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Bandera Perú
GLICENEX DÚO Comprimidos
Marca

GLICENEX DÚO

Sustancias

GLIBENCLAMIDA, METFORMINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Caja, 3 Blíster aluminio/PVC, 10 Comprimidos recubiertos, 500 /2,5 Miligramos

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de GLICENEX DUO 500/5 contiene:

Metformina clorhidrato 500 mg

Glibenclamida 5 mg

Excipientes: Croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, almidón de maíz, celulosa microcristalina, povidona, lactosa monohidrato, vainillina, sacarina sódica, etc.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de GLICENEX DUO 500/2.5 contiene:

Metformina clorhidrato 500 mg

Glibenclamida 2.5 mg

Excipientes: Croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, almidón de maíz, celulosa microcristalina, povidona, lactosa monohidrato, etc.


LISTA DE EXCIPIENTES

Croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, almidón de maíz, celulosa microcristalina, povidona, lactosa monohidrato, opadry II, opadry clear, vainillina, sacarina sódica, colorante FD & C azul Nº 1.

INDICACIONES Y USO

GLICENEX DUO (Glibenclamida y metformina HCl) en Comprimidos recubiertos está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

FARMACOCINÉTICA

Absorción y biodisponibilidad:

Glibenclamida y metformina clorhidrato: En estudios de biodisponibilidad de glibenclamida y metformina clorhidrato a 2.5 mg/500 mg y 5 mg/500 mg, el área media bajo la concentración plasmática versus el tiempo (AUC) para el componente de glibenclamida fue 18% y 7%, respectivamente.

Después de la administración de un solo comprimido de glibenclamida y metformina clorhidrato de 5 mg/500 mg ya sea con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con alimentos, no hubo efecto de los alimentos sobre la Cmax y hubo un efecto relativamente pequeño de los alimentos en el AUC del componente glibenclamida. El Tmax para el componente glibenclamida se redujo de 7.5 horas a 2.75 horas con alimentos en comparación con la misma concentración de los comprimidos administrado en ayunas con una solución de glucosa al 20%. La importancia clínica de un Tmax temprano para la glibenclamida después de la comida no se conoce. El efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del componente metformina fue indeterminado.

Glibenclamida: Estudios de dosis única con comprimidos de glibenclamida en pacientes normales demuestran una absorción significativa de glibenclamida dentro de 1 hora, los niveles pico de los fármacos son en aproximadamente 4 horas, y los niveles bajos pero detectables a las 24 horas. La media de los niveles séricos de glibenclamida, como se refleja por las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, aumenta en proporción a los correspondientes incrementos de la dosis. La bioequivalencia no se ha establecido entre glibenclamida y metformina clorhidrato y productos de un solo ingrediente, glibenclamida.

Metformina clorhidrato: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina clorhidrato en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de metformina en comprimidos de 500 mg y 1500 mg, y 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, lo cual es debido a la disminución de la absorción en lugar de una alteración en la eliminación.

La comida reduce la magnitud y retrasa ligeramente la absorción de metformina, como se muestra por un pico de concentración aproximadamente 40% menor y un AUC 25% más bajo en plasma y una prolongación de 35 minutos de tiempo hasta la concentración pico en plasma después de la administración de un comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma concentración del comprimido administrado en ayunas. La relevancia clínica de estas reducciones es desconocida.

Distribución:

Glibenclamida: Las sulfonilureas se unen extensamente a las proteínas séricas. El desplazamiento desde los lugares de unión a proteínas por otros fármacos puede conducir a una mayor acción hipoglucémica. In vitro, la unión a proteína mostrada por la glibenclamida es predominantemente no iónica, mientras que la de otras sulfonilureas (clorpropamida, tolbutamida, tolazamida) es predominantemente iónica. Fármacos ácidos, tales como fenilbutazona, warfarina y salicilatos, desplazan las sulfonilureas de unión iónica de las proteínas séricas en un grado mucho mayor que la unión no iónica de la glibenclamida. No se ha demostrado que esta diferencia en unión a proteínas resulte en un menor número de interacciones fármaco-fármaco con comprimidos de glibenclamida en el uso clínico.

Metformina clorhidrato: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de una única dosis oral de 850 mg promedió 654 ± 358 L. La metformina es insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como en función del tiempo. En dosis clínicas habituales y horarios de dosificación de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de metformina se alcanzan de 24 a 48 horas y generalmente son <1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron de 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación:

Glibenclamida: La disminución de la glibenclamida en el suero de individuos normales sanos es bifásica; la vida media terminal es de aproximadamente 10 horas. El principal metabolito de la glibenclamida es el derivado 4-trans-hidroxi. Un segundo metabolito, el derivado de la 3-cis-hidroxi, también se produce. Estos metabolitos no contribuyen probablemente ninguna acción hipoglucémica significativa en los seres humanos, ya que son sólo débilmente activos (1/400 y 1/40 de activo, respectivamente, como glibenclamida) en conejos. La glibenclamida se excreta como metabolitos en la bilis y la orina, aproximadamente el 50% por cada ruta. Esta ruta de excreción dual es cualitativamente diferente de la de las otras sulfonilureas, que se excretan principalmente en la orina.

