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LEVEMIR FLEXPEN Solución inyectable
Marca

LEVEMIR FLEXPEN

Sustancias

INSULINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

Envase(s) , 5 Dispositivo , Solución inyectable vía subcutánea , 3 Mililitros

Envase(s) , 1 Dispositivo , Solución inyectable vía subcutánea , 3 Mililitros

Envase(s) , 10 Dispositivo , Solución inyectable vía subcutánea , 3 Mililitros

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

1 ml de SOLUCIÓN contiene: 100 U de insulina detemir* (equivalente a 14,2 mg).

1 dispositivo prellenado contiene: 3 ml equivalentes a 300 U.

* La insulina detemir se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae.

1 unidad (U) de insulina detemir corresponde a 1 unidad internacional (UI) de insulina humana.


FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable transparente, incolora, neutra en dispositivo prellenado. FlexPen®.


INFORMACIÓN ADICIONAL:

Lista de excipientes:

• Glicerol.

• Fenol.

• Metacresol.

• Acetato de zinc.

• Fosfato disódico dihidrato.

• Cloruro sódico.

• Ácido clorhídrico (para ajuste del pH).

• Flidróxido sódico (para ajuste del pH).

• Agua para preparaciones inyectables.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de diabetes mellitus en adultos, en adolescentes y niños de 2 años en adelante.


INSTRUCCIONES DE USO PARA EL PACIENTE:

No utilice LEVEMIR®:

• Si es alérgico (hipersensible) a la insulina detemir o a cualquiera de los otros componentes de LEVEMIR®.

• Si sospecha que se está iniciando una hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en sangre).

• En las bombas de infusión de insulina.

• Si su FlexPen® se ha caído, dañado o golpeado.

• Si no se ha almacenado correctamente o si se ha congelado.

• Si la insulina no tiene un aspecto claro e incoloro.

• Después de la fecha de vencimiento que se encuentra indicada en la etiqueta del FlexPen® y en el cartón luego de “Vencimiento”

Antes de utilizar LEVEMIR®:

• Revise la etiqueta para asegurarse de que está usando el tipo de insulina correcto.

• Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección, a fin de evitar que se produzca contaminación.

• Las agujas y LEVEMIR® FlexPen® no deben compartirse.

Método de administración:LEVEMIR® debe inyectarse bajo la piel (vía subcutánea). Nunca debe inyectarse su insulina directamente en la vena (vía intravenosa) o el músculo (vía intramuscular). Con cada inyección varíe el lugar de inyección dentro de la misma zona que utiliza. Esto pude reducir el riesgo de que se desarrollen abultamientos o marcas en la piel. Los mejores lugares para inyectarse son: la parte delantera de de los muslos, la parte delantera de la cintura (abdomen), o la parte superior de los brazos. Deberá medir el nivel de glucosa en sangre periódicamente.

Cómo usar LEVEMIR® FlexPen®: Lea atentamente las Instrucciones de uso de LEVEMIR® FlexPen® que se incluyen.

INSTRUCCIONES DE USO PARA EL PACIENTE:

Lea atentamente las siguientes instrucciones antes de utilizar LEVEMIR® FlexPen®.

Su FlexPen® es un dispositivo para administración de insulina con dosificador único. Se pueden seleccionar dosis de 1 a 60 unidades en incrementos de 1 unidad. FlexPen® es tá diseñada para utilizarse con agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® de hasta 8 mm de longitud. Como medida de precaución, lleve siempre un dispositivo de administración de insulina de repuesto por si su FlexPen® se pierde o se daña.

Mantenimiento:

• FlexPen® está diseñada para funcionar de forma precisa y segura. Debe manejarse con cuidado. Si se cae o se golpea, existe el riesgo de que se produzcan daños o fugas de insulina.

• Para limpiar el exterior de FlexPen® utilice un algodón medicinal. No la moje, la lave ni la lubrique porque podría dañarse.

• No rellene su FlexPen®.

Preparación de su LEVEMIR® FlexPen®: Revise la etiqueta para asegurarse de que su FlexPen® contenga el tipo de insulina correcto.

A. Quite el capuchón.

B. Retire la lengüeta protectora de una aguja desechable nueva. Enrosque la aguja recta y firmemente en la FlexPen®.

C. Retire el protector exterior grande de la aguja y guárdelo para usarlo más adelante.

D. Retire el protector interior de la aguja y deséchelo.

• Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección para evitar que se produzca contaminación.

