COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

KADCYLA® 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión:

• Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de trastuzumab emtansina.

• Tras la reconstitución, un vial de 5 mL de solución contiene 20 mg/mL de trastuzumab emtansina (ver Posología y forma de administración).

KADCYLA® 160 mg polvo para concentrado para solución para perfusión:

• Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 160 mg de trastuzumab emtansina.

• Tras la reconstitución, un vial de 8 mL de solución contiene 20 mg/mL de trastuzumab emtansina (ver Posología y forma de administración).

KADCYLA® (trastuzumab emtansina) es un conjugado de anticuerpo – fármaco dirigido a HER2 (ADC) que contiene la IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumab, unida covalentemente al fármaco inhibidor de microtúbulo DM1 (un derivado de maitansina) a través del vinculante tioeter estable MCC (4-[Nmaleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina se refiere al complejo MCC-DM1.

El anticuerpo trastuzumab, es un producto de anticuerpo monoclonal recombinante bien caracterizado producido por células de mamífero (ovario de hámster chino) y los componentes de molécula pequeña (DM1 y MCC) son producidos por síntesis química. trastuzumab emtansina contiene un promedio de 3.5 moléculas de DM1 por anticuerpo.

KADCYLA® (trastuzumab emtansina) es un polvo liofilizado estéril, blanco a blanquecino libre de conservantes en viales de dosis única. La solución resultante que contiene 20 mg/mL de trastuzumab emtansina es administrado por perfusión intravenosa después de la dilución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

Lista de excipientes:

• Sacarosa

• Ácido succínico

• Hidróxido de sodio

• Polisorbato 20

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

Cáncer de Mama Metastásico (MBC): KADCYLA®, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 - positivo que han recibido previamente trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación. Las pacientes deben tener:

• Terapia previa recibida para enfermedad metastásica, o

• Desarrollo recurrente de la enfermedad durante o dentro de seis meses de completar terapia adyuvante.

Selección de pacientes para terapia basada en un diagnóstico complementario aprobado por la autoridad sanitaria local para KADCYLA®. (ver Posología y forma de administración).

Cáncer de Mama Temprano (EBC): KADCYLA®, como agente único, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano HER2 – positivo quienes tienen enfermedad invasiva residual luego de tratamiento neoadyuvante basado por lo menos en taxano y trastuzumab.

Selección de pacientes para terapia basada en un diagnóstico complementario aprobado por la autoridad sanitaria local para KADCYLA®. (ver Posología y forma de administración).

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásico, otros antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC14

Mecanismo de acción: KADCYLA® es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2. El anticuerpo es la IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumab. La molécula pequeña citotoxina, DM1, es un inhibidor de microtúbulo. Tras la unión al subdominio IV del receptor HER2, trastuzumab emtansina sufre internalización mediada por receptor y subsecuente degradación lisosomal, resultando en liberación intracelular de catabolitos citotóxicos que contiene DM1.

La unión de DM1 a la tubulina interrumpe la red de microtúbulos en la célula, lo que resulta en detención del ciclo celular y muerte celular apoptótica. Adicionalmente, los estudios in vitro han mostrado que similar a trastuzumab, trastuzumab emtansina inhibe la señalización del receptor HER2, media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos e inhibe la pérdida del dominio extracelular HER2 en células del cáncer de mama humano que sobre-expresan HER2.

Farmacodinamia:

• Electrofisiología Cardíaca: El efecto de dosis múltiples de KADCYLA® (3.6 mg/kg cada 3 semanas) sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto, de brazo único, en 51 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2. No fueron detectados cambios en la media del intervalo QT (p. ej. >20 ms) en el estudio.

Estudios clínicos:

• Cáncer de Mama Metastásico: La eficacia de KADCYLA® fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto (EMILIA) (NCT00829166) de 991 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable HER2-positivo. Se requirió terapia previa basada en trastuzumab y taxano antes del ingreso al estudio. Se requirió que los pacientes con solo terapia adyuvante previa tuvieran recurrencia de la enfermedad durante o dentro de seis meses de haber completado la terapia adyuvante. Las muestras del tumor de mama fueron requeridas para demostrar la sobre-expresión de HER2 definida como 3+ IHC o radio de amplificación FISH ≥2.0 determinado en un laboratorio central. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir lapatinib más capecitabina o KADCYLA®. La aleatorización fue estratificada por región del mundo (Estados Unidos, Europa Occidental, otra), número de regímenes de quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica (0–1, >1) y enfermedad visceral versus no visceral según la determinación por los investigadores.

KADCYLA® fue suministrado por vía intravenosa a 3.6 mg/kg en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Lapatinib fue administrado a 1250 mg/día por vía oral una vez al día de un ciclo de 21 días y capecitabina fue administrada a 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los Días 1-14 de un ciclo de 21 días. Los pacientes fueron tratados con KADCYLA® o lapatinib más capecitabina hasta la progresión de la enfermedad, retiro del consentimiento o toxicidad inaceptable. En el momento del análisis primario, la mediana del tiempo con el fármaco de estudio fue 5.7 meses (rango: 0 - 28.4) para KADCYLA®, 4.9 meses (rango: 0 - 30.8) para lapatinib, y 4.8 meses (rango: 0 - 30.4) para capecitabina.

Los resultados co-primarios de eficacia del estudio fueron supervivencia libre de progresión (PFS – por sus siglas en inglés) basada en las evaluaciones de respuesta tumoral por un comité de revisión independiente (IRC – por sus siglas en inglés), y supervivencia general (OS – por sus siglas en inglés). La PFS fue definida como el momento a partir de la fecha de aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa (lo que ocurriera antes). La supervivencia general fue definida como el momento a partir de la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los resultados adicionales incluyeron PFS (basada en las evaluaciones de la respuesta tumoral por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (ORR – por sus siglas en inglés), duración de respuesta y tiempo para la progresión de síntomas.

Los datos demográficos del paciente y las características del tumor al inicio estuvieron balanceados entre los brazos de tratamiento. Todos los pacientes tenían enfermedad metastásica al ingreso en el estudio. La mediana de edad fue aproximadamente 53 años (rango 24-84 años), 74% eran Blancos, 18% eran asiáticos y 5% eran Negros. Todos menos 5 pacientes eran mujeres. Veinte y siete por ciento de los pacientes fueron ingresados en los Estados Unidos, 32% en Europa y 16% en Asia. Las características pronósticas del tumor, incluyendo estatus de receptor hormonal (positivo: 55%, negativo: 43%), presencia de enfermedad visceral (68%) y enfermedad no visceral solamente (33%) y el número de sitios metastásicos (<3: 61%, ≥3: 37%) fueron similares en los brazos del estudio.

La mayoría de los pacientes (88%) había recibido tratamiento sistémico previo en el escenario metastásico. Doce por ciento de los pacientes tuvo tratamiento previo solo en escenario neoadyuvante o adyuvante y tuvo recaída de la enfermedad dentro de los 6 meses de tratamiento. Todos menos un paciente recibieron trastuzumab antes del ingreso al estudio; aproximadamente 85% de los pacientes recibieron trastuzumab previo en el escenario metastásico.

Más del 99% de los pacientes había recibido un taxano, y 61% de los pacientes había recibido una antraciclina antes del ingreso al estudio. En general, los pacientes recibieron una mediana de 3 agentes sistémicos en el escenario metastásico. Entre los pacientes con tumores receptor hormonal positivo, 44.4% recibieron terapia hormonal adyuvante previa y 44.8% recibieron terapia hormonal para enfermedad localmente avanzada/metastásica.

