METFORTABS XR 500 MG
METFORMINA
Tabletas de liberación prolongada
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:
Cada TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:
Metformina clorhidrato 500 mg
Excipientes: Hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, copolímero de ácido metacrílico dispersión (sustancia L30D), macrogol (PEG-6000), povidona K90, estearato de magnesio.
Un producto de:
SHERFARMA S.A.C.
Jr. Alfred Rosenblat Nº 145 Urb. Huertos de San Antonio - Santiago de Surco, Lima – Perú. Telef.: 344-4099
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
METFORTABS® XR está indicado en:
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, particularmente en pacientes con sobrepeso, cuando el tratamiento dietético y ejercicio solo no resultan en un adecuado control glucémico.
METFORTABS® XR puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o con insulina.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:
Propiedades farmacodinámicas: Antidiabético oral
A10BA02: Sistema digestivo y metabolismo
Metformina Clorhidrato es una biguanida con efectos antihiperglicémicos, disminuyendo tanto la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.
Metformina Clorhidrato puede actuar a través de 3 mecanismos:
(1) Reducción de la producción de glucosa hepática por inhibición de la gluconeogénesis y glicogenólisis.
(2) En músculo, mediante incremento de la sensibilidad a la insulina, mejorando la glucosa periférica, consumo y utilización.
(3) Retraso de la absorción de la glucosa intestinal.
Metformina Clorhidrato estimula la sintésis del glicógeno intracelular mediante acción de la sintasa glicógeno. Metformina Clorhidrato incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de la glucosa de la membrana (GLUT).
En los estudios clínicos, el principal efecto no glucémico de Metformina Clorhidrato es o bien la estabilidad de peso o la pérdida de peso moderado.
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la liberación inmediata de la Metformina Clorhidrato tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha mostrado en dosis terapéutica en estudios clínicos controlados, medio plazo o largo plazo: La liberación inmediata de Metformina Clorhidrato reduce el colesterol total, colesterol LDL y niveles de triglicéridos. No se ha demostrado una acción similar con la formulación de liberación prolongada, posiblemente debido a la administración por la tarde, y se puede producir un incremento en triglicéridos.
Eficacia clínica:
Un estudio prospectivo aleatorio (Estudios Prospectivos de Diabetes del Reino Unido, UKPDS) ha establecido beneficios a largo plazo de un control intensivo de glucosa en sangre en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso tratados con Metformina Clorhidrato de liberación inmediata como terapia de primera línea después del fracaso de la dieta. Los resultados de los análisis para pacientes con sobrepeso tratados con Metformina Clorhidrato después del fracaso de la dieta sola, mostraron:
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de algunas complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de Metformina Clorhidrato (29.8 eventos/1000 pacientes-año) versus dieta sola (43.3 eventos/1000 pacientes-año), p=0.0023, y versus la combinación con sulfonilurea y grupos con monoterapia de insulina (40.1 eventos/1000 pacientes-año), p=0.0034.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada a la diabetes: Metformina Clorhidrato 7.5 eventos/1000 pacientes-año, dieta sola 12.7 eventos/1000 pacientes-año, p=0.017.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad total: Metformina Clorhidrato 13.5 eventos/1000 pacientes-año versus dieta sola 20.6 eventos/1000 pacientes-año (p=0.011), y versus la combinación con sulfonilurea y grupos con monoterapia de insulina 18.9 eventos/1000 pacientes-año (p=0.021).
• Una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto al miocardio: Metformina clorhidrato 11 eventos/1000 pacientes-año, dieta sola 18 eventos/1000 pacientes-año (p=0.01).
Para Metformina clorhidrato usada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea, no se ha demostrado beneficio en relación con el resultado clínico.
En la diabetes tipo 1, la combinación de Metformina clorhidrato e insulina ha sido usada en pacientes seleccionados, pero los beneficios clínicos de esta combinación no han sido formalmente establecidos.