• Tenga cuidado de no doblar ni dañar la aguja antes de utilizarla.

• Para reducir el riesgo de una penetración involuntaria de la aguja, nunca vuelva a colocar el protector interior de la aguja después de haberlo quitado.

Comprobación del flujo de insulina: Antes de cada inyección, es probable que se acumulen pequeñas burbujas de aire en el cartucho con el uso normal. Para evitar la inyección de aire y asegurar que la dosis que se aplique sea la correcta:

E. Gire el selector de dosis hasta 2 unidades.

F. Mantenga su FlexPen® con la aguja hacia arriba y golpee suavemente el cartucho con el dedo varias veces para que las burbujas de aire se concentren en la parte superior del mismo.

G. Manteniendo la aguja hacia arriba, presione el pulsador hasta el final. El selector de dosis regresará a 0.

En la punta de la aguja debería aparecer una gota de insulina. En caso contrario, cambie la aguja y repita el procedimiento hasta 6 veces.

Si la gota de insulina sigue sin aparecer, significa que el dispositivo está defectuoso y deberá utilizar uno nuevo.

Selección de la dosis: Verifique que el selector de dosis se encuentre en 0.

H. Gire el selector de dosis hasta el número de unidades que desee inyectar.

La dosis se puede corregir hacia arriba o hacia abajo girando el selector en cualquier dirección hasta que la dosis correcta se alinee con el indicador. Al girar el selector de dosis, tenga cuidado de no presionar el pulsador porque se desperdiciaría insulina.

No podrá seleccionar una dosis mayor que la cantidad de unidades que quedan en el cartucho.

• No utilice la escala residual para medir la dosis de insulina.

Aplicación de la inyección: Introduzca la aguja en la piel. Utilice la técnica de inyección que le indicó su médico o enfermera.

I. Inyecte la dosis presionando el pulsador completamente hasta que el 0 se alinee con el indicador. El pulsador sólo debe presionarse durante la inyección.

La acción de girar el selector por sí sola no inyectará la insulina.

J. Después de la inyección, mantenga el pulsador presionado completamente hasta que la aguja se haya retirado de la piel.

La aguja debe permanecer debajo de la piel por lo menos durante 6 segundos. De esta manera, se asegura que se inyecte la dosis completa.

K. Coloque la aguja dentro de su protector externo grande sin tocarlo. Cuando la aguja esté dentro, empuje el protector cuidadosamente hasta colocarlo en su lugar y desenrosque la aguja.

Deséchela cuidadosamente y coloque de nuevo el capuchón del dispositivo.

• Retire siempre la aguja después de cada inyección y guarde su FlexPen® sin la aguja puesta. De lo contrario, el líquido podría derramarse y hacer que las siguientes dosis sean inexactas.

• Las personas a cargo del cuidado del enfermo deben ser muy cuidadosas para evitar cualquier penetración indeseada de la aguja.

• Deseche cuidadosamente su FlexPen® usada sin la aguja.

• Las agujas y Levemir® FlexPen® no deben compartirse.

Levemir®, FlexPen®, NovoFine® y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca

Producido por

Novo Nordisk A/S Novo Alié DK-2880 Bagsvasrd Dinamarca

NOVO NORDISK

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La concentración máxima en suero se alcanza entre 6 y 8 horas después de la administración.

Si se administra dos veces diarias, la estabilización de la concentración en suero se alcanza después de la administración de 2-3 dosis.

La variación intra-individual en la absorción es menor con LEVEMIR® que con otros preparados de insulina basal.

La biodisponibilidad absoluta de insulina detemir administrada por vía subcutánea es de aproximadamente un 60%.

Distribución: El volumen de distribución aparente de LEVEMIR® (aproximadamente 0,1 1/kg) indica que la fracción de insulina detemir en la sangre circulante es alta.

Los resultados de los estudios de unión a proteínas in vitro e in vivo sugieren que no existe una interacción clínicamente significativa entre la insulina detemir y los ácidos grasos u otras proteínas ligadas a medicamentos.

Metabolismo: La degradación de LEVEMIR® es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolites formados son inactivos.