El estudio aleatorizado demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS evaluada por IRC en el grupo tratado con KADCYLA® comparada con el grupo tratado con lapatinib más capecitabina [cociente de riesgo (HR) = 0.65, IC 95%: 0.55, 0.77, p<0.0001], y un incremento en la mediana de la PFS de 3.2 meses (mediana de PFS de 9.6 meses en el grupo tratado con KADCYLA® vs. 6.4 meses en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina). Véase la Tabla 7 y Figura 1. Los resultados para la PFS evaluada por el investigador fueron similares a aquellos observados para la PFS evaluada por IRC.

En el momento del análisis de la PFS, 223 pacientes habían fallecido. Ocurrieron más muertes en el brazo de lapatinib más capecitabina (26%) comparado con el brazo de KADCYLA® (19%), sin embargo, los resultados de este análisis de OS interino no cumplió con el límite de detención pre-especificada para la significancia estadística. En el momento del segundo análisis interino de OS, habían ocurrido 331 eventos. El punto final coprimario de OS fue cumplido; La OS fue mejorada significativamente en pacientes que recibían KADCYLA® (HR = 0.68, IC 95%: 0.55, 0.85, p = 0.0006). Este resultado cruzó el límite de detención de eficacia pre-especificada (HR = 0.73 o p = 0.0037). La mediana de la duración de la supervivencia fue 30.9 meses en el brazo de KADCYLA® vs. 25.1 meses en el brazo de lapatinib más capecitabina. Véase la Tabla 7 y Figura 2.

Se observó un beneficio con el tratamiento de KADCYLA® en términos de PFS y OS en sub-grupos de pacientes basado en los factores de estratificación, características demográficas claves y de la enfermedad al inicio, y tratamientos previos. En el sub-grupo de pacientes con enfermedad receptor hormonal negativo (n=426), el cociente de riesgos para PFS y OS fue 0.56 (IC 95%: 0.44, 0.72) y 0.75 (IC 95%: 0.54, 1.03), respectivamente. En el sub-grupo de pacientes con enfermedad receptor hormonal positivo (n=545), el cociente de riesgos para PFS y OS fue 0.72 (IC 95%: 0.58, 0.91) y 0.62 (IC 95%: 0.46, 0.85), respectivamente. En el sub-grupo de pacientes con enfermedad no medible (n=205), basado en las evaluaciones por IRC, el cociente de riesgos para PFS y OS fue 0.91 (IC 95%: 0.59, 1.42) y 0.96 (IC 95%: 0.54, 1.68), respectivamente; en pacientes con enfermedad medible el cociente de riesgos fue 0.62 (IC 95%: 0.52, 0.75) y 0.65 (IC 95%: 0.51, 0.82), respectivamente. El cociente de riesgo de PFS y OS en pacientes que eran menores de 65 años de edad (n=853) fue 0.62 (IC 95%: 0.52, 0.74) y 0.66 (IC 95%: 0.52, 0.83), respectivamente. En pacientes de ≥65 años de edad (n=138), el cociente de riesgos para PFS y OS fue 1.06 (IC 95%: 0.68, 1.66) y 1.05 (IC 95%: 0.58, 1.91), respectivamente.

Tabla 7. Resumen de Eficacia de EMILIA

Figura 1. Curva Kaplan - Meier de Supervivencia Libre de Progresión Evaluada por IRC para EMILIA

Figura 2. Curva Kaplan - Meier de Supervivencia General para EMILIA

• Cáncer de Mama Temprano: KATHERINE (NCT01772472) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, de 1486 pacientes con cáncer de mama temprano HER2-positivo. Se requirió a los pacientes que han tenido terapia neoadyuvante basada en taxano y trastuzumab con tumor invasivo residual en la mama y/o nódulos linfáticos axilares. Los pacientes recibieron radioterapia y/o terapia hormonal concurrente con el tratamiento del estudio según las directrices locales. Se requirió que las muestras de tumores mamarios mostraran sobre-expresión de HER2 definida como 3+ IHC o radio de amplificación ISH ≥2.0 determinado en un laboratorio central utilizando los ensayos de Coctel de Sonda de DNA ISH Dual Her2 INFORM o Anticuerpo Primario Monoclonal de Conejo anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY de Ventana. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir KADCYLA® o trastuzumab. La aleatorización fue estratificada por estadio clínico en la presentación, estatus de receptor hormonal, terapia preoperatoria dirigida a HER2 (trastuzumab, trastuzumab más agente(s) adicional(es) dirigido(s) a HER2), y evaluación patológica del estatus nodal luego de la terapia preoperatoria.

KADCYLA® fue suministrado por vía intravenosa a 3.6 mg/kg en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Trastuzumab fue administrado por vía intravenosa a 6 mg/kg en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Los pacientes fueron tratados con KADCYLA® o trastuzumab por un total de 14 ciclos a menos que hubiera recurrencia de la enfermedad, retiro del consentimiento o toxicidad inaceptable. En el momento del análisis de resultado de eficacia principal, la mediana de la duración del tratamiento fue 10 meses tanto para los pacientes tratados con KADCYLA® como para los tratados con trastuzumab. Los pacientes que descontinuaron KADCYLA® por razones distintas de recurrencia de la enfermedad pudieron continuar el resto de la terapia planificada dirigida a HER2 con trastuzumab si era apropiado basado en consideraciones de toxicidad y a discreción del investigador.

El principal resultado de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS – por sus siglas en inglés). La IDFS fue definida como el tiempo a partir de la fecha de aleatorización hasta la primera aparición de recurrencia del tumor de mama invasivo ipsilateral, recurrencia de cáncer de mama invasivo local o regional ipsilateral, recurrencia a distancia, cáncer de mama invasivo contralateral, o muerte por cualquier causa. Los resultados adicionales de eficacia incluyeron IDFS comprendiendo segundo cáncer primario no mamario, supervivencia libre de enfermedad (DFS), y supervivencia general (OS).

Los datos demográficos de los pacientes y las características del tumor al inicio estuvieron generalmente balanceados entre los brazos de tratamiento. La mediana de edad fue aproximadamente 49 años (rango 23-80 años), 73% eran Blancos, 9% eran Asiáticos, 6% eran Indo-Americanos o Nativos de Alaska y 3% eran Negros o Afro-Americanos. La mayoría de los pacientes (99.7%) eran mujeres. El ingreso por región fue como sigue: 23% en Norte América, 54% en Europa y 23% a lo largo del resto del mundo. Las características pronósticas del tumor incluyendo estatus de receptor hormonal (positivo: 72%, negativo: 28%), el estadio clínico en la presentación (inoperable: 25%, operable: 75%) y el estatus patológico nodal luego de terapia preoperatoria (nódulo positivo: 46%, nódulo negativo o no evaluado: 54%) fueron similares a lo largo de los brazos del estudio.

La mayoría de los pacientes (77%) había recibido un régimen de quimioterapia neoadyuvante que contenía antraciclina. Veinte por ciento de los pacientes recibió otro agente dirigido a HER2 adicional a trastuzumab como un componente de terapia neoadyuvante; 94% de estos pacientes recibieron pertuzumab.

Luego de una mediana de seguimiento de 40 meses, fue observada una mejoría estadísticamente significativa en la IDFS en los pacientes que recibieron KADCYLA® comparado con trastuzumab. Los datos de la OS no estaban maduros en el momento del análisis de la IDFS (98 muertes [6.6%] ocurrieron en 1486 pacientes). Los resultados de eficacia del KATHERINE están resumidos en la Tabla 8 y Figura 3.

Fueron observados resultados consistentes con KADCYLA® en términos de IDFS a lo largo de los sub-grupos basado en los factores de estratificación, características demográficas claves y de la enfermedad al inicio, y tratamientos previos.

