COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

NORSPAN 5 µg/h Parche transdérmico:

Cada PARCHE libera 5 µg/h de buprenorfina.

El área que contiene la sustancia activa es 6.25 cm2.

Contenido de buprenorfina: 5 mg

NORSPAN 10 µg/h Parche transdérmico:

Cada PARCHE libera 10 µg/h de buprenorfina.

El área que contiene la sustancia activa es 12.5 cm2.

Contenido de buprenorfina: 10 mg

NORSPAN 20 µg/h Parche transdérmico:

Cada PARCHE libera 20 µg/h de buprenorfina.

El área que contiene la sustancia activa es 25 cm2.

Contenido de buprenorfina: 20 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la Sección Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Parche transdérmico

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

NORSPAN está indicado para el manejo del dolor moderado a severo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas: Buprenorfina es un agonista parcial opioide, que actúa en los receptores µ-opioide. Las actividades agonistas opioides son proporcionales a la dosis. Buprenorfina tiene también actividad antagonista en el receptor kappa-opioide. Se clasifica como una sustancia psicotrópica bajo la convención internacional.

Al igual que otros agonistas opioides, buprenorfina produce analgesia proporcional a la dosis, sin embargo, se ha documentado un efecto tope máximo analgésico. Buprenorfina se une y disocia del receptor µ lentamente, que puede indicar la duración prolongada de la analgesia y, en parte, por el limitado potencial de dependencia física observada con el fármaco.

Buprenorfina produce efectos similares a otros opiáceos en el sistema nervioso central, cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal, aunque la intensidad y duración de los efectos puede variar cuando se compara con otros opioides. Los opioides pueden influenciar también los ejes hipotálamo-pituitario-adrenales o –gonadales que incluyen un incremento de prolactina sérica y disminuciones de los niveles plasmáticos de cortisol y testosterona, los cuales pueden manifestarse en síntomas clínicos.

Debido a que la actividad agonista kappa es relacionada con los efectos psicotomiméticos y disfóricos, se espera que buprenorfina produzca menos efectos psicotomiméticos y disfóricos con actividades agonistas kappa.

Como con otros agonistas opioides, buprenorfina puede producir aumentos en la presión del fluido cerebroespinal, causando alteración mental, obnubilación mental o amnesia.

Buprenorfina actúa reduciendo la presión arterial de manera similar a otros opioides. La aplicación del parche de NORSPAN resultó en disminución transitoria de la presión arterial en sujetos jóvenes sanos y adultos mayores, sin eventos adversos clínicos.

Al igual que otros analgésicos opioides, buprenorfina tiene un potencial de producir depresión respiratoria. La depresión respiratoria es menos común que con agonistas µ totales, como morfina y no parece haber un efecto de tope máximo. Sin embargo, la evidencia sugiere que buprenorfina es un agonista parcial con respecto a la actividad en la depresión respiratoria. Cuando se presenta la depresión respiratoria, parece tener un inicio más lento y mayor duración comparado con morfina.

La administración de buprenorfina a personas que son físicamente dependientes a los agonistas µ-opioides puede causar síndrome de abstinencia dependiendo del nivel de dependencia físico, tiempo y dosis de buprenorfina.

Al igual que otros opioides buprenorfina puede causar náusea, vómito, constipación e incremento en la presión del tracto biliar. Los efectos en el sistema inmune fueron observados con opioides naturales como morfina en estudios y en animales, aunque la significancia clínica de esto se desconoce. Se desconoce si buprenorfina, un opioide semisintético, presenta efectos inmunológicos similares a morfina.

Buprenorfina puede causar miosis relacionada con la dosis y retención urinaria en algunos pacientes.

Propiedades farmacocinéticas: Cada parche de NORSPAN ofrece un suministro constante de buprenorfina hasta por 7 días. El estado estacionario se alcanza al tercer día después de la primera aplicación. Después de retirar el parche de NORSPAN, las concentraciones de buprenorfina disminuyen, reduciéndose en aproximadamente 50% en 12 horas (rango 10–24 h).

Los parches de NORSPAN 5 µg/h, 10 µg/h, 15 µg/h, 20 µg/h, 25 µg/h, 30 µg/h Y 40 µg/h proporcionan incrementos proporcionales a la dosis en la exposición total (AUC) por un periodo de aplicación de siete días. Los incrementos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas ocurren en estado estacionario con la aplicación de los parches de NORSPAN hasta por 60 días. La acumulación de buprenorfina plasmática no ocurrió durante los 60 días.

La tasa de liberación de buprenorfina en cada parche es proporcional al área de superficie. Cada parche de NORSPAN 5 µg libera 5 µg por hora, y contiene un total de 5 mg de buprenorfina. Cada parche de NORSPAN 10 µg libera 10 µg de buprenorfina por hora y contiene un total de 10 mg de buprenorfina. Cada parche de NORSPAN 20 µg libera 20 µg de buprenorfina por hora y contiene un total de 20 mg de buprenorfina. Cada parche de NORSPAN 25 µg libera 25 µg de buprenorfina por hora y contiene un total de 25 mg de buprenorfina. Cada parche de NORSPAN 30 µg libera 30 µg de buprenorfina por hora y contiene un total de 30 mg de buprenorfina. Cada parche de NORSPAN 40 µg libera 40 µg de buprenorfina por hora y contiene un total de 40 mg de buprenorfina.