Metformina clorhidrato: Estudios de dosis única intravenosa en pacientes normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios por la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. El aclaramiento renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la vía principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una media de eliminación plasmática de vida de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales:

Pacientes con diabetes tipo 2: Estudios de dosis múltiples con glibenclamida en pacientes con diabetes tipo 2 demuestran curvas de nivel de concentración del fármaco-tiempo similares a estudios de dosis única, indicando que no hay acumulación de la droga en los depósitos de tejido.

En presencia de función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de una sola o múltiples dosis de metformina entre pacientes con diabetes tipo 2 y pacientes normales (ver Tabla 1), ni hay acumulación de metformina en ninguno de los grupos de dosis en la clínica habitual.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos de glibenclamida o metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No existe información disponible sobre la farmacocinética de glibenclamida en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con disminución de la función renal (basado en el aclaramiento de creatinina), la vida media plasmática y en sangre de la metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver Tabla 1; también, ver Advertencias).

Geriatría: No hay información sobre la farmacocinética de glibenclamida en pacientes de edad avanzada.

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en pacientes ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total se reduce, la vida media es prolongada y la Cmax se incrementó, en comparación con pacientes jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento es principalmente explicado por un cambio en la función renal (ver Tabla 1). El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida.

Tabla 1: Promedio selecto (± SD) de parámetros farmacocinéticos de metformina seguido de dosis oral múltiples o únicas de Metformina

Grupos de pacientes: Dosis de metforminaa

(número de pacientes)

Cmaxb

(µg/mL)

Tmaxc

(hrs)

Aclaramiento renal

(mL/min)

Adultos sanos, no diabéticos:

500 mg SDd (24)

1.03 (±0.33)

2.75 (±0.81)

600 (±132)

850 mg SD (74)e

1.60 (±0.38)

2.64 (±0.82)

552 (±139)

850 mg t.i.d. por 19 dosisf (9)

2.01 (±0.42)

1.79 (±0.94)

642 (±173)

Adultos con diabetes tipo 2:

850 mg SD (23)

1.48 (±0.5)

3.32 (±1.08)

491 (±138)

850 mg t.i.d. por 19 dosisf (9)

1.90 (±0.62)

2.01 (±1.22)

550 (±160)

Adultos mayoresg, sanos, no diabéticos

850 mg SD (12)

2.45 (±0.70)

2.71 (±1.05)

412 (±98)

Adultos con insuficiencia renal: 850 mg SD

Leve (CLcrh 61-90 mL/min) (5)

1.86 (±0.52)

3.20 (±0.45)

384 (±122)

Moderado (CLcr 31-60 mL/min) (4)

4.12 (±1.83)

3.75 (±0.50)

108 (±57)

Severo (CLcr 10-30 mL/min) (6)

3.93 (±0.92)

4.01 (±1.10)

130 (±90)

a Todas las dosis dadas en ayunas excepto las primeros 18 dosis de los estudios de dosis múltiples.

b Concentración plasmática máxima

c Tiempo hasta la concentración plasmática máxima

d SD = dosis única

e Resultados combinados (promedios) de 5 estudios: edad media 32 años (rango 23-59 años)

f Estudio cinético realizado después de la dosis 19, ayuno dado

g Pacientes mayores, edad media de 71 años (rango 65-81 años)

h CLcr = aclaramiento de creatinina normalizado para la superficie corporal de 1.73 m2

Pediatría: Tras la administración oral de un comprimido único de metformina clorhidrato de 500 mg con los alimentos, la media geométrica de la Cmax y AUC de metformina diferían en <5% entre pacientes pediátricos diabéticos tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos similares en género y peso (20-45 años de edad), todos con función renal normal.

Tras la administración de un comprimido oral único de glibenclamida y metformina clorhidrato con alimentos, la media geométrica a dosis normalizada media de la Cmax y el AUC glibenclamida en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (11-16 años de edad, n = 28, con una media de peso corporal de 97 kg) difirieron en <6 % de los valores históricos en adultos sanos.

Género: No hay información sobre el efecto del sexo sobre la farmacocinética de glibenclamida.

Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente en los pacientes con o sin diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina fue similar en hombres y mujeres.

Raza: No se dispone de información sobre las diferencias raciales en la farmacocinética de glibenclamida.

Ningún estudio de los parámetros farmacocinéticos de metformina según raza se han realizado. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue similar en pacientes blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

Estudios clínicos:

Pacientes con un control glucémico inadecuado solamente en la dieta y ejercicio: En un ensayo clínico de 20 semanas, doble ciego, multicéntrico en EE.UU., un total de 806 pacientes naive con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controla adecuadamente con dieta y ejercicio (glucosa plasmática basal en ayunas [FPG] <240 mg/dL, hemoglobina A1c basal [HbA1c] entre 7% y 11%), fueron asignados al azar para recibir terapia inicial con placebo, 2.5 mg de glibenclamida, 500 mg de metformina, 1.25 mg/250 mg de glibenclamida y metformina clorhidrato o 2.5 mg/500 mg de glibenclamida y metformina clorhidrato. Después de 4 semanas, la dosis se aumentó progresivamente (hasta la visita de 8 semanas) a un máximo de 4 comprimidos por día, según sea necesario para alcanzar un objetivo de FPG 126 mg/dL. Los datos del ensayo a las 20 semanas se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Ensayo controlado con placebo y activo de glibenclamida y metformina clorhidrato en pacientes con un control glucémico inadecuado solamente con dieta y ejercicio: Resumen de los datos de prueba a las 20 semanas.

