COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene: 80 mg de telmisartán y 5 mg de amlodipino (como besilato).

Excipientes: Hidróxido de sodio, Povidona K25, Meglumina, Sorbitol, Estearato de magnesio, Celulosa microcristalina, Almidón pregelatinizado, Almidón de maíz, Sílica coloidal anhidra, Óxido de hierro negro (E172), Óxido de hierro amarillo (E172), Azul N°1 FD&C y Laca de aluminio (E133).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos:

Tratamiento adicional:

MICARDIS AMLO® 80 mg/5 mg está indicado para adultos cuya presión arterial no está suficientemente controlada con MICARDIS AMLO® 40 mg/5 mg.

Tratamiento de reemplazo:

Los adultos que reciben telmisartán y amlodipino en comprimidos por separado pueden en cambio recibir MICARDIS AMLO® con las mismas dosis.

Ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones, Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacodinámicas.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Incompatibilidades: No corresponde.

Vida útil: 3 años.

“No consumir el producto una vez alcanzada la fecha de vencimiento indicada en los rotulados”.

Condiciones de conservación y almacenamiento: Este medicamento no requiere condiciones de temperatura especiales de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y de la humedad.

Retirar los comprimidos del blíster inmediatamente antes de su ingesta.

“Consulte a su médico o farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto”.

Precauciones especiales de eliminación: No se requieren medidas especiales de eliminación.

Manténgase fuera del alcance de los niños

Venta con receta médica.

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C.

RUC: 20523163320 Tel: (01) 412-5000

Dir. Técnico Q.F. Jesús Peña

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Farmacocinética de la combinación a dosis fijas (CDF): La tasa y el grado de absorción de MICARDIS® AMLO son equivalentes a la biodisponibilidad de telmisartán y amlodipino cuando se administran en comprimidos individuales.

Absorción: La absorción de telmisartán es rápida a pesar de que la cantidad absorbida varia. La biodiponibilidad media absoluta para telmisartán es del 50%. Cuando telmisartán se toma con alimentos, la reducción en la curva del área bajo la curva frente al tiempo (AUC0-8) de telmisartán varía entre un 6% (dosis de 40 mg) y un 19% (dosis de 160 mg), aproximadamente.

A las 3 horas de la administración, las concentraciones plasmáticas son similares tanto si telmisartán se toma en ayunas o con alimentos.

Tras la administración oral de dosis terpéuticas, amlodipino se absorbe bien con niveles plasmáticos máximos entre 6-12 horas tras la administración. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta está entre el 64% y el 80%. La biodisponibilidad del amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución: Telmisartán se une de forma elevada a las proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución aparente (Vdss) medio es de aproximadamente 500 litros.

El volumen de distribución de amlodipino es aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han mostrado que en los pacientes hipertensos aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: Telmisartán se metaboliza por conjugación para formar el glucurónido del compuesto original. El conjugado no posee actividad farmacológica.

Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente el 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación: Telmisartán se caracteriza por una declinación farmacocinética biexponencial con una semivida de eliminación terminal de >20 horas. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y, en un menor grado, el área bajo la curva (AUC), aumentan desproporcionalmente con la dosis. No hay evidencia de acumulación clínicamente relevante de telmisartán tomado a la dosis recomendada. Las concentraciones plasmáticas fueron más altas en mujeres que en hombres, sin influir significativamente en la eficacia.

Después de la administración oral (e intravenosa), telmisartán es excretado casi exclusivamente en las heces principalmente como fármaco inalterado. La excreción urinaria acumulativa es el <1% de la dosis. El aclaramiento plasmático total (Cltot) es elevado (1000 ml/min aproximadamente) comparado con el flujo sanguíneo hepático (1500 ml/min aproximadamente).

La eliminación plasmática de amlodipino es bifásica, con una semivida de elimación terminal de aproximadamente 30-50 horas con una dosificación una vez al día. Los niveles plasmáticos estacionarios se alcanzan tras la administración contínua durante 7-8 días. El diez porciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos del amlodipino se excretan en la orina.

Linealidad/no-linealidad: No se espera que la pequeña reducción del AUC para telmisartán cause una reducción de la eficacia terapéutica. No hay una relación lineal entre las dosis y los niveles plasmáticos. La Cmax y en menor grado el AUC aumentan desproporcionadamente a dosis superiores a 40 mg.

Amlodipino exhibe una farmacocinética lineal.

Poblaciones especiales:

• Población pediátrica (menores de 18 años): No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

• Sexo: Se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas de telmisartán, con una Cmax y un AUC de aproximadamente 3 y 2 veces más elevados, respectivamente, en mujeres comparado con hombres.

• Edad avanzada: La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes jóvenes y en pacientes de edad avanzada.

El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en pacientes de edad avanzada y en individuos más jóvenes. El aclaramiento de amlodipino en pacientes de edad avanzada tiende a disminuir dando lugar a aumentos en el AUC y la semivida de eliminación.

• Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave las concentraciones plasmáticas de telmisartán fueron el doble. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal en diálisis se observaron concentraciones plasmáticas más bajas. Telmisartán se une de forma elevada a las proteínas plasmáticas en individuos con insuficiencia renal y no puede eliminarse por diálisis. La semivida de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética del amlodipino no se ve influenciada significativamente por la insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática: Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta hasta casi el 100%. La semivida de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática poseen un aclaramiento de amlodipino disminuido ocasionando un aumento del AUC de aproximadamente el 40-60%.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos que actáun sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antagonistas de los canales del calcio; código ATC: C09DB04.

MICARDIS® AMLO es una asociación de dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un inhibidor de los canales del calcio dihidropiridínico, amlodipino.

La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que la administración única de cada uno de los componentes. MICARDIS® AMLO una vez al día produce reducciones eficaces y constantes de la presión arterial dentro de las 24 horas del rango de dosis terapéutica.

Telmisartán: Telmisartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1), eficaz por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor subtipo AT1, el cual es responsable de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT1. La unión es de larga duración. Telmisartán no muestra una afinidad destacable por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. Telmisartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos mediados por bradiquinina.

En humanos, una dosis de 80 mg de telmisartán inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante 24 horas y es todavía medible hasta las 48 horas.

Después de la administración de la primera dosis de telmisartán, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce gradualmente en 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente a las 4-8 semanas de iniciar el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo.

El efecto antihipertensivo persiste de forma constante hasta 24 horas después de la administración, incluso durante las últimas 4 horas previas a la administración siguiente, tal como se demuestra por mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se confirma por mediciones de la relación valle/pico constantemente por encima del 80%, observada después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo. Existe una tendencia aparente de una relación entre la dosis y el tiempo a la recuperación de la presión sistólica basal (PSB). En cuanto a esto se refiere, los datos de la presión diastólica (PD) son inconsistentes.

En pacientes hipertensos, telmisartán reduce la presión arterial tanto sistólica como diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso. La contribución del efecto diurético y natriurético del medicamento a la actividad hipotensora todavía tiene que definirse. La eficacia antihipertensiva de telmisartán es comparable a la de fármacos representativos de otras clases de antihipertensivos (tal como se demostró en ensayos clínicos en los cuales se comparó telmisartán con amlodipino, atenolol, enalaprilo, hidroclorotiazida y lisinoprilo).

Después de la interrupción brusca del tratamiento con telmisartán, la presión arterial retorna gradualmente a los valores pre-tratamiento durante un periodo de varios días, sin evidencia de hipertensión de rebote.

