COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

HALDOL® 5 mg Comprimidos

Cada comprimido contiene:

Haloperidol 5 mg

Excipientes c.s.p.

Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato

HALDOL® 2 mg/mL Solución Oral

Cada mL contiene

Haloperidol 2 mg

Excipientes c.s.p.

Excipiente con efecto conocido: Parahidroxibenzoato de metilo.

Para ver la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Pacientes adultos de 18 años de edad y mayores

• Tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.

• Tratamiento agudo del síndrome confusional cuando los tratamientos no farmacológicos han fracasado.

• Tratamiento de los episodios maníacos moderados a severos asociados al trastorno bipolar I.

• Tratamiento de la agitación psicomotora aguda asociada a trastornos psicóticos o episodios maníacos del trastorno bipolar I.

• Tratamiento de la agresividad persistente y los síntomas psicóticos en pacientes con demencia de Alzheimer moderada a severa y demencia vascular cuando los tratamientos no farmacológicos han fracasado y cuando existe riesgo de que el paciente se dañe a sí mismo o dañe a otros.

• Tratamiento de los trastornos de tics, incluyendo el Síndrome de Tourette, en pacientes afectados severamente después que han fracasado los tratamientos educacionales, psicológicos y otros tratamientos farmacológicos.

• Tratamiento de la corea leve a moderada en la enfermedad de Huntington, cuando otros medicamentos son ineficaces o no son tolerados.

Pacientes pediátricos

Tratamiento de:

• Esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 años cuando otros tratamientos farmacológicos han fracasado o no son tolerados.

• Agresividad severa y persistente en niños y adolescentes de 6 a 17 años con autismo o trastornos generalizados del desarrollo, cuando otros tratamientos han fracasado o no son tolerados.

• Trastornos de tics, incluyendo el Síndrome de Tourette, en niños y adolescentes de 10 a 17 años severamente afectados después que han fracasado los tratamientos educacionales, psicológicos y otros tratamientos farmacológicos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

HALDOL® 5 mg Comprimidos: aceite de semillas de algodón, lactosa monohidrato, talco, almidón de maíz, opadry azul (03B20556).

HALDOL® 2 mg/mL Solución oral: ácido láctico, parahidroxibenzoato de metilo y agua purificada.

Incompatibilidades

Ninguna conocida.

Período de validez

No utilice HALDOL® después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase después de “VENCE” o “EXPIRA”. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.

Precauciones especiales de conservación

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

HALDOL® 5 mg Comprimidos: Almacenar entre 15°C y 30°C. Los comprimidos deben protegerse de la luz.

HALDOL® 2 mg/mL Solución oral: Almacenar por debajo de 30°C, en su empaque original. No congelar.

Naturaleza y contenido del envase

HALDOL® 5 mg Comprimidos: Caja x 20, 25 y 60 comprimidos en blisters de aluminio/PVC incoloro.

HALDOL® 2 mg/mL Solución oral: Caja con frasco de polietileno de baja densidad color blanco x 30 ml.

Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fabricante

HALDOL® 5 mg Comprimidos: Lusomedicamenta – Sociedade Tecnica Farmaceutica S.A. – Portugal.

HALDOL® 2mg/mL Solución oral: Janssen Pharmaceutica N.V. - Bélgica

Titular del registro sanitario

JOHNSON & JOHNSON DEL PERU S.A.

Av. Canaval y Moreyra N° 480, Int. 901 y 1301

San Isidro-Lima

VERSION DEL TEXTO DE REFERENCIA

BEL SmPC, Junio 2017

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos; antipsicóticos; derivados de butirofenona; código ATC: N05AD01.

Mecanismo de acción

El haloperidol es un antipsicótico que pertenece al grupo de las butirofenonas. Es un potente antagonista de los receptores dopaminérgicos centrales de tipo 2 y, en las dosis recomendadas, tiene una actividad baja sobre los receptores alfa-1 adrenérgicos y no tiene actividad antihistamínica o anticolinérgica.

Efectos farmacodinámicos

Como una consecuencia directa del bloqueo de la señalización dopaminérgica en la vía mesolímbica, el haloperidol suprime las ideas delirantes y las alucinaciones. El efecto del bloqueo dopaminérgico central tiene actividad en los ganglios basales (vía nigroestriada). El haloperidol causa sedación psicomotora eficaz, lo que explica el efecto favorable en la manía y otros síndromes de agitación.

Es probable que la actividad sobre los ganglios basales sea la causa de los efectos motores extrapiramidales indeseables (distonía, acatisia y parkinsonismo).