Placebo

Glibenclamida 2.5 mg comprimidos

Metformina 500 mg comprimidos

Glibenclamida y metformina clorhidrato 1.25 mg/250 mg comprimidos

Glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg comprimidos

Dosis Final Promedio

0 mg

5.3 mg

1317 mg

2.78 mg/557 mg

4.1 mg/824 mg

Hemoglobina A1c

N=147

N=142

N=141

N=149

N=152

Promedio basal (%)

8.14

8.14

8.23

8.22

8.20

Cambio promedio desde el valor basal

-0.21

-1.24

-1.03

-1.48

-1.53

Diferencia con el placebo

-1.02

-0.82

-1.26a

-1.31a

Diferencia con la glicenclamida

-0.24b

-0.29b

Diferencia con la Metformina

-0.44b

-0.49b

Glucosa plasmática en ayunas

N=159

N=158

N=156

N=153

N=154

Promedio basal de FPG (mg/dL)

177.2

178.9

175.1

178

176.6

Cambio promedio desde el valor basal

4.6

-35.7

-21.2

-41.5

-40.1

Diferencia con el placebo

-40.3

-25.8

-46.1a

-44.7a

Diferencia con la glicenclamida

-5.8c

-4.5c

Diferencia con la Metformina

-20.3c

-18.9c

Cambio promedio del peso corporal desde el valor basal

-0.7 kg

+1.7 kg

-0.6 kg

+1.4 kg

+1.9 kg

Distribución Final de la HbA1c (%)

N=147

N=142

N=141

N=149

N=152

<7%

19.7%

59.9%

50.4%

66.4%

71.7%

≥7% y <8%

37.4%

26.1%

29.8%

25.5%

19.1%

≥8%

42.9%

14.1%

19.9%

8.1%

9.2%

a p <0.001

b p <0.05

c p = NS

El tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato resultó en una reducción significativamente mayor en HbA1c y la glucosa plasmática postprandial (PPG) en comparación con glibenclamida, metformina, o placebo. Asimismo, terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato resultó en una mayor reducción de la glucosa plasmática en ayunas en comparación con glibenclamida, metformina o placebo, pero las diferencias de glibenclamida y metformina no alcanzó significación estadística.

Los cambios en el perfil lipídico asociado con el tratamiento de glibenclamida y metformina clorhidrato fueron similares a los observados con glibenclamida, metformina, y placebo.

El estudio doble ciego, controlado con placebo descrito anteriormente restringió el enrolamiento a pacientes con HbA1c <11% o glucosa plasmática en ayunas <240 mg/dL. Los pacientes seleccionados no elegibles para el primer ensayo a causa de la HbA1c y/o glucosa plasmática en ayunas superior a estos límites fueron tratados directamente con glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg en un protocolo de etiqueta abierta, no controlado. En este estudio, tres de los 173 pacientes (1.7%) abandonaron el estudio debido a una respuesta terapéutica inadecuada.

En todo el grupo de 144 pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento, la media de HbA1c se redujo de un valor basal de 10.6% a 7.1%. La FPG media basal fue de 283 mg/dL y se redujo a 164 y 161 mg/dL después de 2 y 26 semanas, respectivamente. La media de la última dosis titulada de glibenclamida y metformina clorhidrato fue de 7.85 mg/1569 mg (equivalente a aproximadamente 3 comprimidos de glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg al día).

Pacientes con un control glucémico inadecuado de sulfonilurea solamente: En un ensayo clínico de 16 semanas, doble ciego, con control activo en EE.UU., un total de 639 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente (media basal de HbA1c de 9.5%, con una media de FPG de referencia 213 mg/dL) durante el tratamiento con al menos la mitad de la dosis máxima de una sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida 10 mg, glipizida 20 mg) fueron aleatorizados para recibir glibenclamida (dosis fija, 20 mg), metformina (500 mg), glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg o glibenclamida y metformina clorhidrato 5 mg/500 mg. Las dosis de metformina y glibenclamida/metformina clorhidrato se titularon hasta un máximo de 4 comprimidos por día, según fue necesario para lograr una FPG <140 mg/dl. Los datos del ensayo a las 16 semanas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Glibenclamida y metformina clorhidrato en pacientes con un control glucémico inadecuado a sulfonilurea solamente: Resumen de los datos de prueba a las 16 Semanas

Glibenclamida 5 mg comprimidos

Metformina 500 mg comprimidos

Glibenclamida y metformina clorhidrato

2.5 mg/500 mg comprimidos

Glibenclamida y metformina clorhidrato 5 mg/500 mg comprimidos

Dosis Final Promedio

20 mg

1840 mg

8.8 mg/1760 mg

17 mg/1740 mg

Hemoglobina A1c

N=158

N=142

N=154

N=159

Promedio Basal (%)

9.63

9.51

9.43

9.44

Promedio Final

9.61

9.82

7.92

7.91

Diferencia con la glicenclamida

-1.69a

-1.70a

Diferencia con la Metformina

-1.90a

-1.91a

Glucosa plasmática en ayunas

N=163

N=152

N=160

N=160

Promedio Basal (%)

218.4

213.4

212.2

210.2

Promedio Final

221.0

233.8

169.6

161.1

Diferencia con la glicenclamida

-51.3a

-59.9a

Diferencia con la Metformina

-64.2a

-72.7a

Cambio promedio del peso corporal desde el valor basal

+0.43 kg

-2.76 kg

+0.75 kg

+0.47 kg

Distribución Final de la HbA1c (%)

N=158

N=142

N=154

N=159

<7%

2.5%

2.8%

24.7%

22.6%

≥7% y <8%

9.5%

11.3%

33.1%

37.1%

≥8%

88%

85.9%

42.2%

40.3%

ap < 0.001

Después de 16 semanas, no hubo ningún cambio significativo en la señal media de HbA1c en pacientes asignados al azar a la glibenclamida o metformina. El tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato a dosis de hasta 20 mg/2000 mg por día resultó en una disminución significativa de la HbA1c, FPG y PPG de línea de base en comparación con glibenclamida o metformina solas.