En los ensayos clínicos, donde se comparó directamente los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Amlodipino: Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos de calcio o antagonista de los iones de calcio) e inhibe el flujo transmembrana de los iones de calcio hacia el músculo cardiaco y el músculo liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se basa en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular que conduce a reducciones de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Datos experimentales indican que el amlodipino se une a los lugares de unión dihidropiridina y no-dihidropiridina. Amlodipino es relativamente vaso selectivo, con un mayor efecto en células del músculo liso vascular que sobre células del músculo cardiaco.

En pacientes hipertensos, la dosificación una vez al día produce reducciones clínicamente significativas de la presión arterial en las posiciones supina y erecta durante las 24 horas del día. Debido al comienzo lento de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración del amlodipino.

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino resultaron en una resistencia vascular renal disminuida y en una tasa de filtración glomerular y un flujo de plasma renal eficaz aumentados, sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.

Amlodipino no ha sido relacionado con ningún efecto adverso metabólico o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para su uso en pacientes con asma, diabetes y gota.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en pruebas de ejercicio realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-IV de la NYHA, han demostrado que amlodipino no ocasiona deterioro clínico cuando se evalúan sus efectos mediante la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.

En un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA, quienes recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se demostró que amlodipino no produjo un aumento en el riesgo de mortalidad y o mortalidad y morbilidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En un estudio de seguimiento, a largo plazo de amlodipino controlado con placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de los inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo ningún efecto en la mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población, amlodipino fue asociado con un incremento de reportes de edema pulmonar a pesar de no haber ninguna diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con respecto a placebo.

Telmisartán/Amlodipino: En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, factorial de 8 semanas de duración con 1461 pacientes con hipertensión de leve a grave (presión arterial diastólica media en reposo ≥95 y ≤119 mmHg), tratados con cada dosis combinada de MICARDIS® AMLO resultó en reducciones de la presión arterial diastólica y sistólica significativamente mayores y en tasas de control más altas en comparación con los respectivos componentes en monoterapia.

MICARDIS® AMLO mostró una reducción en la presión arterial sistólica/diastólica relacionada con la dosis en el rango terapéutico de -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) y -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). La reducción en la presión arterial diastólica de <90 mmHg se alcanzó en el 71,6%, 74,8%, 82,1% y el 85,3% de los pacientes, respectivamente. Los valores están ajustados al valor basal y al país.

La mayoría del efecto antihipertensivo se alcanzó tras 2 semanas del inicio del tratamiento. En un subconjunto de 1050 pacientes con hipertensión de moderada a grave (PAD ≥100 mmHg) el 32,7-51,8% respondió suficientemente a la monoterapia tanto de telmisartán como de amlodipino. Los cambios medios observados en la presión arterial sistólica/diastólica con una terapia combinada que contenía 5 mg de amlodipino (-22,2/-17,2 mmHg con 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg con 80 mg/5 mg) fueron comparables o superiores que los observados con amlodipino 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) y asociados a tasas de edema significativamente más bajas (1,4% con 40 mg/5 mg; 0,5% con 80 mg/5 mg; 17,6% con 10 mg de amlodipino).

La monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) automática realizada en un subconjunto de 562 pacientes confirmó los resultados observados en reducciones clínicas de la presión arterial sistólica y diastólica de forma consistente durante todo el periodo de dosificación de 24 horas.

En un estudio adicional multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo, controlado con activo, un total de 1097 pacientes con hipertensión de leve a grave que no estaban controlados adecuadamente con amlodipino 5 mg recibieron MICARDIS® AMLO (40 mg/5 mg o 80 mg/5 mg) o amlodipino solo (5 mg o 10 mg). Tras 8 semanas de tratamiento, cada una de las combinaciones mostró superioridad estadísticamente significativa a ambas dosis de amlodipino en monoterapia en la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg con 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg frente a -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg con 5 mg y 10 mg de amlodipino y se alcanzaron unas tasas de control de la presión arterial diastólica más altas comparado con las respectivas monoterapias (56,7%, 63,8% con 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg frente al 42%, 56,7% con 5 mg y 10 mg de amlodipino). Las tasas de edemas fueron significativamente más bajas con 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg comparado con 10 mg de amlodipino (4,4% frente al 24,9%, respectivamente).

En otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo, controlado con activo, un total de 947 pacientes con hipertensión de leve a grave que no estaban controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg recibieron MICARDIS® AMLO (40 mg/10 mg o 80 mg/10 mg) o amlodipino solo (10 mg). Tras 8 semanas de tratamiento, cada una de las combinaciones mostró superioridad estadísticamente significativa a la monoterapia con amlodipino en la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg frente a -7,4/-6,5 mmHg con 10 mg de amlodipino) y se alcanzó una normalización de las tasas de presión arterial diastólica más altas que comparado con la monoterapia (63,7%, 66,5% con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg frente al 51,1% con 10 mg de amlodipino).

En dos estudios abiertos de seguimiento a largo plazo realizados durante otros 6 meses adicionales el efecto de MICARDIS® AMLO se mantuvo durante todo el periodo de estudio. Adicionalmente se demostró que algunos pacientes no controlados adecuadamente con MICARDIS® AMLO 40 mg/10 mg obtuvieron reducciones adicionales de la presión arterial mediante titulación ascendente de la dosis a MICARDIS® AMLO 80 mg/10 mg.

La incidencia global de reacciones adversas con MICARDIS® AMLO en el programa de ensayos clínicos fue baja con solo un 12,7% de pacientes tratados que experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el edema periférico y el mareo (ver Reacciones adversas). Las reacciones adversas reportadas estuvieron de acuerdo con aquéllas anticipadas de los perfiles de seguridad de los componentes telmisartán y amlodipino. No se observaron reacciones adversas nuevas o graves. Los acontecimientos relacionados con edema (edema periférico, edema generalizado y edema) fueron consistentemente más bajos en pacientes que recibieron MICARDIS® AMLO comparado con pacientes que recibieron 10 mg de amlodipino. En el estudio de diseño factorial las tasas de edema fueron 1,3% con MICARDIS® AMLO 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg, 8,8% con MICARDIS® AMLO 40 mg/10 mg y 80 mg/10 mg y 18,4% con Amlodipino 10 mg. En pacientes no controlados con 5 mg de amlodipino las tasas de edema fueron 4,4% para 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg y 24,9% para 10 mg de amlodipino.

El efecto antihipertensivo de MICARDIS® AMLO fue similar independientemente de la edad y el sexo, y fue similar en pacientes con y sin diabetes.

No se ha estudiado el efecto de MICARDIS® AMLO en otra población de pacientes diferente a los hipertensos. Telmisartán ha sido estudiado en un gran estudio con 25 620 pacientes con elevado riesgo cardiovascular (ONTARGET). Amlodipino ha sido estudiado en pacientes con angina crónica estable, angina vasoespática y enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente.

Población pediátrica: La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con MICARDIS® AMLO en todos los subgrupos de población pediátrica con hipertensión (ver Posología y forma de administración para información sobre el uso pediátrico).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de la angiotensina II y bloqueadores de los canales de calcio; código ATC: C09DB04.

MICARDIS AMLO® combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un bloqueador de los canales de calcio dihidropiridínico, amlodipino.

La combinación de estos agentes tiene un efecto antihipertensivo agregado que disminuye la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

MICARDIS AMLO® tomado una vez por día reduce eficaz y permanentemente la presión arterial en el intervalo terapéutico de 24 horas.

