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PLM-Logos
Bandera Perú
HERCEPTIN Polvo liofilizado para solución inyectable
Marca

HERCEPTIN

Sustancias

TRASTUZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo liofilizado para solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Vial(es) unidosis, 440 Miligramos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Principio activo: Trastuzumab (producido por ingeniería genética usando células CHO [ovario de hámster chino]).

Un vial de HERCEPTIN para inyecciones múltiples contiene: liofilizado blanco para concentrado para infusión de 440 mg de trastuzumab.

Un vial de solvente contiene: Agua para preparaciones inyectables, alcohol bencílico al 1,1% como preservante (agua bacteriostática para preparaciones inyectables).

El concentrado reconstituido de HERCEPTIN® contiene 21 mg de trastuzumab por mL.

Para consultar la lista completa de excipientes (ver Lista de excipientes). Contiene alcohol bencílico por lo que no debe usarse en lactantes ni en niños prematuros.


FORMA FARMACÉUTICA:

Polvo liofilizado para solución para infusión inyectable


LISTA DE EXCIPIENTES:

Polvo liofilizado: Clorhidrato de L-histidina, L-histidina, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 20 y agua para inyectables.

Solvente: Alcohol bencílico y agua para inyectables.

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Agente antineoplásico/Anticuerpo monoclonal

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama: Antes de iniciar el tratamiento con HERCEPTIN®, se debe demostrar la sobreexpresión de HER2 en el tejido tumoral del pacientes por inmunohistoquímica con un puntaje de 3+ o por biología molecular [determinación de una amplificación genética de HER2 por hibridación in situ en fluorescencia (FISH) o hibridación in situ cromogénico (CISH)].

Cáncer de mama metastásico (CMM): HERCEPTIN® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2:

• En monoterapia, en pacientes que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica;

• En combinación con paclitaxel o docetaxel, en pacientes que aún no hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica;

• En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes post-menopaúsicas que presentan cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y quiénes aún no hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica.

No hay información disponible respecto a los pacientes con cáncer de mama que hayan recibido HERCEPTIN® en estadio temprano como terapia adyuvante.

Cáncer de mama en el estadio temprano:

HERCEPTIN® está indicado en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo en estadio temprano,

• Después de una intervención quirúrgica, una quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y (si procede) la radioterapia;

• Después de la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;

• En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino; en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento adyuvante con HERCEPTIN®, en el cáncer de mama localmente avanzado (incluido el cáncer de mama inflamatorio), o tumores que midan más 2 cm de diámetro.

Tratamiento del cáncer metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica: HERCEPTIN® está indicado en el tratamiento del adenocarcinoma metastásico HER2-positivo del estómago o de la unión gastroesofágica en asociación con capecitabina o 5-fluorouracilo, intravenoso o cisplatino, en los pacientes que no hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica. HERCEPTIN® debe ser utilizado únicamente en los pacientes que presentan cáncer gástrico metastásico, cuyos tumores presentan una sobreexpresión de HER2 definido por IHQ2+ y confirmada por un resultado FISH+ o por un resultado de la hibridación in situ de plata positiva (SISH), o definida por IHQ3+ y determinada por una prueba validada.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Código ATC: L01XC03

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante producido por las células CHO (ovario de hámster chino), que se une selectivamente en el dominio extracelular del receptor 2 del factor del crecimiento epidérmico humano (HER2). Este anticuerpo es una IgG1 kappa que contiene dominios hipervariables murinos de la región variable.

El protooncogén HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína monocatenaria transmembranosa grande de 185 kDa, similar a un receptor, estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. Una sobreexpresión de HER2 fue observada en el 15% a 20% de los casos de cáncer de mama primario. La tasa global de positividad respecto a HER2 (definido por IHQ3+ o IHQ2+/FISH+) en los cánceres gástricos avanzados, observada en la visita de selección del estudio BO8255, es 15%. Cuando se aplicó la definición más amplia de IHQ3+ o FISH+ suficiente para afirmar la positividad HER2, esa tasa es del 22,1%. La amplificación genética de HER2 conlleva un aumento de la expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo cual se traduce en una proteína HER2 fuertemente activada.

En los estudios realizados se ha evidenciado que los pacientes con cáncer de mama que presentan un tumor que sobreexpresa HER2 tuvieron una duración de seguimiento sin enfermedad más corta que los pacientes que presentan tumores sin sobreexpresión HER2.

Tanto en los ensayos in vitro como en animales, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. El trastuzumab es un mediador de la citotoxicidad en la medicación celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Los datos recolectados en los estudios in vitro indican que la ADCC inducida por trastuzumab se ejerce de preferencia sobre las células cancerosas que sobreexpresan HER2.

Detección de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama: HERCEPTIN® no debe ser utilizado en los pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 o presentan una amplificación genética de HER2. La sobreexpresión de HER2 debe ser detectada por inmunohistoquímica (IHQ) sobre los fragmentos tumorales fijos (ver Posología y forma de administración). La amplificación genética de HER2 debe ser evidenciada por hibridación in situ en fluorescencia (FISH) o por hibridación in situ cromogénico (CISH) sobre los fragmentos tumorales fijos. Los pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con HERCEPTIN® si ellos presentan una fuerte sobreexpresión de HER2, definida por un puntaje 3+ en el IHQ, o un resultado FISH o CISH positivo.

Con el fin de obtener los resultados exactos y reproducibles, los análisis deben ser efectuados en un laboratorio especializado que puedan garantizar la validación de los métodos de prueba.

La guía recomendada para evaluar la intensidad de la coloración por IHQ es la siguiente:

Puntaje de la intensidad de la tinción

Tinción

Evaluación de la sobreexpresión de HER2

0

No se observó ninguna tinción o tinción de membrana en al menos 10% de las células tumorales.

Negativo

1+

Una tinción débil o apenas perceptible de la membrana fue observada en más del 10% de las células tumorales. Las células sólo son coloreadas sobre una parte de sus membranas.

Negativo

2+

Una tinción débil a moderada de toda la membrana fue observada en más del 10% de las células tumorales

Ambiguo

3+

Una tinción moderada a fuerte de toda la membrana fue observada en más del 10% de las células tumorales

Positivo

El resultado de la prueba FISH es generalmente considerada como positivo cuando el reporte entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es superior o igual a 2 o, si el número de las copias del cromosoma 17 no es medido como un valor de control, cuando hay más de 4 copias del gen HER2 por célula tumoral.

El resultado de la prueba CISH es generalmente considerado como positivo cuando hay más de 5 copias del gen HER2 por núcleo celular en más del 50% de las células tumorales.

Para una información completa sobre la realización e interpretación de estas pruebas, consultar los prospectos de envases de las pruebas FISH y CISH certificadas.

Detección de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en el cáncer metastásico de estómago o de la unión gastroesofágica

Sólo un método fiable y validado debe ser utilizado para la detección de la sobrepresión HER2 o de la amplificación del gen HER2. La IHQ es recomendada como la primera modalidad de prueba. En los casos donde el estado de amplificación del gen HER2 es igualmente necesario, un método de hibridación in situ a la plata (SISH) o FISH debe ser utilizada. Con el fin de obtener resultados exactos y reproducibles, los análisis deben ser efectuados en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los métodos de prueba. Para una información completa sobre la realización e interpretación de estas pruebas, consultar los prospectos de envase de las pruebas FISH y SISH certificadas.

En el estudio ToGA, los pacientes cuyos tumores fueron IHQ3+ o FISH positivos fueron definidos como HER2 positivos y fueron incluidos del estudio. Basándose en los resultados del estudio clínico, los efectos beneficiosos fueron limitados en los pacientes cuyas sobreexpresiones de proteína HER2 tenían los valores más elevados, definidos por IHQ3+ o IHQ2+ y un resultado FISH positivo.

En un estudio comparativo de los métodos (estudio D008548), un alto grado de concordancia (>95%) fue observado entre los métodos SISH y FISH para la detección de la amplificación del gen HER2 en los pacientes que presentan cáncer gástrico.

HERCEPTIN® sólo debe ser utilizado en los pacientes cuyo tumor presenta una fuerte sobrexpresión de HER2; es decir, IHQ3+ o IHQ2+ más un resultado FISH o SISH positivo.

La amplificación del gen HER2 debe ser detectado por hibridación in situ; por ejemplo, FISH o SISH sobre los fragmentos tumorales fijos.

La guía recomendada para evaluar la intensidad de la coloración por IHQ es la siguiente:

Puntaje

Tinción de la muestra quirúrgica

Tinción de la muestra de biopsia

Evaluación de la sobreexpresión HER2

0

Ninguna tinción fue observada o la tinción de la membrana es observada en al menos 10% de las células tumorales.

Ninguna tinción fue observada o tinción en membrana no se observó en ninguna célula tumoral

Negativo

1+

Una tinción débil perceptible de la membrana fue observada en al menos 10% de las células tumorales. Las células sólo son coloreada sobre una parte de su membrana

Un cúmulo de células tumorales con una tinción de membrana débil o apenas perceptible es observada Independientemente del porcentaje de las células tumorales

Negativo

2+

Una tinción de completa o basolateral, débil a moderada, es observada en al menos de 10% de las células tumorales.

Un cúmulo de células tumorales con una tinción membranosa débil a moderada, completa, basolateral o lateral, es observada independientemente del porcentaje de las células tumorales coloreadas

Ambiguo

3+

Una tinción de membrana completa, basolateral o lateral, fuerte, es observada en al menos 10% de las células tumorales

Un cúmulo de las células tumorales con una tinción de membranas fuerte, completa, basolateral o lateral es observada independiente del porcentaje de las células tumorales coloreadas

Positiva

Como regla general, el resultado de la prueba FISH o SISH es considerado como positivo si el reporte entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es superior o igual a 2.

Una expresión de HER2 se encuentra principalmente en el subtipo histológico intestinal. A diferencia del cáncer de mama, la tinción por inmunohistoquímica es la mayoría de tiempo incompleto en el cáncer de estómago. HER2 puede ser evidenciado bajo la forma de molécula libre en el plasma (derramamiento). Pero no hay correlación entre la importancia de la expresión de HER2 en plasma y la evolución clínica. No se dispone de ningún dato sobre el “derramamiento” en el cáncer de estómago.

Datos clínicos:

Cáncer de mama metastásico: En el curso de los ensayos clínicos, HERCEPTIN® fue utilizado en monoterapia con los pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2, y quiénes no habían respondidos a una o más quimioterapias establecidas para tratar su enfermedad metastásico (HERCEPTIN® solo).

