastuzumab + docetaxel

n=402

Placebo + trastuzumab + docetaxel

n=406

HR (95% CI)

Valor p

Sobrevida Libre de Progresión (revisión independiente)

Nº de pacientes con un evento

191 (47.5%)

242 (59.6%)

0.62

<0.0001

Mediana en meses

18.5

12.4

(0.51, 0.75)

Sobrevida General * (análisis final)

No. de pacientes que murieron

168 (41.8%)

221 (54.4%)

0.68

0.0002

Mediana en meses

56.5

40.8

(0.56, 0.84)

Tasa de Respuesta Objetiva (ORR, revisión independiente)

No. de pacientes analizados

343

336

Respuesta objetiva (CR + PR)

275 (80.2%)

233 (69.3%)

Respuesta completa (CR)

19 (5.5%)

14 (4.2%)

Respuesta parcial (PR)

256 (74.6%)

219 (65.2%)

Mediana de Duración de Respuesta (meses)

20.2

12.5

Diferencia en ORR (95% CI)

10,8%

(4,2%, 17,5%)

0.0011

* Análisis final de sobrevida general, fecha de corte Feb 2014

CI = Intervalo de Confianza

Figura 1: Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Libre de Progresión Evaluada en IRF para CLEOPATRA

Figura 2: Curva Kaplan-Meier de Sobrevida General para CLEOPATRA (Análisis Final)

Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama:

• NeoSphere: NeoSphere (NCT00545688) fue un estudio multicéntrico, randomizado, conducido en 417 pacientes con cáncer de mama HER2 – positivo, operable, localmente avanzado o inflamatorio (T2-4d) que fueron programados para terapia neoadyuvante. La sobreexpresión HER2 fue definida como una puntuación de 3+ IHC o radio de amplificación FISH de 2.0 o mayor según lo determinado por un laboratorio central. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 1 de 4 regímenes neoadyuvantes antes de la cirugía como sigue: trastuzumab más docetaxel, PERJETA® más trastuzumab y docetaxel, PERJETA® más trastuzumab, o PERJETA® más docetaxel. La randomización fue estratificada por tipo de cáncer de mama (operable, localmente avanzado, o inflamatorio) y positividad de receptor de estrógeno (ER) o receptor de progesterona (PgR).

PERJETA® fue suministrado por vía intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada 3 semanas por 4 ciclos. Trastuzumab fue suministrado por vía intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas por 4 ciclos. Docetaxel fue suministrado a una dosis inicial de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 ciclos. La dosis de docetaxel podía ser escalada a 100 mg/m2 a discreción del investigador, si la dosis era bien tolerada. Luego de la cirugía todos los pacientes recibieron 3 ciclos de 5-fluorouracilo (600 mg/m2), epirrubicina (90 mg/m2), y ciclofosfamida (600 mg/m2) (FEC) suministrado por vía intravenosa cada 3 semanas y trastuzumab administrado por vía intravenosa cada 3 semanas para completar 1 año de terapia. Luego de la cirugía, los pacientes en el brazo de PERJETA® más trastuzumab recibieron docetaxel cada 3 semanas por 4 ciclos antes de FEC.

El punto final primario del estudio fue la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en la mama (ypT0/is). La definición preferida por la FDA de pCR es la ausencia de cáncer invasivo en la mama y en nódulos linfáticos (ypT0/is ypN0).

Las demográficas estuvieron bien balanceadas (la mediana de edad fue 49-50 años, la mayoría eran Caucásicos (71%) y todos eran femeninos. En general, 7% de los pacientes tenía cáncer inflamatorio, 32% tenían cáncer localmente avanzado, y 61% tenían cáncer operable. Aproximadamente la mitad de los pacientes en cada grupo de tratamiento tenía enfermedad receptor hormonal – positivo (definido como ER-positivo y/o PgR- positivo).

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 8. Fueron observadas mejorías estadísticamente significativas en las tasas de pCR tanto por el estudio como según las definiciones preferidas por la FDA en pacientes recibiendo PERJETA® más trastuzumab y docetaxel comparado con pacientes recibiendo trastuzumab más docetaxel. Las tasas de pCR y la magnitud de la mejoría con PERJETA® fueron menores en el subgrupo de pacientes con tumores receptor hormonal–positivo comparado con los pacientes con tumores receptor hormonal-negativo.