Telmisartán: El telmisartán es un antagonista específico (tipo AT1) de los receptores de la angiotensina II activo por vía oral. Desplaza a la angiotensina II con gran afinidad desde su lugar de unión al subtipo de los receptores AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El telmisartán no tiene actividad agonista parcial en el receptor AT1. Se une selectivamente al receptor AT1, y la unión es prolongada. No muestra afinidad por otros receptores, ni por los AT2 ni por otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco lo es el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles aumentan por acción del telmisartán. El telmisartán disminuye el nivel plasmático de aldosterona. No inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. No inhibe la enzima convertidora de angiotensina (quininasa II), la enzima que también degrada la bradiquinina; por lo tanto, no se espera que potencie los efectos adversos de la bradiquinina.

En el hombre, una dosis de 80 mg de telmisartán inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibitorio del telmisartán se mantiene 24 horas y se registra aún a las 48 horas.

Después de la primera dosis de telmisartán, la actividad antihipertensiva se torna evidente dentro de las 3 horas en forma gradual. La reducción máxima de la presión arterial generalmente se logra de 4 a 8 semanas de iniciado el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo.

El efecto antihipertensivo se mantiene constante 24 horas después de la ingesta e incluye las últimas 4 horas antes de la siguiente dosis, tal como se muestra en las mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se ha confirmado por relaciones valle pico uniformemente por encima del 80% después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos comparados con placebo. Se observa una tendencia manifiesta a una relación dosis-tiempo de recuperación de la presión arterial sistólica inicial. Los datos de la presión arterial diastólica no guardan coherencia en este aspecto.

En pacientes hipertensos, el telmisartán reduce tanto la presión sistólica como la diastólica sin afectar el pulso. La contribución de los efectos diuréticos y natriuréticos del medicamento a su actividad hipotensora aún no se ha definido. La eficacia antihipertensiva del telmisartán es similar a la de agentes que representan otras clases de antihipertensivos (como ha quedado demostrado en estudios clínicos comparativos de telmisartán y amlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida y lisinopril).

Después de la interrupción abrupta del tratamiento con telmisartán, y al cabo de varios días, la presión arterial retorna gradualmente a los valores previos al tratamiento sin indicios de rebote.

En estudios clínicos que compararon ambos tratamientos antihipertensivos en forma directa, la incidencia de tos seca en los pacientes tratados con telmisartán fue significativamente más baja que en los que recibieron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han evaluado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II. En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskireno a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskireno que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskireno que en el de placebo.

Amlodipino: El amlodipino es un inhibidor del influjo del ion calcio, perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador del canal lento o antagonista del ion de calcio) que inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio en el músculo liso vascular y cardíaco. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe al efecto relajante directo que tiene sobre el músculo liso vascular, que reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Los datos experimentales indican que el amlodipino se une a los sitios de unión de dihidropiridina y no dihidropiridina. El amlodipino es relativamente vaso selectiva, y tiene mayor efecto en las células del músculo liso vascular que en las células del músculo cardíaco.

Administrada una vez al día en pacientes hipertensos, disminuye la presión arterial en grado clínicamente significativo en ambas posiciones, supina y de pie, durante un intervalo de 24 horas. Debido al lento comienzo de la acción del amlodipino, la hipotensión aguda no es una consecuencia de su administración.

En los pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino disminuyeron la resistencia vascular renal y aumentaron la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal real, sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.

El amlodipino no se relacionó con ningún efecto metabólico adverso ni con cambios en los lípidos plasmáticos, y es adecuada para uso en pacientes con asma, diabetes y gota.

Administración en pacientes con insuficiencia cardíaca: Los estudios hemodinámicos y los estudios clínicos comparativos basados en ejercicios con pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase II IV mostraron que el amlodipino no fue causa de deterioro clínico medido por tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica.

Un estudio comparado con placebo (PRAISE), diseñado para evaluar pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase III IV que recibieron digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA mostró que el amlodipino no aumentó el riesgo de mortalidad ni morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio (PRAISE 2) de seguimiento a largo plazo, comparado con placebo, de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase III y IV sin síntomas clínicos ni hallazgos objetivos indicadores de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de inhibidores de la ECA, digitalis y diuréticos, el amlodipino no tuvo efecto alguno sobre el total de la mortalidad cardiovascular. En esta misma población, se asoció la amlodipino con el aumento de informes de edema pulmonar, a pesar de no haber ninguna diferencia significativa en la incidencia del empeoramiento de la deficiencia cardíaca en comparación con placebo.

Telmisartán/Amlodipino: En un estudio factorial de 8 semanas, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y comparado con placebo, que incluyó 1461 pacientes con hipertensión de leve a grave (presión arterial diastólica promedio en sedestación ≥ 95 y ≤ 119 mmHg), el tratamiento con cada dosis de combinación de MICARDIS AMLO® produjo reducciones significativamente mayores de presión arterial sistólica y diastólica y tasas más altas de control en comparación con los componentes como monoterapia.

MICARDIS AMLO® mostró reducciones relacionadas con la dosis en la presión arterial sistólica y diastólica en todo el intervalo de dosis terapéutica de –21,8/–16,5 mmHg (40 mg/5 mg), –22,1/–18,2 mmHg (80 mg/5 mg), –24,7/–20,2 mmHg (40 mg/10 mg) y –26,4/–20,1 mmHg (80 mg/10 mg). La reducción en la presión arterial diastólica de < 90 mmHg se logró en 71,6%; 74,8%; 82,1%; 85,3% de los pacientes, respectivamente. Los valores se ajustaron en función del valor inicial y del país.

La mayor parte del efecto antihipertensivo se logró 2 semanas después del inicio del tratamiento. En un subgrupo de 1050 pacientes con hipertensión moderada a grave (PAD ≥ 100 mmHg) 32,7 51,8% respondió suficientemente a la monoterapia con telmisartán o amlodipino. Los cambios medios observados en la presión arterial sistólica/diastólica con un tratamiento combinado con amlodipino 5 mg ( 22,2/17,2 mmHg con 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg con 80 mg/5 mg) fueron similares o mayores que los observados con amlodipino 10 mg ( 21,0/17,6 mmHg). Además, el tratamiento combinado se asoció con tasas de edema notablemente más bajas (1,4% con 40 mg/5 mg; 0,5% con 80 mg/5 mg; 17,6% con amlodipino 10 mg).

El monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) automático realizado en un subgrupo de 562 pacientes confirmó los resultados uniformes en la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica clínica observada en el período completo de dosificación de 24 horas.

En un estudio posterior multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con tratamiento activo y de grupos paralelos, un total de 1097 pacientes con hipertensión leve a grave que no estaban suficientemente controlados con amlodipino 5 mg recibieron MICARDIS AMLO® (40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg) o amlodipino sola (5 mg o 10 mg). Después de 8 semanas de tratamiento, cada una de las combinaciones fue estadística y significativamente superior a ambas dosis de monoterapia con amlodipino en la capacidad de reducir la presión arterial sistólica y diastólica: ( 13,6/9,4 mmHg, 15,0/10,6 mmHg con 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg vs. 6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg con amlodipino 5 mg/10 mg). Se lograron mayores tasas de control de la presión arterial diastólica, en comparación con las respectivas monoterapias (56,7%; 63,8% con 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg vs. 42%; 56,7% con amlodipino 5 mg y 10 mg). Las tasas de edema fueron significativamente más bajas en pacientes que recibieron dosis de 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg, en comparación con los pacientes que recibieron amlodipino 10 mg (4,4% vs. 24,9%, respectivamente).

En otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con tratamiento activo y de grupos paralelos, un total de 947 pacientes con hipertensión leve a grave que no estaban suficientemente controlados con amlodipino 10 mg, recibieron MICARDIS AMLO® (40 mg/10 mg u 80 mg/10 mg) o amlodipino solo (10 mg). Después de 8 semanas, cada uno de los tratamientos combinados fue estadística y significativamente superior a la monoterapia con amlodipino en la capacidad de reducir la presión arterial diastólica y sistólica ( 11,1/9,2 mmHg, 11,3/9,3 mmHg con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg vs. 7,4/6,5 mmHg con amlodipino 10 mg). Se lograron tasas de normalización de la presión arterial diastólica más altas en comparación con la monoterapia (63,7% y 66,5% con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg vs. 51,1% con amlodipino 10 mg).

En dos estudios correspondientes de seguimiento a largo plazo, abiertos, realizados durante 6 meses, el efecto de MICARDIS AMLO® se mantuvo a lo largo del período del estudio. Asimismo, se demostró que en pacientes no controlados suficientemente con MICARDIS AMLO® 40 mg/10 mg, se lograba una reducción adicional de la presión arterial aumentando la dosis a 80 mg/10 mg.

La incidencia general de reacciones adversas con MICARDIS AMLO® en el programa de estudios clínicos fue baja y solo el 12,7% de los pacientes tratados experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron edema periférico y mareo; ver la Sección Reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas coincidieron con las anticipadas a partir de los perfiles de seguridad de los componentes telmisartán y amlodipino. No se observaron reacciones adversas nuevas o más graves. Los eventos relacionados con el edema (edema periférico, edema generalizado y edema) fueron uniformemente más bajos en los pacientes que recibieron MICARDIS AMLO® en comparación con los que recibieron amlodipino 10 mg. En el estudio con diseño factorial, las tasas de edema fueron 1,3% con MICARDIS AMLO® 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg, 8,8% con MICARDIS AMLO® 40 mg/10 mg y 80 mg/10 mg y 18,4% con amlodipino 10 mg. En pacientes no controlados que recibieron tratamiento con amlodipino 5 mg, las tasas de edema fueron 4,4% para 40 mg/5 mg y 80 mg/5 mg, y 24,9% para amlodipino 10 mg.

El efecto antihipertensivo de MICARDIS AMLO® fue similar independientemente de la edad y del sexo, y fue similar en pacientes con diabetes y sin ella.

MICARDIS AMLO® no se ha estudiado en ninguna población de pacientes que no sea la de pacientes hipertensos. El telmisartán se investigó en un gran estudio de resultados en 25 620 pacientes con alto riesgo cardiovascular (estudio ONTARGET). Se estudió la acción del amlodipino en pacientes con angina crónica estable, angina vasoespástica y arteriopatía coronaria documentada angiográficamente.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con MICARDIS AMLO® en todos los subgrupos de población pediátrica con hipertensión (ver la Sección Posología y forma de administración para obtener información sobre el uso en pacientes pediátricos).

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética de la combinación a dosis fija: La velocidad y el grado de absorción de MICARDIS AMLO® son equivalentes a la biodisponibilidad del telmisartán y del amlodipino administrados como comprimidos individuales.

Absorción: La absorción del telmisartán es rápida aunque la cantidad absorbida varía. La biodisponibilidad absoluta media para telmisartán es de aproximadamente el 50%. Cuando el telmisartán se toma con alimentos, la reducción del área bajo la curva de concentración plasmática en el tiempo (AUC0-8) de telmisartán varía de aproximadamente 6% (dosis de 40 mg) a aproximadamente 19% (dosis de 160 mg). A las 3 horas de la administración, las concentraciones plasmáticas son similares si el telmisartán se toma en ayunas o con alimentos.

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y los niveles sanguíneos máximos se alcanzan en 6 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se calculó entre 64% y 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución: El telmisartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa 1 ácida. El volumen de distribución aparente medio (Vdss) en estado de equilibrio es de aproximadamente 500 L.

El volumen de distribución del amlodipino es de aproximadamente 21 L/kg. Los estudios in vitro con amlodipino mostraron que aproximadamente el 97,5% del principio activo circulante se une a las proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos.

Metabolismo: El telmisartán se metaboliza por conjugación con el ácido glucurónido del compuesto original. No se ha demostrado actividad farmacológica para el conjugado.

El amlodipino se metaboliza extensamente (aproximadamente el 90%) por el hígado a los metabolitos inactivos.

Eliminación: El telmisartán se caracteriza por una farmacocinética de degradación biexponencial con una vida media de eliminación terminal > 20 horas. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y, en menor grado, el área bajo la curva de concentración plasmática en el tiempo (AUC) aumentan en forma no proporcional con la dosis. No hay indicios de acumulación clínicamente relevante de telmisartán cuando se recibe en las dosis recomendadas. Las concentraciones plasmáticas fueron más altas en las mujeres que en los hombres, pero esto no tuvo influencia relevante en la eficacia.

Después de la administración oral (e intravenosa), el telmisartán se excreta casi exclusivamente por las heces, principalmente como compuesto inalterado. La excreción urinaria acumulativa es < 1% de la dosis. La depuración plasmática total (Cltot) es elevada (aproximadamente 1000 mL/min) si se compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 1500 mL/min).

La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, tiene una vida media terminal de eliminación de aproximadamente 30 a 50 horas con las dosis diarias. El nivel plasmático en estado de equilibrio se alcanza después de la administración continua durante 7 8 días. El 10% del amlodipino original y el 60% de los metabolitos del amlodipino se excretan en la orina.

Linealidad/no linealidad: No se espera que la reducción leve del AUC del telmisartán provoque una reducción de su eficacia terapéutica. No existe una relación lineal entre las dosis y los niveles plasmáticos. La Cmáx y el AUC (en menor medida) aumentan en forma no proporcional con dosis por encima de 40 mg.

La farmacocinética de amlodipino es lineal.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos (menores de 18 años): No hay datos farmacocinéticos disponibles de la población pediátrica.

Sexo: Se observaron diferencias en la concentración plasmática del telmisartán con respecto al sexo, con Cmáx y AUC aproximadamente 3 y 2 veces más altas, respectivamente, en las mujeres.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del telmisartán no difiere entre los pacientes más jóvenes y aquellos de edad avanzada.

El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima del amlodipino es similar en los jóvenes y en los pacientes de edad avanzada. En estos últimos, la depuración de la amlodipino tiende a declinar y aumenta el AUC y la vida media de eliminación.

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y grave se observaron concentraciones plasmáticas dos veces más altas de telmisartán. No obstante, se observaron concentraciones plasmáticas inferiores en pacientes con insuficiencia renal dializados. El telmisartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, por lo cual, en pacientes con insuficiencia renal, no se puede eliminar por diálisis. La vida media de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia renal no influye significativamente en la farmacocinética del amlodipino.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta del telmisartán hasta casi el 100%. La vida media de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática, la depuración de amlodipino disminuye, lo cual aumenta el AUC en aproximadamente 40 – 60%.