HERCEPTIN® fue igualmente utilizado en asociación con paclitaxel o docetaxel para tratar pacientes que jamás habían recibido quimioterapia para su cáncer de mama metastásico. Los pacientes que previamente habían recibido quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas fueron tratados con paclitaxel (175 mg/m2 en perfusión de 3 horas) con o sin HERCEPTIN®. En el estudio pivotal respecto al tratamiento con docetaxel (perfusión de 100 mg/m2 durante una hora), administrado sólo o en asociación con HERCEPTIN®, 60% de los pacientes que previamente habían recibido quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas. Los pacientes fueron tratados con HERCEPTIN® hasta la progresión de la enfermedad.

La eficacia de HERCEPTIN® en asociación con paclitaxel en los pacientes que no hayan recibido antraciclinas como tratamiento adyuvante no fue estudiada. Sin embargo, la asociación de HERCEPTIN® más docetaxel fue demostrada eficaz en todos los pacientes, quiénes habían recibido o no quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas.

El método de evaluación de la sobreexpresión de HER2 para determinar la elegibilidad de los pacientes en el estudio pivotal (HERCEPTIN® en monoterapia y HERCEPTIN® + paclitaxel) era la tinción inmunohistoquímica HER2 sobre el material fijo que provenía de biopsias tisulares (tumores mamarios) que utilizaban los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. El formol o el líquido de Bouin fueron utilizados en una escala de 0 a 3+. Los pacientes con tinción numerada de 2+ o 3+ fueron incluidos; mientras que aquellos con una tinción numerada de 0 ó 1+ fueron excluidos. Más de 70% de los pacientes incluidos presentaban sobreexpresión numerada de 3+. Los datos sugieren que el beneficio terapéutico fue superior en los pacientes que presentaban una sobreexpresión más marcada de HER2 (3+).

La inmunohistoquímica constituye el principal método de evaluación de la sobreexpresión de HER2 en el estudio pivotal respecto al tratamiento con docetaxel administrado sólo o en asociación con HERCEPTIN®. Una prueba FISH fue utilizada en una minoría de pacientes. En este estudio, 87% de los pacientes incluidos presentaban una sobreexpresión numerada de 3+ (IHQ) y 95% de los pacientes presentaban un IHQ 3+ y/o un FISH positivos.

Tratamiento combinado, asociando HERCEPTIN® y paclitaxel o docetaxel: Los datos de eficacia recolectados a partir de los estudios en monoterapia y en asociación (con paclitaxel o docetaxel) son resumidos en la tabla siguiente:

Parámetro

Asociación

Monoterapia

HERCEPTIN® más paclitaxel1

n= 68

Paclitaxel1

n=77

HERCEPTIN® más docetaxel2

n= 92

Docetaxel2

n=94

HERCEPTIN®1

n=172

Duración media de la respuesta (meses) (intervalo de confianza al 95%)

8,3 (7,3 – 8,8)

4,6 (3,7 – 7,4)

11,7 (9,3 – 15,0)

5,7 (4,6 – 7,6)

9,1 (5,6 – 10,3)

TPP medio (meses) (intervalo de confianza al 95%)

7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

11,7 (9,2-13,5)

6,1 (5,4-7,2)

3,2 (2,6-3,5)

Duración media de seguimiento (meses) (intervalo de confianza al 95%)

24,8 (18,6-33,7)

17,9 (11,2-23,8)

31,2 (27,3-40,8)

22,7 (19,1-30,8)

16,4 (12,3-n.d.)

Tasa de respuesta (%) (intervalo de confianza al 95%)

49% (36-61)

17% (9-27)

61% (50-71)

34% (25-45)

18% (13-25)

TPP = tiempo para la progresión (retraso hasta la progresión); “n.d.” indica que el valor no puede ser estimado o aún no se ha alcanzado.

1 Sub-grupo de pacientes que presenta sobrexpresión numerado de 3+ (IHQ)

2 Población con intención a tratar

Tratamiento combinado en asociación HERCEPTIN® y anastrozol: HERCEPTIN® fue estudiada en asociación con anastrozol, en tratamiento de primera opción en pacientes postmenopaúsicas que presentan cáncer de mama metastásico que sobreexpresan HER2 con receptores hormonales positivos (por ejemplo; receptores para los estrógenos (RE) y/o receptores para la progesterona (RP) positivos), pero que aún no hayan recibido quimioterapia para su afección metastásica. Los pacientes que presentan metástasis cerebrales fueron igualmente excluidos. La sobrevivencia sin progresión de la enfermedad se prolongó significativamente en el grupo con HERCEPTIN® y anastrozol en comparación con el grupo con anastrozol solo (4,8 meses frente a 2,4 meses, p=0,0016). Además, los siguientes parámetros mejoraron significativamente por la administración de HERCEPTIN®: tasa de respuesta global (16,5% frente 6,7%), tasa de beneficio clínico (tasa clínica de beneficio, 42,7% frente a 27,9%) y tiempo hasta la progresión de la enfermedad (4,8 meses frente 2,4 meses). Ninguna diferencia pudo ser identificada entre los dos grupos respecto a tiempo hasta la aparición de la respuesta así como la duración de la respuesta. En promedio, el tiempo de sobrevivencia total se prolongó en 4,6 meses en el grupo de pacientes con tratamiento combinado. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. En ese contexto, no obstante, es necesario tomar en cuenta el hecho que el tratamiento fue modificado (crossover) en más de la mitad de los pacientes del grupo con monoterapia con anastrozol, a el beneficio de una terapia que incluye HERCEPTIN® después de la progresión de la enfermedad. El 52% de los pacientes que había recibido HERCEPTIN® y anastrozol sobrevivieron al menos 2 años en comparación al 45% de pacientes que sólo habían recibido anastrozol al inicio del tratamiento (diferencia estadísticamente no significativa).

Cáncer de mama en estadio temprano:

Para el tratamiento adyuvante, HERCEPTIN® se investigó en 4 ensayos multicéntricos, aleatorizados de fase III. El estudio BO16348 (HERA) tenía por objetivo comparar el tratamiento con HERCEPTIN® administrado cada 3 semanas (durante 1 y 2 años) en la observación con pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadio temprano. Antes de la administración de HERCEPTIN®, los pacientes habían sido sometidos a una intervención quirúrgica, recibieron quimioterapia validada y (si es apropiado) radioterapia. El tratamiento con HERCEPTIN® de 2 años fue comparado; además, con el mismo tratamiento en un año. Los pacientes afectados en el grupo bajo tratamiento con HERCEPTIN® recibieron una dosis inicial de 8 mg/kg de peso corporal, después una dosis de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas durante uno o dos años.

En el estudio BO16348 (HERA), los cánceres de mama HER2-positivos en el estadio temprano fueron limitados en los adenocarcinomas primitivos de mama, invasivos y operables, con ganglios axilares positivos o con ganglios axilares negativos y tumor de un diámetro de al menos 1 cm.

Los resultados registrados en el estudio BO16348 (HERA) en términos de eficacia son resumidos en la tabla siguiente.

Resultados obtenidos en términos de eficacia de HERCEPTIN® (estudio BO16348/HERA) (tratamiento durante 1 año) frente a sin tratamiento: resultados en la media de seguimiento de 12 meses* a 8 años**

Parámetro

Mediana de seguimiento 12 meses

Mediana de seguimiento 8 años

Sin HERCEPTIN®, sólo seguimiento

n=1693

HERCEPTIN®, 1 año

n=1693

Sin HERCEPTIN®, sólo seguimiento

n=1697***

HERCEPTIN®, 1 año

N=1702***

Seguimiento libre de enfermedad

- Número de paciente con evento

219 (12,9%)

127 (7,5%)

570 (33,6%)

471 (27,7%)

- Número de pacientes sin evento

1474 (87,1%)

1566 (92,5%)

1127 (66,4%)

1231 (72,3%)

Valor p frente al seguimiento

< 0,0001

< 0,0001

Hazard ratio frente a la observación

0,54

0,76

Sobrevivencia sin recidiva

- Número de paciente con evento

208 (12,3%)

113 (6,7%)

506 (29,8%)

399 (23,4%)

- Número de pacientes sin evento

1485 (87,7%)

1580 (93,3%)

1191 (70,2%)

1303 (76,6%)

Valor p frente al seguimiento

< 0,0001

< 0,0001

Hazard ratio frente a la observación

0,51

0,73

Sobrevivencia sin afección a otros órganos

- Número de paciente con evento

184 (10,9%)

99 (5,8%)

488 (28,8%)

399 (23,4%)

- Número de pacientes sin evento

1508 (89,1%)

1594 (94,6%)

1209 (71,2%)

1303 (76,6%)

Valor p frente al seguimiento

< 0,0001

< 0,0001

Hazard ratio frente a la observación

0,50

0,76

Tasa de sobrevivencia global (decesos)

- Número de paciente con evento

40 (2,4%)

31 (1,8%)

350 (20,6%)

278 (16,3%)

- Número de pacientes sin evento

1653 (97,65%)

1662 (98,2%)

1347 (79,4%)

1424 (83,7%)

Valor p frente al seguimiento

0,24

0,0005

Hazard ratio frente a la observación

0,72

0,76

*El criterio co-primario de sobrevivencia libre de enfermedad en 1 año frente a la observación se sitúa en los límites estadísticos predefinidos.

**Análisis final (incluye el 52% de los pacientes del grupo observaciones que habían pasado al grupo HERCEPTIN®).

***Existe una discrepancia en el tamaño de la muestra total, ya que un grupo pequeño de pacientes fueron asignados al azar después de la expiración de la sobrevivencia media de 12 meses.

En el análisis intermediario, los resultados de la eficacia excedieron los límites estadísticos predefinidos en el protocolo para la comparación del tratamiento de un año de HERCEPTIN® frente a la observación. Después de un período de seguimiento medio de 12 meses, el Hazard Ratio (HR) para la sobrevivencia sin enfermedad era 0,54 (IC al 95% 0,44; 0,67), lo que indica un beneficio absoluto de 7,6 puntos de porcentaje (85,8% frente a 78,2%) a nivel de la sobrevivencia sin enfermedad después de dos años para el grupo HERCEPTIN®.

Un análisis final realizado al final de un periodo de seguimiento medio de 8 años mostró que el tratamiento de HERCEPTIN® que duraba 1 año disminuye en 24% el riesgo en comparación al grupo puramente observacional (HR=0,76; IC 95% 0,67; 0,86). Lo que representa un beneficio absoluto de 6,4 puntos de porcentaje al nivel de la sobrevivencia sin enfermedad después de 8 años en favor del grupo bajo HERCEPTIN® (tratamiento de un año).