Tabla 8. Resumen de Eficacia de NeoSphere

Punto Final/Población de Estudio

H+T

Ptz+H+T

Ptz+H

Ptz+T

ITT General

N=107

N=107

N=107

N=96

pCR1,

23

42

12

17

n (%)

(21.5%)

(39.3%)

(11.2%)

(17.7%)

[95% CI]2

[14.1, 30.5]

[30.0, 49.2)

[5.9, 18.8]

[10.7, 26.8]

Valor p (con corrección de Simes para test de CMH)3

0.0063

(vs. H+T)

0.0223

(vs. H+T)

0.0018

(vs.Ptz+H+T)

Subgrupo receptor hormonal – positivo

N=50

N=50

N=514

N=46

pCR1, n

6

11

1

4

(%)

(12.0%)

(22.0%)

(2.0%)

(8.7%)

[95% CI]2

[4.5, 24.3]

[11.5, 36.0]

[0.1, 10.5]

[2.4, 20.8]

Subgrupo receptor hormonal – negativo

N=57

N=57

N=554

N=50

pCR1, n

17

31

11

13

(%)

(29.8%)

(54.4%)

(20.0%)

(26.0%)

[95% CI]2

[18.4, 43.4]

[40.7, 67.6]

[10.4, 33.0]

[14.6, 40.3]

T = docetaxel, Ptz = PERJETA®, H = trastuzumab

CI = Intervalo de Confianza

1. ypT0/is ypN0 (ausencia de cáncer invasivo en la mama y nódulos linfáticos)

2. 95% CI para una muestra binomial utilizando el método de Pearson-Clopper.

3. Valor p del test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) con ajuste de multiplicidad de Simes

4. Un paciente tenía estatus desconocido de receptor hormonal. El paciente no alcanzó un pCR.

• TRYPHAENA: Fue conducido un estudio neoadyuvante adicional (TRYPHAENA, NCT00976989) en 225 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado, operable, o inflamatorio (T2-4d) para evaluar la seguridad cardíaca en el cual todos los brazos incluyeron PERJETA®. La sobre expresión HER2 fue definida como una puntuación de 3+ IHC o radio de amplificación de FISH de 2.0 o mayor según lo determinado por un laboratorio central.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 1 de 3 regímenes neoadyuvantes antes de la cirugía como sigue: 3 ciclos de FEC seguido por 3 ciclos de docetaxel todos en combinación con PERJETA® y trastuzumab, 3 ciclos de FEC solo seguido por 3 ciclos de docetaxel y trastuzumab en combinación con PERJETA®, o 6 ciclos de docetaxel, carboplatino, y trastuzumab (TCH) en combinación con PERJETA®. La randomización fue estratificada por tipo de cáncer de mama (operable, localmente avanzado, o inflamatorio) y positividad ER y/o PgR.

PERJETA® fue suministrado por infusión intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada 3 semanas. Trastuzumab fue suministrado por infusión intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas. 5-Fluorouracilo (500 mg/m2), epirrubicina (100 mg/m2), y ciclofosfamida (600 mg/m2) fueron suministrados por vía intravenosa cada 3 semanas por 3 ciclos. En los brazos de PERJETA® más trastuzumab, docetaxel, y FEC, docetaxel fue suministrado como una dosis inicial de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 3 semanas por 3 ciclos con la opción para escalar a 100 mg/m2 a discreción del investigador, si la dosis inicial era bien tolerada. Sin embargo, en el brazo PERJETA® más TCH, docetaxel fue suministrado por vía intravenosa a 75 mg/m2 (no fue permitida escalada) y carboplatino (AUC 6) fue suministrado por vía intravenosa cada 3 semanas por 6 ciclos. Luego de la cirugía todos los pacientes recibieron trastuzumab para completar 1 año de terapia, este fue administrado por vía intravenosa cada 3 semanas.

Las demográficas estuvieron bien balanceadas (la mediana de edad fue 49-50 años, la mayoría eran Caucásicos [76%]) y todas eran femeninos. En general 6% de los pacientes tenían cáncer inflamatorio, 25% tenían cáncer localmente avanzado y 69% tenían cáncer operable, con aproximadamente la mitad de los pacientes en cada grupo de tratamiento presentando enfermedad ER-positivo y/o PgR-positivo.