Tabla 8. Resumen de Eficacia de KATHERINE

Figura 3. Curva Kaplan - Meier de Supervivencia Libre de Enfermedad Invasiva en KATHERINE

Propiedades farmacocinéticas:

La farmacocinética de KADCYLA® fue evaluada en un estudio de fase 1 y en un análisis farmacocinético de la población para el conjugado trastuzumab emtansina (ADC) utilizando los datos agrupados de 5 estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama. Un modelo lineal de dos compartimentos con eliminación de primer orden a partir del compartimento central describe adecuadamente el perfil de concentración – tiempo del ADC. Adicional a ADC, la farmacocinética del anticuerpo total (trastuzumab conjugado y no conjugado) DM1, también fue determinada. El análisis farmacocinético de la población de ADC no sugiere diferencia en la exposición a KADCYLA® basado en el estatus de la enfermedad (escenario adyuvante vs. entorno metastásico).

La farmacocinética de KADCYLA® se resume a continuación.

Distribución: Fueron observadas concentraciones máximas (Cmáx) de ADC y DM1 cerca del final de la perfusión. En EMILIA, la media (SD) de la Cmáx de ADC y DM1 en el Ciclo 1 luego de la administración de KADCYLA fue 83.4 (16.5) μg/mL y 4.61 (1.61) ng/mL, respectivamente. En KATHERINE, la media (SD) de la Cmáx de ADC y DM1 en el Ciclo 1 luego de la administración de KADCYLA® fue 72.6 (24.3) μg/mL y 4.71 (2.25) ng/mL, respectivamente.

In vitro, la media de unión de DM1 a las proteínas del plasma humano fue 93%. In vitro, DM1 fue un sustrato de la glicoproteína P (P-gp).

Basado en el análisis farmacocinético de la población, el volumen de distribución central de ADC fue 3.13 L.

Metabolismo: Los estudios in vitro indican que DM1, la pequeña molécula componente de KADCYLA®, sufre metabolismo por el CYP3A4/5. DM1 no inhibió o indujo las enzimas principales del CYP450 in vitro. En el plasma humano, fueron detectados los catabolitos de trastuzumab emtansina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1, y DM1 en niveles bajos.

Eliminación: Basado en el análisis farmacocinético de la población, luego de la perfusión intravenosa de KADCYLA®, la depuración de ADC fue 0.68 L/día y la vida media de eliminación (t1/2) fue aproximadamente 4 días. No se observó acumulación de KADCYLA® luego de la dosificación repetida de la perfusión intravenosa cada 3 semanas.

Basado en el análisis farmacocinético de la población (n = 671), fueron identificadas como covariables estadísticamente significativas el peso corporal, la suma del diámetro más largo de lesiones objetivo por RECIST, concentraciones de dominio extracelular (ECD) de HER2, AST, albúmina y concentraciones basales de trastuzumab, para la depuración de trastuzumab emtansina. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables sobre la exposición a trastuzumab emtansina sugiere que, con la excepción del peso corporal, estas covariables es improbable que tengan un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a KADCYLA®. Por lo tanto, la dosis basada en peso corporal de 3.6 mg/kg cada 3 semanas sin corrección para otras covariables es considerada apropiada.

Efecto de la Insuficiencia Renal: Basado en el análisis farmacocinético de la población en 668 pacientes, incluyendo insuficiencia renal moderada (CLcr 30-59 mL/min, n=53) y leve (CLcr 60-89 mL/min, n=254), indica que la farmacocinética de ADC no es afectada por la insuficiencia renal leve a moderada al compararla con la función renal normal (CLcr ≥90 mL/min, n=361). Solo están disponibles los datos de un paciente con insuficiencia renal severa (CLcr <30 mL/min).

Efecto de la Insuficiencia Hepática: El hígado es un órgano principal para la eliminación de DM1 y de catabolitos que contienen DM1. La farmacocinética de trastuzumab emtansina y de los catabolitos que contienen DM1 fue evaluada luego de la administración de 3.6 mg/kg de KADCYLA® a pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico con función hepática normal (n=10), insuficiencia hepática leve (Child - Pugh A; n=10) y moderada (Child - Pugh B; n=8).

• Las concentraciones plasmáticas de DM1 y de catabolitos que contienen DM1 (Lys-MCC-DM1 y MCCDM1) fueron bajas y comparables entre los pacientes con y sin insuficiencia hepática.

• Las exposiciones sistémicas (AUC) de trastuzumab emtansina en el Ciclo 1, en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron aproximadamente 38% y 67% menores que aquellas de los pacientes con función hepática normal, respectivamente. La exposición a trastuzumab emtansina (AUC) en el Ciclo 3 luego de la dosificación repetida en pacientes con disfunción hepática leve o moderada estuvo dentro del rango observado en pacientes con función hepática normal.

KADCYLA® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child - Pugh clase C).

Efectos de la Edad y la Raza: Basado en el análisis farmacocinético de la población, la edad (<65 [n=577]; 65-75 (n=78); >75 [n=16]) y la raza (Asiática [n=73]; No Asiática [n=598]) no tienen efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de trastuzumab emtansina.

Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad de KADCYLA® no se ha establecido en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico: De los 495 pacientes que fueron aleatorizados para KADCYLA® en EMILIA (ver Propiedades farmacodinámicas), 65 pacientes (13%) eran de ≥65 años de edad y 11 pacientes (2%) eran de ≥75 años de edad. En pacientes de ≥65 años de edad (n=138 a lo largo de ambos brazos de tratamiento) los cocientes de riesgo para supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia general (OS) fueron 1.06 (IC 95%: 0.68, 1.66) y 1.05 (IC 95%: 0.58, 1.91), respectivamente. No fueron observadas diferencias generales en la seguridad de KADCYLA® en pacientes con edad ≥65 comparados con los pacientes de <65 años de edad. EMILIA no incluye suficiente número de pacientes en edad ≥75 para obtener conclusiones sobre la seguridad y efectividad de KADCYLA® en este grupo etario.

De los 743 pacientes que fueron aleatorizados para KADCYLA® en KATHERINE (ver Propiedades farmacodinámicas), 58 pacientes (8%) eran de ≥65 años de edad y 2 pacientes (0.3%) eran de ≥75 años de edad. No fueron observadas diferencias generales en la seguridad o efectividad de KADCYLA® en los pacientes con edad de ≥65 comparados con los pacientes de <65 años de edad. KATHERINE no incluye suficiente número de pacientes con edad ≥75 años para obtener conclusiones sobre la seguridad o efectividad de KADCYLA® en este grupo etario.

El análisis farmacocinético de la población indica que la edad no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de trastuzumab emtansina.

Insuficiencia Renal: No se han realizado estudios dedicados de insuficiencia renal con KADCYLA®. Basado en la farmacocinética de la población, así como en el análisis de las reacciones adversas de Grado 3 o mayor y modificaciones de dosis, los ajustes de dosis de KADCYLA® no son necesarios en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CLcr] 60 a 89 mL/min) o moderada (CLcr 30 a 59 mL/min). No pueden ser recomendados ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor de 30 mL/min) por lo limitado de los datos disponibles.

Insuficiencia Hepática: No es requerido ajuste en la dosis de inicio para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. KADCYLA® no fue estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Monitorear cercanamente a los pacientes con insuficiencia hepática debido a la hepatotoxicidad conocida observada con KADCYLA® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

Ninguna.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No se ha descrito información sobre el efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas son discutidas en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo):

• Hepatotoxicidad

• Disfunción Ventricular Izquierda

• Toxicidad Embrio – Fetal

• Toxicidad Pulmonar

• Reacciones Relacionadas con la perfusión, Reacciones de Hipersensibilidad

• Hemorragia

• Trombocitopenia

• Neurotoxicidad

Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otros fármacos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en las Advertencias y precauciones reflejan la exposición a KADCYLA® como un agente único a 3.6 mg/kg administrados como una perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días) en 1624 pacientes incluyendo 884 con cáncer de mama metastásico HER2-positivo y 740 pacientes con cáncer de mama temprano HER2-positivo (estudio KATHERINE).