Absorción: Después de la aplicación del parche de NORSPAN, buprenorfina se difunde del parche hacia la piel. En los estudios de farmacología, el tiempo medio para que el parche de NORSPAN 10 µg libere concentraciones detectables de buprenorfina (25 pg/mL) fue aproximadamente 17 horas. La biodisponibilidad de buprenorfina del parche de NORSPAN con relación a la dosis IV es entre 13 - 15% (para todas las concentraciones).

Ingesta oral accidental: Se demostraron niveles medibles sistémicos en perros tras la administración oral de parches de NORSPAN.

Distribución: Buprenorfina se une a proteínas plasmáticas en 96% aproximadamente.

En un estudio de buprenorfina IV en sujetos sanos, el volumen de distribución en estado estacionario fue 430 L. que es un indicativo de alta lipofilicidad del fármaco.

Después de la administración IV, buprenorfina y sus metabolitos son secretados en la bilis, y dentro de unos minutos, distribuidos en el fluido cerebroespinal (CSF). Las concentraciones de CSF parecen ser 15% a 25% aproximadamente de las concentraciones plasmáticas concurrentes.

Metabolismo y eliminación: El metabolismo de buprenorfina en la piel después de la aplicación del parche de NORSPAN es mínimo. Buprenorfina se elimina por metabolismo hepático con la subsecuente excreción biliar y excreción renal de los metabolitos solubles. El metabolismo hepático a través de las enzimas CYP3A4 y UGT1A1/1A3 resulta en los metabolitos primarios, norbuprenorfina y buprenorfina 3-O-glucoronido; norbuprenorfina es también glucoronidado antes de la eliminación. Buprenorfina se elimina en las heces en un plazo de siete días.

Norbuprenorfina es el único metabolito activo conocido de buprenorfina. Se ha demostrado depresión respiratoria en ratas a concentraciones de al menos 50 veces después de la aplicación del parche de NORSPAN 20 µg/h.

En un estudio en pacientes posoperatorios, la depuración total de buprenorfina fue 55 L/h.

Zona de aplicación: Un estudio en sujetos sanos demostró que el perfil farmacocinético de buprenorfina liberado por el parche de NORSPAN es similar cuando se aplica en la zona externa superior del brazo, la zona superior del pecho, la zona superior de la espalda o al lado del pecho (línea midaxilar, espacio intercostal 5).

En un estudio en sujetos sanos a los que se les aplicó parches de NORSPAN repetidamente en la misma zona, la re aplicación inmediata ocasionó incremento de la absorción sin observar eventos adversos clínicos. Por esta razón, se recomienda la rotación de las zonas de aplicación (ver Dosis y administración).

En otro estudio en sujetos sanos, la aplicación de un paño caliente directamente en el parche de NORSPAN ocasionó un incremento transitorio de 26 a 55% en las concentraciones sanguíneas de buprenorfina. Las concentraciones regresaron a la normalidad dentro de 5 horas después de eliminar la fuente de calor. Por esta razón, no se recomienda aplicar fuentes de calor como botellas calientes, almohadillas calientes o mantas eléctricas directamente sobre el parche de NORSPAN. La aplicación de una almohadilla caliente a la zona donde se colocó un parche de NORSPAN después de eliminación, no alteró la absorción en el depósito en la piel.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Lista de excipientes:

• Matriz adhesiva (que contiene buprenorfina): Ácido levulinico, oleato de oleilo, povidona K90, poliacrilato entrecruzado (Duro Tak 3872054), etanol y acetato de etilo.

• Matriz adhesiva (sin buprenorfina): Poliacrilato no entrecruzado (Duro Tak 387-2051) y acetilacetonato de aluminio.

• Láminas:

– Tejido de polietilentereftalato (capa posterior)

– Película de polietilentereftalato (lámina de separación)

– Lamina de polietilentereftalato siliconizada (revestimiento de liberación)

Incompatibilidades: No procede.

Vida útil: 2 años

Usar antes de la fecha de vencimiento.

Condiciones de almacenamiento: Consérvese a no más de 30 °C.

CONTRAINDICACIONES:

Los parches de NORSPAN están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad conocida a buprenorfina o cualquier componente del parche, miastenia gravis, delirium tremens y embarazo.

Los parches de NORSPAN están contraindicados en pacientes con alteración grave de la función respiratoria y en pacientes que actualmente están recibiendo inhibidores no selectivos de la monoamina oxidasa (IMAOs) o dentro de 14 días de suspender el tratamiento con IMAOs no selectivos.

Los parches de NORSPAN no deben usarse para el tratamiento de la dependencia a opioides y suspensión de opioides.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Se ha demostrado que buprenorfina atraviesa la placenta en humanos y se ha detectado en la sangre del recién nacido, orina y meconio. Los analgésicos opioides, incluyendo buprenorfina, pueden causar depresión respiratoria en el infante recién nacido. Los síntomas de abstinencia en infantes recién nacidos se han reportado con el uso prolongado de esta clase de drogas. Los síntomas de suspensión neonatal pueden incluir mala alimentación, diarrea, irritabilidad, temblor, rigidez y convulsiones. Los bebés nacidos de madres con dependencia física a los opiáceos también pueden ser físicamente dependiente y pueden presentar dificultades respiratorias y los síntomas de abstinencia. No hay estudios clínicos controlados y adecuados de buprenorfina o NORSPAN parches en mujeres embarazadas.

