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ICLACITIDINA Polvo liofilizado para inyecciones
Marca

ICLACITIDINA

Sustancias

AZACITIDINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo liofilizado para inyecciones

Presentación

Envase(s) , 1 Frasco ampolla , 100 Miligramos

FÓRMULA:

Cada frasco ampolla contiene: Azacitidina 100 mg; excipientes: Manitol 100 mg.

INDICACIONES:

Síndromes mielodisplásicos (MDS): ICLACITIDINA está indicado para el tratamiento de pacientes con los siguientes subtipos Francés-Americano-Británico (FAB) de síndromes mielodisplásicos: anemia refractaria (RA) o anemia refractaria con sideroblastos en anillos (si está acompañado por neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica (CMMoL).


ACCIÓN FARMACOLÓGICA: ICLACITIDINA (azacitidina para inyección) l es un nucleótido pirimidínico análogo a la citidina. AZACITIDINA es 4-amino-1-ß-D-ribofuranosil-s-triazin-2(1H)-ona. La fórmula empírica es C8H12N4O5. El peso molecular es 244. Azacitidina es un sólido blanco o casi blanco. Se encontró que azacitidina es insoluble en acetona, etanol, y metil etil cetona; ligeramente soluble en etanol/agua (50/50), propilenglicol, y polietilenglicol; escasamente soluble en agua, agua saturada en octanol, dextrosa 5% en agua, N-metil-2-pirrolidona, salino normal y sustancias tensoactivas polisorbato 80 5% en agua; y soluble en dimetilsulfoxido (DMSO).

El producto final es proveído en una forma estéril para reconstitución como una suspensión para inyección subcutánea o reconstitución como una solución con mayor dilución para infusión endovenosa. Los viales de ICLACITIDINA contienen 100 mg de azacitidina y 100 mg de manitos como un polvo liofilizado estéril.

Mecanismo de acción: Se cree que ICLACITIDINA ejerce su efecto antineoplásico al causar la hipometilación del ADN y citotoxicidad directa en células hematopoyéticas anormales en la médula ósea. La concentración de azacitidina requerida para la máxima inhibición de la metilación del ADN in vitro no causo supresión mayor de la síntesis del ADN. La hipometilación puede restaurar la funcional normal de los genes que son críticos para la diferenciación y proliferación. Los efectos cito tóxicos de azacitidina causa la muerte de las células de rápida división, incluyendo células cancerígenas que ya no responden a los controles normales del crecimiento. Las células no proliferarías son relativamente insensibles a azacitidina.

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de azacitidina se estudió en 6 pacientes MDS. Azacitidina es rápidamente absorbida después de la administración SC; la concentración pico plasmática de 750±403 ng/ml ocurrió en 0,5 horas. La biodisponibilidad de azacitidina SC relativa a azacitidina EV es aproximadamente 89%, basado en el área bajo la curva. El volumen promedio de distribución después de la dosis EV es 76±26 L. La depuración promedio aparente SC es 167±49 L/hora y la vida media promedio después de la administración SC es 41±8 minutos.

Los estudios publicados muestran que la excreción urinaria es la ruta primaria de eliminación de azacitidina y sus metabolitos. Después de la administración EV de azacitidina radioactiva a 5 pacientes con cáncer, la excreción urinaria acumulada fue del 85% de la dosis radioactiva. La excreción fecal contabilizada fue <1% de la dosis radioactiva durante un periodo de 3 días. La excreción promedio de radioactividad en la orina después de la administración SC de 14 C-azacitidina fue del 50%. Las vidas media promedio de eliminación de la radioactividad total (azacitidina y sus metabolitos) fueron similares después de la administración EV y SC, alrededor de 4 horas.

Toxicología no clínica:

• Carcinogénesis, mutagénesis, problemas de fertilidad: El potencial carcinogénico de azacitidina fue evaluado en ratones y ratas. azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético con el 8% de la dosis diaria humana recomendada. Se observó un incremento de la incidencia de tumores en el sistema linforeticular, pulmones, glándula mamaria y piel en ratones con aproximadamente 8% de la dosis diaria humana recomendada. Un estudio de tumorogenicidad reveló un incremento de la incidencia de tumores testiculares comparado con los controles.