• Cáncer de Mama Metastásico: En los estudios clínicos, KADCYLA® se ha evaluado como agente único en 884 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. Las reacciones adversas más comunes (≥25%) fueron fatiga, náusea, dolor musculoesquelético, hemorragia, trombocitopenia, cefalea, incremento de transaminasas, estreñimiento y epistaxis.

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 fueron identificadas en pacientes con Cáncer de mama temprano HER2-positivo tratados en el estudio EMILIA (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir KADCYLA® o lapatinib más capecitabina. La mediana de la duración del tratamiento de estudio fue 7.6 meses para los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® y 5.5 meses y 5.3 meses para los pacientes tratados con lapatinib y capecitabine, respectivamente.

En el estudio EMILIA, 43% de los pacientes experimentaron reacciones adversas Grado ≥3 en el grupo tratado con KADCYLA® comparado con 59% de los pacientes en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina.

Fueron permitidos los ajustes de dosis para KADCYLA® (ver Posología y forma de administración). Treinta y dos pacientes (7%) descontinuaron KADCYLA® debido a una reacción adversa, comparado con 41 pacientes (8%) quienes descontinuaron lapatinib, y 51 pacientes (10%) quienes descontinuaron capecitabina debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes llevando a la descontinuación de KADCYLA® fueron trombocitopenia e incremento de transaminasas. Ochenta pacientes (16%) tratados con KADCYLA® tuvieron reacciones adversas que llevaron a reducciones de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a reducción de la dosis de KADCYLA® (en ≥1% de los pacientes) incluyeron trombocitopenia, incremento de transaminasas, y neuropatía periférica. Las reacciones adversas que llevaron a retardos de la dosis ocurrieron en 116 (24%) de los pacientes tratados con KADCYLA®.

Las reacciones adversas más frecuentes llevando a un retardo de la dosis de KADCYLA® (en ≥1% de los pacientes) fueron neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, fatiga, incremento de transaminasas y pirexia.

La Tabla 3 reporta las reacciones adversas que ocurrieron en los pacientes del grupo tratado con KADCYLA® (n=490) en el estudio EMILIA. Se muestran las anomalías de laboratorio seleccionadas en la Tabla 4. Las reacciones adversas más comunes vistas con KADCYLA® en el estudio aleatorizado (frecuencia >25%) fueron náusea, fatiga, dolor musculoesquelético, hemorragia, trombocitopenia, incremento de transaminasas, cefalea, y estreñimiento. Las reacciones adversas más comunes NCI–CTCAE (versión 3) Grado ≥3 (frecuencia >2%) fueron trombocitopenia, incremento de transaminasas, anemia, hipopotasemia, neuropatía periférica y fatiga.

Tabla 3. Reacciones Adversas que ocurrió en ≥10% de los Pacientes en el Brazo de Tratamiento de KADCYLA® en el Estudio EMILIA1

Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes fueron reportadas en <10% de los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® en EMILIA: dispepsia (9%), infección del tracto urinario (9%), escalofrío (8%), disgeusia (8%), neutropenia (7%), edema periférico (7%), prurito (6%), hipertensión (5%), incremento de fosfatasa alcalina en sangre (4.7%), visión borrosa (4.5%), conjuntivitis (3.9%), ojo seco (3.9%), incremento del lagrimeo (3.3%), hipersensibilidad al fármaco (2.2%), Disfunción Ventricular Izquierda (1.8%), reacción relacionada con la perfusión (1.4%), neumonitis (1.2%), hiperplasia nodular regenerativa (0.4%), hipertensión portal (0.4%).

Tabla 4. Anomalías de Laboratorio Seleccionadas (EMILIA)

• Cáncer de Mama Temprano: KADCYLA® se ha evaluado como un agente único en 740 pacientes con Cáncer de mama temprano HER2-positivo.

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 5 fueron identificadas en pacientes con cáncer de mama temprano HER2-positivo tratados en el estudio KATHERINE (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir KADCYLA® o trastuzumab. La mediana de la duración del tratamiento de estudio fue 10 meses para los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® y 10 meses para los pacientes tratados con trastuzumab.

Ciento noventa (26%) pacientes experimentaron reacciones adversas Grado ≥3 en el grupo tratado con KADCYLA® comparado con 111 (15%) pacientes en el grupo de trastuzumab. Ciento treinta y tres pacientes (18%) descontinuaron KADCYLA® debido a una reacción adversa, comparado con 15 pacientes (2.1%) quienes descontinuaron trastuzumab debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes llevando a descontinuación de KADCYLA® (en ≥1% de los pacientes) fueron disminución en conteo de plaquetas, incremento de bilirrubina en sangre, disminución de fracción de eyección, incremento en AST, incremento en ALT, y neuropatía periférica.

Fueron permitidos los ajustes de dosis para KADCYLA® (ver Posología y forma de administración). Ciento seis pacientes (14%) tratados con KADCYLA® tuvieron reducción de dosis. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a reducción de la dosis de KADCYLA® (en ≥1% de los pacientes) incluyeron trombocitopenia, incremento de transaminasas, bilirrubina en sangre y fatiga. Las reacciones adversas que llevaron a retardos en la dosis ocurrieron en 106 (14%) de los pacientes tratados con KADCYLA®. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a retardo de la dosis de KADCYLA® (en ≥1% de los pacientes) fueron neutropenia, trombocitopenia e incremento de AST.

Las anomalías de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 6. Las reacciones adversas más comunes vistas con KADCYLA® en el estudio aleatorizado (frecuencia >25%) fueron fatiga, náusea, incremento de transaminasas, dolor musculoesquelético, hemorragia, trombocitopenia, cefalea, neuropatía periférica, y artralgia. Las reacciones adversas más comunes NCI–CTCAE (versión 3) Grado ≥3 (>2%) fueron trombocitopenia e hipertensión.

Tabla 5. Reacciones Adversas que ocurrió en ≥10% de los Pacientes en el Estudio KATHERINE1

Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes fueron reportadas en <10% de los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® en KATHERINE: incremento de fosfatasa alcalina en sangre (8%), disgeusia (8%), disnea (8%), neutropenia (8%), incremento de bilirrubina en sangre (7%), hipopotasemia (7%), prurito (7%), hipertensión (6%), incremento del lagrimeo (6%), escalofrío (5%), ojo seco (4.5%), dispepsia (4.3%), edema periférico (3.9%),visión borrosa (3.9%), conjuntivitis (3.5%), Disfunción Ventricular Izquierda (3.0%), hipersensibilidad al fármaco (2.7%), reacción relacionada con la perfusión (1.6%), neumonitis por radiación (1.5%), neumonitis (1.1%), rash (1.1%), astenia (0.4%), hiperplasia nodular regenerativa (0.3%).