No se observaron efectos embriofetales en estudios con NORSPAN parches aplicados por vía tópica a ratas embarazadas (≥ 20 mg parche) y conejos (80 mg parche) y en estudios en conejos que recibieron inyecciones subcutáneas de buprenorfina durante el periodo de organogénesis (≤ 5 mg/kg/día). Las exposiciones (AUC) a estas dosis fueron 47 y 74 veces en ratas y conejos respectivamente, la exposición sistémica diaria esperada (AUC) de buprenorfina en humanos durante el tratamiento con NORSPN 40 mg parche.

En un estudio pre/postnatal en ratas embarazadas y en lactancia, la administración de ≥ 0.5 mg/kg/día de buprenorfina subcutánea causó un incremento en el índice de mortalidad y redujo la supervivencia de las crías. Las exposiciones (AUC) a un nivel no efecto (0.05 mg/kg/día subcutánea) fueron subclínicas.

Lactancia: Los estudios en animales indican que buprenorfina tiene el potencial de inhibir la lactancia o la producción de leche. La disminución en la sobrevivencia postnatal, crecimiento y desarrollo fueron también observados en animales tratados con buprenorfina durante la lactancia. Buprenorfina pasa a la leche materna a menores concentraciones y por lo tanto NORSPAN parches no deben usarse por mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad: No se vieron efectos adversos en la fertilidad o desarrollo embrionario en ratas cuando los machos tratados fueron emparejados con hembras tratadas (≤ 20 mg por parche cada tres días). La exposición (AUC) con estas dosis son hasta 70 veces mayores que las dosis sistémicas diarias esperadas (AUC) de buprenorfina en humanos durante el tratamiento con NORSPAN 40 mg parche.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y USAR MÁQUINAS:

El parche de NORSPAN tienen una gran influencia en la capacidad para conducir y usar maquinas. Incluso cuando se usa de acuerdo a las instrucciones, buprenorfina puede afectar la reacción de los pacientes en diversos grados dependiendo de la dosis y susceptibilidad individual, de manera que la seguridad vial y la capacidad para operar maquinaria puede verse alterada. Esto ocurre especialmente al inicio del tratamiento, durante la titulación a una dosis alta y en conjunto con otras sustancias que actúan a nivel central como alcohol, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos. Si se afecta, los pacientes no deben conducir u operar maquinaria por al menos 24 horas después de haber retirado el parche.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas que pueden estar asociadas al tratamiento con los parches de NORSPAN en el uso clínico son similares a las observadas con analgésicos opiáceos y tienden a reducir con el tiempo, con excepción de la constipación.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas.

Trastornos cardiacos:

• Poco frecuente: angina de pecho, palpitaciones, taquicardia.

Trastornos del oído y del laberinto:

• Poco frecuente: tinitus, vértigo

• Muy raro: dolor de oído

Trastornos oculares:

• Poco frecuente: sequedad del ojo, visión borrosa

• Raro: edema de párpado, miosis, alteración de la visión

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuente: estreñimiento*, sequedad bucal, nausea*, vómito*

• Frecuente: dolor abdominal*, diarrea*, dispepsia*

• Poco frecuente: flatulencia

• Raro: diverticulitis*, disfagia, íleo, pirosis (ardor estomacal)

• Muy raro: arcadas

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

• Muy frecuente: Reacción en la zona de aplicación (incluye eritema, edema, prurito o rash en la zona de aplicación)

• Frecuente: Condiciones asténicas* (incluyendo debilidad muscular, letargia, fátiga y malestar general), dolor de pecho*, dolor, edema periférico, cansancio

• Poco frecuente: dermatitis en la zona de aplicación (respuesta tardía a reacciones alérgicas locales con signos marcados de inflamación – en tales casos, descontinuar el parche de NORSPAN), enfermedad similar a la influenza, edema, pirexia*, escalofríos*, síndrome de abstinencia.

Trastornos hepatobiliares:

• Raro: cólico biliar*

Trastornos del sistema inmunológico:

• Poco frecuente: reacción alérgica (incluyendo hinchazón orofaringea y lengua hinchada) Raro: respuestas anafilácticas

• Muy raro: reacciones alérgicas graves

Daño, envenenamiento y complicaciones de los procedimientos:

• Poco frecuente: daño accidental (incluyendo caída)

Trastornos del metabolismo y nutricionales:

• Frecuente: anorexia

• Poco Frecuente: deshidratación*, disminución del peso

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

• Poco frecuente: calambres musculares, espasmos musculares, mialgia Muy raro: fasciculación muscular.