Este análisis final mostró que la prolongación de la duración del tratamiento de HERCEPTIN® a dos años no aporta ventaja en comparación al tratamiento de un año [HR de la sobrevivencia sin enfermedad en el objetivo de tratar la población (destinado a tratar, ITT) durante 2 años frente a 1 año = 0,99 (IC al 95%: 0,87; 1,13), valor de p =0,90 y HR de la sobrevivencia global = 0,98 (0,83; 1,15); valor de p = 0,78]. La tasa de disfunción cardíaca asintomática estaba aumentada en el grupo tratado durante 2 años (8,1% frente a 4,6% en el grupo tratado durante 1 año). En el grupo tratado durante 2 años, más pacientes presentaron al menos un evento indeseable de grado 3 o de grado 4 (20,4%) en comparación al grupo tratado durante un año (16,3%).

Los estudios NCCTG N9831 y NSAPB B -31, que tuvieron el objetivo de un análisis común, fueron diseñados para examinar el beneficio clínico del tratamiento que asociaba HERCEPTIN® (H) y paclitaxel (P) después de quimioterapia a base de AC (doxorrubicina más ciclofosfamida). El estudio NCCTG N9831 evaluó además la adición secuencial de HERCEPTIN® a una quimioterapia con AC/paclitaxel en los pacientes que presentan cáncer de mama HER2 positivo en el estadio temprano después de cirugía.

En el análisis común de los estudios NCCTG N9831 y NSAPB B-31, los cánceres de mama en estadio temprano presentaban límites en las mujeres con tumores en alto riesgo de ser operable definidos como canceres HER2 positivos con ganglios axilares positivos, o canceres HER2-positivos con ganglios axilares negativos y la presencia de factores de riesgo elevados (tamaño del tumor > 1 cm y RE negativos o tamaño del tumor > 2 cm independiente de su estado hormonal).

HERCEPTIN® fue administrado en asociación con paclitaxel después de quimioterapia a base de AC. Paclitaxel fue administrado como sigue:

• Paclitaxel intravenoso – 80 mg/m2 bajo la forma de perfusión i.v. continua, administradas todas las semanas durante 12 semanas o

• Paclitaxel intravenoso -175 mg/m2 bajo la forma de perfusión i.v. continua, administradas cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo).

En los estudios NCCTG 9831 y NSABP B-31, HERCEPTIN® i.v. fue administrado todas las semanas con quimioterapia: dosis inicial de 4 mg/kg de peso corporal en perfusión de 90 minutos, seguido de 2 mg/kg de peso corporal en perfusión de 30 minutos. El tratamiento con HERCEPTIN® fue continuado durante 1 año a partir de la primera administración.

En el momento del análisis intermediario, la duración media de seguimiento era de 1,8 años para el brazo AC→P y de 2,0 años para el brazo AC→PH.

Resumen de los resultados en términos de eficacia del análisis común de los estudios NCCTG 9831 y NSAPB B-31 al momento del análisis final de la sobrevivencia sin enfermedad*

Parámetro

AC →P

AC →P+H

Valor de p

Hazard ratio

N=1679

N= 1672

Sobrevivencia libre de enfermedad

· Pacientes con evento

261 (15,5%)

133 (8,0%)

<0,0001

0,48 (0,39-0,59)

· Pacientes sin evento

1418 (84,5%)

1539 (92,0%)

Recidiva

· Pacientes con evento

235 (14,0%)

117 (7,0%)

<0,0001

0,47 (0,37-0,58)

· Pacientes sin evento

1444 (86,0%)

1555 (93,0%)

Recidiva a distancia (metástasis)

· Pacientes con evento

193 (11,5%)

96 (5,7%)

<0,0001

0,47 (0,37-0,60)

· Pacientes sin evento

1486 (88,5%)

1576 (94,3%)

Sobrevivencia global

· Pacientes con evento

92 (5,5%)

62 (3,7%)

0,014**

0,67 (0,48-0,92)

· Pacientes sin evento

1587 (94,5%)

1610 (96,3%)

*Para una duración media de sobrevivencia de 1,8 años en los pacientes del brazo AC→P y de 2,0 años en los pacientes del brazo AC→PH

**El valor p para la sobrevivencia global no superó el umbral predefinido para la comparación estadística entre AC→PH y AC→P

En lo que concierne al criterio principal, la sobrevivencia sin enfermedad, la adición de HERCEPTIN® a la quimioterapia con paclitaxel provocó una disminución del riesgo de recidiva de la enfermedad de 52%. En lo que concierne a la tasa de sobrevivencia a 3 años sin enfermedad, el hazard ratio se traduce por un beneficio absoluto de 11,8 puntos de porcentaje (87,2% frente a 75,4%) para el brazo AC→PH (HERCEPTIN®).

El análisis final de la sobrevivencia global, programado con anterioridad y efectuado en el esquema de análisis común de los estudios NSAPB B- 31 y NCCTG N9831, fueron realizados después de la ocurrencia de 707 casos de decesos (duración media de seguimiento de 8,3 años en el grupo AC→PH). El tratamiento con AC→PH provocó un alargamiento estadísticamente significativo de la sobrevivencia global en comparación al tratamiento con AC→P (HR estratificado = 0,64; IC al 95% [0,55; 0,74]; valor p de la prueba del Log-Rank < 0,0001). Después de 8 años, la tasa de sobrevivencia fue estimada en 86,9% en el brazo AC→PH y en 79,4% en el brazo AC→P; lo que corresponde a un beneficio absoluto de 7,4% (IC al 95% 4,9%; 10,0%).

El estudio BCIRG 006 evaluó HERCEPTIN® en asociación con docetaxel después de quimioterapia a base de AC, en asociación con docetaxel y carboplatino, en los pacientes que presentan cáncer de mama HER2-positivo en el estadio temprano después de la intervención quirúrgica.

En el estudio BCIRG 006, los cánceres de mama HER2 positivos en el estadio temprano fueron limitados tanto en los pacientes que presentaron ganglios positivos, como en los pacientes que presentan ganglios negativos y en riesgo elevado, definido como un compromiso ganglionar negativo (pN0) y al menos 1 de los factores siguientes: tamaño del tumor > 2 cm, receptores negativos a los estrógenos y a la progesterona, grado de histológico y/o nuclear 2-3 o edad < 35 años.

En el estudio BCIRG 006, HERCEPTIN® fue administrado tanto en la asociación con docetaxel después de quimioterapia a base de AC (AC→DH), como en asociación con docetaxel y carboplatino (DCarbH).

Docetaxel fue administrado como sigue:

• Docetaxel intravenoso – 100 mg/m2 bajo la forma de perfusión i.v. por 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del ciclo 1 de docetaxel, a continuación día 1 de cada ciclo siguiente). 0

• Docetaxel intravenoso – 75 mg/m2 bajo la forma de perfusión i.v. por 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del ciclo 1, a continuación día 1 de cada ciclo siguiente), seguido de carboplatinopara un ABC objetivo de 6mg/ml/min como una perfusión intravenosa durante 30-60 minutos, administrados cada 3 semanas durante un total de 6 ciclos.

HERCEPTIN® i.v. fue administrado todas las semanas con quimioterapia: dosis inicial de 4 mg/kg de peso corporal en perfusión de 90 minutos, seguido de 2 mg/kg de peso corporal en perfusión de 30 minutos. Al final de la quimioterapia, HERCEPTIN® fue administrado cada 3 semanas (dosis inicial de 8 mg/kg de peso corporal en perfusión de 90 minutos, seguido de 6 mg/kg de peso corporal en perfusión de 30 minutos). El tratamiento con HERCEPTIN® fue perseguido durante 1 año a partir de la primera administración.

La duración media del seguimiento fue de 2,9 años en el brazo AC→D y de 3,0 años en el brazo AC→DH así como en el brazo DCarbH.

Los resultados en términos de eficacia del estudio BCIRG 006 son resumidos en las tablas siguientes:

Resumen de los análisis de eficacia AC →D frente a ACDH (estudio BCIRG 006)

Parámetro

AC →D

(n=1073)

AC →DH

(n=1074)

Valor de p frente

AC →D

(Log-Rank)

Hazard ratio frente

AC→D

(IC al 95%)

Sobrevivencia sin enfermedad

Número de paciente con evento

195 (18,2%)

134 (12,5%)

<0,0001

0,61 (0,49-0,77)

Número de pacientes sin evento

878 (81,8%)

940 (87,5%)

Metástasis a distancia

Número de paciente con evento

144 (13,4%)

95 (8,8%)

<0,0001

0,59 (0,46-0,77)

Número de pacientes sin evento

929 (86,6%)

979 (91,2%)

Decesos (eventos que tienen un impacto sobre la sobrevivencia global)

Número de paciente con evento

80 (7,5%)

49 (4,6%)

00,024

0,58 (0,40-0,83)

Número de pacientes sin evento 

993 (92,5%)

1025 (95,4%)

AC→DH = doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH =doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel más HERCEPTIN®; IC = intervalo de confianza

Resumen de los análisis de eficacia AC→D frente a DCarbH (estudio BCIRG 006)

Parámetro

AC→D

(n=1073)

DCarbH

(n=1075)

Valor p frente a

AC →D (Log-Rank)

Hazard ratio frente

AC →D (IC al 95%)

Sobrevivencia sin enfermedad

Número de paciente con evento

195 (18,2%)

145 (13,5%)

0,0003

0,67 (0,54 - 0,83)

Número de pacientes sin evento

878 (81,8%)

930 (86,5%)

Metástasis a distancia

Número de paciente con evento

144 (13,4%)

103 (9,6%)

0,0008

0,65 (0,50 - 0,84)

Número de pacientes sin evento

929 (86,6%)

972 (90,4%)

Decesos (eventos que tenían un impacto sobre la sobrevivencia global)

Número de paciente con evento

80 (7,5%)

56 (5,2%)

0,0182

0,66 (0,47 - 0,93)

Número de pacientes sin evento

993 (92,5%)

1019 (94,8%)

AC→D = doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino y HERCEPTIN®; IC= intervalo de confianza.

En lo que concierne al criterio principal, la sobrevivencia sin enfermedad, el Hazard ratio del estudio BCIRG 006 se traduce por un beneficio absoluto en términos de sobrevivencia a 3 años sin enfermedad de 5,8 puntos de porcentaje (86,7 frente 80,9%) en favor del brazo AC→DH (HERCEPTIN®) y de 4,6 puntos de porcentaje (85,5 frente a 80,9%) en favor del brazo DCarbH (HERCEPTIN®) en comparación de AC→D.