Datos no clínicos de seguridad: Dado que los perfiles de toxicidad no clínicos del telmisartán y del amlodipino no se superponen, no se prevé exacerbación de la toxicidad con la combinación. Esto se demostró en un estudio toxicológico a corto plazo (13 semanas) con dosis múltiples en ratas, en el que se probaron las dosis 3,2/0,8; 10/2,5 y 40/10 mg/kg de telmisartán y amlodipino.

A continuación se informan los datos no clínicos de los componentes de la combinación a dosis fija.

Telmisartán: En los estudios no clínicos de seguridad, las dosis que producen una exposición comparable a la del intervalo terapéutico clínico disminuyeron los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraron la hemodinamia renal (aumento del nitrógeno ureico y de la creatinina en sangre) y aumentaron el potasio sérico en animales normotensos. En perros, se observó dilatación tubular renal y atrofia. También se detectaron lesiones de la mucosa gástrica (erosión, úlceras o inflamación) en ratas y perros. Estos efectos secundarios farmacológicos, conocidos a partir de estudios no clínicos realizados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II, se evitaron mediante la administración suplementaria de solución salina oral. En ambas especies se observó mayor actividad de la renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares renales. Estas alteraciones, que constituyen también un efecto de clase de los inhibidores de la ECA y otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no parecen ser clínicamente significativas.

No se observó evidencia de un efecto teratogénico claro pero, a dosis tóxicas, se observó un efecto de telmisartán en el desarrollo posnatal de las crías: menor peso corporal y demora en abrir los ojos.

No hubo evidencias de mutagénesis ni de actividad clastógena relevante en estudios in vitro, ni indicios de carcinogénesis en ratas y ratones.

Amlodipino: Los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para el hombre según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinógeno.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratas, a altas dosis se observó parto demorado, trabajo de parto complicado y dificultad de sobrevida del feto y de las crías. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con maleato de amlodipino por vía oral (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) con dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg/día sobre una base de mg/m2).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de la dihidropiridina o a alguno de los excipientes que se indican en la sección Lista de excipientes.

• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Advertencias y precauciones especiales y Fertilidad, embarazo y lactancia).

• Obstrucción biliar e insuficiencia hepática grave.

• Shock (incluido el shock cardiogénico).

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p. ej., estenosis aórtica de alto grado).

• Insuficiencia cardíaca con inestabilidad hemodinámica tras infarto agudo de miocardio.

El uso concomitante de MICARDIS AMLO® 80 mg/5 mg con medicamentos que contienen aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 mL/min/1,73 m2) (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacodinámicas).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos acerca del uso de telmisartán/amlodipino durante el embarazo son limitados. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales con telmisartán/amlodipino.

Telmisartán: No se recomienda el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver Advertencias y precauciones especiales). Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II están contraindicados en el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales).

Los estudios con telmisartán en animales demostraron toxicidad reproductiva (ver Datos no clínicos de seguridad).

Los datos epidemiológicos respecto del riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA en el primer trimestre del embarazo no son concluyentes. Sin embargo, no se descarta un leve aumento del riesgo. Si bien no existen datos epidemiológicos comparativos sobre el riesgo con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta categoría de medicamentos. A menos que la continuación del tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se considere imprescindible, las pacientes que prevén quedar embarazadas deben cambiar por un tratamiento antihipertensivo alternativo para el cual se haya establecido el perfil de seguridad durante el embarazo. Una vez diagnosticado el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, de ser posible, se debe comenzar un tratamiento alternativo.

Está demostrado que la exposición a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Datos no clínicos de seguridad).

Si se hubiera producido exposición a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de control de la función renal y del cráneo. En los niños cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II se debe controlar cuidadosamente la hipotensión (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales).

Amlodipino: Los datos sobre un número limitado de embarazos expuestos no indican que el amlodipino u otros antagonistas de los receptores de calcio tengan efectos negativos en la salud del feto. Sin embargo, puede existir riesgo de parto prolongado.

Lactancia: Dado que no se cuenta con información respecto del uso de telmisartán y/o amlodipino durante la lactancia, no se recomienda telmisartán/amlodipino. Es preferible optar por tratamientos alternativos cuyos perfiles de seguridad durante la lactancia estén mejor establecidos, especialmente durante la lactancia en recién nacidos o prematuros.

Fertilidad: No hay datos disponibles de estudios clínicos comparativos con la combinación a dosis fija o con los componentes como monoterapia.

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con la combinación de telmisartán y amlodipino.

En estudios no clínicos, no se observaron efectos del telmisartán en la fertilidad de machos y hembras.

Tampoco se informaron efectos del amlodipino en la fertilidad de machos y hembras (ver Datos no clínicos de seguridad).

En estudios no clínicos e in vitro, se observaron cambios bioquímicos reversibles en los bloqueadores de los canales de calcio en la cabeza de los espermatozoides que pueden afectar la fecundación. No se estableció la relevancia clínica de este hallazgo.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARÍA:

Este medicamento tiene influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas como síncope, somnolencia, mareo o vértigo durante el tratamiento (ver Reacciones adversas). Por lo tanto, se deberá recomendar precaución a los pacientes al conducir o utilizar maquinaria. En caso de experimentar estas reacciones adversas, los pacientes deberán evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar maquinaria.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: MICARDIS® AMLO tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento pueden experimentar reacciones adversas tales como síncope, somnolencia, mareo, o vértigo (ver Reacciones adversas). Por lo tanto, se recomienda precaución para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas tales como conducir o utilizar máquinas si experimentan estos efectos adversos.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes incluyen mareo y edema periférico. El síncope serio es poco frecuente (menos de 1 caso cada 1000 pacientes).

Las reacciones adversas informadas previamente con uno de los componentes como monoterapia (telmisartán o amlodipino) pueden también ser reacciones adversas potenciales con MICARDIS AMLO®, incluso aunque no se hayan observado en estudios clínicos o durante el período de farmacovigilancia.

Tabla de reacciones adversas: La seguridad y la tolerabilidad de MICARDIS AMLO® se evaluaron en cinco estudios clínicos comparativos con más de 3500 pacientes, de los cuales más de 2500 recibieron telmisartán en combinación con amlodipino.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden descendente de seriedad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante informar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización dado que permite una supervisión continuada de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se les solicita a los profesionales de la salud que informen toda sospecha de reacción adversa a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia de medicamentos de DIGEMID.

“Por favor comunicarse con su médico o farmacéutico en caso se presente cualquier reacción adversa que no esté descrita en este inserto”.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En los estudios clínicos no se han observado interacciones entre los dos componentes de esta combinación a dosis fijas.

Interacciones comunes a la combinación: No se han realizado estudios de interacciones.

• A tener en cuenta en el uso concomitante:

— Otros medicamentos antihipertensivos: El efecto hipotensor de MICARDIS® AMLO puede verse incrementado por el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.

— Medicamentos con potencial hipotensor: En base a sus propiedades farmacológicas es posible que los siguientes medicamentos potencien el efecto hipotensor de todos los antihipertensivos incluyendo MICARDIS® AMLO, p. ej., baclofeno, amifostina, neurolépticos o antidepresivos. Además, la hipotensión ortostática puede agravarse por el alcohol.

— Corticosteroides (administración sistémica): Disminución del efecto antihipertensivo.

Interacciones relacionadas con telmisartán:

• Uso concomitante no recomendado:

— Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, tales como telmisartán, disminuyen la pérdida de potasio debida a los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio, como por ejemplo espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida, los suplementos de potasio, o los sustitutivos de la sal que contienen potasio pueden conducir a un aumento significativo de los niveles de potasio en suero. Si está indicado el uso concomitante debido a hipopotasemia documentada, deben utilizarse con precaución y debe monitorizarse con frecuencia el nivel de potasio en suero.

— Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones de litio en suero y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo telmisartán. Si se considera necesario el uso de esta combinación, se recomienda la estrecha monitorización de los niveles de litio en suero.

• Uso concomitante que requiere precaución:

— Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: El tratamiento con AINEs (es decir, ácido acetilsalicílico administrado en dosis propias de un tratamiento antiinflamatorio, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

En algunos pacientes con función renal alterada (por ejemplo pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y medicamentos inhibidores de la ciclooxigenasa puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser hidratados de forma adecuada, y debe considerarse la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y de forma periódica a partir de entonces.

— Ramipril: En uno de los estudios la administración conjunta de telmisartán y ramipril condujo a un aumento de hasta 2,5 veces la AUC0-24 y Cmax de ramipril y ramiprilato. Se desconoce la relevancia de esta observación.

Interacciones relacionadas con amlodipino:

• Uso concomitante que requiere precaución:

— Inhibidores del CYP3A4: El uso concomitante con el inhibidor del CYP3A4 eritromicina en pacientes jóvenes y diltiazem en pacientes de edad avanzada respectivamente, la concentración plasmática de amlodipino aumentó el 22% y el 50%, respectivamente. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta. No puede descartarse que inhibidores potentes del CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan incrementar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en niveles superiores que diltiazem. Amlodipino debe utilizarse con precaución junto con inhibidores del CYO3A4. Sin embargo, no se han descrito efectos adversos atribuibles a esta interacción.

— Inductores del CYP3A4: No hay datos disponibles en relación al efecto de los inductores del CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del CYP3A4 (es decir, rifampicina, Hypericum perforatum) puede producir una disminución en la concentración plasmática de amlodipino.

— Pomelo y zumo de pomelo: La administración concomitante de 240 ml de zumo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no mostró un efecto significativo sobre las propiedades farmacocinéticas del amlodipino. Aun así, no está recomendado el uso concomitante de amlodipino y zumo de pomelo en pacientes puesto que la biodisponibilidad del amlodipino puede aumentar en algunos de ellos y puede dar lugar a un aumento del efecto hipotensor.

• A tener en cuenta en el uso concomitante:

— Otros: Amlodipino ha sido administrado de forma segura con digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, ciclosporina, antibióticos y medicamentos hipoglicemiantes orales. Cuando se utilizó en combinación amlodipino y sildenafilo cada agente ejerció su efecto hipotensor independientemente.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

No se observaron interacciones entre los dos componentes de esta combinación a dosis fija en los estudios clínicos.

Interacciones comunes a la combinación: No se han realizado estudios sobre la interacción medicamentosa.

Para tener en cuenta en casos de administración concomitante:

• Otros agentes antihipertensivos: El efecto reductor de la presión arterial que tiene telmisartán/amlodipino puede verse aumentado por la administración concomitante de otros antihipertensivos.

• Agentes con potencial reductor de la presión arterial: Dadas sus propiedades farmacológicas, es previsible que los medicamentos como baclofeno, amifostina, los neurolépticos o antidepresivos potencien los efectos hipotensores de todos los antihipertensivos, incluido este medicamento. Además, la hipotensión ortostática se puede agravar por el consumo de alcohol.

• Corticoesteroides (vía sistémica): Disminuyen el efecto antihipertensivo.

Interacciones con telmisartán:

• Uso concomitante no recomendado:

– Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, como el telmisartán, atenúan la pérdida de potasio provocada por el diurético. Los diuréticos ahorradores de potasio, p. ej., la espironolactona, la eplerenona, el triamtereno o la amilorida, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del potasio sérico. En caso de indicarse el uso concomitante por hipopotasemia documentada, estos diuréticos deben emplearse con precaución y con monitoreo frecuente del potasio sérico.

– Litio: Se han informado aumentos reversibles de las concentraciones de litio en suero y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. También se informaron casos con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluido el telmisartán. En caso de ser necesaria la combinación, se recomienda el monitoreo cuidadoso de los niveles de litio en suero.

– Otros antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales y Propiedades farmacodinámicas).

• Administración concomitante con precaución:

– Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Los AINE (es decir, el ácido acetilsalicílico en pautas posológicas antiinflamatorias, los inhibidores de la COX 2 y los AINE no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con compromiso de la función renal (p. ej., pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con compromiso de la función renal), la coadministración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un mayor deterioro de la función renal e, incluso, una posible insuficiencia renal aguda, que en general es reversible. Por lo tanto, se debe administrar la combinación con precaución, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Se debe hidratar adecuadamente a los pacientes y se debe considerar el monitoreo de la función renal luego del inicio del tratamiento concomitante y de forma periódica posteriormente.

– Ramipril: En un estudio, la coadministración de telmisartán y ramipril produjo un aumento de hasta 2,5 veces en el AUC0 24 y en la Cmáx de ramipril y ramiprilato. La relevancia clínica de esta observación es aún desconocida.

• Coadministración para tener en cuenta:

– Digoxina: Con la coadministración de telmisartán con digoxina, se observaron aumentos medios en la concentración plasmática máxima de digoxina (49%) y en la concentración mínima (20%). Al iniciar, ajustar e interrumpir la administración de telmisartán, se deben monitorear los niveles de digoxina a fin de mantener los niveles dentro del intervalo terapéutico.

Interacciones con amlodipino:

• Administración concomitante con precaución:

– Inhibidores del CYP3A4: Con el uso concomitante del inhibidor del CYP3A4 eritromicina en pacientes jóvenes y diltiazem en pacientes de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de amlodipino aumentaron un 22% y 50%, respectivamente. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. No puede descartarse que los inhibidores fuertes del CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) aumenten las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida que el diltiazem. El amlodipino debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores del CYP3A4. No obstante, no se han informado eventos adversos atribuibles a esa interacción.

– Inductores del CYP3A4: No se dispone de datos respecto del efecto de los inductores del CYP3A4 sobre el amlodipino. El uso concomitante de inductores del CYP3A4 (es decir, rifampicina, Hypericum perforatum) puede reducir la concentración plasmática de amlodipino.

– El pomelo y el jugo de pomelo: La administración concomitante de 240mL de jugo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no mostró un efecto significativo en las propiedades farmacocinéticas del amlodipino.

Todavía no se recomienda el uso concomitante de amlodipino y el pomelo o el jugo de pomelo, dado que la biodisponibilidad del amlodipino puede aumentar en algunos pacientes y puede incrementar los efectos hipotensivos.

• Coadministración para tener en cuenta:

– Tacrolimús: Existe riesgo de aumento de niveles de tacrolimús en sangre con la coadministración con amlodipino, pero el mecanismo farmacocinético de esta interacción no se conoce totalmente. Para evitar la toxicidad del tacrolimús, la administración de amlodipino a pacientes tratados con tacrolimús requiere el monitoreo de los niveles de tacrolimús en sangre y un ajuste de la dosis de tacrolimús si fuese necesario.

– Ciclosporina: No se han realizado estudios de interacción con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, con excepción de los pacientes con trasplante renal, en los cuales se observaron aumentos variables de la concentración mínima (promedio 0% 40%) de ciclosporina. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de ciclosporina en los pacientes con trasplante renal tratados con amlodipino y se deben realizar las reducciones de la dosis de ciclosporina según sea necesario.

– Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de amlodipino y simvastatina 80 mg aumentó la exposición a la simvastatina hasta el 77% frente a la administración de simvastatina sola. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de simvastatina a 20 mg por día en los casos de tratamiento con amlodipino.

– Otros: Se ha administrado amlodipino en forma segura con digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, antiácidos (hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Al administrar amlodipino y sildenafil en forma concomitante, cada fármaco ejerció en forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Debido a que los perfiles de toxicidad no clínica de telmisartán y amlodipino no se solapan no se espera una exacerbación de la toxicidad para la combinación. Esto fue confirmado en un estudio subcrónico de toxicología en ratas (13 semanas) en el que se probaron niveles de dosis de 3,2/0,8, 10/2,5 y 40/10 mg/kg de telmisartán y amlodipino.

Los datos preclínicos disponibles para los componentes de esta combinación a dosis fijas se reportan a continuación.

Telmisartán: En estudios preclínicos de seguridad, dosis que producen una exposición comparable al rango terapéutico causaron una reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones de la hemodinámica renal (aumento de la creatinina y nitrógeno ureico en sangre), así como un aumento en el potasio sérico en animales normotensos. En perros se observaron dilatación y atrofia de túbulos renales. En ratas y perros también se detectaron lesiones de la mucosa gástrica (erosión, úlceras o inflamación). Estos efectos adversos debidos a la farmacología del compuesto conocidos de estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II se pudieron prevenir mediante la suplementación con suero oral salino.

En ambas especies, se observó un aumento de la actividad plasmática de la renina y una hipertrofia/hiperplasia de las células renales yuxtaglomerulares. Estos cambios, que son también un efecto de la clase de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no tienen relevancia clínica.

No se observó evidencia clara de un efecto teratógeno, sin embargo a niveles de dosis tóxicas de telmisartán se observó un efecto en el desarrollo postnatal de la descendencia como, por ejemplo, peso corporal inferior y retraso en abrir los ojos.

En estudios in vitro no hubo evidencia de mutagenicidad y actividad clastogénica relevante y no se observó evidencia de carcionogenicidad en ratas y ratones.

Amlodipino: Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En estudios de reproducción en ratas se observaron retrasos en el parto, dificultades en el parto y una supervivencia alterada de los fetos y las crías a dodis altas. No hubo ningún efecto en la fertilidad de ratas tratadas oralmente con amlodipino maleato (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (10 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg/día en base a mg/m2).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES:

Embarazo: Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no se deben administrar como tratamiento inicial durante el embarazo. A menos que el tratamiento continuo con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, la paciente que prevé quedar embarazada debe cambiar por tratamientos antihipertensivos alternativos para los cuales se haya establecido el perfil de seguridad durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, de ser necesario, empezar un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

Insuficiencia hepática: El telmisartán se elimina en su mayor parte en la bilis. Es previsible que los pacientes con trastornos obstructivos biliares o insuficiencia hepática tengan una depuración reducida. Además, como ocurre con todos los antagonistas del calcio, la vida media del amlodipino se prolonga en el paciente con una patología hepática, y no se han establecido las dosis recomendadas. Por lo tanto, telmisartán/amlodipino se debe administrar con precaución en esta población.

Hipertensión renovascular: Se produce un aumento del riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón funcional único son tratados con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Insuficiencia renal y trasplante de riñón: Se recomienda el monitoreo periódico del potasio y de los niveles séricos de la creatinina cuando se administra telmisartán/amlodipino en pacientes con insuficiencia renal. No se han hecho estudios clínicos con telmisartán/amlodipino en pacientes con trasplante reciente de riñón. El amlodipino y el telmisartán no son dializables.

Hipovolemia intravascular: En los pacientes que presentan disminución del volumen plasmático o de la concentración de sodio en plasma debido a tratamiento diurético intensivo, dieta restringida en sal, diarrea o vómitos pueden presentarse síntomas de hipotensión arterial, especialmente después de la primera dosis. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar telmisartán. Si se produce hipotensión con telmisartán/amlodipino, debe colocarse al paciente en posición decúbito supino y, de ser necesario, realizar una infusión intravenosa de solución salina normal. Debe continuarse con el tratamiento una vez estabilizada la presión arterial.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacodinámicas).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Otros trastornos con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, como la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con fármacos que afectan este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, hiperazomia, oliguria, o insuficiencia renal aguda poco frecuente (ver Reacciones adversas).

Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por ello, en este caso no se recomienda la administración de telmisartán.

Estenosis aórtica y de válvula mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva: En estos casos, y de la misma manera en que actúan otros vasodilatadores, se indica especial precaución con los pacientes que presentan estos trastornos.

Angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio: No existen datos que respalden la administración de telmisartán/amlodipino en los casos de angina de pecho inestable y en el transcurso de un infarto de miocardio o dentro del mes de haber sufrido infarto de miocardio.

Insuficiencia cardíaca: En un estudio de amlodipino, a largo plazo, comparado con placebo (PRAISE 2), en pacientes con insuficiencia cardíaca no isquémica NYHA III y IV, el amlodipino se relacionó con un número mayor de informes de edema pulmonar a pesar de no haber una diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (ver Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes diabéticos tratados con insulina o antidiabéticos: En estos pacientes el tratamiento con telmisartán puede producir hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes debe considerarse la realización de un monitoreo adecuado de la glucosa. Cuando así se indique, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o antidiabéticos.

Hiperpotasemia: Durante el tratamiento con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, podría presentarse hiperpotasemia, la cual puede ser mortal en pacientes de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes diabéticos, en pacientes con tratamiento concomitante con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio y/o en pacientes con eventos intercurrentes.

Antes de considerar el uso concomitante de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, debe evaluarse la relación riesgo beneficio.

Los principales factores de riesgo de hiperpotasemia incluyen:

- Diabetes mellitus, insuficiencia renal, edad (> 70 años).

- La combinación con uno o más medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona y/o los suplementos de potasio. Los medicamentos o las categorías terapéuticas de los medicamentos que pueden provocar hiperpotasemia incluyen los sustitutos de la sal que contienen potasio, los diuréticos ahorradores de potasio, los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluidos los inhibidores de la COX 2 selectivos), la heparina, los inmunosupresores (ciclosporina o tacrolimús) y la trimetoprima.

- Eventos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, agravamiento de la función renal, agravamiento repentino de la enfermedad renal (p. ej., enfermedades infecciosas), lisis celular (p. ej., isquemia aguda de un miembro, rabdomiólisis, traumatismo generalizado).

En estos pacientes, el potasio sérico debe monitorearse cuidadosamente (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Sorbitol: Este medicamento contiene sorbitol (E420). Los pacientes que tienen la enfermedad hereditaria rara que consiste en intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Otros: Como ocurre con cualquier agente antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en los pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica podría provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

Insuficiencia hepática: Telmisartán se elimina principalmente con la bilis. Puede esperarse que los pacientes con trastornos obstructivos biliares o insuficiencia hepática presenten un aclaramiento reducido. Además, como con todos los antagonistas del calcio, la vida media del amlodipino se prolonga en pacientes con función hepática insuficiente y no se han establecido recomendaciones de dosis. Por lo tanto, MICARDIS® AMLO debe emplearse con precaución en estos pacientes.

Hipertensión renovascular: En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, tratados con medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal.