Trastornos del sistema nervioso

• Muy frecuente: mareo, cefalea*, somnolencia*

• Frecuente: disgeusia (alteración en la percepción del gusto), parestesia, tremor

• Poco frecuente: falta de concentración, coordinación anormal, disartria, hipoestesia, problemas de memoria, migraña, alteraciones para el descanso, sedación, alteraciones del sueño, síncope*

• Raro: desequilibrio, adormecimiento

• Desconocido: convulsiones

Trastornos psiquiátricos:

• Frecuente: ansiedad, confusión, depresión*, insomnio, nerviosismo

• Poco común: labilidad afectiva, agitación, despersonalización, estado de ánimo eufórico, alucinaciones, disminución de libido, pesadillas

• Raro: trastorno psicótico

• Muy raro: dependencia, cambios de humor

Trastornos renales y urinarios:

• Poco frecuente: incontinencia urinaria, retención urinaria

• Raro: vacilación urinaria

Sistema reproductivo y trastornos del pecho:

• Raro: disminución de la erección, disfunción sexual

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos:

• Frecuente: disnea*

• Poco frecuente: asma agravado*, tos, hipos, hiperventilación, hipoxia, rinitis*, sibilancias*

• Raro: depresión respiratoria, falla respiratoria*

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

• Muy frecuente: prurito*

• Frecuente: sarpullido*, rash*, sudoración*

• Poco frecuente: dermatitis de contacto (en algunos casos, reacciones tardías pueden ocurrir con signos marcados de inflamación – en tales casos, descontinuar el tratamiento con el parche de NORSPAN), piel seca, edema de cara, urticaria.

• Muy raro: Pústulas, vesículas

Trastornos vasculares:

• Frecuente: vasodilatación

• Poco frecuente: trastornos de la circulación (como hipotensión o raramente colapso circulatorio), enrojecimiento, hipertensión*, hipotensión ortostática

Muy frecuente: ≥ 10%

Frecuente: ≥ 1 % y <10%

Poco frecuente: ≥ 0.1 % y < 1%

Raro: ≥ 0.01 % y < 0.1 %

Muy raro: < 0.1 % incluyendo casos aislados

* Al menos un caso grave

La incidencia de eventos adversos no varía con la edad o la raza. La incidencia de la mayoría de los eventos adversos fue similar para hombres y mujeres, pero las mujeres reportaron 10% a 15% más frecuente náusea, vómito, mareo y dolor de cabeza más frecuente que los hombres.

Reacciones en la zona de aplicación: En casos raros, han ocurrido las reacciones graves de la zona de aplicación con signos de inflamación marcada incluyen “quemazón”, “secreción” y “vesículas”. El tiempo de inicio varía, rango de días a meses después del inicio del tratamiento de NORSPAN. Instruir a los pacientes de reportar inmediatamente el desarrollo de las reacciones graves de la zona de aplicación y discontinuación del tratamiento.

Reacciones anafilácticas/alérgicas: Se han reportado casos no frecuentes de hipersensibilidad aguda y crónica a buprenorfina en ensayos clínicos y en la experiencia post comercialización. La mayoría de los signos y síntomas comunes incluyen erupciones, urticaria y prurito. Se reportaron casos de broncoespasmo, edema angioneurótico y shock anafiláctico. Se contraindica el uso de NORSPAN en pacientes con hipersensibilidad conocida a buprenorfina.

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS:

Medicamentos anti-arrítmicos: Dosis altas (40 microgramos por hora) de buprenorfina pueden incrementar el intervalo QTc. Esto debe considerarse al prescribir NORSPAN parches a pacientes con prolongación congénita del intervalo QT o aquellos que toman medicamentos anti arrítmicos de la clase IA (p.e., quinidina, procainamida) o clase III (p. e., amiodarona, sotalol) o cualquier otro medicamento que prolonga el intervalo QT.

Medicamento anti-ulceroso: En ensayos clínicos, los pacientes no tuvieron efectos aparentes a la exposición del parche de NORSPAN cuando se usan concomitantemente con antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones.

Depresores del Sistema Nervioso Central: Los parches de NORSPAN, como todos los analgésicos opioides, deben ser usados con precaución en pacientes que están actualmente tomando otros depresores del sistema nervioso central u otros fármacos que pueden causar depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda o potencialmente resultar en coma. Tales agentes incluyen opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes del músculo esquelético, antieméticos sedantes y bebidas alcoholicas.

Inhibidores e inductores del CYP: Buprenorfina es un sustrato para, y un inhibidor de, la CYP3A4. Los inhibidores específicos de la CYP3A4 (ketoconazol, rinotavir, indinavir) han demostrado que inhiben la formación del metabolito de buprenorfina, norbuprenorfina en microsomas hepáticos humano. Los medicamentos antifungicos con propiedades similares de inhibición de CY3A4 de ketoconazol incluyen a fluconazol e itraconazol.

Un estudio de interacción a medicamentos con ketoconazol no produjo incrementos clínicamente relevantes en la exposición promedio máxima o total de buprenorfina, sin embargo, se recomienda precaución cuando los parches de NORSPAN se administran concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (p. e., inhibidores de proteasa, algunas clases de antimicóticos azoles, antagonistas de los canales de calcio y antibióticos macrólidos) debido a que esto puede incrementar los niveles con aumento en la eficacia de buprenorfina con incremento concomitante en la toxicidad.

A diferencia de los parches de NORSPAN, las formulación que contienen buprenorfina para administración oral refieren a un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) que resultó en un incremento en la Cmax y AUC de buprenorfina (aproximadamente 50% y 70% respectivamente) y, con menor grado, de norbuprenorfina. Los pacientes deben ser monitoreados de manera cercana y pueden requerir reducción de la dosis al combinar la formulación con inhibidores del CYP3A4.

La interacción entre buprenorfina e inductores de las enzimas del CYP3A4 no ha sido estudiada; sin embargo, la administración concomitante de parches de NORSPAN con inductores de las enzimas (p. e., fenobarbitona, carbamazepina, fenitoina, rifampicina) pueden llevar a incremento en la eliminación que resultó en reducción de la eficacia. Buprenorfina ha demostrado también ser inhibidor de CYP2D6 .