Respecto al criterio secundario, la sobrevivencia global, el tratamiento con AC→DH disminuyó el riesgo de mortalidad en 42% en comparación al AC→D; en los pacientes tratados con DCarbH, el riesgo de mortalidad disminuyó en 34% en comparación al AC→D.

En el estudio BCIRG 006, 213 de los 1075 pacientes del brazo DCarbH, 221 de los 1074 pacientes del brazo AC→DH y 217 de los 1073 pacientes del brazo AC→D tuvieron un índice de Karnofsky ≤ 90 (sea 80 ó 90). Ningún beneficio en término de sobrevivencia sin enfermedad fue constatado en este sub-grupo de pacientes (hazard ratio = 1,16; IC al 95% [0,73; 1,83] para DCarbH frente AC→D; hazard ratio 0,97; IC al 95% [0,60; 1,55] para AC→DH frente a AC→D).

Tratamiento neoadyuvante/adyuvante: En el estudio MO16432 (NOAH), la administración de HERCEPTIN® fue evaluada en asociación con 10 ciclos en el total de quimioterapia neoadyuvante que comprende no solamente una antraciclina pero además un taxano (doxorrubicina (A) y paclitaxel (P) más HERCEPTIN® (H), seguido de P+H, seguido de ciclofosfamida/metotrexato/fluorouracilo (CMF) más H, seguido de un tratamiento adyuvante con HERCEPTIN® hasta una duración total del tratamiento de un año) en los pacientes que presentaron cáncer de mama recientemente diagnosticado, localmente avanzado (estado III) o inflamatorio, HER2-positivo.

La duración media del seguimiento en el brazo de HERCEPTIN® fue de 3,8 años. La respuesta patológica completa está definida como la ausencia de todo tumor invasivo en ambos senos y ganglios axilares.

Parámetro

Quimioterapia + HERCEPTIN® (n=115)

Quimioterapia sola (n=116)

Sobrevivencia sin eventos

Hazard-Ratio

(IC al 95%)

Número de pacientes con eventos

46

59

0,65 (0,44; 0,96)

p=0,0275

Total de remisiones patológicas completas (IC al 95%)

40% (31,0; 49,6)

20,7% (13,7; 29,2)

p=0,0014

Referente al criterio de evaluación principal, la sobrevivencia sin eventos, la adición de HERCEPTIN® en la quimioterapia neoadyuvante seguido de un tratamiento adyuvante con HERCEPTIN® durante un período total de 52 semanas provocó una reducción del riesgo de recidiva/progresión de la enfermedad de 35% (Hazard Ratio: 0,65 [IC al 95%: 0,44; 0,86]; p<0,0275). Después de 3 años, 65% de los pacientes del brazo de HERCEPTIN® y 52% de los pacientes del brazo del grupo control estuvieron sin eventos, lo que refleja un mejoramiento de 13% en favor del brazo de HERCEPTIN®.

Metástasis cerebrales:

En el estudio HERA, se constató, que referente a la localización de las primeras recidivas una diferencia de 0,3% con respecto a las metástasis del SNC en grupo de HERCEPTIN® (1,2% de los pacientes frente al 0,9% de los pacientes del grupo control). En total, la incidencia de las metástasis del SNC (primeras recidivas y recidivas siguientes) fueron; sin embargo, parecidas en los dos grupos (23 pacientes en el grupo bajo observación y 25 en el grupo con HERCEPTIN®). Lo cual significa que, según cada probabilidad, las micrometástasis del SNC se encontraban al final de la quimioterapia adyuvante, casi tan frecuente en ambos grupos de tratamiento.

Según la evaluación común de los estudios NCCTG N9831 y NSAPB B-31, las metástasis cerebrales aisladas fueron, como el primer evento, más frecuentes en el grupo de HERCEPTIN® que en el grupo control (21 frente 11 en el estudio B-31 y 12 frente 4 en el estudio N9831). Los pacientes del estudio B-31 que habían presentado primero metástasis a distancia fueron monitoreados para la identificación de otras recidivas. En este estudio, las metástasis cerebrales, como primer evento o como evento reiterado, fueron diagnosticados en un total de 28 pacientes del grupo HERCEPTIN® y 35 pacientes del grupo control (Hazard ratio: 0,79; p=0,35).

Por tanto, la incidencia de metástasis cerebrales en el grupo de HERCEPTIN® no fue más elevada que en el grupo control. La diferencia de frecuencia en lo que concierne a la aparición de metástasis cerebrales como primer evento en los pacientes del grupo control puede ser atribuido probablemente a una recaída más precoz en otro sistema orgánico.

Adenocarcinoma metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica:

Los resultados de eficacia del estudio BO18255 son resumidos en la tabla siguiente. Los pacientes que habían participado en el estudio no habían recibido aún tratamiento para su adenocarcinoma metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica. El criterio de evaluación principal fue la sobrevivencia global. En el momento del análisis, un total de 349 pacientes aleatorizados habían fallecido: 182 pacientes (62,8%) en el brazo control y 167 pacientes (56,8%) en el brazo de tratamiento. La mayoría de los decesos se debieron a los eventos relacionados al cáncer subyacente.

La sobrevivencia global fue significativamente mejor en el brazo de HERCEPTIN® + capecitabina/5-FU y cisplatino, que en el brazo de capecitabina/5-FU y cisplatino (p=0,0046, prueba del Log-Rank). La sobrevivencia promedio fue de 11,1 meses con el tratamiento de capecitabina/5 -FU y cisplatino y de 13,8 meses con HERCEPTIN® + capecitabina/5-FU y cisplatino. Los pacientes del brazo de HERCEPTIN® presentaron una reducción del riesgo de mortalidad de 26% en comparación a los pacientes del brazo de capecitabina/5-FU (Hazard-ratio [HR] 0,74; IC al 95% [0,60; 0,91]).

Los análisis de los sub-grupos realizados posteriormente indicaron que los efectos terapéuticos fueron más marcados cuando los tumores tratados presentaron concentraciones elevadas de proteína HER2 (IHQ2+/FISH+ e IHQ3+/independientemente del estado FISH). La sobrevivencia global media del grupo que expresa más fuertemente HER2 fue de 11,8 meses frente a 16 meses HR 0,65 (IC al 95% 0,51; 0,83) y la sobrevivencia media sin progresión fue de 5,5 meses frente a 7,6 meses, HR 0,64 (IC al 95% 0,51; 0,79) para capecitabina/5-FU y cisplatino y para HERCEPTIN® + capecitabina/5-FU y cisplatino.

Resumen de los datos de eficacia (estudio BO18255)

Población/parámetros

FP n=290

H+FP n=294

HR
(IC al 95 %)

Valor de p

Población total

Sobrevivencia global media (en meses)

111

138

0,74 (0,60-0,91)

00,046

Sobrevivencia sin progresión de la enfermedad (en meses)

55

67

0,71 (0,59-0,85)

00,002

Tasa de respuesta global, %

34,5 %

47,3 %

1,70a (1,22, 2,38)

00,017

IHQ3+ ( n=287)

Sobrevivencia global media (en meses)

125

179

0,59 (0,43-0,81)

n.a.b

Sobrevivencia sin progresión media (en meses)

5,7 %

8,4 %

0,59 (0,45-0,78)

n.a.b

IHQ2+ y FISH+ (n=159)

Sobrevivencia global media (en meses)

108

123

0,75 (0,51-1,11)

n.a.b

Sobrevivencia sin progresión media (en meses)

50

57

0,73 (0,53-1,03)

n.a.b

Cáncer de estómago

Sobrevivencia global media (en meses)

111

146

0,76 (0.60-0.96)

n.a.b

Sobrevivencia sin progresión, media (en meses)

54

63

0,73 (0.60-0.90)

n.a.b

Unión gastroesofágica

Sobrevivencia global media (en meses)

86

109

0,67 (0.42-1.08)

n.a.b

Sobrevivencia sin progresión, media (en meses)

56

76

0,61 (0.40-0.93)

n.a.b

FP: Fluoropirimidina/cisplatino

H+FP: Fluoropirimidina/cisplatino + HERCEPTIN®

a Odds-Ratio

b Los valores de p no son mencionados para los sub-grupos, la potencia era insuficiente para evidenciar las diferencias entre los brazos del estudio.

Propiedades farmacocinéticas:

La farmacocinética de trastuzumab ha sido evaluada en un análisis del modelo farmacocinético poblacional utilizando datos agrupados de 1582 sujetos en 18 estudios Fase I, II, y III que recibieron HERCEPTIN® intravenoso. Un modelo de dos compartimentos con eliminación lineal y no lineal paralelas desde el compartimento central describió el perfil concentración – tiempo de trastuzumab. Debido a la eliminación no lineal, la eliminación total aumentó a medida que disminuyeron las concentraciones. El clearance lineal fue 0.127 L/día para cáncer de mama (MBC/EBC) y 0.176 L/día para AGC. La tasa de eliminación máxima (Vmax) fue 8.81 mg/día para eliminación no lineal y la constante de Michaelis - Menten (Km) fue 8.92 mg/L. El volumen en el compartimento central fue 2.62 L en pacientes con cáncer de mama y 3.63 L en pacientes con AGC.

Las siguientes tablas muestran los pronósticos de exposición PK relacionados con la población (con el percentil 5 - 95) y los valores del parámetro PK en concentraciones clínicamente relevantes (Cmax y Cmin) en pacientes con cáncer de mama y AGC tratados con los regímenes de dosificación aprobados q1w y q3w fueron tratados.