Las tasas de pCR (ypT0/is ypN0) fueron 56.2% (95% CI: 44.1%, 67.8%), 54.7% (95% CI: 42.7%, 66.2%), y 63.6% (95 %CI: 51.9%, 74.3%) para pacientes tratados con PERJETA® más trastuzumab y FEC seguido por PERJETA® más trastuzumab y docetaxel, PERJETA® más trastuzumab y docetaxel luego de FEC, o PERJETA® más TCH, respectivamente. Las tasas de pCR fueron menores en los subgrupos de pacientes con tumores receptor hormonal-positivo: 41.0% (95 %CI: 25.6%, 57.9%), 45.7% (95% CI: 28.8%, 63.4%), y 47.5% (95% CI: 31.5%, 63.9%) que con tumores receptor hormonal-negativo: 73.5% (95% CI: 55.6%, 87.1%), 62.5% (95% CI: 45.8%, 77.3%), y 81.1 % (95% CI: 64.8%, 92.0%), respectivamente.

• BERENICE: Fue conducido un estudio de dos brazos no randomizado (BERENICE, NCT02132949) en 401 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado, inflamatorio, o en estadío temprano HER2-positivo. La sobre-expresión HER2 fue definida como una puntuación de 3+ IHC o radio de amplificación ISH de 2.0 o mayor según la determinación por un laboratorio central.

Los pacientes recibieron 1 de 2 regímenes neoadyuvantes antes de cirugía como sigue: 4 ciclos de dosis densa de doxorrubicina y ciclofosfamida (ddAC) seguido por 4 ciclos de PERJETA® en combinación con trastuzumab y paclitaxel semanal por 12 semanas o 4 ciclos de 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC) seguido por 4 ciclos de PERJETA® en combinación con trastuzumab y docetaxel. La selección del régimen de tratamiento neoadyuvante fue hecha por el Investigador sobre una base específica del sitio. La dosificación para los regímenes fue como sigue:

– PERJETA® fue suministrada por infusión intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada 3 semanas. Trastuzumab fue suministrado por infusión intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas.

– En la cohorte ddAC, (doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2) fueron suministrados por vía intravenosa cada 2 semanas (ddAC) por 4 ciclos con soporte de G-CSF (factor estimulante de colonia de granulocito) a discreción del investigador, seguido por paclitaxel 80 mg/m2 suministrado por vía intravenosa semanalmente por 12 semanas, con PERJETA® y trastuzumab cada 3 semanas desde el inicio de paclitaxel por 4 ciclos.

– En la cohorte FEC, 5-Fluorouracilo (5-FU) (500 mg/m2), epirrubicina (100 mg/m2), y ciclofosfamida (600 mg/m2) fueron suministrados por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por docetaxel suministrado como una dosis inicial de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 ciclos con PERJETA® y trastuzumab, y con la opción para escalar a 100 mg/m2 a la discreción del investigador si la dosis inicial era bien tolerada.

Luego de la cirugía todos los pacientes recibieron PERJETA® y trastuzumab administrado por vía intravenosa cada 3 semanas para completar 1 año de terapia.

La mediana de la edad de la población de estudio general fue 49 años (rango 21-78), 12% de los pacientes eran de 65 años o mayores, 83% eran Caucásicos, y todos menos un paciente eran mujeres. En general 3% de los pacientes tenían cáncer inflamatorio, 23% tenían cáncer localmente avanzado (Estadío 3A o mayor), 5% no fueron clasificados por estadío TNM, con aproximadamente dos tercios de los pacientes en cada grupo de tratamiento presentando enfermedad ER-positivo y/o PgR-positivo. Todos los pacientes tenían un estatus de desempeño de ECOG de 0 o 1.

Las tasas de pCR (ypT0/is ypN0) fueron 61.8% (95% CI: 54.7, 68.6) y 60.7% (95% CI: 53.6, 67.5) para pacientes tratados con ddAC seguido por PERJETA® más trastuzumab y paclitaxel, o FEC seguido por PERJETA® más trastuzumab y docetaxel, respectivamente. Las tasas de pCR fueron menores en los subgrupos de pacientes con tumores receptor hormonal - positivo: 51.6% (95% CI: 42.6. 60.5%) y 57.3% (95% CI: 48.1, 66.1%) que con tumores receptor hormonal - negativo: 81.5% (95% CI: 70.0, 90.1%) y 68.0% (95% CI: 56.2, 78.3%), respectivamente.

Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama: APHINITY (NCT01358877) fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, conducido en 4804 pacientes con cáncer de mama temprano HER2 que tuvieron extirpación de su tumor primario antes de la randomización. Los pacientes fueron luego randomizados para recibir PERJETA® o placebo, en combinación con quimioterapia y trastuzumab adyuvante. La randomización fue estratificada por los siguientes factores: región, estatus nodal, versión del protocolo, estatus de receptor hormonal central, y régimen de quimioterapia adyuvante.

Los investigadores seleccionaron uno de los siguientes regímenes de quimioterapia basados en antraciclina o no basados en antraciclina para pacientes individuales:

• 3 o 4 ciclos de FEC (5-FU 500-600 mg/m2, epirrubicina 90-120 mg/m2, ciclofosfamida 500-600 mg/m2) o FAC (5-FU 500-600 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500-600 mg/m2), seguido por 3 o 4 ciclos de docetaxel (75 mg/m2 que podía ser escalado a 100 mg/m2 cada 3 semanas) o 12 ciclos semanales de paclitaxel (80 mg/m2).

• 4 ciclos de AC (doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 500-600 mg/m2) o EC (epirrubicina 90-120 mg/m2 y ciclofosfamida 500-600 mg/m2) bien cada 3 semanas o cada 2 semanas con suporte de GCSF, seguido por docetaxel (100 mg/m2 por 3 ciclos o 75 mg/m2 por el primer ciclo y 100 mg/m2 por tres ciclos subsecuentes, o 75 mg/m2 por cuatro ciclos) o 12 ciclos semanales de paclitaxel (80 mg/m2).

• 6 ciclos de docetaxel (75 mg/m2) en combinación con carboplatino (AUC 6).

PERJETA® y trastuzumab fueron administrados por vía intravenosa cada 3 semanas iniciando en el Día 1 del primer ciclo contentivo de taxano, por un total de 52 semanas (hasta 18 ciclos) o hasta recurrencia, retiro de consentimiento, o toxicidad inmanejable.

Luego de la culminación de la quimioterapia, los pacientes recibieron radioterapia y/o terapia hormonal según la discreción del investigador.

El principal resultado de eficacia del estudio fue sobrevida libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida como el tiempo a partir de la randomización hasta la primera aparición de cáncer de mama ipsilateral local o recurrencia de cáncer de mama invasivo regional, cáncer de mama invasivo contralateral, o muerte por cualquier causa. Las variables de evaluación de eficacia adicionales fueron IDFS incluyendo segundo cáncer primario no mamario, sobrevida libre de enfermedad (DFS), y sobrevida general (OS).

Las demográficas estuvieron generalmente balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de la edad fue 51 años (rango 18-86), 13% de los pacientes fueron de 65 años o mayores, y sobre 99% de los pacientes fueron femeninos. Sesenta y tres por ciento de los pacientes tenían enfermedad nódulo-positivo, 64% tenían enfermedad con receptores hormonales positivos, y 71% eran Caucásicos. Todos los pacientes tenían un estatus funcional de ECOG de 0 o 1. Setenta y ocho por ciento recibió un régimen que contenía de una antraciclina.

Los pacientes tratados con PERJETA® y los pacientes tratados con placebo ambos recibieron una mediana de número de ciclos de 18 de terapia anti-HER2. Luego de una mediana de seguimiento de 45.4 meses, fue demostrada una mejoría estadísticamente significativa en IDFS en pacientes randomizados para recibir PERJETA® comparado con pacientes randomizados para recibir placebo.

Los resultados de eficacia del APHINITY están resumidos en las Tablas 9 y 10 y en la Figura 3.