Los efectos antidopaminérgicos del haloperidol sobre las lactotropas en la adenohipófisis explican la hiperprolactinemia debida a la inhibición tónica mediada por dopamina de la secreción de prolactina.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad media de haloperidol tras la administración del comprimido o la solución oral es del 60 % al 70 %. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan por lo general dentro de las 2 a 6 horas de la administración oral. Se ha observado una alta variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas. El estado de equilibrio se alcanza dentro de 1 semana del inicio del tratamiento.

Distribución

La unión media del haloperidol a las proteínas plasmáticas en adultos es aproximadamente del 88 % al 92 %. La unión a proteínas plasmáticas presenta una alta variabilidad interindividual. El haloperidol se distribuye rápidamente a los distintos tejidos y órganos, según lo indicado por el elevado volumen de distribución (valores medios de 8 a 21 l/kg tras la dosificación intravenosa).

El haloperidol atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. También atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Biotransformación

El haloperidol se metaboliza principalmente en el hígado. Las principales vías metabólicas del haloperidol en humanos incluyen la glucuronidación, la reducción cetónica, la N-desalquilación oxidativa y la formación de metabolitos piridínicos. No se considera que los metabolitos del haloperidol contribuyan de forma significativa a su actividad; sin embargo, la vía de reducción representa aproximadamente el 23 % de su biotransformación y no puede descartarse por completo que el metabolito reducido se transforme de nuevo en haloperidol. En el metabolismo del haloperidol intervienen la CYP3A4 y CYP2D6 del citocromo P450. La inhibición o inducción de la CYP3A4 o la inhibición de la CYP2D6 pueden afectar al metabolismo del haloperidol. Una disminución de la actividad enzimática de la CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de haloperidol.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal del haloperidol es en promedio 24 horas (rango de las medias, 15 a 37 horas) tras la administración oral. El aclaramiento aparente del haloperidol tras la administración extravascular oscila de 0.9 a 1.5 l/h/kg y se reduce en metabolizadores lentos de la CYP2D6. La reducción de la actividad enzimática de la CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de haloperidol. Se estimó una variabilidad interindividual (coeficiente de variación, %) del 44 % para el aclaramiento del haloperidol, en un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia. Tras la administración intravenosa de haloperidol, el 21 % de la dosis se elimina en las heces y el 33 % en la orina. Menos del 3 % de la dosis se excreta de forma inalterada en la orina.

Linealidad/ No linealidad

En adultos existe una relación lineal entre la dosis de haloperidol y las concentraciones plasmáticas.

Poblaciones especiales

Ancianos

Las concentraciones plasmáticas de haloperidol en pacientes ancianos fueron mayores que en los adultos más jóvenes a los que se administró la misma dosis. Los resultados de pequeños estudios clínicos sugieren un aclaramiento menor y una mayor semivida de eliminación del haloperidol en pacientes ancianos. Los resultados están dentro de la variabilidad observada en la farmacocinética del haloperidol. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver sección Posología y forma de administración).

Insuficiencia renal

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia renal en la farmacocinética del haloperidol.

Alrededor de un tercio de una dosis de haloperidol se excreta en la orina, principalmente como metabolitos. Menos del 3 % del haloperidol administrado se excreta de forma inalterada en la orina. No se considera que los metabolitos del haloperidol contribuyan de forma significativa a su actividad, aunque no puede descartarse por completo que el metabolito reducido de haloperidol se transforme de nuevo en haloperidol. Aunque no se espera que la disfunción renal afecte a la eliminación del haloperidol de una forma clínicamente relevante, se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal, y especialmente en aquellos con insuficiencia severa, debido a la larga semivida del haloperidol y su metabolito reducido, con la posibilidad de acumulación (ver sección Posología y forma de administración).

Dado el alto volumen de distribución del haloperidol y su elevada unión a proteínas, solo cantidades muy pequeñas son eliminarse mediante diálisis.

Insuficiencia hepática

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del haloperidol. Sin embargo, la insuficiencia hepática puede tener efectos significativos sobre la farmacocinética del haloperidol, ya que se metaboliza principalmente en el hígado. Por consiguiente, se recomienda precaución y ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Población pediátrica

Se establecieron datos limitados de concentraciones plasmáticas en estudios pediátricos incluyendo 78 pacientes con diversos trastornos (esquizofrenia, trastorno psicótico, síndrome de Tourette, autismo) que recibieron dosis orales de haloperidol hasta un máximo de 30 mg/día. En estos estudios se incluyó principalmente a niños y adolescentes de edades comprendidas entre 2 y 17 años. Las concentraciones plasmáticas medidas en distintos puntos temporales y tras tratamientos de diversa duración fueron indetectables u oscilaron hasta un máximo de 44.3 ng/ml.