El potencial mutagénico y clastogénico de azacitidina fue evaluado en sistemas bacterianos in vitro Y fue mutagénico en sistemas bacterianos y de células mamíferas. El efecto clastogénico de azacitidina se observó por la inducción del micronúcleo en células de ratón.

La administración de azacitidina a ratones machos resultó en una reducción de la fertilidad y perdida de los productos durante el subsiguiente desarrollo embrionario y postnatal, reducción del peso de los testículos y epidídimos, y reducción del conteo espermático acompañado por la reducción de las tasas de embarazo e incremento de la pérdida de embriones en las hembras apareadas, así como un incremento de embriones anormales en hembras apareadas cuando se examinaron al día 2 de la gestación.

CONTRAINDICACIONES:

• Tumores hepáticos malignos avanzados.

• Hipersensibilidad a azacitidina o manitol.

• Lactancia, Embarazo.

REACCIONES ADVERSAS:

Reacciones adversas de ocurrencia más común (ruta SC o EV): Náuseas, anemia, trombocitopenia, vómitos, pirexia, leucopenia, diarrea, eritema del sitio de inyección, constipación, neutropenia, equimosis. Las reacciones adversas más comunes por la ruta EV también incluyen petequias, rigidez, debilidad e hipokalemia.

Reacciones adversas más frecuentes (>2%) producto de la intervención clínica (ruta SC o EV):

• Descontinuación: Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

• Mantenimiento de la dosis: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pirexia, neumonía, neutropenia febril.

• Reducción de la dosis: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Reacciones adversas en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variadas, los índices de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente a los índices en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a azacitidina en 443 pacientes MDS de 4 estudios clínicos.

El estudio 1 fue un ensayo de cuidado de soporte (administración SC), los estudios 2 y 3 fueron estudios de brazo único (uno con administración SC y uno con administración EV), y el estudio 4 fue un ensayo internacional aleatorizado (administración SC) [ver Estudios Clínicos (14)].

En los estudios 1, 2 y 3, un total de 268 pacientes fueron expuestos a la azacitidina, incluyendo 116 expuestos durante 6 ciclos (aproximadamente 6 meses) o más y 60 pacientes expuestos por más de 12 ciclos (aproximadamente un año). La azacitidina fue estudiado primariamente en cuidado de soporte en ensayos controlado y no controlados (n=150 y n=118, respectivamente). La población en los estudios de aplicación subcutáneos (n=220) tenían de 23 a 92 años de edad (promedio 66,4 años), 68% varones, y 94% caucásicos, y tenían MDS o AML. La población en el estudio de aplicación EV (n=48) tenía pacientes de 35 a 81 años de edad (promedio 63,1 años), 65% varones, y 100% caucásicos. La mayoría de pacientes recibieron dosis diarias promedio entre 50 y 100 mg/m2.

En el estudio 4, un total de 175 pacientes con MDS de mayor riesgo (principalmente los subtipos RAEB y RAEB-T) fueron expuestos a la azacitidina. De estos pacientes, 119 fueron expuestos durante 6 o más ciclos, y 63 durante al menos 12 ciclos. La edad promedio de esta población fue 68,1 años (con un rango desde 42 a 83 años), 74% de los pacientes son varones, y 99% caucásicos. La mayoría de pacientes recibieron diariamente dosis de azacitidina de 75 mg/m2.

La tabla 1 presenta las reacciones adversas ocurridas en al menos 5% de los pacientes tratados con azacitidina (SC) en los estudios 1 y 2. Es importante notar que la duración de la exposición fue mayor para el grupo tratado con azacitidina que para el grupo de observación; Los pacientes quienes recibieron azacitidina por un promedio de 11,4 meses mientras que el tiempo promedio en el brazo de observación fue 6,1 meses.