Tabla 9. Resultados de Eficacia del APHINITY

PERJETA® + trastuzumab + Quimioterapia

N=2400

Placebo trastuzumab + Quimioterapia

N=2404

Sobrevida Libre de Enfermedad Invasiva (IDFS)

Número (%) de pacientes con evento

171 (7.1%)

210 (8.7%)

HR [95% CI]1

0.82 (0.67, 1.00)

Valor p (test Log-Rank, estratificado1)

0.047

Tasa libre de evento - 3 años2, % [95% CI]

94.1 (93.1, 95.0)

93.2 (92.2, 94.3)

IDFS incluyendo segundo primario no mamario

Número (%) de pacientes con evento

189 (7.9%)

230 (9.6%)

HR [95% CI]1

0.83 (0.68, 1.00)

Tasa libre de evento - 3 años2, % [95% CI]

93.5 (92.5, 94.5)

92.5 (91.4, 93.6)

Sobrevida Libre de Enfermedad (DFS)

Número (%) de pacientes con evento

192 (8.0%)

236 (9.8%)

HR [95% CI]1

0.82 (0.68, 0.99)

Tasa libre de evento - 3 años2, % [95% CI]

93.4 (92.4, 94.4)

92.3 (91.2, 93.4)

Sobrevida General (OS)3

Número (%) de pacientes con evento

80 (3.3%)

89 (3.7%)

HR [95% CI]1

0.89 (0.66, 1.21)

Tasa libre de evento - 3 años2, % [95% CI]

97.7 (97.0, 98.3)

97.7 (97.1, 98.3)

HR = Cociente de Riesgo, CI = Intervalo de Confianza

1. Todos los análisis estratificados por estatus nodal, versión de protocolo, estatus de receptor hormonal central, y régimen de quimioterapia adyuvante. Los factores de estratificación están definidos de conformidad con los datos de randomización por IDFS.

2. Tasa libre de evento – 3 años a partir de estimados Kaplan-Meier

3. Datos del primer análisis interino

Figura 3: Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Libre de Enfermedad Invasiva del APHINITY (Población ITT)

Tabla 10. Resultados de eficacia por características de la Enfermedad en la Línea de Base y Quimioterapia Adyuvante del APHINITY1

Población

Número de eventos / Total N (%)

IDFS al año 3 (%, 95% CI)

No estratificado HR (95% CI)

PERJETA® + trastuzumab + quimioterapia

Placebo + trastuzumab + quimioterapia

PERJETA® + trastuzumab + quimioterapia

Placebo + trastuzumab + quimioterapia

Estatus de Receptor Hormonal

Negativo

71/864

(8.2%)

91/858

(10.6%)

92.8

(90.8, 94.3)

91.2

(89.0, 92.9)

0.76

(0.56, 1.04)

Positivo

100/1536

(6.5%)

119/1546

(7.7%)

94.8

(93.5, 95.8)

94.4

(93.1, 95.4)

0.86

(0.66, 1.13)

Estatus Nodal

Negativo

32/897

(3.6%)

29/902

(3.2%)

97.5

(96.3, 98.4)

98.4

(97.3, 99.0)

1.13

(0.68, 1.86)

Positivo

139/1503

(9.2 %)

181/1502

(12.1%)

92.0

(90.5, 93.3)

90.2

(88.5, 91.6)

0.77

(0.62, 0.96)

Régimen de Quimioterapia Adyuvante

Antraciclina

139/1865

(7.4%)

171/1877

(9.1%)

93.8

(92.6, 94.8)

93.0

(91.8, 94.1)

0.82

(0.66, 1.03)

No-Antraciclina

32/535

(6.0%)

39/527

(7.4%)

94.9

(92.6, 96.6)

94.0

(91.5, 95.8)

0.82

(0.51, 1.31)

1. Análisis exploratorio sin ajustar comparaciones múltiples, por lo tanto, los resultados son considerados descriptivos.

Electrofisiología Cardíaca: El efecto de pertuzumab con una dosis inicial de 840 mg seguido por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas sobre el intervalo QTc fue evaluado en un subgrupo de 20 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en CLEOPATRA. No fueron detectados grandes cambios en la media del intervalo QT (i.e., mayor que 20 ms) frente a placebo basado en el método de corrección de Fridericia detectado en el estudio. No puede ser excluido un pequeño incremento en la media del intervalo QTc (i.e., menor que 10 ms) por las limitaciones del diseño del estudio.

Datos preclínicos sobre seguridad:

Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño de Fertilidad: No han sido hechos estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de pertuzumab.

No han sido hecho estudios para evaluar el potencial mutagénico de pertuzumab.

No han sido hechos estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de pertuzumab.

No fueron observados efectos adversos sobre los órganos reproductivos de machos y hembras en estudios de toxicidad de dosis repetida por hasta seis meses de duración en monos cynomolgus.