Tabla: Valores de los parámetros de la exposición previstos mediante un modelo farmacocinético poblacional en el ciclo 1 (con los percentiles 5 y 95) con los regímenes de administración i.v. en pacientes con cáncer de mama y pacientes con CGA

Régimen

Tipo de tumor primario

N

Cmín (μg/ml)

Cmáx (μg/ml)

ABC
(μg·día/ml)

8 mg/kg +
6 mg/kg

c3sem

CMM/CMP

1195

29,4

(5,8-59,5)

178

(117-291)

1373

(736-2.245)

CGA

274

23,1
(6,1-50,3)

132
(84,2-225)

1109

(588-1.938)

4 mg/kg +
2 mg/kg
1 v/sem

CMM/CMP

1195

37,7

(12,3-70,9)

88,3

(58-144)

1066

(586-1.754)

Tabla: Valores de los parámetros de la exposición en el estado de equilibrio previstos mediante un modelo farmacocinético poblacional (con los percentiles 5 y 95) con los regímenes de administración i.v. en pacientes con cáncer de mama y pacientes con CGA

Régimen

Tipo de tumor primario

N

Cmín, ee
(μg/ml)

Cmáx, ee
(μg/ml)

ABCee

(μg·día/ml)

Tiempo hasta alcanzar el equilibrio (semana)

Intervalo del aclaramiento total en el estado de equilibrio (L/día)

8 mg/kg +
6 mg/kg

c3sem

CMM/CMP

1195

47,4
(5-115)

179
(107-309)

1794
(673 - 3618)

12

0,173-0,283

CGA

274

32,9
(6,1-88,9)

131
(72,5-251)

1338
(557-2.875)

9

0,189-0,337

4 mg/kg + 2 mg/kg

1 v/sem

CMM/CMP

1195

661

(14,9-142)

109

(51,0-209)

1765

(647-3578)

12

0,201-0,244

Eliminación completa de trastuzumab:

El período de eliminación de trastuzumab se evaluó utilizando los modelos farmacocinéticos poblacionales respectivos después de la administración intravenosa y subcutánea. Los resultados de estas simulaciones indican que al menos el 95% de los pacientes alcanzaron concentraciones séricas de trastuzumab <1 µg/ml 7 meses después de la última dosis (aproximadamente 3% de Cmin, ss predicho para la población correspondiente, y aproximadamente 97% de eliminación completa).

Antígeno HER2 circulante:

Cáncer de mama: las concentraciones medidas del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (“shed antigen”) fueron determinadas en el suero de 64% de pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (hasta 1880 ng/ml; mediana=11 ng/ml). Los pacientes cuyos niveles iniciales de antígeno HER2 circulante que estaban más elevadas tenían las concentraciones séricas mínimas muy bajos de trastuzumab. Después de la administración semanal, la mayoría de los pacientes que tenían los niveles elevados de antígeno circulante obtuvieron las concentraciones séricas deseas de trastuzumab hasta la semana 6. No se encontró ningún reporte significativo entre el nivel inicial de antígeno circulante y la eficacia clínica.

Los datos de los niveles del antígeno HER2 circulante no está disponibles en pacientes con cáncer gástrico o cáncer de unión gastroesofágica.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han efectuado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes ancianos o con insuficiencia renal o hepática.

La cinética farmacológica de trastuzumab no fue efectuada para factores como la edad de los pacientes o la creatinina sérica.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos detallados en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que la insuficiencia renal no afecta a la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) del trastuzumab.

Datos preclínicos:

El trastuzumab fue bien tolerado en los ratones (especie que no se une a anticuerpos) y monos cynomolgus (especie de unión a anticuerpos) en estudios de toxicidad a dosis únicas o dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, respectivamente. No se identificó ningún signo evidente de toxicidad aguda o crónica. Se han llevado a cabo estudios de la reproducción en monos cynomolgus con dosis de hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el ser humano de 2 mg/kg de HERCEPTIN® i.v, los cuales no mostraron ningún signo de disminución de la fertilidad femenina. La influencia sobre la fecundidad de los animales machos no fue estudiada. Referente a los estudios de teratogenicidad, la toxicidad al final de la gestación y el paso a través de la placenta no proporcionaron ningún índice de toxicidad sobre la reproducción.

Los estudios de toxicidad no clínico para determinar los efectos cardiotóxicos de HERCEPTIN® fueron realizados con macacos cangrejos (monos cynomolgus):

Los efectos de HERCEPTIN® fueron estudiados en animales que padecían de lesiones cardíacas manifiestas provocadas por el tratamiento previo con doxorrubicina. Después del final del tratamiento con HERCEPTIN®, ninguna modificación de parámetros indicativos de necrosis de las células miocárdicas fue revelada. Los resultados mostraron las modificaciones a nivel de un parámetro, la distancia entre el puente E de coaptación de la válvula mitral y el septum (EPSS), pero no a nivel de los otros dos parámetros, la fracción de acortamiento (FS) y acortamiento circunferencial de las fibras (Vcf) que indicarían un trastorno de la función cardíaca.

En un estudio, las reacciones adversas del tratamiento que asocia doxorrubicina y HERCEPTIN® sobre la función cardíaca, así como sobre los eritrocitos y leucocitos fueron comparados a los mismos efectos después de la monoterapia con cada uno de esos dos medicamentos. Las reacciones adversas del tratamiento combinado fueron de un grado de severidad un poco más elevada y de duración más prolongada que los de monoterapia con doxorrubicina. La monoterapia con HERCEPTIN® no provocó ninguna reacción adversa.

CONTRAINDICACIONES:

HERCEPTIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a trastuzumab, proteínas celulares de hámster (CHO) o a uno de los excipientes del medicamento o del solvente.

HERCEPTIN® no debe ser administrado al mismo tiempo que las antraciclinas en el caso de cáncer de mama metastásico y en el tratamiento adyuvante. En el caso del tratamiento neoadyuvante, la administración concomitante de HERCEPTIN® y antraciclinas debe ser prudente y sólo debe ser realizada en los pacientes que no hayan recibido quimioterapia.

HERCEPTIN® está contraindicado en los pacientes que padecen de disnea de reposo como resultado de afección maligna avanzada o de comorbilidades.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN:

Instrucciones concernientes a la manipulación de los viales de HERCEPTIN® para inyecciones múltiples preparación para el uso: Es necesario operar en condiciones asépticas apropiadas. El contenido de cada vial de HERCEPTIN® debe ser reconstituido con 20 ml de agua bacteriostática para preparaciones inyectables proporcionado que contiene alcohol bencílico en 1,1%. De este modo, se obtiene una solución con 21 mg de trastuzumab por ml, para inyecciones múltiples, de pH 6,0 aproximadamente. Evitar utilizar otras soluciones para la reconstitución.

Para la preparación de una dosis única, el agua para preparaciones inyectables (no proporcionado) también puede ser utilizado en caso de hipersensibilidad del alcohol bencílico. Tales preparaciones deben ser utilizadas inmediatamente y todo residuo debe ser eliminado. El uso de otros solventes debe ser evitado.

Durante la reconstitución de HERCEPTIN® y la dilución para la obtención de la solución para perfusión, se recomienda evitar agitar y la formación excesiva de espuma con el fin de prevenir precipitados que reducen la cantidad disuelta de HERCEPTIN®. Igualmente, evitar empujar demasiado rápido el pistón de la jeringa.

Instrucciones para la reconstitución:

1. Con una jeringa estéril, se inyectan lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyectables sobre el liofilizado de HERCEPTIN® para concentrado para perfusión contenido en el vial.

2. Mover el vial suavemente. NO SE DEBE AGITAR.

No es raro que se forme una capa delgada de espuma durante el proceso de reconstitución. Después de la reconstitución, se deja reposar el vial unos 5 minutos. La solución no debería contener partículas visibles.

La preparación reconstituida se presenta como una solución límpida, incolora a amarillento.

Consideraciones sobre la manipulación de los viales de HERCEPTIN® para inyección única e inyecciones múltiples Dilución de la solución reconstituida.

El volumen de solución reconstituido necesario para el tratamiento del paciente indicado se determina de la siguiente manera:

• En base a una dosis de carga de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal y dosis de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal administrados todas las semanas:

Volumen (ml) =

Peso corporal (kg) × dosis (4 mg/kg para la dosis inicial o 2 mg/kg para las dosis posteriores)

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

• En base a una dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal y dosis posteriores de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal administradas cada 3 semanas:

Volumen (ml) =

Peso corporal (kg) × dosis (8 mg/kg para la dosis inicial o 6 mg/kg para las dosis posteriores)

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

El volumen apropiado de la solución reconstituida debe ser retirado del vial (tanto para el vial de 150 mg para inyección única, como para el vial de 440 mg para inyecciones múltiples) e introducir en una bolsa de perfusión que contenga 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. No utilizar las soluciones de glucosa (5%) (Ver Incompatibilidades). La bolsa debe ser invertida con precaución para evitar la formación de espuma después de mezclar la solución. Se recomienda verificar visualmente, antes de su administración, que los medicamentos para uso parenteral no presenten partículas en suspensión o coloración.

Una vez preparada, la perfusión debe ser utilizada inmediatamente. Si la dilución fue efectuada en las condiciones asépticas, ésta se puede conservar en refrigerador a 2 -8 °C durante 24 horas.

Estabilidad de la solución reconstituida y de la solución para perfusión: Toda cantidad restante de la solución reconstituida y de la solución para perfusión que no haya sido preparada en las condiciones asépticas controladas y validadas debe ser eliminada.

Consideraciones relacionadas a la eliminación: Al final del tratamiento o después de la expiración, reportar el medicamento no utilizado, en su envase original, a la persona quien lo suministro (médico o farmacéutico) para su correcta eliminación.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se recomienda consignar claramente el nombre comercial de HERCEPTIN® y el número de lote en el expediente del paciente. La sustitución por otro medicamento biológico requiere la autorización del médico prescriptor previa verificación de data de intercambiabilidad. Los datos que figuran en la presente información profesional sólo se aplican a HERCEPTIN®.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se ha realizado ningún estudio correspondiente.

Se desconoce si la administración de HERCEPTIN® tiene repercusiones sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sobre la base de su actividad farmacológica y las reacciones adversas reportadas hasta la fecha, no hay evidencia en este sentido.

Los pacientes que presentan síntomas relacionados a la perfusión deben ser advertidos de no conducir vehículos o utilizar máquinas hasta la desaparición de estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas más severas y/o más frecuentemente reportadas después el tratamiento con HERCEPTIN® son cardiotoxicidad, reacciones relacionadas a la perfusión, hematotoxicidad (principalmente neutropenia), infecciones y eventos pulmonares no deseables.

La cardiotoxicidad (insuficiencia cardíaca) NYHA II-IV es una reacción adversa frecuente después del tratamiento con HERCEPTIN® y puede tener eventualmente desenlace fatal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se estima que 49-54% (cáncer de mama metastásico, MBC) y 18-54% (cáncer de mama temprano, EBC) de los pacientes tratados presentaran reacciones relacionadas a la perfusión de cualquier tipo. La mayoría de estas reacciones adversas relacionadas a la perfusión son; sin embargo, de intensidad leve a moderada (según los criterios NCI-CTC) y aparecen sobre todo después de los primeros tratamientos, en particular durante las tres primeras perfusiones, y su frecuencia disminuyes después de las perfusiones siguientes. Estas reacciones comprenden principalmente escalofríos, fiebre, náuseas, urticaria, exantema, disnea, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Las reacciones anafilácticas severas que imponen una intervención suplementaria inmediata son muy raros y ocurren habitualmente durante la primera o segunda perfusión de HERCEPTIN® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Leucopenia, neutropenia febril, anemia y trombocitopenia ocurren muy frecuentemente. Las reacciones adversas frecuentes incluyen neutropenia. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocido.