Eliminación: La vida media terminal después de la administración subcutánea es determinada por la velocidad de absorción del tejido subcutáneo. La vida media terminal es de 5 a 7 horas según la dosis.

Linealidad: Después de la administración subcutánea en el rango de dosificación terapéutico se observa una proporcionalidad de la dosis en la concentración en suero (concentración máxima, extensión de la absorción).

No se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre liraglutida y LEVEMIR® cuando se administra una dosis única de LEVEMIR® 0,5 U7kg con liraglutida 1,8 mg en estado estacionario en pacientes con diabetes tipo 2.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada (>65 años): En cuanto a la farmacocinética de LEVEMIR® , no hubo diferencias clínicamente significativas entre personas de edad avanzada y jóvenes.

• Insuficiencia renal y hepática: En cuanto a la farmacocinética de LEVEMIR®, no hubo diferencias clínicamente significativas entre personas con insuficiencia renal o hepática y sujetos sanos. Ya que la farmacocinética de LEVEMIR® no se ha estudiado extensamente en esta población, se recomienda monitorizar cuidadosamente la glucosa plasmática de estos pacientes.

• Sexo: No hay diferencias significativas entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de LEVEMIR®.

Población pediátrica: Las propiedades farmacocinéticas de LEVEMIR® se han estudiado en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años) y se han comparado con adultos con diabetes tipo 1. No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a las propiedades farmacocinéticas.


PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada para inyección. Código ATC: A10AE05.

Mecanismo de acción: LEVEMIR® es un análogo de insulina soluble de acción prolongada con una duración de su efecto prolongada que se utiliza como insulina basal.

El efecto hipoglicemiante de LEVEMIR® se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

El perfil de acción de LEVEMIR® es menos variable y con ello más predecible, de forma estadísticamente significativa, que el de la insulina NPH (protamia neutra Hagedorn), como se puede ver a partir de los coeficientes de variación (CV) intraindividuales del efecto farmacodinámico total y máximo en la Tabla 1.

Tabla 1: Variabilidad intraindividual del perfil de acción de LEVEMIR® e insulina NPH

Punto final farmacodinámico

LEVEMIR® CV (%)

Insulina NPH CV (%)

AUCGIR.0,24h*

27

68

GIRmáx**

23

46

La acción prolongada de LEVEMIR® está mediada por la fuerte autoasociación de las moléculas de la insulina detemir en el lugar de inyección y la unión a la albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso. La insulina detemir se distribuye más lentamente a los tejidos periféricos blanco que la insulina NPH. Esta combinación de mecanismos de prolongación proporciona a LEVEMIR® una absorción y un perfil de acción más reproducibles que la insulina NPH.

Figura 1: Perfiles de actividad de LEVEMIR® en pacientes con diabetes tipo 1

La duración máxima de la acción es 24 horas, según la dosis, lo cual permite la administración de una o dos dosis diarias. Si se administra dos veces diarias, la estabilización se produce después de la administración de 2-3 dosis. En el rango de dosificación de 0,2 - 0,4 U/kg, LEVEMIR® ejerce más de un 50% de su efecto máximo entre 3 y 4 horas después de la administración y hasta aproximadamente 14 horas después de la administración.

Después de la administración subcutánea se observa una proporcionalidad de la dosis en la respuesta farmacodinámica (efecto máximo, duración de la acción, efecto total).

Se ha demostrado una menor variabilidad diaria en los niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) durante el tratamiento con LEVEMIR® en comparación con el tratamiento con insulina NPH, en ensayos clínicos a largo plazo.

Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal en combinación con antidiabéticos orales demostraron que el control glucémico (HbA1c) con LEVEMIR® es comparable al obtenido con insulina NPH y al obtenido con insulina glargina y está asociado con un menor aumento de peso (ver Tabla 2). En el ensayo de LEVEMIR® frente a insulina glargina, LEVEMIR® se administró una o dos veces al día, mientras que la insulina glargina se administró una vez al día y se vio que el 55% de los pacientes tratados con LEVEMIR® completaron las 52 semanas de tratamiento con el régimen de administración dos veces al día.