Al igual que en adultos, se ha observado una alta variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas. Hubo una tendencia a semividas más cortas en niños, en comparación con los adultos.

En 2 estudios con niños que recibieron tratamiento con haloperidol para los tics y el síndrome de Tourette, la respuesta positiva se asoció con concentraciones plasmáticas de 1 a 4 ng/ml.

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinamia

Concentraciones terapéuticas

Según los datos publicados procedentes de múltiples estudios clínicos, en la mayor parte de los pacientes con esquizofrenia aguda o crónica se obtuvo respuesta terapéutica a concentraciones plasmáticas de 1 a 10 ng/ml. Un subconjunto de pacientes puede necesitar concentraciones más elevadas como consecuencia de una alta variabilidad interindividual en la farmacocinética del haloperidol.

En pacientes con un primer episodio de esquizofrenia puede obtenerse respuesta terapéutica a concentraciones tan bajas como 0.6 a 3.2 ng/ml, según estimaciones basados en mediciones de la ocupación del receptor D2 y asumiendo que un nivel de ocupación del receptor D2 del 60 % al 80 % es el más adecuado para obtener respuesta terapéutica y limitando los síntomas extrapiramidales. En promedio, las concentraciones en este rango podrían obtenerse con dosis de 1 a 4 mg diarios.

Debido a la alta variabilidad interindividual en la farmacocinética y la relación concentraciónefecto para el haloperidol, se recomienda ajustar la dosis individual de haloperidol basado en la respuesta del paciente, teniendo en cuenta los datos que sugieren un período de latencia de 5 días para alcanzar la mitad de la respuesta terapéutica máxima. En casos individuales puede considerarse medir las concentraciones de haloperidol en sangre.

Efectos cardiovasculares

El riesgo de prolongación del intervalo QTc aumenta con la dosis y con las concentraciones plasmáticas de haloperidol.

Síntomas extrapiramidales

Pueden ocurrir síntomas extrapiramidales dentro del rango terapéutico, aunque la frecuencia es usualmente mayor con dosis mayores que las concentraciones terapéuticas.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos basado en los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad. En roedores, la administración de haloperidol mostró una disminución de la fertilidad, una acción teratógena limitada, así como efectos embriotóxicos.

En un estudio sobre carcinogénesis con haloperidol, se observó un aumento relacionado con la dosis de adenomas hipofisarios y carcinomas mamarios en ratones hembra. Estos tumores pueden ser causados por el prolongado antagonismo con los receptores dopaminérgicos D2 y la hiperprolactinemia. Se desconoce la relevancia en humanos de estos tumores encontrados en roedores.

Varios estudios in vitro publicados mostraron que el haloperidol bloquea el canal hERG cardíaco.

En un número de estudios in vivo, la administración intravenosa de haloperidol en algunos modelos animales prolongó significativamente el intervalo QTc en dosis alrededor de 0.3 mg/kg, produciendo niveles plasmáticos de Cmáx al menos de 7 a 14 veces más elevadas que las concentraciones plasmáticas terapéuticas de 1 a 10 ng/ml que fueron eficaces en la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos. Estas dosis intravenosas, las cuales prolongaron el intervalo QTc, no causaron arritmias. En algunos estudios con animales, las dosis intravenosas más altas de haloperidol, de 1 mg/kg o superiores, causaron una prolongación del intervalo QTc y/o arritmias ventriculares a niveles plasmáticos de Cmáx de al menos 38 a 137 veces más elevadas que las concentraciones plasmáticas terapéuticas que fueron eficaces en la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

• Estado comatoso.

• Depresión del Sistema Nervioso Central (SNC)

• Enfermedad de Parkinson.

• Demencia con cuerpos de Lewy.

• Parálisis supranuclear progresiva.

• Prolongación conocida del intervalo QTc o síndrome del QT largo congénito.

• Infarto agudo de miocardio reciente.

• Insuficiencia cardíaca descompensada.

• Antecedentes de arritmia ventricular o torsade de pointes.

• Hipopotasemia no corregida.

• Tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (más de 400 desenlaces de embarazos) indican ausencia de malformaciones o toxicidad fetal/neonatal de haloperidol. Sin embargo, hubo reportes de casos aislados de defectos congénitas tras la exposición fetal al haloperidol, mayormente combinado con otros medicamentos. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de HALDOL® durante el embarazo.

Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluyendo haloperidol) durante el tercer trimestre del embarazo tienen riesgo de sufrir reacciones adversas incluyendo síntomas extrapiramidales y/o abstinencia, que pueden variar e severidad y duración después del parto. Hubo reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, distrés respiratorio o trastorno alimentario. Por lo tanto, se recomienda motorizar con cuidado a los neonatos.