Las reacciones adversas pulmonares severas son raras después de un tratamiento con HERCEPTIN®, pero ocasionalmente estaban asociadas a un desenlace fatal. Estas reacciones comprenden principalmente infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumopatía, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema agudo del pulmón e insuficiencia respiratoria (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lista de las reacciones adversas:

Las frecuencias indicadas toman en cuenta la terminología MedDRA: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

• Muy frecuentes: rinofaringitis (>10%), infección

• Frecuentes: cistitis, herpes zóster, gripe, sinusitis, infección cutánea, rinitis, infección de las vías aéreas superiores, infección urinaria, faringitis.

• Frecuencia desconocida: celulitis, erisipela, septicemia neutropénica, septicemia, meningitis, bronquitis.

Tumores benignos, malignos y no precisados (incluye quistes y pólipos):

• Frecuencia desconocida: neoplasia maligna progresiva, neoplasia progresiva.

Afecciones hematológicas y del sistema linfático:

• Muy frecuentes: anemia (> 10%), trombocitopenia (>10%), neutropenia febril (>10%), leucopenia

• Frecuentes : neutropenia

• Frecuencia desconocida: hipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia autoinmunitaria

Afecciones del sistema inmunitario:

• Frecuentes: hipersensibilidad

• Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, choque anafiláctico

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Muy frecuentes: aumento de peso (>10%), pérdida de peso (>10%), disminución del apetito (>10%)

• Frecuentes: anorexia

• Frecuencia desconocida: hipercalemia

Afecciones psiquiátricas:

• Muy frecuentes: insomnio (>10%)

• Frecuentes: ansiedad, depresión, trastornos del pensamiento

• Frecuencia desconocida: letargia, degeneración cerebelosa paraneoplásica

Afecciones del sistema nervioso:

• Muy frecuentes: temblores (>10%), vértigos (11%), cefaleas (21%), parestesia (>10%), hipoestesia (>10%), disgeusia (>10%)

• Frecuentes: trastornos gustativos, hipertonía, neuropatía periférica, obnubilación, somnolencia Frecuencia desconocida: paresia, ataxia, edema cerebral, letargia, coma, trastornos cerebrovasculares

Afecciones oculares:

• Muy frecuentes: aumento de lagrímeo (> 10%), conjuntivitis (> 10%)

• Frecuentes: sequedad ocular

• Frecuencia desconocida: edema papilar, hemorragias retinianas, madarosis

Afecciones de la oreja y del laberinto:

• Poco frecuente: sordera

Afecciones cardíacas*:

• Muy frecuentes: aleteo cardíaco (> 10%), latidos cardíacos irregulares (> 10%), reducción de la fracción de eyección.

• Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatía, palpitaciones Frecuencia desconocida: choque cardiogénico, derrame pericárdico, pericarditis, bradicardia, ritmo de galope, taquicardia.

Afecciones vasculares:

• Muy frecuentes: linfoedema (>10%), sofocos (> 10%) Frecuentes: hipotensión, hipertensión, vasodilatación

Afecciones respiratorias, torácicas y mediastínicos:

• Muy frecuentes: respiración agitada (> 10%), disnea (14%), tos (>10%), rinorrea (>10%), epistaxis (> 10%), dolores orofaríngeos (>10%).

• Frecuentes: asma, afección pulmonar, derrame pleural, neumonía

• Poco frecuente: neumonitis

• Frecuencia desconocida (registro de post-comercialización): neumopatía intersticial que incluye infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, edema agudo del pulmón, dificultad respiratoria aguda, broncoespasmo, hipoxia, edema laríngeo, ortopnea, disnea del esfuerzo, hipo, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria, desaturación de oxígeno, respiración de Cheyne-Stokes.

Afecciones gastrointestinales:

• Muy frecuentes: dolores abdominales (16%), diarrea (43%), hinchazón de los labios (>10%), náuseas (67%), vómitos (50%), dispepsia (>10%), estomatitis (>10%), constipación (>10%)

• Frecuentes: sequedad bucal, hemorroides

• Poco frecuentes: pancreatitis

• Frecuencia desconocida: gastritis

Afecciones hepatobiliares:

• Frecuentes: hepatitis, sensibilidad del hígado, daño hepatocelular

• Raras: ictericia

• Frecuencia desconocida: insuficiencia hepática

Afecciones de la piel y del tejido subcutáneo:

• Muy frecuentes: eritema (23%), erupción (24%), edema facial (> 10%), alopecia (>10%), eritrodisestesia palmoplantar (>10%), toxicidad de ungueal (> 10%), trastornos de las uñas.

• Frecuentes: acné, sequedad cutánea, hemorragia sub-cutánea, hiperhidrosis, erupción maculopapular, prurito, onicólisis, dermatitis

• Poco frecuentes: urticaria

• Frecuencia desconocida: angioedema, onicorrexis, síndrome de Stevens-Johnson

Afecciones músculo-esqueléticas y del tejido conjuntivo:

• Muy frecuentes: artralgia (27%), contracciones musculares (>10%), mialgias (27%)

• Frecuentes: artritis, dorsalgias, dolores óseos, calambres musculares, dolor de cuello, dolores de extremidades, dolores músculo-esqueléticos.

Afecciones del riño y de las vías urinarias:

• Frecuentes: trastorno renal

• Frecuencia desconocida: glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, disuria

Afecciones de los órganos de reproducción y de la mama:

• Frecuentes: inflamación de la mama, mastitis, dolores de mama

Trastornos generales y anomalías en el sitio de administración:

• Muy frecuentes: astenia (45%), dolores torácicos (11%), escalofríos (15%), fatiga (35%), síntomas gripales (12%), reacciones relacionadas a la perfusión (40%), dolores (12%), fiebre (12%), edema periférico (> 10%), inflamación de las mucosas (>10%).

• Frecuentes: malestar general, edema

Inmunogenicidad: En el tratamiento de neoadyuvancia –adyuvancia del CMP, los anticuerpos anti-trastuzumab fueron detectados en 8,1%(24/296) de los pacientes (los cuales tenían valores iniciales de anticuerpos anti-trastuzumab). Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el trastuzumab en muestras posteriores al inicio del tratamiento de 2 de 24 pacientes tratados con HERCEPTIN® i.v. La relevancia clínica de estos anticuerpos es desconocida. Sin embargo, estos anticuerpos anti-trastuzumab no parecían tener influencia desfavorable sobre la farmacocinética, la eficacia [determinada con la respuesta patológica completa (Pcr)] o la seguridad [determinada mediante la frecuencia de las reacciones relacionadas a la perfusión] de HERCEPTIN® i.v.

*Observación cardiológica a largo plazo en el cáncer de mama en estadio temprano.

Después de un año de tratamiento con HERCEPTIN® y un período de seguimiento medio de 8 años, la frecuencia de las insuficiencias cardíacas crónicas severas (NYHA clase III y IV) era 0,8% y el valor de la disfunción ventricular izquierda sintomática leve y asintomática de 4,6% en el curso del estudio BO16348.

La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca crónica severa (definida por la presencia de al menos dos valores sucesivos de la fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% después del evento) fue evidente para 71,4% de los pacientes involucrados. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda ligeramente sintomática y asintomática pudo ser confirmada en 79,5% de los pacientes afectados. Aproximadamente 17% de los eventos relacionado a una disfunción cardíaca aparecieron después del final del tratamiento con HERCEPTIN®.

En el análisis común de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 con una duración media de seguimiento de 8,1 años, la frecuencia registrada en el paciente de la disfunción cardíaca de aparición reciente, determinada mediante la FEVI, permaneció estable en el grupo AC→PH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida de paclitaxel más trastuzumab) en comparación con la evaluación efectuada después del seguimiento medio de 2,0 años en el grupo AC→PH: disminución de la FEVI ≥ 10% al menos en el 50% fue observado en 18,5% de los pacientes del grupo AC→PH. La disfunción ventricular izquierda fue reversible en 64,5% de los pacientes del grupo AC→PH quiénes habían sufrido de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y fueron asintomáticos en el último examen de seguimiento, así como en el 90,3% de los pacientes que presentaban un restablecimiento completo o parcial de la FEVI.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No se ha observado ninguna incompatibilidad entre HERCEPTIN® y las bolsas para perfusión de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

No debe usarse solución de glucosa (5%), dado que produce agregación de proteínas. HERCEPTIN® no se debe mezclar ni diluir con otros medicamentos.


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones farmacocinéticos/farmacodinámicos: Ningún estudio de interacción específica fue llevado a cabo en el ser humano con HERCEPTIN®. No se observó ninguna interacción clínicamente significativa entre HERCEPTIN® y los medicamentos concomitantes administrados en el esquema de los ensayos clínicos.

En estudios en los que se administró HERCEPTIN® en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, la farmacocinética de estos fármacos no se vio alterada, ni tampoco la farmacocinética del trastuzumab.

Las concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina (así como las de sus metabolitos principales, 6-αhidroxipaclitaxel [POH] y doxorrubicinol [DOL] no se alteraron en presencia de trastuzumab. Sin embargo, el trastuzumab puede elevar la exposición global de un metabolito de la doxorrubicina, la 7-desoxi-13 dihidrodoxorrubicinona (D7D). No se conoce la actividad biológica de la D7D ni la repercusión clínica de la elevación de este metabolito. No se observaron cambios en las concentraciones de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.

Los resultados de un sub-estudio de interacciones medicamentosas sobre la evaluación de la farmacocinética de la capecitabina y el cisplatino utilizados con o sin trastuzumab sugieren que la exposición a los metabolitos biológicamente activos de la capecitabina (por ejemplo: 5-FU) no se vio afectada por la administración concomitante de cisplatino o de cisplatino más trastuzumab. No obstante, cuando la capecitabina estaba asociada a trastuzumab, las concentraciones más elevadas y una vida media prolongada de la capecitabina fueron observadas. Los datos también indicaron que en la farmacocinética del cisplatino no fue afectada por la utilización concomitante de capecitabina o por capecitabina asociada a trastuzumab.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se recomienda consignar claramente el nombre comercial de HERCEPTIN® y el número de lote en el expediente del paciente. La sustitución por otro medicamento biológico requiere la autorización del médico prescriptor. Los datos que figuran en la presente información profesional sólo se aplican a HERCEPTIN®.