Tabla 2: Cambio en el peso corporal después del tratamiento con insulina

Duración del estudio

LEVEMIR® 1 dosis diaria

LEVEMIR® 2 dosis diarias

Insulina NPH

Insulina Glargina

20 semanas

+0.7 Kg

+ 1.6 Kg

26 semanas

+ 1.2 Kg

+ 2.8 Kg

52 semanas

+2.3 Kg

+ 3.7 Kg

+ 4.0 Kg

En ensayos clínicos utilizando la terapia combinada insulina-antidiabéticos orales, el tratamiento con LEVEMIR® dio lugar a un 61-65% de disminución de riesgo de hipoglucemias nocturnas comparado con la insulina NPH.

Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto y aleatorizado en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzaban el objetivo glucémico con antidiabéticos orales. El ensayo comenzó con un periodo de prueba de 12 semanas de tratamiento con liraglutida + metformina, donde el 61% alcanzó una HbA1c <7%. El 39% restante (pacientes que no alcanzaron el objetivo) fueron aleatorizados para utilizar LEVEMIR® una vez al día como tratamiento añadido o continuar con liraglutida + metformina durante 52 semanas. La adición de LEVEMIR® dio como resultado una reducción de la HbA1c de 7,6% a 7,1% después de 52 semanas. No hubo ningún episodio hipoglucémico grave. Un episodio hipoglucémico grave se define como un episodio en el que el sujeto no es capaz de tratarse a sí mismo con glucagón o en el que es necesario administrarle glucosa intravenosa (ver Tabla 3).

Tabla 3:

Datos del ensayo clínico - Adición de LEVEMIR® a liraglutida + metformina.

Semanas de estudio

Aleatorizado LEVEMIR® + liraglutida + metformina
N=160

Aleatorizado Liraglutida + Metformina
N=149

Valor P

Media del cambio de la HbA1c desde el nivel basal

0-26 semanas

-0,51

+0,02

<0,001

0-52 semanas

-0,50

0,01

<0,001

Proporción de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c <7%

0-26 semanas

43,1

16,8

<0,001

0-52 semanas

51,9

21,5

<0,001

Cambio en el peso desde el nivel basal (kg)

0-26 semanas

-0,16

-0,95

0,0283

0-52 semanas

-0,05

-1,02

0,0416

Episodios hipoglucémicos leves (por paciente por año)

0-26 semanas

0,224

0,019

0,0075

0-52 semanas

0,228

0,034

0,0011

En ensayos de tratamiento a largo plazo (> 6 meses), en pacientes con diabetes tipo 1, el control de la glucosa plasmática en ayunas mejoró con LEVEMIR® en comparación con insulina NPH cuando se administró en terapia bolo/basal. El control glucémico (HbA1c) con LEVEMIR® puede compararse con el de la insulina NPE1, con menor riesgo de hipoglucemia nocturna y sin aumento de peso asociado.

En ensayos clínicos utilizando un régimen de dosificación de insulina bolo/basal, la frecuencia general de hipoglucemias fue similar con Levemir e insulina NPH. Los análisis de hipoglucemia nocturna en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un riesgo significativamente inferior de hipoglucemia nocturna leve (capacidad de autotratamiento y confirmado mediante el valor de glucosa en sangre capilar inferior a 2,8mmol/l o 3,lmmol/l si se expresa como glucosa en plasma) al comparar con insulina NPH, mientras que se observaron diferencias en diabéticos tipo 2.

Con el uso de LEVEMIR® se ha observado el desarrollo de anticuerpos. Sin embargo, no parece que este hecho tenga impacto sobre el control glucémico.

Embarazo: LEVEMIR® se estudió en un ensayo clínico controlado abierto y aleatorizado, en el que se trató con un régimen bolo/basal a mujeres embarazadas con diabetes tipo 1 (n= 310), con LEVEMIR® (n=152) o insulina NPH (n=158) como insulina basal, en ambos casos en combinación con NovoRapid®.

El efecto de LEVEMIR® no fue inferior al de la insulina NPH usando como criterio de medida la HbA1c en la semana de gestación 36, y la reducción en la HbA1c promedio durante el embarazo fue similar con ambas insulinas, ver Tabla 4.