Lactancia

El haloperidol se excreta en la leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de haloperidol en el plasma y la orina de recién nacidos lactantes de madres tratadas con haloperidol. No hay información suficiente sobre los efectos del haloperidol en niños lactantes. Se debe decidir discontinuar la lactancia o discontinuar la terapia con HALDOL®, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la madre.

Fertilidad

El haloperidol aumenta los niveles de prolactina. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, lo que reduce la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Esto puede inhibir la función reproductora al alterar la esteroidogénesis gonadal en mujeres y varones (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

HALDOL® tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puede ocurrir cierto grado de sedación o deterioro de la capacidad de reacción, en especial con dosis más altas y al principio del tratamiento y pueden ser potenciado por el alcohol. Se recomienda advertir a los pacientes no conducir u operar máquinas durante el tratamiento hasta conocer su susceptibilidad.

La seguridad del haloperidol se evaluó en 284 pacientes tratados con haloperidol que participaron en 3 estudios clínicos controlados con placebo y en 1295 pacientes tratados con haloperidol que participaron en 16 estudios clínicos doble ciego, controlados con comparador activo. Según los datos de seguridad agrupados obtenidos en estos estudios clínicos, las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron: trastorno extrapiramidal (34 %), insomnio (19 %), agitación (15 %), hipercinesia (13 %), dolor de cabeza (12 %), trastorno psicótico (9 %), depresión (8 %), aumento de peso (8 %), temblor (8 %), hipertonía (7 %), hipotensión ortostática (7 %), distonía (6 %) y somnolencia (5 %). Además, se evaluó la seguridad del haloperidol decanoato en 410 pacientes que participaron en 3 estudios con comparador (uno que comparó haloperidol decanoato con flufenazina y dos que compararon la formulación decanoato con el haloperidol oral), 9 estudios abiertos y 1 estudio de dosis-respuesta.

En la tabla 4 se describen las reacciones adversas como sigue:

• Reportadas en estudios clínicos con haloperidol.

• Reportadas en estudios clínicos con haloperidol decanoato y relacionadas con la parte activa.

• De la experiencia posterior a la comercialización de haloperidol y haloperidol decanoato.

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan (o se ha estimado) en estudios clínicos o estudios epidemiológicos con haloperidol, y se clasificó usando la siguiente convención:

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1000 a < 1/100

Raras: ≥ 1/10000 a < 1/1000

Muy raras: < 1/10000

Desconocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas se presentan de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos y en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Se ha reportado prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular), torsade de pointes y muerte súbita con haloperidol.

Efectos de clase de los antipsicóticos

Se ha reportado parada cardíaca con los antipsicóticos.

Se han reportado casos de tromboembolia venosa, incluyendo casos de embolia pulmonar y casos de trombosis venosa profunda con los antipsicóticos. Se desconoce la frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una monitorización continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia:

farmacovigilancia@digemid.minsa.gob.pe.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.

Efectos cardiovasculares

HALDOL® está contraindicado en combinación con medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver sección Contraindicaciones). Ejemplos:

• Antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, disopiramida, quinidina).

• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, dronedarona, ibutilida, sotalol).

• Determinados antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram).

• Determinados antibióticos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino, telitromicina).

• Otros antipsicóticos (por ejemplo, derivados de la fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona).

• Determinados antifúngicos (por ejemplo, pentamidina).

• Determinados antipalúdicos (por ejemplo, halofantrina).

• Determinados medicamentos gastrointestinales (por ejemplo, dolasetrón).

• Determinados medicamentos utilizados para el cáncer (por ejemplo, toremifeno, vandetanib).

• Otros determinados medicamentos (por ejemplo, bepridil, metadona).

Esta lista no es exhaustiva.

Se recomienda precaución cuando se utiliza HALDOL® en combinación con medicamentos que causan desequilibrio electrolítico (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de haloperidol

El haloperidol se metaboliza a través de varias vías (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Las vías metabólicas principales son la glucuronidación y la reducción cetónica. También está implicado el sistema enzimático del citocromo P450, en especial la CYP3A4 y, en menor medida, la CYP2D6. La inhibición de estas vías metabólicas por otros medicamentos o una disminución de la actividad enzimática de la CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de haloperidol. El efecto de la inhibición de la CYP3A4 y la disminución de la actividad enzimática de la CYP2D6 puede ser aditivo (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Según la limitada y, a veces, contradictoria información, el aumento potencial de las concentraciones plasmáticas de haloperidol cuando se coadministra un inhibidor de la CYP3A4 y/o la CYP2D6 puede oscilar entre

el 20 % y el 40 %, aunque en algunos casos se han reportado aumentos hasta del 100 %.