Anestésicos generales: La reducción en el flujo sanguíneo hepático inducido por algunos anestésicos generales (p. e., halotano) y otros fármacos puede resultar en disminución de la tasa de eliminación hepática de buprenorfina.

Inhibidores de la Monoamina oxidasa: Los inhibidores no selectivos de la IMAOs intensifican los efectos de los fármacos opiáceos que pueden causar ansiedad, confusión y depresión respiratoria. Los parches de NORSPAN no deben usarse concomitantemente con IMAOs no selectivos o en pacientes que han recibido IMAOs en los 14 días previos. Debido a que se desconoce si existe interacción entre los IMAOs selectivos (p.e. selegilina) y buprenorfina, se debe tener precaución con la combinación de este fármaco.

Warfarina: Existe una posible elevación del índice internacional normalizado (INR) en pacientes que han tomado warfarina de manera concomitante. Se realizó un análisis retrospectivo de seguridad y evaluación del riesgo beneficio para evaluar la interacción entre buprenorfina y warfarina. El análisis reveló datos muy limitados estuvieron disponibles y que es más probable una interacción entre buprenorfina y fenprocoumon que con warfarina. Sin embargo, no existe suficiente información para la inclusión de esta interacción entre buprenorfina y fenprocumona.

Anticolinérgicos: Los anticolinérgicos u otras drogas con actividad anticolinérgica cuando se usan concomitantemente con analgésicos opioides pueden resultar en aumento del riesgo de la retención urinaria y/o constipación grave que puede llevar a íleo paralitico. Monitorizar a los pacientes por signos de retención urinaria o motilidad gástrica reducida cuando NORSPAN se usa concomitantemente con fármacos anticolinérgicos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

General: En el dolor crónico no maligno, el medicamento modifica el dolor solo hasta cierto punto. Es esencial una evaluación integral y se deben explorar las opciones no farmacológicas antes de iniciar la terapia farmacológica. Los pacientes deben ser advertidos acerca de los resultados esperados del tratamiento (es decir reducción del dolor en lugar de la supresión total del dolor, reducción del sufrimiento, mejoría de la función y calidad de vida). El tratamiento opioide debe iniciarse como un ensayo. La evaluación cuidadosa y regular y se requiere el monitoreo para establecer la necesidad clínica para el tratamiento en curso con un opioide analgésico. Reevaluar o discontinuar el tratamiento opioide si no hay mejora del dolor y/o función. NORSPAN no debe ser interrumpido si no hay evidencia de mal uso o abuso, o si NORSPAN tiene un efecto perjudicial.

NORSPAN no es adecuado como un analgésico a demanda (PRN) debido a su retraso en la aparición de la acción.

Los parches de NORSPAN deben usarse con precaución especial en pacientes con trastornos convulsivos, con traumatismo craneoencefálico, shock, disminución del grado de conciencia de origen desconocido, lesiones intracraneales, aumento en la presión intracraneal y en pacientes con insuficiencia hepática grave. Buprenorfina puede disminuir el umbral de convulsiones en pacientes con historial de convulsiones. Usar con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia, enfermedad del tracto biliar, pancreatitis, trastornos inflamatorios del intestino, hipertrofia prostática, insuficiencia adrenocortical, enfermedad renal y hepática crónica y en pacientes debilitados. Al igual que otros opiáceos, una reducción de la dosis puede ser recomendable en casos de hipotiroidismo.

Uso en cirugía: Los parches de NORSPAN no son recomendables para analgesia en el periodo postoperatorio inmediato o en otras situaciones caracterizadas por un estrecho margen terapéutico o un requerimiento de cambio rápido de analgesia. Al igual que todas las preparaciones con opiáceos que se planean usar en cordotomía u otro procedimiento quirúrgico para aliviar el dolor, no deben usar parches NORSPAN por al menos 24 horas antes de la cirugía. Los parches de NORSPAN deben usarse con precaución después de la cirugía abdominal, debido a que se conoce que los opiáceos pueden alterar la motilidad intestinal.

Depresión respiratoria: Se ha asociado depresión respiratoria significativa con buprenorfina, especialmente por vía intravenosa. Han ocurrido un número de muertes por sobredosis cuando personas adictas han abusado de buprenorfina por vía intravenosa, generalmente de manera concomitante con benzodiacepinas. Adicionalmente, se han informado muertes por sobredosis debido a la combinación de etanol y benzodiacepinas con buprenorfina. Se debe tener precaución al prescribir parches de NORSPAN a pacientes que se conoce o sospechan que tienen problemas con fármacos o abuso de alcohol o enfermedades mentales graves.

Prolongación del intervalo QT: En un estudio de control positivo para evaluar el efecto de parches de NORSPAN en el intervalo QTc en hombres sanos, las dosis terapéuticas (10 microgramos por hora) no tuvieron efectos en el intervalo QTc pero dosis mayores (40 microgramos por hora) se asociaron con una prolongación promedio del intervalo QTc de 5.9 ms. Esta observación puede considerarse cuando se prescribe los parches de NORSPAN a pacientes con prolongación congénita del intervalo QT y para pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos de la Clase 1A (por ejemplo quinidina, disopiramide), Clase III (por ejemplo sotalol, amiodarona) o cualquier otra medicación que prolonga el intervalo QT.