Tabla 1. Reacciones Adversas más frecuentemente observadas (≥5,0% en todos los pacientes tratados con azacitidina SC; Estudios 1 y 2)

Clase sistema organo término preferidoa

Número (%) de pacientes

Todos en azacitidinab
(N=220)

Observaciónc
(N=92)

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático

Anemia

153

69,5

59

64,1

Anemia agravada

12

5,5

5

5,4

Neutropenia febril

36

16,4

4

4,3

Leucopenia

106

48,2

27

29,3

Neutropenia

71

32,3

10

10,9

Trombocitopenia

144

65,5

42

45,7

Desórdenes gastrointestinales

Distensión abdominal

26

11,8

7

1,1

Constipación

74

33,6

6

6,5

Diarrea

80

36,4

13

14,1

Sangrado gingival

21

9,5

4

4,3

Heces pastosas

12

5,5

0

Sangrado bucal

11

5,0

1

1,1

Nauseas

155

70,5

16

17,4

Estomatitis

17

7,7

0

Vómitos

119

54,1

5

5,4

Desórdenes generales y problemas del sitio de administración

Dolor de pecho

36

16,4

5

5,4

Hematoma del sitio de inyección

31

14,1

0

Eritema del sitio de inyección

77

35,0

0

Granuloma del sitio de inyección

11

5,0

0

Dolor del sitio de inyección

50

22,7

0

Cambios de pigmentación del sitio de inyección

11

5,0

0

Prurito del sitio de inyección

15

6,8

0

Reacción del sitio de inyección

30

13,6

0

Edema del sitio de inyección

11

5,0

0

Letargia

17

7,7

2

2,2

Malestar

24

10,9

1

1,1

Pirexia

114

51,8

28

30,4

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

32

14,5

3

3,3

Neumonía

24

10,9

5

5,4

Infección del tracto respiratorio superior

28

12,7

4

4,3

Lesiones, envenenamiento, complicaciones del procedimiento

Sangrado post procedimiento

13

59

1

1,1

Desórdenes del metabolismo y nutrición

Anorexia

45

20,5

6

6,5

Desórdenes musculo esqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia

49

22,3

3

3,3

Dolor de pared torácica

11

5,0

0

Mialgia

35

15,9

2

2,2

Desórdenes del sistema nervioso

Mareos

41

18,6

5

5,4

Cefalea

48

21,8

10

10,9

Desórdenes psiquiátricos

Ansiedad

29

13,2

3

3,3

Insomnio

24

10,9

4

4,3

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

64

29,1

11

12,0

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo

Sequedad de piel

11

5,0

1

1,1

Equimosis

67

30,5

14

15,2

Eritema

37

16,8

4

4,3

Rash

31

14,1

9

9,8

Nódulo dérmico

11

5,0

1

1,1

Urticaria

13

5,9

1

1,1

Desórdenes vasculares

Hematoma

19

8,6

0

Hipotensión

15

6,8

2

2,2

Petequias

52

23,6

8

8,7

a. Múltiples términos del mismo termino preferido para un paciente solo son contados una vez en cada grupo de tratamiento.

b. Incluye reacciones adversas de todos los pacientes expuestos a azacitidina, incluyendo pacientes después de pasar al grupo observación.

c. Incluye reacciones adversas solo del periodo de observación; excluye cualquier evento adverso después de cruzar a azacitidina.

La Tabla 2 presenta las reacciones adversas ocurridas en al menos 5% de los pacientes tratados con azacitidina en el estudio 4. Similar a los estudios 1 y 2 descritos arriba, la duración de la exposición al tratamiento con azacitidina fue mayor (promedio 12,2 meses) comparado con el mayor cuidado de soporte (promedio 7,5 meses).