Ejemplos de medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de haloperidol (según la experiencia clínica o el mecanismo de interacción farmacológica):

• Inhibidores de la CYP3A4: alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, saquinavir, verapamilo, voriconazol.

• Inhibidores de la CYP2D6: bupropión, clorpromazina, duloxetina, paroxetina, prometazina, sertralina, venlafaxina.

• Inhibidores conjuntos de la CYP3A4 y la CYP2D6: fluoxetina, ritonavir.

• Mecanismo incierto: buspirona.

Esta lista no es exhaustiva.

El aumento de las concentraciones plasmáticas de haloperidol puede incrementar el riesgo de los eventos adversos, incluyendo la prolongación del intervalo QTc (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se han observado prolongaciones del QTc cuando se administra haloperidol combinado con los inhibidores metabólicos de ketoconazol (400 mg/día) y paroxetina (20 mg/día).

Se recomienda controlar a los pacientes que tomen haloperidol concomitantemente con estos medicamentos a fin de detectar los signos y síntomas de un aumento o una prolongación de los efectos farmacológicos del haloperidol y reducir la dosis de HALDOL® cuando sea necesario.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de haloperidol

La coadministración de haloperidol con inductores potentes de la CYP3A4 puede disminuir gradualmente las concentraciones plasmáticas de haloperidol hasta un punto en el que podría reducirse la eficacia. Ejemplos:

• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Esta lista no es exhaustiva.

Puede observarse inducción enzimática tras unos pocos días de tratamiento. La máxima inducción enzimática se observa por lo general alrededor de las 2 semanas y puede continuar durante el mismo período luego de interrumpir el tratamiento con el medicamento. Durante el tratamiento combinado con inductores de la CYP3A4, se recomienda monitorizar a los pacientes y aumentar la dosis de haloperidol cuando sea necesario. Tras retirar el inductor de la CYP3A4, puede aumentar gradualmente la concentración de haloperidol y, por consiguiente, puede ser necesario reducir la dosis de HALDOL®.

El valproato sódico es conocido por inhibir la glucuronidación, pero no afecta a las concentraciones plasmáticas de haloperidol.

Efecto del haloperidol sobre otros medicamentos

El haloperidol puede aumentar la depresión del SNC producida por el alcohol y otros medicamentos depresores del SNC, incluyendo hipnóticos, sedantes o analgésicos potentes. Se ha reportado un aumento del efecto sobre el SNC cuando se utiliza en combinación con metildopa.

El haloperidol puede antagonizar la acción de la adrenalina y otros medicamentos simpaticomiméticos (por ejemplo, estimulantes como las anfetaminas) y revertir el efecto hipotensor de los bloqueantes adrenérgicos como la guanetidina.

El haloperidol puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agonistas dopaminérgicos.

El haloperidol es un inhibidor de la CYP2D6. El haloperidol Inhibe el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina) produciendo un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

Otras formas de interacción

Se han reportado casos raros de los siguientes síntomas durante el uso concomitante de litio y haloperidol: encefalopatía, síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno, síndrome cerebral agudo y coma. La mayoría de estos síntomas fueron reversibles. Aún no está claro si estos casos representan una entidad clínica diferente. Sin embargo, si aparecen estos síntomas en pacientes tratados concomitantemente con litio y HALDOL®, la terapia debe interrumpirse de inmediato.

Se ha reportado antagonismo del efecto del anticoagulante fenindiona.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia

Se han reportado casos raros de muerte súbita en pacientes psiquiátricos tratados con antipsicóticos, entre los que se incluye el haloperidol (ver sección Reacciones adversas).

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con antipsicóticos tienen mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (con una duración modal de 10 semanas) en los que participaron principalmente pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, indicaron un riesgo de muerte de 1.6 a 1.7 veces en los pacientes tratados respecto a los pacientes tratados con placebo. El índice de mortalidad en un estudio controlado típico, de 10 semanas, fue aproximadamente del 4.5 % en los pacientes tratados con antipsicóticos y de alrededor del 2.6 % en el grupo del placebo. Pese a que las causas de la muerte fueron diversas, en la mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovasculares (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciones (por ejemplo, neumonía). Estudios observacionales sugieren que el tratamiento de pacientes ancianos con haloperidol se asocia también a un incremento de la mortalidad. Esta relación puede ser mayor para el haloperidol que para los antipsicóticos atípicos, es más pronunciada durante los primeros 30 días después de iniciar el tratamiento y se mantiene durante al menos 6 meses. Aún no se ha esclarecido el grado en que esta asociación es atribuible al medicamento en contraposición con las características propias de los pacientes.