Adición de tiazolidinedionas a la terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato: En un ensayo clínico de 24 semanas, doble ciego, multicéntrico en EE.UU., con pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con su terapia actual antidiabética oral (monoterapia o terapia COMBINADA) pasaron primero a una fase de etiqueta abierta con comprimidos de glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg y una titulación a una dosis diaria máxima de 10 mg/2000 mg. Un total de 365 pacientes inadecuadamente controlados (HbA1c > 7,0% y ≤ 10%) después de 10 a 12 semanas de una dosis diaria de glibenclamida y metformina clorhidrato de al menos 7.5 mg/1500 mg fueron aleatorizados para recibir tratamiento adicional con rosiglitazona 4 mg o placebo una vez al día. Después de 8 semanas, la dosis de rosiglitazona se incrementó a un máximo de 8 mg al día como fuese necesario para alcanzar un objetivo de glucosa media diaria de 126 mg/dL o HbA1c <7%. Los datos del ensayo a las 24 semanas o antes de la visita anterior se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4: Efectos de la adición de rosiglitazona o placebo en pacientes tratados con glibenclamida y metformina clorhidrato en un ensayo de 24 semanas

Placebo + glibenclamida y metformina clorhidrato

Rosiglitazona + glibenclamida y metformina clorhidrato

Dosis Final Promedio glibenclamida y metformina clorhidrato

Rosiglitazona

10 mg/1992 mg

0 mg

9.6 mg/1914 mg

7.4 mg

Hemoglobina A1c

N=178

N=177

Promedio basal (%)

8.09

8.14

Promedio final

8.21

7.23

Diferencia con el Placeboa

-1.02b

Glucosa plasmática en ayunas

N=181

N=176

Promedio basal (%)

173.1

178.4

Promedio final

181.4

136.3

Diferencia con el Placeboa

-48.5b

Cambio promedio del peso corporal desde el valor basal

+0.03 kg

+3.03 kg

Distribución Final de la HbA1c (%)

N=178

N=177

<7%

13.5%

42.4%

≥7% y <8%

32.0%

38.4%

>8%

54.5%

19.2%

a Ajustado por la diferencia promedio basal

b p < 0.001

Para pacientes que no lograron un control glucémico adecuado con glibenclamida y metformina clorhidrato, la adición de rosiglitazona, en comparación con el placebo, resultó en una disminución significativa de la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas.

CONTRAINDICACIONES

Glibenclamida y metformina clorhidrato está contraindicado en pacientes con:

1. Enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugerido por los niveles de creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl [hombres], ≥ 1.4 mg/dl [mujeres] o depuración de creatinina anormal), que también puede ser resultado de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver Advertencias y precauciones).

2. Hipersensibilidad conocida a la metformina clorhidrato o glibenclamida.

3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

4. Administración concomitante de bosentán

Glibenclamida y metformina clorhidrato se debe interrumpir temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de estos productos puede resultar en una alteración aguda de la función renal. (Véase también Precauciones).

REACCIONES ADVERSAS

Glibenclamida y metformina clorhidrato: En ensayos clínicos doble ciego con glibenclamida y metformina clorhidrato como tratamiento inicial o como terapia de segunda línea, un total de 642 pacientes recibieron glibenclamida y metformina clorhidrato, 312 recibieron tratamiento con metformina, 324 recibieron terapia de glibenclamida, y 161 recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que informaron eventos y tipos de eventos adversos observados en los ensayos clínicos de glibenclamida y metformina clorhidrato (todas las dosis) como terapia inicial y terapia de segunda línea se enumeran en la Tabla 6.

Tabla 6: Eventos Clínicos Adversos Más Comunes (> 5%) en Estudios Clínicos Doble Ciego de glibenclamida y metformina clorhidrato Usado como Terapia Inicial o de Segunda Línea

Evento adverso

Número (%) de Pacientes

Placebo

N=161

Glibenclamida

N=324

Metformina

N=312

Glibenclamida y metformina clorhidrato

N=642

Infección respiratoria alta

22 (13.7)

57 (17.6)

51 (16.3)

111 (17.3)

Diarrea

9 (5.6)

20 (6.2)

64 (20.5)

109 (17.0)

Dolor de cabeza

17 (10.6)

37 (11.4)

29 (9.3)

57 (8.9)

Nauseas/Vómitos

10 (6.2)

17 (5.2)

38 (12.2)

49 (7.6)

Dolor abdominal

6 (3.7)

10 (3.1)

25 (8.0)

44 (6.9)

Mareos

7 (4.3)

18 (5.6)

12 (3.8)

35 (5.5)

En un ensayo clínico controlado de rosiglitazona frente a placebo en pacientes tratados con glibenclamida y metformina clorhidrato (n = 365), 181 pacientes recibieron glibenclamida y metformina clorhidrato con rosiglitazona y 184 glibenclamida y metformina clorhidrato recibido con placebo.