Tabla 6. Anomalías de Laboratorio Seleccionadas (KATHERINE)

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial para una respuesta inmune a KADCYLA®. Un total de 1243 pacientes de siete estudios clínicos fueron analizados en múltiples puntos de tiempo por respuestas de anticuerpo anti-fármaco (ADA) a KADCYLA®. Luego de la dosificación de KADCYLA, 5.1% (63/1243) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-KADCYLA® en uno o más puntos de tiempo post dosis. En los estudios clínicos, 6.4% (24/376) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-KADCYLA®. En EMILIA, 5.2% (24/466) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-KADCYLA®, de los cuales 13 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. En KATHERINE, 3.7% (15/401) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-KADCYLA®, de los cuales 5 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. Debido a la baja incidencia de ADA, no pueden ser hechas conclusiones sobre el impacto de los anticuerpos anti-KADCYLA® sobre la farmacocinética, seguridad, y eficacia de KADCYLA®. La presencia de KADCYLA® en el suero del paciente en el momento del muestreo de ADA puede interferir con la capacidad de este ensayo para detectar anticuerpos anti-KADCYLA®. Como resultado, los datos pueden no reflejar exactamente la incidencia real de desarrollo de anticuerpo anti-KADCYLA®. Los datos de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de los métodos de análisis utilizados.

Adicionalmente, la incidencia observada de un resultado positivo en un método de análisis puede estar influenciado por varios factores, incluyendo el manejo de la muestra, momento de la recolección de la muestra, interferencia de fármaco, medicamento concomitante, y la enfermedad subyacente. Por lo tanto, la comparación de la incidencia de anticuerpos a KADCYLA® con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede llevar a confusiones. La significancia clínica de los anticuerpos anti-KADCYLA® aún no es conocida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

No se han realizado estudios formales de interacción entre fármacos con KADCYLA®. Los estudios in vitro indican que DM1, el componente citotóxico de KADCYLA®, es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y en una menor extensión por el CYP3A5. El uso concomitante de inhibidores fuertes del CYP3A4 (p. ej, ketoconazol, itraconazole, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, y voriconazol) con KADCYLA® se debe evitar debido a la posibilidad de un incremento de la toxicidad en la exposición a DM1. Considerar un medicamento alternativo sin potencial o con potencial mínimo para inhibir el CYP3A4. Si es inevitable el uso concomitante de inhibidores fuertes del CYP3A4, considerar retrasar el tratamiento con KADCYLA® hasta que los inhibidores fuertes del CYP3A4 se hayan depurado de la circulación (aproximadamente 3 vidas medias de eliminación de los inhibidores) cuando sea posible. Si es coadministrado un inhibidor fuerte del CYP3A4 y el tratamiento con KADCYLA® no puede ser retrasado, los pacientes deben ser monitoreados cercanamente por reacciones adversas.

Incompatibilidades:

Este medicamento no debe mezclarse ni diluirse con otros, excepto con los mencionados en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

No utilice solución de Dextrosa (5%).

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Hepatotoxicidad: Se ha observado hepatotoxicidad, predominantemente en forma de incrementos asintomáticos y transitorios, de las concentraciones de transaminasas séricas, en los estudios clínicos con KADCYLA® (ver Reacciones adversas). se ha observado hepatotoxicidad grave, incluyendo 3 casos fatales, en estudios clínicos (n=1624) con KADCYLA® como agente único. Todos los casos fatales ocurrieron en estudios clínicos en MBC con KADCYLA®, que incluyeron daño hepático severo inducido por el fármaco y encefalopatía hepática asociada. Algunos de los pacientes experimentaron hepatotoxicidad tuvieron comorbilidades y/o medicamentos concomitantes con potencial hepatotóxico conocido.

Monitorear las transaminasas séricas y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento con KADCYLA® y antes de cada dosis de KADCYLA®. Los pacientes con enfermedad hepática activa conocida (tales como virus de hepatitis B o virus de hepatitis C) fueron excluidos de los estudios EMILIA y KATHERINE (ver Propiedades farmacodinámicas). Reducir la dosis o descontinuar KADCYLA® según lo apropiado en casos de incrementos en transaminasas séricas y/o bilirrubina total (ver Posología y forma de administración). Descontinuar permanentemente el tratamiento con KADCYLA® en pacientes con transaminasas séricas >3 x ULN y bilirrubina total concomitante >2 x ULN. KADCYLA® no se ha estudiado en pacientes con transaminasas séricas >2.5 x ULN o bilirrubina >1.5 x ULN antes del inicio del tratamiento.

En estudios clínicos de KADCYLA®, se han identificado casos de hiperplasia nodular regenerativa (NRH – por sus siglas en inglés) del hígado a partir de biopsias hepáticas (5 casos de 1624 pacientes tratados, uno de los cuales fue fatal). Dos de estos cinco casos de NRH fueron observados en EMILIA y dos fueron observados en KATHERINE (ver Reacciones adversas). La NRH es una condición hepática rara caracterizada por transformación benigna diseminada del parénquima hepático en pequeños nódulos regenerativos; la NRH puede llevar a hipertensión portal no cirrótica. El diagnóstico de la NRH solo puede ser confirmado por histopatología. La NRH debe ser considerada en todos los pacientes con síntomas clínicos de hipertensión portal y/o patrones semejantes a la cirrosis vistos en la exploración por tomografía computarizada (TC) del hígado, pero con transaminasas normales y ninguna otra manifestación de cirrosis. Tras el diagnóstico de NRH, el tratamiento con KADCYLA® debe ser descontinuado permanentemente.

Disfunción Ventricular Izquierda: Los pacientes tratados con KADCYLA® están en riesgo incrementado de desarrollar Disfunción Ventricular Izquierda. Se ha observado una disminución de la FEVI a <40% en pacientes tratados con KADCYLA®. se ha observados casos serios de insuficiencia cardíaca, sin casos fatales, en estudios clínicos con KADCYLA®. En EMILIA, la Disfunción Ventricular Izquierda ocurrió en 1.8% de los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® y 3.3% de los pacientes en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina. En KATHERINE, la Disfunción Ventricular Izquierda ocurrió en 0.4% de los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.6% de los pacientes en el grupo tratado con trastuzumab (ver Reacciones adversas).

Evaluar la FEVI antes del inicio de KADCYLA® y a intervalos regulares (p. ej. cada tres meses) durante el tratamiento para asegurar que la FEVI está dentro de los límites normales de la institución. El tratamiento con KADCYLA® no se ha estudiado en pacientes con FEVI <50% antes del inicio del tratamiento.

Para los pacientes con MBC (por sus siglas en inglés), si, en el monitoreo de rutina, la FEVI es <40%, o es 40% a 45% con una disminución absoluta de 10% o mayor por debajo del valor pre-tratamiento, suspenda KADCYLA® y repita la evaluación de la FEVI dentro de aproximadamente 3 semanas. Descontinuar permanentemente KADCYLA® si la FEVI no ha mejorado o ha declinado más.

Para pacientes con EBC, si, en el monitoreo de rutina, la FEVI es <45%, o es 45% a 49% con una disminución absoluta de 10% o mayor por debajo del valor pre-tratamiento, suspenda KADCYLA® y repita la evaluación de la FEVI dentro de aproximadamente 3 semanas. Descontinuar permanentemente KADCYLA® si la FEVI no ha mejorado o ha declinado más (ver Posología y forma de administración).

Los pacientes con una historia de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF – por sus siglas en inglés) sintomática, arritmia cardíaca grave, o historia de infarto al miocardio o angina inestable dentro de 6 meses fueron excluidos de los estudios EMILIA y KATHERINE (ver Reacciones adversas).

Toxicidad Embrio - Fetal: KADCYLA® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. Fueron observados casos de oligohidramnios, y secuencia de oligohidramnios manifestándose como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal en el escenario post-comercialización, en pacientes tratados con trastuzumab, el anticuerpo componente de KADCYLA®. DM1, el componente citotóxico de KADCYLA®, puede causar toxicidad embrio - fetal basado en su mecanismo de acción.