Tabla 2. Reacciones Adversas más frecuentemente observadas (≥5,0% en todos los pacientes tratados con azacitidina y el porcentaje con reacciones NCI CTC grado 3/4; Estudios 4)

Clase sistema órgano término preferidoa

Número (%) de pacientes

Cualquier grado

Grado 3/4

Azacitidina
(N=175)

Solo el mejor cuidado de soporte (N=102)

Azacitidina
(N=175)

Solo el mejor cuidado de soporte (N=102)

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático

Anemia

90

51,4

45

44,1

24

13,7

9

8,8

Neutropenia febril

24

13,7

10

9,8

22

12,6

7

6,9

Leucopenia

32

18,3

2

2,0

26

14,9

1

1,0

Neutropenia

115

65,7

29

28,4

107

61,1

22

21,6

Trombocitopenia

122

69,7

35

34,3

102

58,3

29

28,4

Desórdenes gastrointestinales

Dolor abdominal

22

12,6

7

6,9

7

4,0

0

Constipación

88

50,3

8

7,8

2

1,1

0

Dispepsia

10

5,7

2

2,0

0

0

Nauseas

84

48,0

12

11,8

3

1,7

0

Vómitos

47

26,9

7

6,9

0

0

Desórdenes generales y problemas del sitio de administración

Fatiga

42

24,0

12

11,8

6

3,4

2

2,0

Moretones del sitio de inyección

9

5,1

0

0

0

Eritema del sitio de inyección

75

42,9

0

0

0

Hematoma del sitio de inyección

11

6,3

0

0

0

Induración del sitio de inyección

9

5,1

0

0

0

Dolor del sitio de inyección

33

18,9

0

0

0

Rash del sitio de inyección

10

5,7

0

0

0

Reacción del sitio de inyección

51

29,1

0

1

0,6

0

Pirexia

53

30,3

18

17,6

8

4,6

1

1,0

Infecciones e infestaciones

Rinitis

10

5,7

1

1,0

0

0

Infección del tracto respiratorio superior

16

9,1

4

3,9

3

1,7

0

Infección del tracto urinario

15

8,6

3

2,9

3

1,7

0

Investigaciones

Reducción de peso

14

8,0

0

1

0,6

0

Desórdenes del metabolismo y nutrición

Hipokalemia

11

6,3

3

2,9

3

1,7

3

2,9

Desórdenes del sistema nervioso

Letargia

13

7,4

2

2,0

0

1

1,0

Desórdenes psiquiátricos

Ansiedad

9

5,1

1

1,0

0

0

Insomnio

15

8,6

3

2,9

0

0

Desórdenes renales y urinarios

Hematuria

11

6,3

2

2,0

4

2,3

1

1,0

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

26

14,9

5

4,9

6

3,4

2

2,0

Disnea de esfuerzo

9

5,1

1

1,0

0

0

Dolor faringolaríngeo

11

6,3

3

2,9

0

0

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo

Eritema

13

7,4

3

2,9

0

0

Petequia

20

11,4

4

3,9

2

1,1

0

Prurito

21

12,0

2

2,0

0

0

Rash

18

10,3

1

1,0

0

0

Desórdenes vasculares

Hipertensión

15

8,6

4

3,9

2

1,1

2

2,0

a. Múltiples reportes del mismo término preferido para un paciente solo son contados una vez dentro de tratamiento.

En los estudios 1, 2 y 4 con administración SC de azacitidina, las reacciones adversas de neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas, vómitos, diarrea, constipación, y eritema/reacción del sitio de inyección tienden a incrementarse la incidencia con dosis mayores de azacitidina. Las reacciones adversas que tienden a ser más pronunciadas durante los ciclos 1 al 2 del tratamiento SC comparado con ciclos posteriores incluyen trombocitopenia, neutropenia, anemia, nauseas, vómitos, eritema/dolor/moretones/reacción del sitio de inyección, constipación, petequias, mareos, ansiedad, hipokalemia, e insomnio. Aparentemente no hay reacciones adversas que incrementen su frecuencia durante el curso de tratamiento.

En forma global, las reacciones adversas fueron cualitativamente similares entre los estudios EV y SC. Las reacciones adversas que aparentan estar específicamente asociadas con la ruta de administración EV incluyeron reacciones del sitio de infusión (p.e. eritema o dolor) y reacciones del sitio de cateterización (p.e. infección, eritema, o hemorragia).

En los estudios clínicos de azacitidina SC o EV, las siguientes reacciones adversas severas que ocurrieron con una incidencia <5% (y no se describieron en las tablas 1 o 2) fueron reportadas:

• Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Agranulocitosis, falla de medula ósea, pancitopenia, esplenomegalia.