Tabla 4: Control glucémico materno

LEVEMIR®

NPH

Diferencia/ Odds Ratio/ Rate Ratio IC 95%

HbA1c media (%) en SG 36

6,27

6,33

Diferencia: -0,06 r-0,21: 0,081

GPA media en SG 36 (mmol/1)

4,76

5,41

Diferencia: -0,65 [-1,19: -0,121

Proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c <6% tanto en SG 24 como en SG 36 (%)

41%

32%

Odds Ratio: 1,36 [0,78: 2,37]

Número total de episodios hipoglucémicos graves durante el embarazo (por paciente año)

1,1

1,2

Rate Ratio: 0,82 [0,39; 1,75]

Población pediátrica: Se ha estudiado la eficacia y seguridad de LEVEMIR® en adolescentes y niños de 2 años o más de edad con diabetes tipo 1 (N=694 en total) en dos ensayos clínicos controlados aleatorizados de 12 meses de duración. Uno de los ensayos incluyó un total de 82 niños entre 2 y 5 años. Los dos ensayos demostraron que el control glucémico (HbA1C) obtenido con LEVEMIR® es comparable al obtenido con la insulina NPH cuando se administra en terapia bolo/basal utilizando un margen de no inferioridad del 0,4%. Además se observó una menor tasa de hipoglicemias nocturnas (basado en mediciones de glucosa en plasma auto-controladas) y un menor aumento de peso (SD-Z score, peso corregido según el sexo y la edad) con LEVEMIR® que con insulina NPH. El ensayo que incluía niños a partir de 2 años se prolongó durante 12 meses más (datos de un tratamiento de 24 meses en total) para evaluar la formación de anticuerpos después de un tratamiento de larga duración con LEVEMIR® . Después de que los anticuerpos frente a insulina aumentaran durante el primer año, éstos disminuyeron durante el segundo año hasta llegar a un nivel ligeramente superior al nivel de antes del ensayo. Los resultados indican que el desarrollo de anticuerpos no tuvo un efecto negativo sobre el control glucémico ni sobre la dosis de LEVEMIR® .

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Se puede considerar el tratamiento con LEVEMIR® durante el embarazo, pero se debe evaluar el beneficio potencia frente a la posibilidad de que aumente el riesgo de un resultado adverso en el embarazo.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina generalmente disminuyen en el primer trimestre del embarazo y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Normalmente después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

En un ensayo clínico controlado abierto y aleatorizado, se trató con un régimen bolo/basal a mujeres embarazadas con diabetes tipo 1 (n=310), con LEVEMIR® (n=152) o insulina NPH (n=158) como insulina basal, en ambos casos en combinación con NovoRapid . El objetivo principal de este ensayo era el evaluar el efecto de LEVEMIR® en la regulación de la glucosa en sangre en mujeres embarazadas con diabetes.

La tasa total de acontecimientos adversos maternos fue similar en los grupos tratados con LEVEMIR® e insulina NPH, sin embargo, se observó una frecuencia numéricamente superior de acontecimientos adversos graves en las madres (61 (40%) vs. 49 (31%)) y en los recién nacidos (36 (24%) vs. 32 (20%)) con LEVEMIR® comparado con la insulina NPH. El número de niños nacidos vivos de mujeres que quedaron embarazadas después de la aleatorización fue de 50 (83%) con LEVEMIR® y de 55 (89%) con NPH. La frecuencia de malformaciones congénitas fue de 4 (5%) con LEVEMIR® y 11 (7%) con NPH, siendo 3 (4%) malformaciones graves con LEVEMIR® y 3 (2%) con NPH.

Los 250 resultados adicionales obtenidos de los datos de post-comercialización de mujeres embarazadas expuestas a LEVEMIR®, indican que la insulina detemir no produce efectos adversos en el embarazo ni malformaciones ni toxicidad del feto/neonato.

Los datos en animales no indican toxicidad reproductiva.

Lactancia: Se desconoce si la insulina detemir se excreta en la leche materna. No se prevén efectos metabólicos de la insulina detemir ingerida sobre el recién nacido/lactante ya que la insulina detemir, al ser un péptido, se descompone en aminoácidos en el tracto gastrointestinal humano.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar un ajuste en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad: Los estudios en animales no revelan efectos perjudiciales relativos a la fertilidad.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un auto o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas observadas en pacientes que usan LEVEMIR® se deben principalmente al efecto farmacológico de la insulina. Se estima que en general un 12% de los pacientes tratados experimentan reacciones adversas.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento, ver Descripción de los efectos adversos señalados.