El edema se informó en el 7.7% (14/181) de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con el 2.2% (4/184) de los pacientes tratados con placebo. Un aumento promedio de peso de 3 kg se observó en los pacientes tratados con rosiglitazona.

Reacciones similares a la del disulfiram similares han sido reportadas muy raramente en pacientes tratados con comprimidos de glibenclamida.

Hipoglucemia: En ensayos clínicos controlados de glibenclamida y metformina clorhidrato no hubo episodios de hipoglucemia que requieran intervención médica y/o terapia farmacológica, todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La incidencia de síntomas reportados de hipoglucemia (por ejemplo, mareos, temblores, sudoración, y hambre), en el ensayo de la terapia inicial de glibenclamida y metformina clorhidrato se resumen en la Tabla 7. La frecuencia de los síntomas de hipoglucemia en pacientes tratados con glibenclamida y metformina clorhidrato 1.25 mg/250 mg fue mayor en los pacientes con una HbA1c basal <7%, menor en aquellos con una HbA1c basal de entre 7% y 8%, y fue similar a placebo y metformina en aquellos con una HbA1c > 8%. Para los pacientes con una HbA1c entre 8% y 11% de los tratados con glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg /500 mg como terapia inicial, la frecuencia de los síntomas hipoglucémicos fue 30% a 35%. Como terapia de segunda línea en pacientes inadecuadamente controlados con sulfonilurea sola, aproximadamente el 6.8% de todos los pacientes tratados con glibenclamida y metformina clorhidrato experimentaron los síntomas de hipoglucemia. Cuando se añadió rosiglitazona a la terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato, el 22% de los pacientes reportaron una o más mediciones de glucosa por punción capilar ≤ 50 mg/dl en comparación con el 3.3% de los pacientes tratados con placebo. Todos los eventos hipoglucémicos fueron manejados por los pacientes y sólo 1 paciente interrumpió la hipoglucemia. (Ver Precauciones: Generales: Adición de tiazolidinedionas a la Terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato).

Reacciones gastrointestinales: La incidencia de efectos secundarios de trastornos gastrointestinales (GI) (diarrea, náuseas/vómitos y dolor abdominal) en el ensayo de la terapia inicial se resume en la Tabla 7. En todos los ensayos con glibenclamida y metformina clorhidrato, los síntomas gastrointestinales fueron los eventos adversos más comunes con glibenclamida y metformina clorhidrato y fueron más frecuentes con dosis más altas. En ensayos clínicos controlados, <2% de los pacientes abandonaron la terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato debido a eventos adversos gastrointestinales.

Tabla 7: Síntomas emergentes del tratamiento de la hipoglucemia o eventos adversos gastrointestinales en un estudio controlado con placebo y activo de glibenclamida y metformina clorhidrato como terapia inicial

Variable

Placebo
N=161

Glibenclamida Comprimidos N=160

Metformina Comprimidos N=159

Glibenclamida y metformina clorhidrato 1.25 mg/250 mg

Comprimidos

N=158

Glibenclamida y metformina clorhidrato 2.5 mg/500 mg

Comprimidos

N=162

Dosis Promedio Final

0 mg

5.3 mg

1317 mg

2.78 mg/557 mg

4.1 mg/824 mg

Número (%) de pacientes con síntomas de hipoglicemia

5 (3.1)

34 (21.3)

5 (3.1)

18 (11.4)

61 (37.7)

Número (%) de pacientes con eventos adversos gastrointestinales

39 (24.2)

38 (23.8)

69 (43.3)

50 (31.6)

62 (38.3)

En informes posteriores a la comercialización ictericia colestásica y hepatitis pueden ocurrir en raras ocasiones las cuales pueden progresar a insuficiencia hepática; glibenclamida y metformina clorhidrato debe interrumpirse si esto ocurre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Glibenclamida y metformina clorhidrato: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control de la glucemia. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe glibenclamida y metformina clorhidrato, el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado por la pérdida del control de glucosa en sangre. Cuando estos fármacos se retiran de un paciente que recibe glibenclamida y metformina clorhidrato, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia. La metformina se une insignificantemente a las proteínas plasmáticas y hay, por lo tanto, menos probabilidad de interactuar con fármacos de alto grado de unión a proteínas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid en comparación con las sulfonilureas, que se unen ampliamente a las proteínas séricas.

Glibenclamida: La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertos fármacos, incluyendo medicamentos anti-inflamatorios y otros fármacos que se unen fuertemente a proteínas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoamino oxidasa, y beta-adrenérgicos. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que está recibiendo glibenclamida y metformina clorhidrato, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia. Cuando estos fármacos se retiran de un paciente que recibe glibenclamida y metformina clorhidrato, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucemia.

Un mayor riesgo de elevación de enzimas hepáticas se observó en los pacientes que recibieron glibenclamida concomitante con bosentán. Por lo tanto la administración concomitante de glibenclamida/metformina clorhidrato y bosentán está contraindicada.

Una posible interacción entre la glibenclamida y ciprofloxacina, un antibiótico de fluoroquinolona, se ha reportado, lo que resulta en una potenciación de la acción hipoglucémica de la glibenclamida. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

Una interacción potencial entre miconazol oral y agentes hipoglucémicos orales que conducen a la hipoglucemia grave se ha reportado. No se conoce si esta interacción también ocurre con las preparaciones por vía intravenosa, tópica, o vaginal de miconazol.