• Desórdenes cardiacos: Fibrilación auricular, falla cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía congestiva.

• Desórdenes oculares: Sangrado ocular.

• Desórdenes gastrointestinales: Diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, absceso perirrectal.

• Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: Hemorragia del sitio de cateterización, deterioro del estado general de salud, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

• Desórdenes hepatobiliares: Colecistitis.

• Desórdenes del sistema inmunitario: Shock anafiláctico, hipersensibilidad.

• Infecciones e infestaciones: Abscesos de extremidades, infección bacteriana, celulitis, blastomicosis, infección del sitio de inyección, sepsis por Klebsiella, sepsis neutropénica, faringitis estreptocócica, neumonía por Klebsiella, sepsis, shock séptico, bacteriemia estafilocócica, infección estafilocócica, toxoplasmosis.

• Desórdenes del metabolismo y nutrición: Deshidratación.

• Desórdenes musculo esqueléticos y del tejido conectivo: Dolor óseo agravado, debilidad muscular, dolor de cuello.

• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: Leucemia cutánea.

• Desórdenes del sistema nervioso: Hemorragia cerebral, convulsiones, hemorragia intracraneal.

• Desórdenes renales y urinarios: Dolor lumbar, falla renal.

• Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Hemoptisis, infiltración pulmonar, neumonitis, distress respiratorio.

• Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: Pioderma gangrenoso, rash pruriginoso, induración de la piel.

• Procedimientos quirúrgicos y médicos: Colecistectomía.

• Desórdenes vasculares: Hipotensión ortostática.

INCOMPATIBILIDADES: Este medicamento no debe administrarse con otros.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: A partir de la información obtenida in vitro, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina. No se conoce el potencial de azacitidina para inhibir las enzimas del citocromo P450 (CYP).

ADVERTENCIAS:

Anemia, neutropenia y trombocitopenia: El tratamiento con azacitidina está asociado con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Es necesario realizar conteos sanguíneos completos para monitorear la respuesta y la toxicidad, al menos antes de cada ciclo de dosificación. Después administrar la dosis recomendada para el primer ciclo, la dosis de los ciclos subsiguientes debe reducirse o retrasarse basado en los conteos mínimos y la respuesta hematológica.

Insuficiencia hepática severa preexistente: Debido que azacitidina es potencialmente hepatotóxico en pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente, se debe tener cuidado en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con tumores extensos debidos a enfermedad metastásica raramente han reportado experimentar coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente en tales pacientes con albumina basal <30g/L. Azacitidina está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

La seguridad y eficacia de azacitidina en pacientes con MDS e insuficiencia hepática no han sido estudiadas en estos pacientes.

Anormalidades renales: Las anormalidades renales desde creatinina sérica elevada hasta falla renal y muerte han sido reportadas raramente en pacientes tratados con azacitidina endovenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para condiciones no MDS. Además, la acidosis tubular renal, definida como una caída del bicarbonato sérico a <20mEq/L asociado con orina alcalina e hipokalemia (potasio sérico <3mEq/L) se desarrolló en 5 pacientes con CML tratados con azacitidina y etopósido. Si reducciones inexplicables en el bicarbonato sérico <20mEq/L o elevaciones del BUN o creatinina sérica se presentaran, la dosis debe reducirse o mantenerse.

Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados cuidadosamente respecto a toxicidad pues azacitidina y sus metabolitos son excretados primariamente por los riñones.

La seguridad y efectividad de ICLACITIDINA en pacientes con MDS e insuficiencia renal no ha sido estudiado.

Monitoreo de pruebas de laboratorio: Deben realizarse conteos completos sanguíneos de acuerdo a la necesidad para monitorear la respuesta y toxicidad, al menos antes de cada ciclo. Se debe obtener la química hepática y creatinina sérica antes del inicio de la terapia.