Trastornos gastrointestinales: Los opioides aumentan el tono y disminuyen las contracciones de propulsión del musculo liso del tracto gastrointestinal. La prolongación resultante en el tiempo del tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto de constipación de buprenorfina. Los pacientes deben ser advertidos sobre las medidas para prevenir la constipación y se debe considerar el uso del laxante profiláctico. Se recomienda precaución adicional en pacientes con estreñimiento crónico. Si se presenta o sospecha de íleo paralítico, se debe detener el tratamiento con NORSPAN.

Enfermedad febril: Un estudio de cinético indicó que no existe alteración en las concentraciones plasmáticas de buprenorfina en sujetos con fiebre moderada inducida por la administración de endotoxinas. Sin embargo, debido al incremento en el flujo sanguíneo a la piel puede mejorar la absorción, la enfermedad febril grave puede incrementar la tasa de absorción de buprenorfina del parche, y por lo tanto, los pacientes con enfermedad febril severa deben ser monitoreados con relación a efectos adversos que puedan requerir un ajuste de dosis.

Dependencia psicológica (adicción), abuso, mal uso y diversión: Los estudios controlados en humanos y animales indican que buprenorfina tiene un menor riesgo de dependencia en comparación a los analgésicos agonistas puros. Se han observados efectos euforigénicos limitados en humanos con buprenorfina. Sin embargo, como con otros opioides, hay un potencial de abuso de otros medicamentos y para desarrollo de dependencia psicológica fuerte.

Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes debidamente prescritos con NORSPAN y en los que obtienen el medicamento de manera ilícita. La dependencia psicológica y/o física puede ocurrir a dosis recomendadas y si el medicamento es abusado o de mal uso.

El uso crónico de buprenorfina puede resultar en desarrollo de dependencia física. La suspensión (síndrome de abstinencia), cuando ocurre, generalmente es leve, comienza después de 2 días y puede durar hasta por 2 semanas.

Evaluar el riesgo de cada paciente por adicción a opioides, abuso o mal uso antes de prescribir NORSPAN y monitorizar a todos los pacientes que reciben NORSPAN para el desarrollo de estos comportamientos o condiciones. Los riesgos se incrementan en pacientes con una historia familiar o personal de abuso de sustancia (que incluye abuso o adicción de alcohol o fármaco) o enfermedad mental (por ejemplo depresión grave).

El potencial de estos riesgos no debe, sin embargo, evitar el manejo apropiado del dolor en cualquier paciente. Se les puede prescribir opioides a los pacientes con riesgo alto pero el uso en tales pacientes necesita el asesoramiento integral sobre los riesgos y el uso apropiado de opioides junto con una estrecha vigilancia para detectar signos de la adicción, el abuso o mal uso.

NORSPAN, como otros opioides, puede ser desviado para uso no médico hacia canales ilícitos de distribución. Por lo tanto, NORSPAN debe ser prescrito y manejado con un alto grado de precaución al uso de un fármaco con un fuerte potencial de abuso.

NORSPAN está destinado solo para uso transdérmico. El abuso de opioides posee un riesgo de sobredosis y muerte. Este riesgo se incrementa con el abuso concomitante de opioides con alcohol y otras sustancias que incluyen otros opioides y benzodiacepinas. El abuso o mal uso de maneras que no sean indicadas o el compromiso intencional de sistemas de entrega transdérmicos que contienen opioides dará lugar a la entrega no controlada del opioide y plantea un riesgo significativo para el abusador que podría resultar en sobredosis y muerte (ver Sobredosis).

Dependencia física y tolerancia: Tanto la tolerancia y dependencia física pueden desarrollarse durante el tratamiento opioide crónico. La dependencia física no puede ocurrir a un grado de significancia clínica hasta después de varios días a semanas del uso continuo del opioide.

Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir después de la interrupción abrupta de opioides. Por lo tanto, NORSPAN no debe ser discontinuado abruptamente (ver Dosis y vía de administración). Si NORSPAN se discontinua abruptamente en un paciente físicamente dependiente, puede ocurrir un síndrome de abstinencia. Alguno o todos de los siguientes pueden caracterizar este síndrome: inquietud, lagrimeo, rinorrea, bostezos, sudoración, escalofríos, mialgia, y midriasis. Otros signos y síntomas también pueden desarrollarse incluyen: irritabilidad, ansiedad, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, debilidad, calambres abdominales, insomnio, nausea, anorexia, vómito, diarrea o incremento de la presión sanguínea, frecuencia respiratoria o cardiaca.

La suspensión puede también precipitarse a través de la administración de medicamentos con actividad agonista opioide, por ejemplo naloxona o analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (pentazocina).

Pacientes nuevos a opioides: La dosis más baja disponible, NORSPAN 5µg/h parche, debe ser usada como la dosis inicial en pacientes nuevos a opioides.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Buprenorfina es metabolizado en el hígado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, sin embargo, la intensidad y duración de su acción puede ser afectada en pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave hepática pueden acumular buprenorfina durante el tratamiento con parches de NORSPAN. Se debe considerar el tratamiento alternativo y se deben usar los parches de NORSPAN con precaución, en estos pacientes.