Verifique el estatus de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes del inicio de KADCYLA®. Advertir a las mujeres con potencial reproductivo que la exposición a KADCYLA® durante el embarazo o dentro de 7 meses antes de la concepción puede resultar en daño fetal. Advertir a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y por 7 meses luego de la última dosis de KADCYLA® (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Toxicidad Pulmonar: Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD – por sus siglas en inglés), incluyendo neumonitis, algunos llevando a síndrome de dificultad respiratoria aguda o resultado fatal en estudios clínicos con KADCYLA®. Los signos y síntomas incluyen disnea, tos, fatiga, e infiltrados pulmonares.

En pacientes con MBC, fue reportada neumonitis con una incidencia de 0.8% (7 de 884 pacientes tratados), con un caso de neumonitis Grado 3. La incidencia general de neumonitis fue 1.2% en EMILIA. En KATHERINE, la neumonitis fue reportada con una incidencia de 1.1% (8 de 740 pacientes tratados con KADCYLA®), con un caso de neumonitis Grado 3.

Fue reportada neumonitis por radiación con una incidencia de 1.8% (11 de 623 pacientes tratados con radioterapia adyuvante y KADCYLA®), con 2 casos de neumonitis por radiación Grado 3 (ver Reacciones adversas).

Descontinuar permanentemente el tratamiento con KADCYLA® en pacientes diagnosticados con ILD (por sus siglas en inglés) o neumonitis. Para pacientes con neumonitis por radiación en el escenario adyuvante, KADCYLA® debe ser descontinuado permanentemente para Grado ≥3 o para Grado 2 que no responde al tratamiento estándar (ver Posología y forma de administración).

Los pacientes con disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada, comorbilidades, y recibir terapia con radiación pulmonar concurrente pueden estar en mayor riesgo de toxicidad pulmonar.

Reacciones Relacionadas con la perfusión, Reacciones de Hipersensibilidad: El tratamiento con KADCYLA® no se ha estudiado en pacientes quienes habían descontinuado permanentemente trastuzumab debido a Reacciones Relacionadas con la perfusión (IRR – por sus siglas en inglés) y/o hipersensibilidad; el tratamiento con KADCYLA® no es recomendado para estos pacientes.

Las reacciones relacionadas con la perfusión, caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas - enrojecimiento, escalofrío, pirexia, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo, y taquicardia se han reportado en los estudios clínicos de KADCYLA®. En EMILIA, la incidencia general de IRR en pacientes tratados con KADCYLA® fue 1.4%. En KATHERINE, la incidencia general de IRR en pacientes tratados con KADCYLA® fue 1.6% (ver Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, estas reacciones se resolvieron sobre el curso de varias horas hasta un día después de haber terminado la perfusión. El tratamiento con KADCYLA® debe ser interrumpido en pacientes con IRR severa. El tratamiento con KADCYLA® debe ser descontinuado permanentemente en el caso de una IRR ponga en peligro la vida (ver Posología y forma de administración). Los pacientes deben ser observados de cerca por IRR, especialmente durante la primera perfusión.

Se ha observado un caso de reacción alérgica/semejante a anafiláctica seria en los estudios clínicos de KADCYLA® como agente único. Los medicamentos para tratar tales reacciones, así como el equipo de emergencia, debe estar disponible para su uso inmediato.

Hemorragia: Se han reportado casos de eventos hemorrágicos, incluyendo hemorragia en sistema nervioso central, respiratorio, y gastrointestinal en estudios clínicos con KADCYLA®. Algunos de estos eventos hemorrágicos terminaron en resultados fatales. En EMILIA, la incidencia general de hemorragia fue 32% en el grupo tratado con KADCYLA® y 16% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina. La incidencia de hemorragia Grado ≥3 fue 1.8% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.8% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina. En KATHERINE, la incidencia general de hemorragia fue 29% en el grupo tratado con KADCYLA® y 10% en el grupo tratado con trastuzumab. La incidencia de hemorragia Grado ≥3 fue 0.4% en el grupo tratado con KADCYLA®, con un caso fatal de hemorragia intracraneal, y 0.3% en el grupo tratado con trastuzumab (ver Reacciones adversas). Aunque en algunos de los casos observados los pacientes también estaban recibiendo terapia anticoagulante, terapia antiplaquetaria, o tenían trombocitopenia, en otros no había factores de riesgo adicionales conocidos.

Tener precaución con estos agentes y considerar el monitoreo adicional cuando sea necesario médicamente el uso concomitante.

Trombocitopenia: La trombocitopenia, o disminución del recuento de plaquetas, fue reportada en estudios clínicos de KADCYLA® (145 de 1624 pacientes tratados con Grado ≥3; 494 de 1624 pacientes tratados con cualquier Grado). La mayoría de estos pacientes tuvieron eventos Grado 1 o 2 (< LLN a ≥50 000/mm3) con el nadir (punto bajo) apareciendo para el día 8 y generalmente mejorando a Grado 0 o 1 (≥75 000/mm3) para la siguiente dosis programada. En estudios clínicos de KADCYLA®, la incidencia y severidad de trombocitopenia fueron mayores en pacientes asiáticos.

En EMILIA, la incidencia general de trombocitopenia fue 31% en el grupo tratado con KADCYLA® y 3.3% grupo tratado con lapatinib más capecitabina (ver Reacciones adversas). La incidencia de trombocitopenia Grado ≥3 fue 15% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.4% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina. En pacientes asiáticos, la incidencia de trombocitopenia Grado ≥3 fue 45% en el grupo tratado con KADCYLA® y 1.3% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina.

En KATHERINE, la incidencia general de trombocitopenia fue 29% en el grupo tratado con KADCYLA® y 2.4% en el grupo de pacientes tratados con trastuzumab (ver Reacciones adversas). La incidencia de trombocitopenia Grado ≥3 fue 6% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.3% en el grupo tratado con trastuzumab. En pacientes asiáticos, la incidencia de trombocitopenia Grado ≥3 fue 19% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0% en el grupo tratado con trastuzumab. La incidencia general de trombocitopenia en el grupo tratado con KADCYLA® para pacientes asiáticos fue 50%.

Monitorear los conteos plaquetarios antes del inicio de KADCYLA® y antes de cada dosis de KADCYLA® (ver Posología y forma de administración). KADCYLA® no se ha estudiado en pacientes con conteos de plaquetas <100 000/mm3 antes del inicio del tratamiento. En el caso de conteo de plaquetas disminuido a Grado ≥3 (<50 000/mm3) no administrar KADCYLA hasta que el conteo de plaquetas se recobre a Grado 1 (≥75 000/mm3) (ver Posología y forma de administración). Monitorear de cerca a los pacientes con trombocitopenia (<100 000/mm3) y a los pacientes con tratamiento anticoagulante durante el tratamiento con KADCYLA®.

Neurotoxicidad: La neuropatía periférica, principalmente como Grado 1 y predominantemente sensorial, fue reportada en estudios clínicos de KADCYLA® (26 de 1624 pacientes tratados con Grado ≥3; 435 de 1624 pacientes tratados con cualquier Grado). En EMILIA, la incidencia general de neuropatía periférica fue 21% en el grupo tratado con KADCYLA® y 14% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina (ver Reacciones adversas). La incidencia de neuropatía periférica Grado ≥3 fue 2.2% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.2% en el grupo tratado con lapatinib más capecitabina. En KATHERINE, la incidencia general de neuropatía periférica fue 32% en el grupo tratado con KADCYLA® y 17% en el grupo tratado con trastuzumab. La neuropatía periférica, incluyendo neuropatía periférica sensorial y motora, para pacientes tratados con KADCYLA® 30% de los casos no estaba resuelto en el momento del análisis de IDFS primario para KATHERINE. La incidencia de neuropatía periférica Grado ≥3 fue 1.6% en el grupo tratado con KADCYLA® y 0.1% en el grupo tratado con trastuzumab. KADCYLA® debe ser descontinuado temporalmente en pacientes experimentando neuropatía periférica Grado 3 o 4 hasta la resolución a Grado ≤2. Los pacientes deben ser monitoreados clínicamente sobre una base en curso por signos y síntomas de neurotoxicidad (ver Propiedades farmacocinéticas).