Categoría Embarazo D: ICLACITIDINA puede causar daño fetal cuando se administre a mujeres gestantes. Azacitidina fue teratogénica en animales. Azacitidina causó malformaciones congénitas en animales. Mujeres en edad fértil deben ser informadas respecto a evitar el embarazo durante el tratamiento con ICLACITIDINA. Si este fármaco es usado durante la gestación o si una paciente se embaraza mientras usa este fármaco, la paciente debe ser advertida respecto al daño potencial en el feto.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres gestantes usando azacitidina.

Las parejas femeninas de pacientes varones usuarios de azacitidina no deben embarazarse.

Estudios de embriotoxicidad temprana en ratones revelaron un 44% de frecuencia de muerte embrional intrauterina (incremento de la reabsorción) después una única inyección IP (intraperitoneal) de 6 mg/m2 (aproximadamente 8% de la dosis diaria humana recomendada basado en mg/m2) de azacitidina en el día 10 de la gestación. Anormalidades del desarrollo en el cerebro se detectaron en ratones que recibieron azacitidina durante o antes del día 15 de la gestación a dosis de ˜3-12 mg/m2 (aproximadamente 4%-16% de la dosis diaria humana recomendada basado en mg/m2).

En ratas, azacitidina fue claramente embriotóxico cuando se administro IP en los días 4-8 de la gestación (post implantación) a una dosis de 6 mg/m2 (aproximadamente 8% de la dosis diaria humana recomendada basado en mg/m2), aun cuando el tratamiento en el periodo de pre implantación (en los días 1-3 de la gestación) no tuvo efectos adversos sobre los embriones. Azacitidina causo múltiples anormalidades fetales en ratas después de una única dosis IP de 3 a 12 mg/m2 (aproximadamente 8% de la dosis diaria humana recomendada basado en mg/m2) administrado en los días 9, 10, 11 y 12 de la gestación. En este estudio azacitidina causo muerte feral cuando se administró 3-12 mg/m2 en los días 9 y 10; la vida promedio de los animales por camada se redujo al 9% del control a la dosis más alta en el día 9 de la gestación. Las anormalidades fetales incluyeron: Anormalidades SNC (exenfalo/encefalocele), anormalidades de las extremidades (micromelia, pie zambo, sindactilia, oligodactilia), y otros (micrognatia, gastrosquisis, edema, y anormalidades costales).

Uso en varones: Los hombres deben ser advertidos de no procrear un hijo mientras reciban el tratamiento con ICLACITIDINA.

Lactancia: No se conoce si azacitidina o sus metabolitos son excretados en la leche materna. Debido al potencial para tumorogénesis mostrado por azacitidina en estudios animales y el potencial para reacciones adversas severas en infantes lactantes, se debe tomar una decisión si se descontinúa la lactancia o se descontinúa el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Uso geriátrico: Del número total de pacientes en los estudios 1, 2 y 3, el 62% tenía 65 años de edad o más y 21% tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias globales entre estos pacientes y los más jóvenes. Además, no se observaron diferencias relevantes en la frecuencia de reacciones adversas en pacientes de 65 y más años de edad comparado con los más jóvenes.

De los 179 pacientes aleatorizado a azacitidina en el estudio 4, 68% tenía 65 o más años de edad y 21% tenía 75 o más años de edad. Los datos de sobrevida para los pacientes de 65 o más años de edad fueron consistentes con los resultados globales de sobrevida. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron con frecuencias similares en los pacientes >65 años de edad y los pacientes 65 años de edad o más.

Se conoce que azacitidina y sus metabolitos son sustancialmente excretados por los riñones, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una reducida función renal, puede ser útil monitorear la función renal [ver Dosificación y administración y Advertencias y precauciones].

Género: No hubo diferencias clínicamente relevantes en la seguridad y eficacia basado en el género.

Raza: Más del 90% de todos los pacientes en todos los ensayos fueron caucásicos. Por ende, no fue posible realizar comparaciones entre caucásicos y no caucásicos.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con ICLACITIDINA debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos.