Insuficiencia renal y trasplante renal: Cuando se emplea MICARDIS® AMLO en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio y creatinina. No se dispone de experiencia respecto a la administración de MICARDIS® AMLO en pacientes que han sufrido un trasplante renal reciente. Telmisartán y amlodipino no son dializables.

Hipovolemia intravascular: En pacientes con depleción de volumen y/o sodio, ocasionada por un tratamiento intensivo con diuréticos, por una dieta restrictiva en sal, por diarreas o vómitos, puede producirse una hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas situaciones deben ser corregidas antes de la administración de telmisartán. Si se observa hipotensión con MICARDIS® AMLO, el paciente debe ser colocado en decúbito supino y, si fuera necesario, se le debe administrar una perfusión intravenosa de salino normal. Una vez que la presión arterial se haya estabilizado se puede continuar con el tratamiento.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han notificado casos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en individuos susceptibles, especialmente si se utilizan en combinación con otros medicamentos que afectan a este sistema. Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. administrando telmisartán con otros bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona). Si se considera necesaria la administración conjunta, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal.

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), se ha asociado el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema con hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria o, raramente, fallo renal agudo (ver Reacciones adversas).

Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, generalmente, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. En consecuencia, no se recomienda el uso de telmisartán.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Angina inestable, infarto agudo de miocardio: No hay datos para respaldar el uso de MICARDIS® AMLO en angina inestable y durante o en un mes tras un infarto agudo de miocardio.

Insuficiencia cardíaca: En un estudio a largo plazo de amlodipino controlado con placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la NYHA de etiología no isquémica, amlodipino se asoció a un aumento de edemas pulmonares a pesar de no observarse diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca comparado con placebo (ver Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes diabéticos tratados con insulina o antidiabéticos: En estos pacientes puede aparecer hipoglucemia bajo tratamiento con telmisartán. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar una adecuada monitorización de la glucosa en sangre. Cuando esté indicado, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o de antidiabéticos.

Hiperpotasemia: El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede producir hiperpotasemia. La hiperpotasemia puede ser mortal en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, diabéticos, pacientes tratados de forma concomitante con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio y/o pacientes con otros episodios clínicos concurrentes.

Debe evaluarse la relación beneficio riesgo cuando se valore la posibilidad de utilizar concomitantemente medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Los principales factores de riesgo a tener en cuenta en relación con la hiperpotasemia son:

• Diabetes mellitus, insuficiencia renal, edad (>70 años).

• La combinación con uno o más medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina- aldosterona y/o suplementos de potasio. Los medicamentos o grupos terapéuticos que pueden producir hiperpotasemia son sustitutivos de la sal que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2), heparina, inmunosupresores (ciclosporina o tacrolimus) y trimetoprima.

• Otros episodios clínicos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, empeoramiento de la función renal, empeoramiento repentino de la enfermedad renal (por ejemplo, enfermedades infecciosas), lisis celular (por ejemplo isquemia aguda de las extremidades, rabdomiólisis, traumatismo extenso).

Se recomienda la estrecha monitorización de los niveles de potasio en suero en estos pacientes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Sorbitol: Este medicamento contiene sorbitol (E420). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar MICARDIS® AMLO.

Otras: Como sucede con cualquier fármaco antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica, puede producir un infarto de miocardio o un Accidente cerebrovascular (ACV).

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: Ninguna especial.

No dejar los medicamentos al alcance de los niños.

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Elaborado por:
CIPLA Limited, Verna Industrial Estate, India

Acondicionado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

Av. Canaval y Moreyra 480, Piso 20
San Isidro - Telf.: (51-1) 212-4132

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis recomendada de este medicamento es un comprimido al día.

La dosis máxima recomendada es un comprimido de 80 mg de telmisartán/10 mg de amlodipino por día. Este medicamento está indicado para el tratamiento a largo plazo.

La administración de amlodipino con pomelo o jugo de pomelo no es recomendable porque en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad y, con ello, aumentar el efecto reductor de la presión arterial (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones, Interacciones con otros medicamentos y otras formas de Interacción y Propiedades farmacodinámicas.

Tratamiento adicional: MICARDIS AMLO® 80 mg/5 mg puede ser administrado a pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con MICARDIS AMLO® 40 mg/5 mg.

Se recomienda el ajuste posológico con los componentes individuales (es decir, amlodipino y telmisartán) antes de cambiar a una combinación a dosis fija. De ser adecuado desde el punto de vista clínico, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija.

Los pacientes tratados con 10 mg de amlodipino que tienen reacciones adversas limitantes de la dosis, tales como edema, pueden cambiar por MICARDIS AMLO® 40 mg/5 mg una vez por día para reducir la dosis de amlodipino sin reducir la respuesta antihipertensiva en general esperada.

Tratamiento de reemplazo:

Los pacientes que reciben telmisartán y amlodipino en comprimidos por separado pueden en cambio recibir MICARDIS AMLO® con las mismas dosis en un comprimido una vez por día.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): No es necesario modificar la dosis para los pacientes de edad avanzada. No se cuenta con suficiente información respecto de los pacientes de edad muy avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: No se cuenta con suficiente experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave o hemodiálisis. Se recomienda tener precaución al utilizar telmisartán/amlodipino en estos pacientes, dado que el amlodipino y el telmisartán no son dializables (ver también la sección Advertencias y precauciones especiales).

No se requiere ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: MICARDIS AMLO® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada telmisartán/amlodipino se debe administrar con precaución. La posología de telmisartán no debe exceder los 40 mg por día (ver Advertencias y precauciones especiales).

Población pediátrica: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de telmisartán/amlodipino en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración: Por vía oral.

MICARDIS AMLO® puede administrarse con alimentos o sin ellos. Se recomienda tomar MICARDIS AMLO® con líquido.

SOBREDOSIS:

Síntomas: Se prevé que los signos y síntomas de sobredosis se correspondan con los efectos farmacológicos exagerados.

Se espera que las manifestaciones más destacables de la sobredosis con telmisartán sean hipotensión y taquicardia; también se ha informado bradicardia, mareos, aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal aguda.

La sobredosis con amlodipino puede causar vasodilatación periférica excesiva y posible taquicardia refleja. Puede aparecer hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada, e incluso shock con desenlace mortal.

Tratamiento: Debe someterse al paciente a un monitoreo estricto e instituir tratamiento sintomático y de apoyo.

El tratamiento dependerá del tiempo transcurrido desde la ingesta y la gravedad de los síntomas. Se sugiere la inducción de la emesis y/o el lavado gástrico. Es posible que el carbón activado resulte útil en el tratamiento de la sobredosis con telmisartán y amlodipino.

Se deben controlar con frecuencia los niveles séricos de electrolitos y creatinina. En caso de hipotensión, se deberá colocar al paciente en decúbito supino y elevar las extremidades. Se debe suministrar sal y reemplazar el volumen rápidamente. Se debe instituir tratamiento de apoyo. El gluconato de calcio intravenoso puede revertir los efectos de los bloqueadores de los canales de calcio. El telmisartán y el amlodipino no se eliminan por hemodiálisis.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO

• Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

• No almacenar a temperatura superior a 30 °C.

• Almacenar en el envase original a fin de proteger el producto de la luz y de la humedad.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Blísters de aluminio/aluminio (Aluminio/Copolímero PVC/PVAC/Poliamida/Aluminio/PVC ).

Caja de cartulina dúplex x 3, 7, 14 y 28 comprimidos en blísters de aluminio/aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

PERIODO DE VALIDEZ: 3 años