Efectos cardiovasculares

Se han reportado casos de prolongación del intervalo QTc y/o arritmias ventriculares, además de muerte súbita, con haloperidol (ver secciones Contraindicaciones y Reacciones adversas). El riesgo de estos eventos parece que se incrementa con dosis elevadas, con altas concentraciones plasmáticas, en pacientes propensos o con el uso parenteral, especialmente, si la administración es intravenosa.

Se recomienda precaución en pacientes con bradicardia, cardiopatías, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QTc o antecedentes de alcoholismo. También se recomienda precaución en pacientes con concentraciones plasmáticas potencialmente altas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, Metabolizadores lentos de la CYP2D6).

Se recomienda realizar un ECG basal antes del tratamiento. Durante la terapia debe evaluarse en todos los pacientes la necesidad de una monitorización ECG por la prolongación del intervalo QTc y arritmias ventriculares. Mientras dure la terapia, se recomienda reducir la dosis en caso de prolongación del intervalo QTc y suspender el uso de haloperidol si el QTc excede los 500 ms.

Los trastornos electrolíticos como la hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de arritmias ventriculares, por lo que deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con haloperidol.

Por consiguiente, se recomienda el control inicial y periódico de los electrolitos. Se han reportado también casos de taquicardia e hipotensión (incluyendo la hipotensión ortostática (ver sección Reacciones adversas). Se recomienda precaución al administrar haloperidol a pacientes con hipotensión o hipotensión ortostática.

Eventos cerebrovasculares

En estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, en pacientes con demencia, se observó un aumento aproximadamente de 3 veces del riesgo de eventos adversos cerebrovasculares con algunos antipsicóticos atípicos. En estudios observacionales que compararon la tasa de accidentes cerebrovasculares en pacientes ancianos expuestos a cualquier antipsicótico con la tasa de los pacientes no expuestos a estos medicamentos, se observó un incremento de la tasa de accidentes cerebrovasculares en los pacientes expuestos. Este incremento puede ser mayor con todas las butirofenonas, incluyendo haloperidol. Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. No puede descartarse un aumento del riesgo para otras poblaciones de pacientes. HALDOL® debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidentes cerebrovasculares.

Síndrome neuroléptico maligno

Haloperidol se ha relacionado con el síndrome neuroléptico maligno: una respuesta idiosincrásica rara caracterizada por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y aumento de los niveles séricos de la creatina fosfocinasa. La hipertermia es con frecuencia un signo temprano de este síndrome. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento antipsicótico e instaurar el tratamiento de soporte adecuado y la monitorización cuidadosa.

Discinesia tardía

Puede aparecer discinesia tardía en algunos pacientes en tratamiento prolongado o tras la discontinuación del medicamento. El síndrome se caracteriza principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, la cara, la boca o la mandíbula. Las manifestaciones pueden ser permanentes en algunos pacientes. El síndrome puede estar enmascarado cuando se reinstaura el tratamiento, se aumenta la dosis o al cambiar a otro antipsicótico. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar discontinuar todos los antipsicóticos, incluyendo HALDOL®.

Síntomas extrapiramidales

Pueden ocurrir síntomas extrapiramidales (por ejemplo, temblor, rigidez, hipersalivación, bradicinesia, acatisia y distonía aguda). El uso de haloperidol se ha relacionado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiante y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de incapacidad para permanecer sentado o de pie. Es más probable que ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En paciente que desarrollan estos síntomas, el aumento de la dosis puede ser perjudicial. Puede ocurrir distonía aguda durante los primeros días del tratamiento con HALDOL®, aunque se ha reportado aparición tardía o tras un aumento de la dosis. Los síntomas distónicos pueden incluir, aunque no limitados a, tortícolis, muecas, trismo, protrusión de la lengua y movimientos oculares anómalos, incluyendo crisis oculógiras. Los grupos de varones y los más jóvenes tienen un alto riesgo de experimentar tales reacciones. La distonía aguda puede necesitar la interrupción del medicamento.

Puede ser necesario prescribir medicamentos antiparkinsoniana de tipo anticolinérgico para tratar los síntomas extrapiramidales, pero se recomienda no prescribirlos de forma habitual como medida preventiva. Si se requiere tratamiento concomitante con un medicamento antiparkinsoniano, puede que tenga que ser continuada tras la interrupción del tratamiento con HALDOL® si su excreción es más rápida que la del haloperidol, a fin de evitar el desarrollo o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales. Se debe considerar el posible incremento de la presión intraocular cuando se administren los medicamentos anticolinérgicos, incluyendo los medicamentos antiparkinsonianos, concomitantemente con HALDOL®.