Primer ciclo de tratamiento: La dosis recomendada de inicio para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes sin tener en cuenta de los valores basales de laboratorio hematológico, es 75 mg/m2 via subcutánea o endovenosamente, diariamente durante 7 días. Los pacientes deben ser premedicados para nauseas y vómitos.

Ciclos subsiguientes de tratamiento: Los ciclos se deben repetir cada 4 semanas. La dosis puede elevarse a 100 mg/m2 si no se observan efectos beneficiosos después de 2 ciclos de tratamiento y si no se presenta toxicidad diferente a náuseas y vómitos. Se recomienda que los pacientes deban ser tratados durante un mínimo de 4 a 6 ciclos. Sin embargo, la respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse por tanto tiempo como el paciente sea beneficiado por el mismo.

Los pacientes deben ser monitoreados respecto a la respuesta hematológica y toxicidad renal, y retrasar o reducir la dosificación como se describe a continuación si fuera necesario.

Ajuste de la dosificación basado en los valores hematológicos de laboratorio:

• Para los pacientes con valores basales (inicio del tratamiento) CGB ≥3,0 x 109/L, ANC ≥1,5 x 109/L, y plaquetas ≥75,0 x 109/L, ajustar la dosis como se indica a continuación, basado en el valor más bajo para cualquier ciclo a administrar:

Conteo

% Dosis en el siguiente curso

ANC (x109/L)

Plaquetas (x109/L)

<0,5

<25,0

50,00%

0,5-1,5

25,0-50,0

67,00%

>1,5

>50,0

100,00%

• Para los pacientes con conteos basales CGB >3,0 x 109/L, ANC <1,5 x 109/L, y plaquetas <75,0 x 109/L, el ajuste de la dosificación debe basarse en los valores mínimos del conteo y celularidad simultanea de la biopsia de médula ósea como se observa a continuación, a menos que se observa una evidente mejoría en la diferenciación (porcentaje de granulocitos maduros es mayor y ANC mayor que al inicio del curso) al momento del siguiente ciclo, en cuyo caso la dosis del tratamiento actual debe continuarse.

Valor mínimo CGB o plaquetas % de descenso en conteos desde basal

Médula Ósea celularidad de biopsia al momento del valor mínimo (%)

30-60

15-30

<15

% de Dosis en el siguiente curso

50-75

100

50

33

>75

75

50

33

Si un valor mínimo se presenta, tal como se define en la tabla arriba referida, el siguiente curso de tratamiento debe ser administrado 28 días después del curso previo, teniendo en cuenta que tanto el CGB y de plaquetas son >25% sobre el valor mínimo e incrementándose. Si un incremento >25% sobre el valor mínimo no se observa para el día 28, el conteo debe reevaluarse cada 7 días. Si un incremento de 25% no se observa al día 42, entonces el paciente debe ser tratado con el 50% de la dosis programada.

Ajuste de la dosificación basado en la función renal y electrolitos séricos: Si se presentan reducciones inexplicables de los niveles séricos de bicarbonato a <20 mEq/L, la dosificación debe reducirse en 50% para el siguiente curso. En forma similar, si las elevaciones inexplicables de BUN o creatinina sérica se presentan, el siguiente ciclo debe retrasarse hasta que los valores retornen a la normalidad o basal y la dosis debe reducirse en 50% en el siguiente curso de tratamiento.

Uso en pacientes geriátricos: Azacitidina y sus metabolitos son conocidos por ser sustancialmente excretados por los riñones, y el riesgo de reacciones tóxicas por este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal reducida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorear la función renal.

Preparación de ICLACITIDINA

Se debe tener cuidado cuando se manipula y prepara las suspensiones de ICLACITIDINA.

Si la solución reconstituida de ICLACITIDINA entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente con agua y jabón. Si este entra en contacto con las membranas mucosas, aplicar profusamente agua. El vial de ICLACITIDINA es de uso único y no contiene preservante alguno. Las porciones no usadas de cada vial deben ser descartadas adecuadamente. No guardar las porciones no usadas para una posterior administración.