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: Después de una dosis oral de la tableta de liberación prolongada, la absorción de Metformina clorhidrato es significativamente retardada comparada a la tableta de liberación inmediata con un Tmáx de 7 horas (Tmáx para la tableta de liberación inmediata es de 2.5 horas).
En el estado estacionario, similar a la formulación de liberación inmediata, Cmáx y ABC no se incrementan proporcionalmente a la dosis administrada. El ABC después de una sola administración oral de 2000 mg de Metformina clorhidrato tabletas de liberación prolongada es similar a lo observado después de la administración de 1000 mg de metformina clorhidrato tabletas de liberación inmediata dos veces al día.
La variabilidad intraindividual de Cmáx y AUC de Metformina clorhidrato de liberación prolongada es comparable a lo observado con Metformina clorhidrato tabletas de liberación inmediata.
Cuando las tabletas de liberación prolongada son administradas en condiciones de ayuno el ABC está disminuida en 30% (ambos Cmáx y Tmáx no son afectados).
Significa que la absorción de Metformina clorhidrato de la formulación de liberación prolongada casi no se altera por la composición de la comida.
No se observa acumulación después de la administración repetida de hasta 2000 mg de Metformina clorhidrato como tabletas de liberación prolongada.
Tras una única administración oral de 1500 mg de Metformina clorhidrato 750 mg, una concentración plasmática máxima media de 1193 ng/ml se consigue con un valor de la mediana de 5 horas y un rango de 4 a 12 horas.
Metformina clorhidrato 750 mg ha demostrado ser bioequivalente a Metformina clorhidrato 500 mg a una dosis de 1500 mg con respecto a Cmáx y ABC en una alimentación saludable y en ayunas.
Tras una única administración oral de una tableta de Metformina clorhidrato 1000 mg en el estado alimentado, una concentración plasmática máxima de 1214 ng/ml se consigue con un tiempo medio de 5 horas (rango de 4 a 10 horas).
Metformina clorhidrato 1000 mg ha demostrado ser bioequivalente a Metformina clorhidrato 500 mg a una dosis de 1000 mg con respecto a Cmáx y ABC en alimentación saludable y ayunas.
Cuando las tabletas de liberación prolongada de 1000 mg se administra en condiciones de alimentación el ABC se incrementa en 77% (Cmáx se incrementa en 26% y Tmáx es ligeramente prolongado por aproximadamente 1 hora).
Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina clorhidrato se distribuye en los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos representan muy probablemente un compartimento secundario de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) osciló entre 63-276 L.
Metabolismo: Metformina clorhidrato se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación: El aclaramiento renal de Metformina clorhidrato es > 400 ml/min, lo que indica que Metformina clorhidrato se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente 6.5 horas.
Cuando la función renal está alterada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y en consecuencia la vida media de eliminación se prolonga, lo que lleva a un aumento de los niveles de Metformina clorhidrato en plasma.
Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para humanos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad en la reproducción.
CONTRAINDICACIONES:
No tomar METFORTABS® XR si tiene:
• Problemas renales graves.
• Hipersensibilidad a Metformina clorhidrato o a alguno de los excipientes.
• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.
• Condiciones agudas con el potencial de función renal alterada como: Deshidratación, infección severa, shock.
• Enfermedad aguda o crónica las cuales pueden causar hipoxia tisular como: Fallo cardiaco o respiratorio, infarto reciente al miocardio, shock.
• Insuficiencia hepática, intoxicación aguda de alcohol, alcoholismo.
REACCIONES ADVERSAS:
En los datos posteriores a la comercialización y en estudios clínicos controlados, los informes de los eventos adversos en pacientes tratados con Metformina clorhidrato fueron similares en naturaleza y severidad al reportado en pacientes tratados con Metformina clorhidrato de liberación inmediata.
Durante el inicio del tratamiento, las reacciones adversas más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, las cuales se resuelven espontáneamente en muchos casos.
Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir con Metformina clorhidrato:
Las frecuencias se definen a continuación: Muy comunes: >1/10; comunes ≥1/100, <1/10; no comunes ≥1/1000, <1/100; raras ≥1/10000, <1/1000; muy raras <1/10000.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Metabolismo y desórdenes nutricionales:
• Muy raras: Acidosis láctica, disminución de la absorción de vitamina B12 con disminución de niveles séricos durante el uso de Metformina clorhidrato a largo plazo. Se recomienda la consideración de cada etiología si un paciente se presenta con anemia megaloblástica.
Desórdenes del sistema nervioso:
• Comunes: Alteración del sabor.
Desórdenes gastrointestinales:
• Muy comunes: Desórdenes gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos indeseables ocurren más frecuentemente durante el inicio de la terapia y se resuelve espontáneamente en muchos casos. Una disminución de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.
Desórdenes hepatobiliares:
• Informes aislados: Pruebas de función hepática anormales o hepatitis que aparecieron al interrumpir la Metformina clorhidrato.
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:
• Muy raras: Reacciones en la piel como eritema, prurito, urticaria.
Pueden producirse efectos secundarios graves en personas que toman METFORTABS® XR:
Acidosis láctica. Metformina puede causar acidosis láctica que es una enfermedad rara pero grave caracterizada por la acumulación de ácido láctico en la sangre y que puede causar la muerte. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. Contáctese con su médico de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas, que podrían ser signos de acidosis láctica:
• Sensación de frío en las manos o los pies.
• Sensación de mareos.
• Presencia de latidos cardíacos lentos o irregulares.
• Sensación de debilidad, cansancio, somnolencia.
• Dolor muscular inusual (no normal).
• Dificultad para respirar.
• Dolor de estómago, náuseas o vómitos.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS INTERACCIONES:
Uso concomitante no recomendado:
Alcohol: La intoxicación aguda de alcohol está asociada con un incremento del riesgo de acidosis láctica en intoxicación aguda de alcohol, particularmente en caso de: Ayuno o desnutrición, insuficiencia hepática. Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.
Medios de contraste yodados: Administración intravascular de medios de contraste yodados pueden conducir a insuficiencia renal, resultando en acumulación de metformina y un riesgo de acidosis láctica.
Metformina clorhidrato debe interrumpirse antes de, o en el momento de la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal ha sido re-evaluada y encontrada normal.
Combinaciones que requieren precauciones de uso:
Medicamentos con actividad hiperglucémica intrínseca (por ejemplo: Glucocorticoides (rutas sistémicas y locales) y simpaticomiméticos). Puede ser requerido un monitoreo más frecuente de la glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si es necesario, ajustar la dosificación de Metformina clorhidrato durante la terapia con otro medicamento y tras su suspensión.
Diuréticos, especialmente diuréticos de asa: Ellos pueden incrementar el riesgo de acidosis láctica debido a su potencial para disminuir la función renal.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES:
Acidosis láctica:
La acidosis láctica es una rara, pero seria (alta mortalidad en la ausencia de un tratamiento oportuno), complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de Metformina clorhidrato.
Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes tratados con Metformina clorhidrato lo cual ha ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con fallo renal significativo. La incidencia de acidosis láctica puede y debe ser reducida evaluando también otros factores de riesgos asociados como diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y alguna condición asociada con hipoxia.
La mayoría de las personas que han tenido acidosis láctica con Metformina tienen otras enfermedades o reciben otros medicamentos que asociados con Metformina, aumentan el riesgo de acidosis láctica. Dígale a su médico si usted tiene alguna de las siguientes condiciones:
• Enfermedad renal grave o severa.
• Si va a ser sometido a un examen de radiodiagnóstico que requiera el uso de contrastes yodados.
• Tiene problemas de hígado.
• Bebe alcohol muy a menudo.
• Esta deshidratado (pérdida de una gran cantidad de líquidos corporales). Esto puede ocurrir si está enfermo con fiebre, vómito o diarrea. La deshidratación también puede suceder cuando se suda mucho a causa de la actividad o ejercicio y no tomo suficientes líquidos.