HERCEPTIN® para inyecciones múltiples (alcohol bencílico): El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para preparaciones inyectables, ocasionó reacciones tóxicas en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Si HERCEPTIN® debe ser administrado en uno de los pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, el liofilizado para la preparación del concentrado para perfusión debe ser reconstituido únicamente con agua para preparaciones inyectables y utilizar una sola dosis por vial de HERCEPTIN®. Todo residuo no utilizado debe ser desechado. El agua estéril para preparaciones inyectables que es utilizada para la reconstitución de un concentrado para perfusión de 150 mg de trastuzumab para inyección única no contiene alcohol bencílico.

Reacciones relacionadas a la perfusión: Las reacciones relacionadas a la perfusión, parcialmente severa, (síntomas típicos, por ejemplo disnea, hipotensión, náuseas, fiebre, broncoespasmo, taquicardia, desaturación de oxígeno, urticaria y exantema) fueron observadas en los pacientes durante el tratamiento con HERCEPTIN®. Estas reacciones adversas se pueden producir como parte de una reacción relacionada a la perfusión o como reacciones tardías.

Una premedicación puede ser administrada para disminuir el riesgo de la aparición de las reacciones relacionas con la perfusión.

Los pacientes deber ser monitorizados para detectar la aparición de las reacciones relacionadas a la perfusión. Una interrupción de la perfusión puede ayudar a controlar tales síntomas. La perfusión puede reanudarse cuando los síntomas desaparecen. Estos síntomas pueden ser tratados con un analgésico/antipirético tal como la petidina o paracetamol, o un antihistamínico como la difenhidramina. Las reacciones severas fueron tratadas eficazmente por una de las medidas sintomáticas tales como la administración de oxígeno, beta-miméticos y corticoides. En casos raros, la evolución clínica de tales reacciones puede tener un desenlace fatal. Los pacientes que padecen de disnea en reposo como consecuencia de su afección maligna avanzada o de comorbilidades podrían incurrir en un riesgo mayor de reacciones letales durante la perfusión. Es por ello, que estos pacientes no deben ser tratados con HERCEPTIN® (ver Contraindicaciones)

A veces es difícil hacer la distinción clínica entre las reacciones relacionadas con la perfusión y las reacciones de hipersensibilidad.

Cardiotoxicidad:

Consideraciones generales: Los pacientes tratados con HERCEPTIN® pueden tener un riesgo elevado de desarrollar una insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase II-IV o trastornos funcionales cardíacos asintomáticos. Estos eventos fueron observados en monoterapia de HERCEPTIN® así como con la combinación con taxanos después de antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La insuficiencia cardíaca puede ser de intensidad moderada a severa y tener desenlace fatal (ver Reacciones adversas). Se recomienda precaución al tratar a pacientes con alto riesgo cardíaco (por ejemplo, hipertensión, enfermedad coronaria demostrada, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica, edad avanzada).

HERCEPTIN® no debe ser administrado al mismo tiempo que las antraciclinas en el caso de cáncer de mama metastásico y tratamiento adyuvante. En el caso de tratamiento neoadyuvante, la administración concomitante de HERCEPTIN® y antraciclinas debe ser prudente y sólo debe ser realizada en los pacientes que no hayan recibido quimioterapia (ver Contraindicaciones). La dosis acumulada máxima de antraciclinas a dosis bajas no debe sobrepasar de 180 mg/m2 (doxorrubicina) o 360 mg/m2 (epirrubicina). Si los pacientes recibieron tratamiento neoadyuvante de antraciclinas a dosis bajas asociadas a HERCEPTIN®, ninguna quimioterapia citotóxica suplementaria debe ser administrada después de la intervención quirúrgica. La experiencia clínica del tratamiento neoadyuvante – adyuvante es limitada en los pacientes mayores de 65 años.

Cual sea el esquema utilizado, la mayoría de las reacciones adversas cardíaca sintomáticas aparecen en los 18 primeros meses. La incidencia acumulada no aumento después de 3 años. La mayoría de las disfunciones ventriculares izquierdas se mejoraron después de la interrupción del tratamiento con HERCEPTIN® y/o la instauración de un tratamiento medicamentoso para enfermedades cardíacas.

Las simulaciones del modelo farmacocinético poblacional indican que el trastuzumab puede aún estar presente en la circulación sanguínea hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con HERCEPTIN® i.v (ver Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes que reciben antraciclinas después del término de un tratamiento con HERCEPTIN® probablemente están expuestos a un riesgo elevado de cardiotoxicidad.

En la medida de lo posible, el médico debe evitar la administración de un tratamiento con antraciclinas incluso hasta 7 meses después de la interrupción de HERCEPTIN®.

Antes del tratamiento de HERCEPTIN®, especialmente durante un tratamiento previo con antraciclinas, se recomienda efectuar una evaluación cardiaca que incluya una anamnesis, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o angiografía isotópica (MUGA). El monitoreo para el despistaje precoz de los pacientes que presenta trastornos de la función cardíaca de ser efectuada por una evaluación cardiaca, como antes del inicio del tratamiento, cada 3 meses en el curso del tratamiento, luego cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento y hasta 24 meses después de la última administración de HERCEPTIN®. En los pacientes que hayan recibido una quimioterapia a base de antraciclinas, se recomienda un monitoreo suplementario y los controles deben ser efectuados en cada año hasta los 5 años después de la última dosis de HERCEPTIN®, o si se observa una disminución constante de la FEVI.

Si la FEVI disminuye 10 puntos de porcentaje o más respecto al valor inicial y llega ser inferior al 50%, la administración de HERCEPTIN® debe ser provisionalmente interrumpida y una nueva determinación de la FEVI debe intervenir en el espacio de 3 semanas aproximadamente. Si, en este intervalo, la FEVI no se recupera o si esta continúa disminuyendo, o si la insuficiencia cardiaca clínicamente significativa se desarrolló, la interrupción de HERCEPTIN® deber ser considerada de urgencia, con excepción de casos particulares donde el beneficio supera al riesgo incurrido para el paciente. Los pacientes que desarrollan un trastorno asintomático de la función cardiaca deben ser controlados más frecuentemente (por ejemplo; cada 6-8 semanas). En el caso donde los pacientes presentarían una degradación continua de la función ventricular izquierda sin dejar de ser asintomática, el médico debería considerar la interrupción del tratamiento en la ausencia del beneficio clínico evidente del tratamiento con HERCEPTIN®.

La seguridad de la continuación o la restauración del tratamiento con HERCEPTIN® no fueron estudiadas de manera prospectiva en los pacientes que hayan desarrollado un trastorno de la función cardíaca. En el caso de la aparición de insuficiencia cardíaca sintomática en el curso del tratamiento con HERCEPTIN®, este debe ser tratado con los medicamentos estándares de la insuficiencia cardíaca. En los estudios pivotales, el estado de la mayoría de los pacientes que habían desarrollado una insuficiencia cardiaca o trastornos asintomáticos de la función cardiaca se mejoró con un tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina o betabloqueantes.

Tratamiento adyuvante y neoadyuvante: Los pacientes que tenían antecedentes de infarto de miocardio o angina que necesitan un tratamiento medicamentoso, así como los pacientes que tenían antecedentes o quienes presentaban insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV de la NYHA), otras cardiomiopatías, arritmias cardíacas, quienes necesitaban un tratamiento medicamentoso, valvulopatía clínicamente significativa, hipertensión insuficientemente controlada (con excepción de hipertensión controlada con los medicamentos estándares) y derrame pericárdico con repercusiones hemodinámicas fueron excluidos de los estudios que examinaron el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con HERCEPTIN®.

En los pacientes que padecen de cáncer de mama en el estadio temprano, la incidencia de los eventos cardiacos sintomáticos y asintomáticos fue más elevada cuando HERCEPTIN® fue administrado después de una quimioterapia que contenía una antraciclina en comparación de un tratamiento sin antraciclina tale como docetaxel o carboplatino. Esta incidencia fue más elevada con la administración concomitante de HERCEPTIN® y taxanos que después de la administración secuencial después de taxanos. Cual sea el esquema terapéutico utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos que se produjeron en los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo de las reacciones adversas cardíacas fueron edad avanzada (> 50 años), valor inicial bajo y disminución de la FEVI (<55%), bajo FEVI antes o después del inicio del tratamiento con paclitaxel, tratamiento con HERCEPTIN® y la administración previa o concomitante de medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que hayan recibido HERCEPTIN® después del fin de la quimioterapia adyuvante, el riesgo de trastornos de la función cardíaca fue asociado a una dosis acumulada más elevada de antraciclinas administradas antes del inicio del tratamiento con HERCEPTIN®, y en un índice de masa corporal más elevada (IMC> 25 kg/m2).

Reacciones pulmonares: Después de la comercialización del medicamento, las reacciones adversas severas fueron reportadas a nivel pulmonar durante el tratamiento con HERCEPTIN® (ver Reacciones adversas). Estos casos tuvieron ocasionalmente desenlace fatal y pueden ser observados después de una reacción relacionada a la perfusión o en el marco de una reacción retardada. Además, las manifestaciones siguientes fueron reportadas: neumopatía intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultades respiratorias, edema agudo del pulmón e insuficiencia respiratoria.

Los factores de riesgo asociados a las neumopatías intersticiales comprenden otros tratamientos antineoplásicos previos o simultáneos, para los cuales un reporte con neumopatía intersticiales es conocido, como por ejemplo taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes que padecen de disnea en reposo en relación con las complicaciones de una enfermedad maligna avanzada y de comorbilidades pueden presentar un riesgo elevado de eventos pulmonares. En consecuencia, los pacientes no deben ser tratados con HERCEPTIN®.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento con HERCEPTIN® sólo debe ser establecido bajo el control de un médico que tenga experiencia en la atención de pacientes con cáncer.

Una prueba validada de HER2 debe ser efectuada obligatoriamente antes del inicio del tratamiento (ver Propiedades farmacológicas).

Para evitar errores en la medicación, es importante verificar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrando es HERCEPTIN® (trastuzumab) y no Kadcyla (trastuzumab emtansina).

Cáncer de mama metastásico – esquema terapéutico semanal: HERCEPTIN® debe ser administrado en perfusión intravenosa. No se debe administrar en bolo intravenoso. Las dosis iniciales y las dosis posteriores se indican a continuación, estas son recomendadas tanto en monoterapia como en la asociación con una quimioterapia.