Crisis epilépticas/convulsiones

Se ha reportado que haloperidol puede provocar crisis epilépticas. Se recomienda precaución en pacientes con epilepsia y en condiciones que predispongan las crisis epilépticas (por ejemplo, abstinencia alcohólica y daño cerebral).

Trastornos hepatobiliares

Como el haloperidol se metaboliza en el hígado, se recomienda ajustar la dosis y precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Se han reportado casos aislados de alteraciones de la función hepática o hepatitis, fundamentalmente colestásica (ver sección Reacciones adversas).

Trastornos del sistema endocrino

La tiroxina puede facilitar la toxicidad del haloperidol. El tratamiento antipsicótico en pacientes con hipertiroidismo solamente debe ser utilizado con precaución y siempre debe estar acompañado de la terapia para alcanzar un estado eutiroideo.

Los efectos hormonales de los antipsicóticos incluyen la hiperprolactinemia, que puede causar galactorrea, ginecomastia y oligomenorrea o amenorrea (ver sección Reacciones adversas). Los estudios de cultivos tisulares sugieren que la prolactina puede estimular el crecimiento celular en tumores mamarios humanos. Aunque los estudios clínicos y epidemiológicos no han demostrado una asociación clara entre la administración de antipsicóticos y los tumores mamarios humanos, se recomienda precaución en pacientes con antecedente médico relevante. HALDOL® debe utilizarse con precaución en pacientes con hiperprolactinemia pre-existente y en pacientes con posibles tumores dependientes de la prolactina (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Se han reportado hipoglucemia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética con haloperidol (ver sección Reacciones adversas).

Tromboembolismo venoso

Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan con frecuencia factores de riesgo para TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo antes y durante el tratamiento con HALDOL® y tomar medidas preventivas.

Respuesta al tratamiento y retirada

En la esquizofrenia, la respuesta al tratamiento antipsicótico puede ser tardía.

Si se retiran los antipsicóticos, la recurrencia de los síntomas relacionados con la enfermedad subyacente puede no ser evidente durante varias semanas o meses.

Ha habido reportes muy raros de síndrome de abstinencia agudo (incluyendo náuseas, vómitos e insomnio) tras la retirada brusca de altas dosis de antipsicóticos. Como medida de precaución, se recomienda la retirada gradual.

Pacientes con depresión

Se recomienda no utilizar HALDOL® en monoterapia en pacientes en los que la depresión sea predominante. Puede combinarse con antidepresivos para tratar aquellas condiciones en los que coexistan depresión y psicosis (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas

de interacción).

Cambio de manía a depresión

Existe un riesgo en el tratamiento de los episodios maníacos del trastorno bipolar en pacientes que pasen de la manía a la depresión. Es importante monitorizar a los pacientes por el cambio a un episodio depresivo con los correspondientes riesgos que conlleva, tales como tendencias suicidas, a fin de intervenir cuando tal cambio se produzca.

Metabolizadores lentos de la CYP2D6

HALDOL® se debe utilizar con precaución en pacientes que son metabolizadores lentos del citocromo P450 (CYP) 2D6 y a quienes se les coadministra un inhibidor de la CYP3A4.

Población pediátrica

Los datos de seguridad disponibles para la población pediátrica indican un riesgo de desarrollo de síntomas extrapiramidales, incluyendo discinesia tardía y sedación. Están disponibles limitados datos sobre seguridad a largo plazo.

Excipientes

HALDOL® 5 mg Comprimidos contiene lactosa monohidrato. Este medicamento está contraindicado en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa (enfermedades hereditarias raras).

HALDOL® 2 mg/mL Solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo. Este medicamento producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología

Adultos

Se recomienda una dosis inicial baja, que puede ir ajustándose posteriormente de acuerdo con la respuesta del paciente. La dosis de mantenimiento para el paciente debe ser siempre la mínima dosis eficaz (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Comprimidos: Las dosis recomendadas de HALDOL® Comprimidos se indican en la tabla 1.

Solución oral: Las dosis recomendadas de HALDOL® Solución oral se indican en la tabla 1.

HALDOL® 2 mg/mL Solución se debe usar para dosis únicas inferiores a 1 mg, que no pueden conseguirse con HALDOL® Comprimidos.

HALDOL® 2 mg/mL Solución oral en frasco gotero está previsto para obtener dosis únicas de hasta 2 mg de haloperidol (equivalente a 20 gotas).

El número de gotas o cantidad (ml) que se necesita para alcanzar una determinada dosis única con HALDOL® 2 mg/mL Solución oral se indica en la tabla 2.