• Va a tener una cirugía.
Recibe la siguiente medicación: antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo: diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, celecoxib, entre otros), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo: enalapril, captopril, entre otros), antagonistas de los receptores de angiotensina II (por ejemplo losartán, valsartán, entre otros) y diuréticos, especialmente diuréticos de asa (por ejemplo: furosemida, bumetadina, entre otros).
Su médico puede decidir detener el tratamiento con METFORTABS® XR por un tiempo si tiene alguna de estas condiciones.
Diagnóstico: El riesgo de acidosis láctica debe ser considerado en el evento de signos no específicos tales como calambres musculares con desórdenes digestivos como dolor abdominal y astenia severa.
Esto puede estar seguido por disnea acidótica, dolor abdominal, hipotermia y coma.
El diagnóstico del laboratorio encontrado es disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato en plasma mayores a 5 mmol/L, y un aumento del anión gap y la relación lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, Metformina clorhidrato debe ser descontinuada y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente.
Función renal:
Dado que Metformina clorhidrato se excreta por el riñón, el aclaramiento de la creatinina (esta puede ser estimada desde los niveles séricos de creatinina usando la fórmula de Cockcroft-Gault) debe ser determinada antes del inicio del tratamiento y regularmente a partir de:
• Al menos anualmente en pacientes con una función renal normal.
• Al menos dos a cuatro veces en un año en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina al límite de lo normal y en sujetos de edad avanzada.
La función renal disminuida en sujetos de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial precaución en situaciones donde la función renal podría deteriorarse, por ejemplo cuando ha iniciado una terapia antihipertensiva o terapia con diuréticos y cuando empieza la terapia con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs).
Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede conducir a un fallo renal. Esto puede conducir a acumulación de Metformina clorhidrato y riesgo de acidosis láctica. Metformina clorhidrato debe ser descontinuada antes de, o en el momento de la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y solamente después que la función renal ha sido re-evaluada y encontrada normal.
Cirugía: Metformina clorhidrato debe suspenderse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general espinal o epidural. La terapia no puede ser reiniciada antes de 48 horas tras la operación o reanudación de la nutrición oral que proporciona una función renal normal que ha sido establecida.
Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta hipocalórica.
Las pruebas usuales de laboratorio monitoreadas para diabetes deben ser realizadas regularmente.
Metformina clorhidrato sola nunca causa hipoglucemia, aunque se recomienda precaución cuando es usado en combinación con insulina u otros antidiabéticos orales (por ejemplo: Sulfonilureas o meglitinidas).
Las cubiertas de las tabletas pueden estar presentes en las heces. Los pacientes deben ser advertidos que esto es normal.
Administración durante el embarazo y lactancia:
Embarazo:
La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) está asociada con un incremento del riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal.
Una cantidad limitada de datos del uso de Metformina clorhidrato en mujeres embarazadas no indica un incremento en el riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto al embarazo, embrión o desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal.
Cuando la paciente planea quedar embarazada y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no sea tratada con Metformina clorhidrato pero la insulina es usada para mantener lo más cerca posible de lo normal los niveles de glucosa en sangre para reducir el riesgo de malformaciones en el feto.
Lactancia: Metformina clorhidrato se excreta en la leche materna humana. No fueron observados efectos adversos en recién nacidos/infantes lactantes. Sin embargo, sólo se dispone de datos limitados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Metformina clorhidrato. La decisión sobre si debe interrumpirse la lactancia materna debe hacerse, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos en el niño.
Fertilidad: La fertilidad de las ratas macho o hembras no fueron afectadas por Metformina clorhidrato cuando se administró a dosis mayores de 600 mg/kg/día, la cual es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basado en comparaciones del área de la superficie corporal.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La monoterapia con Metformina clorhidrato no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene efecto en la capacidad para manejar o para usar máquinas.