Extravasación: En los estudios clínicos de KADCYLA® se han observado reacciones secundarias a la extravasación. Estas reacciones, observadas más frecuentemente dentro de 24 horas de la perfusión, fueron usualmente leves y comprendieron eritema, sensibilidad, irritación de piel, dolor, o inflamación en el sitio de la perfusión. El tratamiento específico para la extravasación de KADCYLA® es desconocido. El sitio de la perfusión debe ser monitoreado cercanamente por posible infiltración subcutánea durante la administración del fármaco.

Experiencia Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post aprobación de KADCYLA®. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Síndrome de lisis tumoral (TLS – por sus siglas en inglés): se han reportado casos de posible TLS en pacientes tratados con KADCYLA®. Los pacientes con carga tumoral significativa (p. ej, metástasis voluminosas) pueden estar en mayor riesgo. Los pacientes pudieran presentar hiperuricemia, hiperfosfatemia, e insuficiencia renal aguda la cual puede representar posible TLS. Se debe considerar monitoreo y/o tratamiento adicional según esté indicado clínicamente.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

• Programa de Farmacovigilancia del Embarazo: Existe un programa de farmacovigilancia de embarazo para KADCYLA®. Si KADCYLA® es administrado durante el embarazo, o si una paciente se embaraza mientras está recibiendo KADCYLA® o dentro de 7 meses luego de la última dosis de KADCYLA®, su médico y los pacientes deben reportar inmediatamente la exposición con KADCYLA®.

• Resumen de Riesgos: KADCYLA® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de KADCYLA® en mujeres embarazadas. Fueron observados casos de oligohidramnios y secuencias de oligohidramnios manifestándose como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas, y muerte neonatal, en el escenario post-comercialización en pacientes tratados con trastuzumab, el anticuerpo componente de KADCYLA® [véase Datos]. Basado en su mecanismo de acción, el componente DM1 de KADCYLA® también puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada [véase Datos]. Informe al paciente de los riesgos potenciales para un feto. Hay consideraciones clínicas si KADCYLA® es utilizado en una mujer embarazada, o si una paciente se embaraza dentro de 7 meses luego de la última dosis de KADCYLA® [consultar Consideraciones Clínicas].

Los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos mayores y aborto involuntario para la población indicada son desconocidos. En la población general de U.S., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%, respectivamente.

• Consideraciones Clínicas:

– Reacciones Adversas Fetales/Neonatales: Monitorear a las mujeres que recibieron KADCYLA® durante el embarazo o dentro de 7 meses antes de la concepción para detectar oligohidramnios. Si ocurren oligohidramnios, haga análisis fetal que sea apropiado para la edad gestacional y consistente con los estándares de cuidado de la comunidad.

• Datos:

– Datos Humanos: No hay datos disponibles sobre el uso de KADCYLA® en mujeres embarazadas. En el escenario postcomercialización, fueron observados casos de oligohidramnios y de secuencia de oligohidramnios, manifestándose en el feto como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas, y muerte neonatal, luego del tratamiento con trastuzumab durante el embarazo. Estos reportes de casos describieron oligohidramnios en mujeres embarazadas que recibieron trastuzumab bien fuera solo o en combinación con quimioterapia. En algunos reportes de caso, el índice de líquido amniótico incrementó luego de que trastuzumab fue suspendido. En un caso, la terapia con trastuzumab fue reiniciada luego de que mejoró el índice amniótico y los oligohidramnios recurrieron.

– Datos Animales: No hubo estudios de toxicología reproductiva y de desarrollo conducidos con trastuzumab emtansina. DM1, el componente citotóxico de KADCYLA®, interrumpe la función de microtúbulo. DM1 es tóxico en células que se dividen rápidamente en animales y es genotóxico, sugiriendo que este tiene el potencial de causar embriotoxicidad y teratogenicidad. En los estudios donde fue administrado trastuzumab a monas cynomolgus preñadas durante el período de organogénesis a dosis de hasta 25 mg/kg suministrados dos veces por semana (alrededor de 7 veces la dosis clínica), trastuzumab cruzó la barrera placentaria durante las fases de gestación temprana (Días de Gestación 20 a 50) y tardía (Días de Gestación 120 a 150). Las concentraciones resultantes de trastuzumab en el suero fetal y en el líquido amniótico fueron aproximadamente 33% y 25%, respectivamente, de aquellas presentes en el suero materno, pero no estuvieron asociadas con efectos adversos de desarrollo.

Lactancia:

• Resumen de Riesgos: No hay información respecto a la presencia de trastuzumab emtansina en la leche humana, los efectos sobre el infante lactante, o los efectos sobre la producción de la leche. DM1, el componente citotóxico de KADCYLA®, puede causar reacciones adversas serias en el infante lactante basado en su mecanismo de acción [véase Datos]. Advertir a las mujeres de no dar de lactar durante el tratamiento y por 7 meses luego de la última dosis de KADCYLA®.

• Datos: No hubo estudios de lactancia animal conducidos con trastuzumab emtansina o el componente citotóxico de KADCYLA® (DM1). En monos cynomolgus lactantes, trastuzumab estaba presente en la leche en alrededor de 0.3% de las concentraciones en el suero materno luego de dosis pre- (comenzando en el Día de Gestación 120) y post-parto (hasta el Día 28 Post Parto) de 25 mg/kg administrados dos veces por semana (alrededor de 7 veces la dosis clínica de KADCYLA®). Los monos infantes con niveles séricos detectables de trastuzumab no exhibieron ningún efecto adverso sobre el crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta 1 mes de edad.

Hombres y mujeres con potencial reproductivo:

• Pruebas de Embarazo: Verifique el estatus de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes del inicio de KADCYLA®.

• Anticoncepción:

– Mujeres: KADCYLA® puede causar daño embrio-fetal al ser administrado durante el embarazo. Advertir a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y por 7 meses luego de la última dosis de KADCYLA®.

– Hombres: Dado el potencial para genotoxicidad, advertir a los pacientes masculinos con parejas mujeres con potencial reproductivo, de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con KADCYLA® y por 4 meses luego de la última dosis.

• Infertilidad: Basado en los resultados de los estudios de toxicidad animales, KADCYLA® puede dañar la fertilidad en hombres y mujeres con potencial reproductivo. No es conocido si los efectos son reversibles (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Eliminación: Se deben eliminar todos los restos que no hayan sido utilizados.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Producto Biológico: guárdese fuera del alcance de los niños

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Selección de Paciente: Seleccione los pacientes basado en la sobre-expresión de proteína HER2 o amplificación del gen HER2 en especímenes tumorales (ver Indicaciones terapéuticas y Propiedades farmacodinámicas). La evaluación de la sobre-expresión de proteína HER2 y/o amplificación del gen HER2 debe ser hecha utilizando test específicos aprobados por la autoridad sanitaria local para cánceres de mama por laboratorios con competencia demostrada.

La información sobre los test aprobados por la FDA para la detección de sobre-expresión de proteína HER2 y amplificación de gen HER2 está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

El desempeño inapropiado del ensayo, incluyendo el uso de tejido tisular con fijación sub-óptima, la falla en utilizar los reactivos especificados, la desviación de las instrucciones específicas del ensayo, y la falla en la inclusión de controles apropiados para la validación del ensayo, pueden llevar a resultados no confiables.

Dosis y Programas Recomendados: No sustituir trastuzumab por o con KADCYLA®.