De las investigaciones clínicas se sabe que la hipoglucemia grave, definida como la necesidad de asistencia en el tratamiento, ocurre en aproximadamente un 6% de los pacientes tratados con LEVEMIR®.

Las reacciones en el lugar de inyección se han visto con más frecuencia durante el tratamiento con LEVEMIR® que con la insulina humana. Estas reacciones incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picazón en el lugar de inyección. La mayoría de las reacciones en la zona de inyección son menores y de naturaleza transitoria, es decir que suelen desaparecer al continuar el tratamiento normalmente en unos pocos días o en pocas semanas.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción y edema; estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. Una rápida mejoría del control de la glucosa en sangre puede estar asociada a una neuropatía dolorosa aguda, que normalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

Tabla de efectos adversos: Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: Muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); rara (>1/10.000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos en el sistema inmune

Poco frecuente

Reacciones alérgicas, reacciones alérgicas potenciales, urticaria, sarpullido, erupciones*

Muy rara

Reacciones anafilácticas*

Trastornos metabólicos y nutricionales

Muy frecuente

Hipoglucemia*

Trastornos en el sistema nervioso

Rara

Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)

Trastornos oculares

Poco frecuente

Desordenes de refracción

Poco frecuente

Retinopatía diabética

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuente

Lipodistrofia*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente

Reacciones en la zona de inyección

Poco frecuente

Edema

* Ver Descripción de los efectos adversos señalados.

Descripción de los efectos adversos señalados

• Reacciones alérgicas, reacciones potencialmente alérgicas, urticaria, exantema, erupciones: Las reacciones alérgicas, las reacciones potencialmente alérgicas, la urticaria, el exantema y las erupciones son poco frecuentes cuando LEVEMIR® se usa en régimen bolo-basal. Sin embargo tres estudios clínicos han demostrado que, cuando se usa en combinación con antidiabéticos orales, se puede definir como frecuente (se ha observado un 2,2% de reacciones alérgicas y reacciones potencialmente alérgicas).

• Reacciones anafxlácticas: La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizada (que incluyen exantema cutáneo generalizado, prurito, sudor, molestias gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones e hipotensión) es muy rara pero éstas pueden ser potencialmente mortales.

• Hipoglucemia: El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, mareo, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

• Lipodistrofia: Puede aparecer lipodistrofia (incluidas Lipohipertrofia y Lipoatrofia) en el lugar de inyección. Una rotación continua del lugar de inyección dentro de un área particular de inyección puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollo de estas reacciones.

• Población pediátrica: En base a los datos postcomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en la población pediátrica no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe mayor experiencia.

• Otras poblaciones especiales: En base a los datos postcomercialización y los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

INCOMPATIBILIDADES: Las sustancias añadidas a Levemir pueden provocar la degradación de la insulina detemir, por ejemplo, si el medicamento contiene fióles o sulfitos. LEVEMIR® no se debe añadir a los fluidos de perfusión.

Este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos.


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

• Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

• Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

• Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

• Octreotida y lanreotida pueden aumentar o reducir los requerimientos de insulina.

• El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En estudios in vitro de líneas celulares humanas se investigó la unión de la insulina a los sitios de receptores IGF-1 y se ha demostrado que la insulina detemir tiene una afinidad reducida a ambos receptores, así como también un reducido efecto sobre células de crecimiento en comparación con insulinas humanas.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, y toxicidad para la reproducción y desarrollo. Los datos sobre afinidad del receptor y ensayos in vitro de mitogenicidad no indicaron signos de aumento del potencial mitogénico en comparación con la insulina humana.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia: La dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente letal.

Hipoglucemia: La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia. Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, generalmente aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquéllos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas: El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana, o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio en la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por Levemir pueden necesitar un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de invección: Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picazón. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de LEVEMIR®.

Hipoalbuminemia: Los datos existentes sobre pacientes con hipoalbuminemia grave son limitados. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes.

Combinación de LEVEMIR® y pioglitazona: Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y LEVEMIR® . Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

• Las agujas y LEVEMIR® FlexPen® no se deben compartir. El cartucho no se debe rellenar.

• LEVEMIR® no debe utilizarse si no tiene un aspecto claro e incoloro.

• Si LEVEMIR® se ha congelado no debe utilizarse.