Colesevelam: La administración concomitante de colesevelam y glibenclamida dio lugar a reducciones en el AUC y la Cmax de glibenclamida de 32% y 47%, respectivamente. Las reducciones en el AUC y Cmax de glibenclamida fueron 20% y 15%, respectivamente, cuando se administraron 1 hora antes, y no cambió significativamente (-7% y 4%, respectivamente) cuando se administró 4 horas antes del colesevelam.

Metformina clorhidrato:

Furosemida: Un estudio de interacción de fármacos con dosis única de metformina y furosemida en pacientes sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por su coadministración. La furosemida aumentó la Cmax de metformina en plasma y sangre en un 22% y el AUC en sangre en un 15%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmax y el AUC de la furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administraron solos, y la vida media terminal disminuyó en un 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No se dispone de información acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran crónicamente.

Nifedipino: Un estudio de interacción de fármacos con dosis única de metformina y nifedipino en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino aumentó la Cmax de la en plasma y el AUC en un 20% y 9%, respectivamente, y el aumento de la cantidad excretada en la orina. El Tmax y la vida media no se vieron afectados. El nifedipino aumenta la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre el nifedipino.

Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial para la interacción con la metformina al competir por sistemas comunes de transporte tubular renal. Esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales en estudios de interacción farmacológica de cimetidina y metformina a dosis únicas o múltiples, con un aumento del 60% en el pico de metformina en plasma y concentraciones totales en sangre y un aumento del 40% en el AUC en plasma y total en sangre con metformina. No hubo ningún cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. A pesar de estas interacciones siguen siendo teóricas (excepto cimetidina), se recomienda la supervisión cuidadosa del paciente y ajuste de dosis de glibenclamida y metformina clorhidrato y/o el fármaco que interfiere en pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema renal proximal secretor tubular.

Otro: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se administra en los estudios de interacción de dosis única.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han llevado estudios en animales con los productos combinados en glibenclamida y metformina clorhidrato. Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con los productos individuales.

Glibenclamida: Los estudios realizados en ratas con glibenclamida sola en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 145 veces la dosis diaria máxima [MRHD] de 20 mg para el componente de glibenclamida en glibenclamida/metformina clorhidrato basado en comparaciones del área de superficie) durante 18 meses no revelaron efectos cancerígenos. En un estudio de oncogenicidad a 2 años con glibenclamida en ratones, no hubo evidencia de tumores relacionados con el tratamiento.

No hubo evidencia de potencial mutagénico de glibenclamida solo en los siguientes ensayos in vitro: Ensayo de microsomas de Salmonella (prueba de Ames) y en el ensayo de daño en el DNA/ elución alcalina.

Metformina clorhidrato: Se realizaron estudios a largo plazo de carcinogenicidad con metformina sola en ratas (Duración de la dosificación de 104 semanas) y ratones (Duración de la dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis recomendada por humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 2000 mg del componente metformina de glibenclamida/metformina clorhidrato basado en comparaciones del área de superficie. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola tanto en ratones macho o hembra. De manera similar, no se observó potencial tumorigénico con metformina sola en ratas macho. Hubo, sin embargo, un aumento en la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día de metformina sola.

No hubo pruebas de un potencial mutagénico de metformina sola en los siguientes ensayos in vitro: Ensayo de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), o test de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en el ratón in vivo de la prueba de micronúcleos también fueron negativos.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina sola cuando se administra en dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis MRHD del componente metformina de glibenclamida/metformina clorhidrato basado en comparaciones del área de superficie.

Embarazo:

Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B: La información reciente sugiere enfáticamente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anormalidades congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que se utilice la insulina durante el embarazo para mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Como los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, glibenclamida y metformina clorhidrato no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. (Ver más abajo.)

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con glibenclamida y metformina clorhidrato o de sus componentes individuales. No se han llevado a cabo estudios en animales con la combinación de los componentes de glibenclamida y metformina clorhidrato. Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con los productos individuales.

Glibenclamida: Los estudios de reproducción fueron realizados en ratas y conejos a dosis de hasta 500 veces la dosis MRHD de 20 mg del componente glibenclamida de glibenclamida/metformina clorhidrato basado en comparaciones del área de superficie y no revelaron evidencia de alteraciones en la fertilidad o daño al feto debido a la glibenclamida.

Metformina clorhidrato: La metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis MRHD de 2000 mg del componente metformina de glibenclamida/metformina clorhidrato basado en comparaciones de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Efectos no teratogénicos: Hipoglicemia severa prolongada (4-10 días) ha sido reportado en recién nacidos de madres que recibieron un fármaco sulfonilurea al momento del parto. Esto ha sido reportado más frecuentemente con el uso de agentes con vidas medias prolongadas. No se recomienda que glibenclamida y metformina clorhidrato se utilice durante el embarazo. Sin embargo, si se utiliza, glibenclamida y metformina clorhidrato debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto. (Ver Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B).