Ninguna presentación de HALDOL® 2 mg/mL Solución oral permite cubrir todo el rango de dosis únicas recomendadas. Esto debe tenerse en cuenta al decidir la prescripción.

Retirada del tratamiento

Es aconsejable retirar gradualmente el tratamiento con haloperidol (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Dosis olvidadas

Si el paciente olvida una dosis, se recomienda que tome la próxima dosis de la forma habitual, y no debe tomar una dosis doble.

Poblaciones especiales

Ancianos

Se recomiendan las siguientes dosis iniciales de haloperidol en pacientes ancianos:

• Tratamiento de la agresividad persistente y los síntomas psicóticos en pacientes con demencia de Alzheimer moderada a severa y demencia vascular cuando los tratamientos no farmacológicos han fracasado y cuando existe riesgo de que el paciente se dañe a sí mismo o dañe a otros – 0.5 mg/día.

• Todas las otras indicaciones: la mitad de la dosis más baja del adulto.

La dosis de haloperidol puede ajustarse en función de la respuesta del paciente. En pacientes ancianos se recomienda que el aumento de la dosis sea cuidadoso y gradual.

La dosis máxima en pacientes ancianos es de 5 mg/día.

Dosis superiores a 5 mg/día sólo deben considerarse en pacientes que hayan tolerado dosis más altas, y después de volver a evaluar la relación beneficio-riesgo de cada paciente.

Insuficiencia renal

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia renal en la farmacocinética del haloperidol. No se recomiendan ajustes posológicos, pero se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal severa puede que sea necesaria una dosis inicial menor, con ajustes posteriores en pequeños incrementos y a intervalos más largos que en los pacientes sin insuficiencia renal (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del haloperidol.

Dado que el haloperidol se metaboliza principalmente en el hígado, se recomienda reducir a la mitad la dosis inicial y realizar ajustes posteriores en pequeños incrementos y a intervalos más largos que en los pacientes sin insuficiencia hepática (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica

Comprimidos:

Las dosis recomendadas de HALDOL® Comprimidos se indican en la tabla 3.

Solución oral:

Las dosis recomendadas de HALDOL® Solución oral se indican en la tabla 3.

Comprimidos: No se ha determinado la seguridad y eficacia de HALDOL® Comprimidos en niños de edades inferiores a las definidas en las indicaciones. No se dispone de datos para niños menores de 3 años.

Solución oral: No se ha determinado la seguridad y eficacia de HALDOL® Solución oral en niños de edades inferiores a las definidas en las indicaciones. No se dispone de datos para niños menores de 3 años.

Forma de administración

Comprimidos:

HALDOL® Comprimidos es para uso oral.

Solución oral: HALDOL® Solución oral es para uso oral. Se puede mezclar con agua para facilitar la administración de la dosis, pero no debe mezclarse con ningún otro líquido. La solución diluida debe tomarse inmediatamente.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Las manifestaciones de una sobredosis de haloperidol son una exageración de sus efectos farmacológicos conocidos y de las reacciones adversas. Los síntomas más destacados son reacciones extrapiramidales graves, hipotensión y sedación. Las reacciones extrapiramidales se manifiestan por rigidez muscular y temblor generalizado o localizado. También es posible hipertensión, más que hipotensión. En casos extremos, el paciente podría entrar en estado comatoso con depresión respiratoria e hipotensión que podría ser lo suficientemente grave como para producir un estado similar al shock. Se debe considerar el riesgo de arritmias ventriculares, posiblemente asociadas a la prolongación del intervalo QTc.

Tratamiento

No existe antídoto específico. El tratamiento es de soporte. No se ha determinado la eficacia del carbón activado. No se recomienda la diálisis para tratar la sobredosis, ya que se elimina solo una pequeñísima cantidad del haloperidol (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

En pacientes comatosos debe mantenerse una vía respiratoria mediante el uso de un tubo orofaríngeo o endotraqueal. La depresión respiratoria puede necesitar ventilación artificial.

Se recomienda monitorizar el ECG y los signos vitales de forma continuada hasta que el ECG se normalice. Se recomienda tratar las arritmias graves con medidas antiarrítmicas adecuadas.

Se puede contrarrestar la hipotensión y el colapso circulatorio mediante el uso de líquidos intravenosos, plasma o albúmina concentrada y agentes vasopresores como dopamina o noradrenalina. No debe usarse adrenalina ya que puede causar hipotensión profunda en presencia de haloperidol.

En casos de reacciones extrapiramidales graves, se recomienda administrar un medicamento antiparkinsoniano por vía parenteral.