Monoterapia:

• Dosis inicial: La dosis inicial de HERCEPTIN® recomendada es 4 mg/kg de peso corporal, administrados en perfusión intravenosa de 90 minutos.

• Dosis posteriores: La dosis de mantenimiento semanal recomendada de HERCEPTIN® es de 2 mg/kg de peso corporal. Si la dosis inicial fue bien tolerada, la dosis de mantenimiento puede administrarse en perfusión de 30 minutos.

• Tratamiento asociado con paclitaxel o docetaxel: La posología de HERCEPTIN® en el esquema del tratamiento combinado corresponde a la posología del medicamento cuando es utilizado en monoterapia. El paclitaxel o docetaxel son administrados al día siguiente de la primera dosis de HERCEPTIN®. Posteriormente, estos medicamentos pueden ser administrados cada 3 semanas, inmediatamente después de las dosis siguientes de HERCEPTIN®, si la administración precedente de HERCEPTIN® fue bien tolerada. Para la posología de paclitaxel o docetaxel, consultar las informaciones profesionales correspondientes.

• Administración en asociación con un inhibidor de la aromatasa: La dosis de HERCEPTIN® en el esquema del tratamiento combinado corresponde a la posología del medicamento cuando es utilizado en monoterapia. En el curso del estudio de homologación, HERCEPTIN® y anastrozol fueron administrados el primer día. Ninguna restricción fue establecida concerniente a los tiempos de administración relativos de estos dos medicamentos después de la administración concomitante. Referirse a la información profesional correspondiente en lo que concerniente a la posología del anastrozol. En los pacientes que reciben tamoxifeno, el tratamiento con este último debe ser interrumpido al menos un día antes del inicio del tratamiento asociado.

Cáncer de mama metastásico – esquema terapéutico de cada 3 semanas: Como una alternativa a la administración semanal, se recomienda el régimen de dosificación después de 3 semanas en monoterapia, así como la asociación con paclitaxel, docetaxel o un inhibidor de la aromatasa. La dosis inicial de HERCEPTIN® es de 8 mg/kg de peso corporal, seguido de 6 mg/kg de peso corporal de 3 semanas más tarde.

Las dosis siguientes de HERCEPTIN® de 6 mg/kg de peso corporal son; por lo tanto, repetidas a intervalos de 3 semanas. La administración se efectúa por intermedio de una perfusión de 90 minutos de duración aproximadamente. Si la dosis inicial fue bien tolerada, la dosis de mantenimiento puede ser administrado en perfusión de 30 minutos.

Cáncer de mama en estadio temprano: Para los esquemas terapéuticos siguientes, HERCEPTIN® se administra hasta una recidiva o durante una duración total de 52 semanas.

Administración semanal: Para una administración semanal, la dosis inicial es de 4 mg/kg de peso corporal, seguido de 2 mg/kg de peso corporal todas las semanas.

Administración cada 3 semanas: Para una administración de cada 3 semanas, la dosis inicial recomendad de HERCEPTIN® i.v es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de HERCEPTIN® es de 6 mg/kg de peso corporal administrados cada 3 semanas, iniciando 3 semanas después de la dosis inicial.

Cuando HERCEPTIN® es continuado sólo después de haber sido administrado en asociación con una quimioterapia, se administra 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas.

El modo como HERCEPTIN® fue evaluado en los estudios clínicos en asociación con una quimioterapia se indica en propiedades farmacodinámicas sobre los estudios clínicos referente al cáncer de mama en estadio temprano.

Cáncer avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica – esquema terapéutico cada 3 semanas: La dosis inicial es de 8 mg/kg de peso corporal, seguido por una dosis de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas más tarde. Las dosis siguientes, de 6 mg de HERCEPTIN® por kg de peso corporal, son administradas cada 3 semanas. La administración se efectúa por perfusión intravenosa de 90 minutos aproximadamente. Si la dosis inicial fue bien tolerada, la dosis de mantenimiento puede ser administrada en perfusión de 30 minutos.

Cáncer de mama (en estadio temprano o metastásico), cáncer metastásico del estómago o de la unión gastroesofágico:

• Duración de la administración: Los pacientes con cáncer de mama metastásico o con cáncer avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica deben ser tratados con HERCEPTIN® hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano deben ser tratados durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, según el criterio principal. En el caso de cáncer de mama en estadio temprano, no se recomienda una duración de tratamiento superior a 1 año (ver Propiedades farmacodinámicas).

Dosis omitidas: Si el paciente ha omitido una dosis de HERCEPTIN® i.v durante una semana como máximo, la dosis de mantenimiento habitual (esquema terapéutico semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema terapéutico de cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe administrarse cuanto antes (no se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado).

Las dosis de HERCEPTIN® siguientes destinadas al tratamiento de mantenimiento se administrarán 7 días o 21 días después, dependiendo de si se está utilizando una pauta de administración 1 vez por semana o cada 3 semanas, respectivamente.

Si el paciente ha omitido una dosis de HERCEPTIN® i.v durante más de una semana, es necesario administrar nuevamente una dosis inicial de HERCEPTIN® en aproximadamente 90 minutos (esquema terapéutico semanal: 4 mg/kg de peso corporal; esquema terapéutico de cada 3 semanas: 8 mg/kg de peso corporal) cuanto antes. Las dosis de HERCEPTIN® i.v posteriores, destinadas al tratamiento de mantenimiento (esquema terapéutico semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema terapéutico de cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) se administrarán 7 días o 21 días después, dependiendo de si se está utilizando una pauta de administración 1 vez por semana o cada 3 semanas, respectivamente.

Reducción de la dosis: En los estudios clínicos no se efectuó ninguna reducción de la dosis de HERCEPTIN®. El tratamiento con HERCEPTIN® puede ser continuo durante los episodios de aplasia medular reversible inducida por la quimioterapia, pero los pacientes deben ser estrechamente vigilados durante este periodo cuando ocurre la aparición de eventuales complicaciones debido a la neutropenia. Deben observarse las instrucciones vigentes sobre la reducción de dosis y de la prolongación de los intervalos posológicos de la quimioterapia.

Ancianos: Sobre la base de los datos disponibles, la disponibilidad de HERCEPTIN® no sería dependiente de la edad (ver Propiedades farmacocinéticas)

En los ensayos clínicos, ninguna reducción de las dosis de HERCEPTIN® no fue efectuada en los pacientes ancianos.

Uso en niños y adolescentes: El uso y la seguridad de HERCEPTIN® en los niños y adolescentes no fueron evaluados hasta la fecha.


USO EN POBLACIONES ESPECIALES:

Embarazo: HERCEPTIN® no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto.

Después de la comercialización del producto, se han descrito casos de alteración del desarrollo renal fetal (por ejemplo, hipoplasia renal) y/o de la función renal del feto, asociados a oligohidramnios, en mujeres embarazadas tratadas con HERCEPTIN®. Algunos de estos casos se acompañaron de hipoplasia pulmonar fetal con desenlace mortal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con HERCEPTIN® i.v. y durante los 7 meses después de la interrupción del tratamiento (ver Propiedades farmacocinéticas). En el caso de quedar embarazada durante el tratamiento, las mujeres deben estar informadas de la posibilidad de daño al feto. Si una mujer embarazada es tratada con HERCEPTIN®, o si una paciente queda embarazada mientras recibe HERCEPTIN® o en los 7 meses posteriores a la administración de la última dosis de HERCEPTIN® un monitoreo estrecho debe ser indicado.

No se sabe si la administración de HERCEPTIN® en mujeres embarazadas puede afectar a la capacidad reproductora.

Los estudios de reproducción fueron conducidos en monos cynomolgus, al cual se administró dosis de HERCEPTIN® hasta 25 veces superior a la dosis de mantenimiento semanal de 2 mg/kg de peso corporal recomendado en el ser humano. Una transferencia placentaria del trastuzumab fue observado en el estadio temprano (del día 20 al 50 de gestación) y en el estadio tardío (del día 120 al 150 de gestación) del desarrollo fetal. Sin embargo, estos estudios no revelaron ningún signo de fototoxicidad o de alteración de la fertilidad.

Lactancia: Un estudio realizado en monos cynomolgus hembras en periodo de lactancia, en las cuales se administró dosis 25 veces superior a la dosis de mantenimiento semanal de 2 mg/kg de peso corporal recomendada en el ser humano, demostró que trastuzumab a pasa en la leche materna. La presencia de trastuzumab en el suero de los bebés monos no se asoció a ninguna reacción adversa para su crecimiento o su desarrollo durante el mes después del nacimiento. Se desconoce si el trastuzumab pasa en la leche materna del ser humano. Dado que, en el ser humano, las IgG séricas son liberadas en la leche materna y que el potencial toxicológico en el niño no es conocido, las mujeres no deben lactar durante el tratamiento con HERCEPTIN®.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa (I.V.)

SOBREDOSIS:

Ningún caso de sobredosis fue observado en los ensayos clínicos realizados en el ser humano. Las dosis únicas superiores a 10 mg/kg de peso corporal no fueron estudiadas.

PERÍODO DE VALIDEZ:

48 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Caja conteniendo 1 vial de polvo liofilizado de HERCEPTIN®® 440 mg + 1 vial con 20 ml de solvente.

Producto biológico: Guárdese fuera del alcance de los niños.

ROCHE PERÚ

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Los viales deben conservarse entre 2 y 8 °C.

Periodo de validez de la solución reconstituida: La solución de los viales de HERCEPTIN® de 440 mg reconstituida con el agua bacteriostática para inyectables suministrada permanece estable durante 28 días si se conservan los viales refrigerados a 2-8 °C.

La solución reconstituida contiene conservante, por lo que es adecuada para el uso múltiple. Al cabo de 28 días debe eliminarse la solución reconstituida sobrante.

HERCEPTIN® debe reconstituirse con agua estéril para inyectables cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), y sólo se debe usar una dosis por vial de HERCEPTIN®. La solución reconstituida debe administrarse inmediatamente. Se desechará la porción que no se haya utilizado.

No debe congelarse la solución reconstituida.

Solución para perfusión de HERCEPTIN®: A temperatura que no excedan de 30 °C, la solución para perfusión de HERCEPTIN® es física y químicamente estable durante 24 horas en las bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contiene una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Puesto que la solución para perfusión de HERCEPTIN® no tiene conservador, ésta debe ser utilizada inmediatamente para razones microbiológicas. Si la preparación fue efectuada en las condiciones asépticas, ésta puede ser conservada en refrigerador entre 2 y 8 °C durante 24 horas.

DECLARACIÓN DE ESTERILIDAD / RADIOACTIVIDAD:

Producto estéril