• Se debe indicar al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

DOSIS: En combinación con antidiabéticos orales y como tratamiento añadido a liraglutida se recomienda utilizar LEVEMIR® una vez al día, inicialmente a dosis de 10 U o de 0,1-0,2 U/kg. La dosis de Levemir se debe ajustar en base a las necesidades individuales del paciente.

A continuación se presenta la recomendación posológica para pacientes diabéticos adultos, basada en resultados de estudios:

Valor medio de los auto-controles de la glucemia antes del desayuno (SMPG)

Ajuste de dosis de LEVEMIR®

>10,0 mmol/l (180 mg/dl)

+ 8 U

9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)

+ 6 U

8,1- 9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)

+ 4 U

7,1- 8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)

+ 2 U

6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)

+ 2 U

Si hay una medición SMPG

3,1- 4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)

- 2 U

<3,1 mmol/l (<56 mg/dl)

- 4 U

Cuando se utiliza LEVEMIR® como parte del régimen de insulina bolo-basal, LEVEMIR® se debe administrar una o dos veces al día dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis de LEVEMIR® se debe ajustar de forma individual.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada (≥65 años): LEVEMIR® se puede utilizar en pacientes de edad avanzada. Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de LEVEMIR® en pacientes de edad avanzada.

• Insuficiencia renal o hepática: La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de LEVEMIR® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

• Población pediátrica: La eficacia y seguridad de LEVEMIR® se ha demostrado en adolescentes y niños de 2 años en adelante, en estudios de 12 meses de duración.

Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de LEVEMIR® en niños y adolescentes.

LEVEMIR® no se ha estudiado en niños menores de 2 años.

Cambio desde otras insulinas: Cuando se cambie desde otras insulinas de acción intermedia o prolongada a LEVEMIR® puede que sea necesario un ajuste de la dosis y hora de administración.

Como ocurre con todas las insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio.

Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y/o hora de administración de antidiabéticos orales o insulinas de acción corta/rápida).

Forma de administración: LEVEMIR® es u análogo de insulina de acción prolongada utilizado como una insulina basal. LEVEMIR® sólo se administra por vía subcutánea. Levemir no se debe administrar por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave. También debe evitarse la administración intramuscular. LEVEMIR® no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

LEVEMIR® se administra por vía subcutánea mediante inyección en la pared abdominal, el muslo, la zona superior del brazo o la región deltoidea o glútea. Siempre se debe rotar el punto de inyección dentro de la misma zona anatómica para disminuir el riesgo de lipodistrofia. Tal como ocurre con todas las insulinas, la duración de la acción variará según la dosis, el lugar de inyección, el flujo sanguíneo, la temperatura y el nivel de la actividad física. Se puede administrar la inyección a cualquier hora, pero todos los días a la misma hora. Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día para optimizar el control glucémico, la dosis de la tarde puede administrarse por la tarde o al acostarse.

LEVEMIR® FlexPen® es un dispositivo prellenado diseñado para ser utilizado con las agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® de una longitud de hasta 8 mm. Con FlexPen® se pueden seleccionar dosis de 1 a 60 unidades, en incrementos de 1 unidad.

LEVEMIR® FlexPen® sigue un código de colores y se acompaña de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.


POSOLOGÍA: La potencia de los análogos de insulina, como la insulina detemir, se expresa en unidades (U), mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales (UI). 1 unidad (U) de insulina detemir corresponde a 1 unidad internacional (UI) de insulina humana.

LEVEMIR® se puede utilizar solo como insulina basal o en combinación con bolos de insulina. También se puede utilizar en combinación con antidiabéticos orales o como tratamiento añadido al tratamiento con liraglutida.

SOBREDOSIS: No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis superior a sus requerimientos:

• Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados.

• Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida de consciencia pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: 3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutil) y un tapón (bromobutil/poliisopreno) en un dispositivo prellenado, desechable y multidosis hecho de polipropileno en un envase cartón. Tamaños de envase de 1, 5 y 10 dispositivos prellenados. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Conservar en heladera (2-8 °C). No guardar cerca del elemento refrigerador. No congelar. Conservar el FlexPen® con el capuchón puesto para protegerlo de la luz.

LEVEMIR® debe protegerse del calor y la luz excesivos.

Una vez abierto o si se lleva como repuesto: no refrigerar. Conservar por debajo de 30 °C.

El período de validez una vez abierto es de 6 semanas.