La dosis recomendada de KADCYLA® es 3.6 mg/kg suministrado como una perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días). No administrar KADCYLA® a dosis mayores de 3.6 mg/kg.

Monitorear cercanamente el sitio de la perfusión por posible infiltración subcutánea durante la administración del fármaco (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Primera perfusión: Administrar la perfusión durante 90 minutos. Observe a los pacientes durante la perfusión y por al menos 90 minutos luego de la dosis inicial por fiebre, escalofrío, u otras reacciones relacionadas con la perfusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Perfusiones subsecuentes: Administrar durante 30 minutos si las perfusiones previas fueron bien toleradas. Observe a los pacientes durante la perfusión y por al menos 30 minutos luego de la perfusión.

Cáncer de Mama Metastásico (MBC): Los pacientes con MBC (por sus siglas en inglés) deben recibir tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Cáncer de Mama Temprano (EBC): Los pacientes con EBC (por sus siglas en inglés) deben recibir tratamiento por un total de 14 ciclos a menos que exista recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de Dosis: No re-escalar la dosis de KADCYLA® después de que se hizo una reducción de la dosis.

Si una dosis planificada es retardada o perdida, administrar tan pronto como sea posible; no esperar hasta el siguiente ciclo planificado. Ajuste el programa de administración para mantener un intervalo de 3 semanas entre las dosis. Administrar la perfusión a la dosis y tasa que toleró el paciente en la perfusión más reciente.

Disminuir o interrumpir la tasa de la perfusión de KADCYLA® si el paciente desarrolla una reacción relacionada con la perfusión. Descontinuar permanentemente KADCYLA® por reacciones relacionadas con la perfusión que pongan en peligro la vida (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El manejo de incremento en transaminasas séricas, hiperbilirrubinemia, disfunción ventricular izquierda, trombocitopenia, toxicidad pulmonar o neuropatía periférica puede requerir interrupción temporal, reducciones de dosis, o descontinuación del tratamiento con KADCYLA® según las directrices proporcionadas en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1. Programa de Reducción de Dosis Recomendado para Reacciones Adversas

Tabla 2. Guía para Modificación de Dosis de KADCYLA®

Preparación para la Administración: Con el objetivo de prevenir errores de medicación es importante revisar las etiquetas del vial para asegurar que el medicamento preparado y administrado es KADCYLA® (trastuzumab emtansina) y no trastuzumab.

• Administración:

– Administre KADCYLA® como perfusión intravenosa solo con un filtro de polietersulfona en línea (PES) de 0,2 o 0,22 micrones. No administrar como un bolo intravenoso.

– No mezclar KADCYLA®, o administre como una perfusión, con otros productos medicinales.

• Reconstitución:

– Use técnica aséptica para la reconstitución y preparación de la solución de dosificación. Deben ser utilizados procedimientos apropiados para la preparación de fármacos quimioterapéuticos.

– Utilizando una jeringa estéril, inyecte lentamente 5 mL de agua estéril para inyección dentro del vial de 100 mg de KADCYLA®, u 8 mL de agua estéril para inyección dentro del vial de 160 mg de KADCYLA® para rendir una solución que contenga 20 mg/mL. Agite el vial suavemente hasta la disolución completa. No sacudir. Inspeccione la solución reconstituida para detectar partículas y decoloración.

– La solución reconstituida debe ser transparente y libre de partículas visibles. No utilizar si la solución reconstituida contiene partículas visibles o está turbia o decolorada.

– Los viales liofilizados reconstituidos deben ser utilizados inmediatamente luego de la reconstitución con agua estéril para inyección. Si no son utilizados inmediatamente, los viales reconstituidos de KADCYLA® pueden ser almacenados por hasta 24 horas en un refrigerador de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F); deseche KADCYLA® no utilizado luego de 24 horas. No congelar.

– El producto reconstituido no contiene conservantes y está dirigido solamente para dosis única.

• Dilución: Determine la dosis correcta (mg) de KADCYLA® (ver Posología y forma de administración).

– Calcule el volumen necesario de la solución reconstituida de 20 mg/mL de KADCYLA®.

– Extraiga esta cantidad del vial y agréguelo a una bolsa de perfusión que contiene Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9%. No utilice solución de Dextrosa (5%).

– Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución, con el objetivo de evitar espuma.

– La solución para perfusión diluida de KADCYLA® debe ser utilizada inmediatamente. Si no es utilizada inmediatamente, la solución puede ser almacenada en un refrigerador a 2 °C a 8 °C (36°F a 46°F) por hasta 24 horas antes del uso. Este tiempo de almacenamiento es adicional al tiempo permitido para los viales reconstituidos. No congele o agite.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

No hay antídoto conocido para sobredosis de KADCYLA®. En los estudios clínicos, se ha reportado sobredosis de KADCYLA® en aproximadamente dos veces la dosis recomendada, que resultó en trombocitopenia Grado 2 (resuelto 4 días después) y una muerte. En el caso fatal, la paciente recibió incorrectamente KADCYLA® a 6 mg/kg y murió aproximadamente 3 semanas luego de la sobredosis; no fue establecida una causa de muerte ni relación causal con KADCYLA®.

VALIDEZ:

Período de validez:

36 meses.

Período de validez de la solución reconstituida: Los viales reconstituidos deben ser utilizados inmediatamente luego de la reconstitución. Si no son utilizados inmediatamente, los viales de KADCYLA® reconstituidos pueden ser almacenados por hasta 24 horas en un refrigerador de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F); deseche KADCYLA® no utilizado luego de 24 horas.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Caja con 1 vial de KADCYLA® de vidrio tipo I incoloro con 100 mg de trastuzumab emtansina.

Caja con 1 vial de KADCYLA® de vidrio tipo I incoloro con 160 mg de trastuzumab emtansina.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Conservar entre 2 y 8 °C (en refrigerador). No congelar ni agitar.

Para las condiciones de administración, reconstitución y dilución, ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Toxicología no clínica:

• Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de Fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con trastuzumab emtansina.

DM1 fue aneugénico o clastogénico en un estudio in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata en dosis única a exposiciones que fueron comparables a la media de las concentraciones máximas de DM1 medida en humanos que recibieron la administración de KADCYLA®. DM1 no fue mutagénico en un estudio de mutación bacteriana reversa (Ames) in vitro.

Basado en los resultados de los estudios de toxicidad animal, KADCYLA® puede dañar la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad de dosis única de trastuzumab emtansina en ratas, fueron observadas degeneración de los túbulos seminíferos con hemorragia en los testículos asociada con pesos de testículos incrementados y epidídimos a nivel de dosis severamente tóxica (60 mg/kg; alrededor de 4 veces la exposición clínica basada en la AUC). La misma dosis en ratas hembras resultó en signos de hemorragia y necrosis del cuerpo lúteo en los ovarios. En monos dosificados con trastuzumab emtansina una vez cada tres semanas por 12 semanas (cuatro dosis), hasta 30 mg/kg (alrededor de 7 veces la exposición clínica basada en el AUC), hubo disminución en los pesos de los epidídimos, próstata, testículos, vesículas seminales y útero, aunque la interpretación de estos efectos no es clara debido a la variedad de la madurez sexual de los animales ingresados.

• Toxicología y/o Farmacología Animal: En monos, el tratamiento con dosis de trastuzumab emtansina hasta 30 mg/kg (alrededor de 7 veces la exposición clínica basada en el AUC) causó degeneración axonal dependiente de la dosis en el nervio ciático con hipertrofia o hiperplasia de las células de Schwann, y degeneración axonal del funículo dorsal en la médula espinal. Basado en el mecanismo de acción del componente citotóxico DM1, existe un potencial clínico para neurotoxicidad (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).