Madres lactantes: Aunque no se sabe si la glibenclamida se excreta en la leche humana, algunas sulfonilureas se sabe que se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas lactantes indican que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los de plasma. Estudios similares no han llevado a cabo en las madres lactantes. Debido a que el potencial de hipoglucemia en los lactantes puede existir, una decisión debe decidir si se suspende la lactancia o suspender glibenclamida y metformina clorhidrato, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Si glibenclamida y metformina clorhidrato se interrumpe, y si la dieta por sí sola es insuficiente para controlar la glucosa en sangre, la terapia con insulina debe ser considerada.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de glibenclamida y metformina clorhidrato se evaluaron en un estudio aleatorizado controlado con activo, doble ciego, de 26 semanas que involucró a un total de 167 pacientes pediátricos (entre 9-16 años de edad) con diabetes tipo 2, no se demostró que glibenclamida y metformina clorhidrato sea estadísticamente superior a la metformina o glibenclamida con respecto a la reducción de la HbA1c desde la línea base (véase la Tabla 5). No se asociaron resultados inesperados de seguridad con glibenclamida y metformina clorhidrato en este ensayo.

Tabla 5: Cambio desde el valor basal a la semana 26 de HbA1c (Por ciento): Estudio Pediátrico

Glibenclamida 2.5 mg comprimidos

Metformina 500 mg comprimidos

Glibenclamida y metformina clorhidrato 1.25 mg/250 mg comprimidos

Dosis Final Promedio

6.5 mg

1500 mg

3.1 mg/623 mg

Hemoglobina A1c

N=49

N=54

N=57

Promedio basal (%)

7.70

7.99

7.85

Cambio desde el valor basal

-0.96

-0.48

-0.80

Diferencia con la Metformina

Diferencia con la Glibenclamida

-0.32

+0.16

Uso geriátrico: De los 642 pacientes que recibieron glibenclamida y metformina clorhidrato en estudios clínicos doble ciego, el 23.8% eran mayores de 65 años, mientras que el 2.8% eran mayores de 75 años. De los 1302 pacientes que recibieron glibenclamida y metformina clorhidrato en estudios clínicos abiertos, el 20.7% eran mayores de 65 años, mientras que el 2.5% eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en la respuesta entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser descartada.

La metformina clorhidrato se sabe que se excreta principalmente por el riñón y por el riesgo de que sufrir reacciones adversas al fármaco es mayor en pacientes con función renal alterada, glibenclamida y metformina clorhidrato sólo debe utilizarse en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones, Advertencias y Clínicos farmacológicas: Farmacocinética). Debido a que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida, glibenclamida y metformina clorhidrato debe utilizarse con precaución, ya que aumenta la edad. Se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y debe basarse en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal. Generalmente, no se les debe ajustar a la dosis máxima de glibenclamida y metformina clorhidrato a los pacientes ancianos (véase también Advertencias y Dosis y administración)

ADVERTENCIAS

Metformina clorhidrato:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una rara pero grave complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con comprimidos de glibenclamida y metformina HCl, cuando se produce, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y siempre hay hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento del hiato aniónico, y un aumento del lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina se encuentran generalmente > 5 µg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina clorhidrato es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1.000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 de casos fatales/1.000 pacientes-año). En más de 20.000 pacientes por año de exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas concomitantes médicos/quirúrgicos y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, reducir significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman metformina y por el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de las personas de edad debe ir acompañado de una cuidadosa monitorización de la función renal. El tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición de la aclaración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, glibenclamida y metformina clorhidrato debería ser rápidamente retenida en la presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de despejar el lactato, glibenclamida y metformina clorhidrato debe generalmente evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, al tomar glibenclamida y metformina clorhidrato, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina clorhidrato sobre el metabolismo del lactato. Además, glibenclamida y metformina clorhidrato se debe interrumpir temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (véase también Precauciones).

La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil, y acompañado solamente por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y dolor abdominal inespecífico. No se puede asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente debe ser consciente de la posible importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si se presentan (ver también Precauciones). Glibenclamida y metformina clorhidrato deben retirarse hasta que la situación se aclare. Electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, e incluso los niveles de metformina pueden ser útiles. Una vez que un paciente está estabilizado en cualquier nivel de dosis de glibenclamida y metformina clorhidrato, síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de la terapia con metformina, es improbable que sean relacionados con las drogas. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato en plasma venoso en ayunas por encima del límite superior de lo normal, pero inferior a 5 mmol/L en pacientes que toman glibenclamida y metformina clorhidrato no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como la diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en la manipulación de las muestras. (Véase también Precauciones).

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando glibenclamida y metformina clorhidrato, el medicamento debe interrumpirse de inmediato y medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente. Debido a que la metformina clorhidrato es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis del sistema se recomienda para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal gestión a menudo resulta en reversión rápida de los síntomas y recuperación. (Véase también Contraindicaciones y Precauciones).

Advertencia especial de aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular: La administración de fármacos hipoglucemiantes orales se ha informado de que se asocia con la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o con dieta e insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa Universitario de Grupo de Diabetes (UGDP), un ensayo clínico a largo plazo prospectivo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependientes. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento (Diabetes 19 (Supl. 2):747-830. 1970).

La UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta y una dosis fija de tolbutamida (1.5 g al día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2 ½ veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. Un aumento significativo en la mortalidad total no se observó, pero el uso de tolbutamida se suspendió basado en el aumento de la mortalidad cardiovascular, limitando de este modo la oportunidad para el estudio para mostrar un incremento en la mortalidad general. A pesar de la controversia acerca de la interpretación de estos resultados, las conclusiones del estudio de la UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. El paciente debe ser informado de los riesgos y beneficios potenciales de glibenclamida y de modos alternativos de tratamiento.