Instrucciones para la administración subcutánea

ICLACITIDINA debe reconstituirse asépticamente con 4 mL de agua estéril para inyección. El diluyente debe inyectarse lentamente dentro del vial. Sacudir vigorosamente o rodar el vial hasta que se obtenga una suspensión uniforme. La suspensión debe ser opaca. La suspensión resultante contendrá azacitidina 25 mg/mL.

• Preparación para administración subcutánea inmediata: Dosis mayores a 4 mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas. El producto puede mantenerse a temperatura ambiente hasta por 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora de su reconstitución.

• Preparación para administración subcutánea aplazada: El producto reconstituido puede mantenerse en el vial o transferido a una jeringa. Dosis mayores a 4 mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas. Una vez reconstituida la solución con agua para inyección, administrar la misma antes de la primera hora mantenida a 30 °C o antes de 8 horas mantenida la solución entre 2 a 8 °C, la suspensión debe adquirir la temperatura ambiente en un lapso máximo de 30 minutos antes de la administración.

• Administración subcutánea: Para proveer una suspensión homogénea, los contenidos de la jeringa de administración deben ser re-suspendidos inmediatamente antes de su administración. Para resuspender, rodar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta que se obtenga una suspensión opaca y uniforme.

La suspensión de ICLACITIDINA es administrada subcutáneamente. Dosis mayores a 4 mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas e inyectadas en 2 sitios diferentes. Rotar los sitios para cada inyección (muslo, abdomen, o miembro superior). Las nuevas inyecciones deben administrarse al menos a una pulgada del sitio previo de aplicación y nunca en áreas con tensión, hematomas, enrojecimiento o endurecimiento.

• Estabilidad de la suspensión: ICLACITIDINA reconstituido para administración subcutánea puede almacenarse hasta por 1 hora a 30 °C u 8 horas mantenida la solución entre 2 a 8 °C.

Instrucciones para administración endovenosa: Reconstituir el número apropiado de viales de ICLACITIDINA para alcanzar la dosis deseada. Reconstituir cada vial con 10 mL de agua estéril para inyección. Sacudir vigorosamente o rodar el vial hasta que todos los sólidos se disuelvan. La solución resultante contendrá azacitidina 10 mg/mL. La solución debe ser clara. Los productos farmacológicos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente respecto a partículas o decoloración antes de la administración, si es que la solución y el contenedor lo permiten.

Adicionar la cantidad requerida de la solución de ICLACITIDINA para entregar la dosis deseada a una bolsa de infusión de 50-100 mL de cloruro de sodio inyectable 0,9% o Lactato de Ringer inyectable.

• Incompatibilidad de soluciones endovenosas: ICLACITIDINA es incompatible con soluciones de dextrosa 5%, expansores de volumen, o soluciones que contengan bicarbonato. Estas soluciones tienen el potencial de elevar el ritmo de degradación de ICLACITIDINA y por ende deben evitarse.

• Administración endovenosa: ICLACITIDINA solución es administrada endovenosamente. Administrar la dosis total en un periodo de 10-40 minutos. La administración debe completarse dentro de 1 hora de la reconstitución del vial de ICLACITIDINA.

• Estabilidad de la solución: ICLACITIDINA reconstituida para administración endovenosa puede almacenarse a 30 °C pero la administración debe completarse dentro de 1 hora de la reconstitución.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Un caso de sobredosis con azacitidina fue reportado durante los ensayos clínicos. Un paciente experimento diarrea, nauseas, y vómitos después de recibir una dosis única EV de aproximadamente 290 mg/m2, cerca de 4 veces la dosis de inicio recomendada. Los eventos se resolvieron sin secuelas, la dosis correcta fue reiniciada al día siguiente. En el evento de la sobredosis, el paciente debe ser monitoreado con apropiados conteos sanguíneos y debe recibir tratamiento de soporte, cuando sea necesario. No se conoce antídoto específico para la sobredosis por azacitidina.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 1 frasco ampolla.

Producto medicinal.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Conservar en lugar seco a temperatura ambiente inferior a 30 ºC.

Importado por:

LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

Jr. Faustino Sánchez Carrión 425, Magdalena del Mar

Lima 17-Perú

Telf.: 462-1616