Aplicación de calor externo: Asesorar a los pacientes y sus cuidadores para evitar exponer la zona de aplicación y alrededores para dirigir fuentes de calor externas como almohadillas térmicas o mantas eléctricas, lámparas de calor o bronceado, saunas, bañeras de hidromasaje y camas de agua mientras usa el parche porque puede producirse un aumento de la absorción de buprenorfina. Hay un posible incremento dependiente de la temperatura en la buprenorfina liberada del parche, aumentando de este modo el riesgo de reacciones opioides.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de los parches de NORSPAN en pacientes menores a 18 años de edad no se ha establecido. No se recomienda NORSPAN para uso en niños.

Genotoxicidad: Buprenorfina no mostró evidencia de actividad genotóxica en ensayos de mutación de genes (mutación inversa en células bacterianas, mutaciones secundarias en células de mamíferos y levaduras), daño cromosómico (linfocitos humanos, prueba de micro núcleo en ratones, células de hámster chino e ) o conversión de genes (levaduras). Sin embargo, en otros ensayos, buprenorfina fue positivo para mutaciones por cambio de estructura en la prueba Ames y causó inhibición de la síntesis normal de ADN e incremento de la síntesis de DNA no programada en estudios usando ratones analizados.

Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones transgénicos Tg.AC tratados con dosis dérmicas de buprenorfina de hasta 600 mg/kg/día durante 6 meses o ratas hembras tratadas con dosis diarias dérmicas de buprenorfina de hasta 200 mg/kg/día por aproximadamente 100 semanas. Estas dosis resultaron en exposiciones (AUC) de por lo menos 160 veces a dosis sistémica diaria esperada de buprenorfina en humanos durante el tratamiento con NORSPAN 40 mg parche. En ratas machos, sin embargo se observó un incremento de la incidencia de tumores intersticiales testiculares benignos en animales tratados dermalmente con dosis ≥ 60 mg/kg/día de buprenorfina duran te 100 semanas. La exposición (AUC) en el NOEL fue 96 veces mayor que la exposición sistémica diaria esperada de buprenorfina en humanos durante el tratamiento con NORSPAN 40 mg parche.

Efectos en las pruebas de laboratorio: Aumento en los niveles de alanina aminotransferasa.

POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Para la aplicación en la piel (uso transdérmico) solo por 7 días.

Adultos: La dosis más baja, NORSPAN 5µg/h parche transdérmico, debe ser usada como dosis inicial. Se debe tener consideración del historial del paciente respecto a opioides, incluyendo tolerancia a los opioides, así como el estado general y la situación médica actual del paciente. No se debe exceder una dosis total máximo de 40 µg/h de NORSPAN. No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Titulación: Suspender todos los demás medicamentos opioides cuando se inicia el tratamiento con NORSPAN. Durante el inicio y titulación con el parche de NORSPAN, los pacientes deben tomar las dosis recomendadas usuales de analgésicos suplementarios de acción corta según sea necesario hasta que se alcance la eficacia analgésica con el parche de NORSPAN.

La dosis de los parches de NORSPAN no debe incrementarse en un intervalo de 3 días como mínimo cuando se alcanzan los niveles en el estado estacionario y se ha establecido el efecto máximo de una dosis administrada. Los cambios en la dosis del parche de NORSPAN pueden ser titulados individualmente en base a las necesidades de analgesia adicional a demanda (PRN) y en la respuesta del paciente al parche de NORSPAN.

Para incrementar la dosis, se deber retirar el parche que está usando actualmente y debe aplicarse el parche con la mayor concentración de NORSPAN o una combinación de parches en un lugar diferente de la piel para alcanzar la dosis requerida. No debe aplicarse un nuevo parche en el mismo lugar de la piel por 3 a 4 semanas. Se recomienda no usar más de dos parches al mismo tiempo, hasta por un máximo de 40 µg/h de NORSPAN. Si se aplica un parche de 40 µg/h, no deben ser aplicados parches adicionales.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosa y regularmente para evaluar la dosis óptima y la duración del tratamiento. La titulación debe continuar cada 3 a 7 días hasta alcanzar la analgesia adecuada y la mejora de la función. Si no se puede alcanzar el alivio adecuado con la dosis máxima del parche de NORSPAN, el paciente debe recibir opioides fuertes de manera continua.

Pacientes nuevos a opioides: En situaciones donde está clínicamente indicado iniciar la terapia de mantenimiento con opioides (de manera continua) en pacientes nuevos a opioides, los estudios clínicos han demostrado que el parche de NORSPAN es un producto opioide apropiado. La dosis más baja disponible (NORSPAN 5 µg/h parche) debe ser usada como dosis inicial. Si el paciente está tomando analgésicos de manera complementaria, estos pueden continuar administrándose con base al PNR debido a que se ajusta la dosis del parche de NORSPAN.

Conversión de opioides o medicamentos opioides/no opioides en combinación a dosis fija Los parches de NORSPAN han sido usados como alternativa en pacientes que toman bajas dosis de opioides (hasta 90 mg de equivalentes de morfina oral por día) y combinación de analgésicos. Tales pacientes deben iniciar con la dosis más baja del parche de NORSPAN y continuar con la misma dosis y esquema de dosis de su régimen previo durante la titulación.

Niños: El uso en niños no es recomendado debido a la falta de datos de eficacia y seguridad clínica en pacientes menores de 18 años.