Sin embargo, los pacientes deben ser alertados sobre el riesgo de hipoglucemia cuando Metformina clorhidrato es usado en combinación con otros agentes antidiabéticos (por ejemplo: Sulfonilureas, insulina, o meglitinidas).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Monoterapia y combinación con otros agentes antidiabéticos orales:
• La dosis inicial habitual es una tableta de Metformina clorhidrato 500 mg una vez al día.
• Después de 10 a 15 días la dosis debe ser ajustada en base a las mediciones de glucosa en sangre. Un lento incremento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastro-intestinal. La dosis máxima recomendada es 4 tabletas de Metformina clorhidrato 500 mg diarias.
• El aumento en la dosis debe hacerse en incrementos de 500 mg cada 10 a 15 días, hasta un máximo de 2000 mg una vez al día con la cena. Si el control glicémico no es alcanzado con Metformina clorhidrato 2000 mg una vez al día, debe ser considerado Metformina clorhidrato 1000 mg dos veces al día, ambas dosis se administran con los alimentos. Si el control glicémico todavía no mejora, los pacientes pueden ser cambiados a Metformina clorhidrato tabletas estándar a una dosis máxima de 3000 mg al día.
• En pacientes ya tratados con tabletas de Metformina clorhidrato, la dosis inicial de Metformina clorhidrato debe ser equivalente a la dosis diaria de Metformina clorhidrato tabletas de liberación inmediata. En pacientes tratados con Metformina clorhidrato a una dosis por encima de 2000 mg diarios, no se recomienda cambiar a METFORTABS® XR.
• Si tiene la intención de cambiarse a otro agente antidiabético oral: Discontinuar el otro agente e iniciar con Metformina clorhidrato a la dosis indicada anteriormente.
• Metformina Clorhidrato 750 mg y Metformina clorhidrato 1000 mg están indicadas para pacientes quienes ya son tratados con tabletas de Metformina clorhidrato (liberación inmediata o prolongada).
• La dosis de Metformina clorhidrato 750 mg o Metformina clorhidrato 1000 mg deben ser equivalentes a la dosis diaria de tabletas de Metformina clorhidrato (liberación inmediata o prolongada), hasta una dosis máxima de 1500 mg o 2000 mg respectivamente, dado con la cena.
Combinación con insulina:
Metformina clorhidrato e insulina pueden ser usadas en terapia combinada para mejorar el control de glucosa en sangre. La dosis inicial habitual de Metformina clorhidrato es una tableta de 500 mg una vez al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta en base a las mediciones de glucosa en sangre.
Para pacientes ya tratados con Metformina clorhidrato e insulina en terapia combinada, la dosis de Metformina clorhidrato 750 mg o Metformina clorhidrato 1000 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de Metformina clorhidrato hasta un máximo de 1500 mg o 2000 mg respectivamente, dada con la cena, mientras la dosis de insulina se ajusta en base a las mediciones de glucosa en sangre.
Ancianos: Debido a la disminución potencial de la función renal en sujetos de edad avanzada, la dosis de Metformina clorhidrato debe ser ajustada basada en la función renal. La evaluación periódica de la función renal es necesaria.
Niños: En la ausencia de datos disponibles, Metformina clorhidrato no debe ser usado en niños.
SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO:
No ha sido observada hipoglucemia con dosis de Metformina Clorhidrato de hasta 85 g, aunque la acidosis láctica se ha producido en tales circunstancias. Una gran sobredosis o riesgos concomitantes de Metformina clorhidrato pueden llevar a una acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo para eliminar lactato y Metformina clorhidrato es la hemodiálisis.
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:
Almacenar el producto a una temperatura no mayor a 30 °C.
No utilice METFORTABS® XR 500 mg Tabletas de liberación prolongada si observa signos de deterioro del envase o del contenido del mismo.
PERIODO DE VALIDEZ:
No utilizar METFORTABS® XR 500 mg Tabletas de liberación prolongada después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