Insuficiencia renal y hepática: En pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve a moderada no se requiere un ajuste de la dosis. Los pacientes insuficiencia hepática grave pueden acumular buprenorfina y el parche de NORSPAN debería ser usado con precaución, si es necesario, en tales pacientes.

Interrupción del tratamiento: Durante el tratamiento crónico, reevaluar periódicamente la necesidad continua de opioides analgésicos. Después de retirar el parche de NORSPAN, las concentraciones séricas de buprenorfina disminuyen gradualmente y el efecto analgésico se mantiene por un cierto periodo de tiempo. Esto debe ser tomado en consideración cuando se usa el parche de NORSPAN seguido de otro opioide. Como regla general, consecuentemente el opioide no puede ser administrado dentro de 24 horas posteriores al retiro de un parche de NORSPAN. Cuando el paciente ya no necesita tratamiento con NORSPAN, usar una disminución gradual de la dosis cada 7 días para prevenir signos y síntomas de abstinencia en el paciente con dependencia física; considerar la introducción de un medicamento opioide de liberación inmediata apropiada. No discontinuar abruptamente NORSPAN.

Método de aplicación: Los parches de NORSPAN deben ser aplicados sobre la piel intacta, no irritada, en la parte externa superior del brazo, la zona superior del pecho, la zona superior de la espalda o al lado del pecho, y en ninguna parte del cuerpo con cicatrices amplias. Las zonas de aplicación pueden ser rotadas cada vez que el parche va a reemplazarse o colocarse de nuevo. Las zonas de aplicación deben ser re usados al menos en intervalos de 3 semanas. Los parches de NORSPAN pueden ser aplicados en zonas de la piel sin vello o casi sin vello. Si no existe una zona en estas condiciones, el vello puede ser cortado con tijeras, no afeitado.

Si la zona de aplicación debe ser limpiada, se debe hacer únicamente con agua limpia. No deben usarse jabones, alcoholes, aceites, lociones o dispositivos abrasivos. La piel debe estar seca antes de aplicar el parche. Los parches de NORSPAN deben aplicarse inmediatamente después de retirarse del sobre sellado. Después de retirar la lámina de liberación, el parche debe ser presionado firmemente en el lugar donde se colocará con la palma de la mano durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose que el contacto sea completo, especialmente alrededor de los bordes. Si los bordes del parche comienzan a desprenderse, deben asegurarse con alguna cinta especial a la piel. El parche debe usarse continuamente por 7 días.

Bañarse, ducharse o nadar no afecta el parche. Si el parche se cae, deberá aplicarse un nuevo parche.

Los pacientes tienen que ser advertidos para que, mientras lleven puesto el parche de NORSPAN, eviten la exposición en su lugar de aplicación a cualquier fuente directa de calor externo como almohadillas térmicas, mantas eléctricas, lámparas de calor, etc, ya que puede producir un aumento de la absorción de buprenorfina. No se han estudiado los efectos del uso en sauna y jacuzzis.

Se debe informar a los pacientes que al cambiar el parche de NORSPAN, retirar el parche usado, doblarla hacia dentro de sí misma (juntar los lados con adhesivo) y eliminarlo de forma segura y fuera del alcance de los niños.

SOBREDOSIS:

Síntomas de sobredosis: Se espera que los síntomas sean similares a los analgésicos de acción central y sean una extensión de las acciones farmacológicas. Estos incluyen depresión respiratoria que incluye apnea, sedación, somnolencia, náusea, vómito, colapso cardiovascular y miosis marcada, a pesar de que la depresión respiratoria haya estado ausente en algunos casos de sobredosis.

Tratamiento por sobredosis: Retirar cualquier parche en contacto con el paciente y desecharlo apropiadamente. Establecer y mantener una vía de ventilación, asistir o controlar la respiración como se indica y mantener la temperatura corporal y balance de fluidos adecuados. Podrán emplearse otras vías de soporte como oxígeno, fluido intravenoso, vasopresores y otras medidas de soporte como según se indica.

Un opioide antagonista específico como la naloxona, puede revertir los efectos de buprenorfina aunque naloxona puede ser menos efectivo al revertir los efectos de buprenorfina que otros µ-agonistas. El tratamiento continuo con naloxona intravenosa debe comenzar con la dosis usual pero puede requerirse mayores dosis. El umbral del efecto de naloxona puede demorar por 30 minutos o más. Por favor, referirse a la información para prescribir de clorhidrato de naloxona solución inyectable para mayor información. Hay literatura que sugiere que la dosis respuesta para tratar la depresión respiratoria inducida por buprenorfina con Naloxona es en forma de campana, por lo que mayores dosis de naloxona proporcionan un tratamiento menos efectivo en la depresión respiratoria que las dosis intermedias. El mantenimiento adecuado de la ventilación es más importante que el tratamiento con naloxona.

NOMBRE DEL PRODUCTO:

NORSPAN 5 µg/h Parche transdérmico

NORSPAN 10 µg/h Parche transdérmico

NORSPAN 20 µg/h Parche transdérmico

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Caja de cartón x 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 parches transdérmicos contenidos en un sobre individual de papel/polietileno de baja densidad/aluminio/copolímero de etileno y ácido metacrílico blanco.

GRÜNENTHAL PERUANA S.A.

Calle De Las Letras 261,

San Borja, Lima-Perú