Aunque sólo 1 fármaco en la clase de las sulfonilureas (tolbutamida), se incluyó en este estudio, es prudente desde un punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros fármacos hipoglucemiantes de esta clase, en vista de sus similitudes en el modo de acción y estructura química.

Este producto contiene lactosa monohidrato y debe ser administrado con precaución a los pacientes con intolerancia a ella.


PRECAUCIONES

General:

Resultados macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de reducción del riesgo macrovascular con glibenclamida y metformina clorhidrato o cualquier otro fármaco antidiabético.

Glibenclamida y metformina clorhidrato:

Hipoglucemia: Glibenclamida y metformina clorhidrato es capaz de producir síntomas de hipoglucemia o hipoglucemia, por lo tanto, la selección apropiada del paciente, la dosificación, y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia cuando se aumenta la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por la suplementación calórica o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia renal o insuficiencia hepática pueden causar niveles elevados de los fármacos, tanto de glibenclamida y metformina clorhidrato, y la insuficiencia hepática también puede disminuir la capacidad de gluconeogénesis, lo que aumenta el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Ancianos, debilitados o pacientes desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y las personas que están tomando beta-adrenérgicos.

Glibenclamida:

Anemia hemolítica: El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD) con sulfonilureas puede producir anemia hemolítica. Porque glibenclamida y metformina clorhidrato pertenece a la clase de agentes de sulfonilurea, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y una alternativa que no sea sulfonilurea debe ser considerada. En informes posteriores a la comercialización, la anemia hemolítica también ha sido reportada en pacientes que no han conocido la deficiencia de G6PD.

Metformina clorhidrato:

Monitorización de la función renal: La metformina se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumentan con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior de lo normal para su edad no deben recibir glibenclamida y metformina clorhidrato. En los pacientes de edad avanzada, glibenclamida y metformina clorhidrato debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado, porque el envejecimiento se asocia con una función renal reducida. En los pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con ≥ 80 años de edad, la función renal debe ser monitoreada regularmente y, en general, glibenclamida y metformina clorhidrato no debe titularse a la dosis máxima (ver Advertencias y Dosis y administración). Antes de iniciar el tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato y al menos anualmente a partir desde entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y glibenclamida/metformina clorhidrato debe ser interrumpido si existe evidencia de deterioro renal está presente.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o disposición de la metformina: La medicación concomitante (s) que pueden afectar la función renal o dar lugar a cambios hemodinámicos significativos o pueden interferir con la disposición de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas), se debe utilizar con precaución.

Estudios radiológicos que impliquen el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravascular): Estudios de contraste intravascular con materiales yodados puede conducir a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en los que se prevé dicho estudio, glibenclamida y metformina clorhidrato se debe interrumpir temporalmente en el momento o antes de la intervención, y retenido durante 48 horas posteriores al procedimiento y debe reanudarse sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y comprobar que es normal.

Estados de hipoxia: El colapso cardiovascular (shock) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azoemia pre-renal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes en tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente.

Procedimientos quirúrgicos: El tratamiento con glibenclamida y metformina clorhidrato debe ser suspendido temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya reanudado y la función renal se haya evaluado como normal.

Consumo de alcohol: El alcohol se sabe que potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben glibenclamida y metformina clorhidrato. Debido a su efecto sobre la capacidad de la gluconeogénesis en el hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Insuficiencia hepática: Dado que la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, glibenclamida y metformina clorhidrato en general debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados con metformina de 29 semanas de duración, un descenso a niveles subnormales de niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes. Dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo factor intrínseco-B12 es, sin embargo, muy raramente asociada con la anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B12. La medición de los parámetros hematológicos en forma anual se recomienda en pacientes tratados con metformina y cualquier anormalidad aparente debería investigarse adecuadamente y manejar (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio).

Ciertos individuos (aquellos con insuficiencia de vitamina B12 o de ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12, En estos pacientes, mediciones de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años puede ser útil.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlados: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con metformina que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar si presenta cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia y, si está indicado, los niveles de pH sanguíneo, lactato, piruvato y metformina. Si cualquier forma de acidosis ocurre, glibenclamida y metformina clorhidrato debe detenerse de inmediato y otras medidas correctoras adecuadas se deben iniciar (ver también Advertencias).

Adición de tiazolidinedionas a la terapia con glibenclamida y metformina clorhidrato:

Hipoglucemia: Los pacientes que reciben glibenclamida y metformina clorhidrato en combinación con una tiazolidindiona pueden estar en riesgo de hipoglucemia.

Aumento de peso: El aumento de peso se observó con la adición de rosiglitazona a glibenclamida/metformina clorhidrato, similar a la reportada para la terapia tiazolidindiona sola.

Efectos hepáticos: Cuando una tiazolidindiona se utiliza en combinación con glibenclamida y metformina clorhidrato, el control periódico de pruebas de función hepática debe ser realizado de acuerdo con las recomendaciones etiquetadas para la tiazolidinadiona.

Información para los pacientes:

Glibenclamida y metformina clorhidrato: Los pacientes deben ser informados de los riesgos y beneficios potenciales de glibenclamida y metformina clorhidrato y modos alternativos de tratamiento. También deben ser informados acerca de la importancia de la adherencia a las instrucciones de la dieta, un programa de ejercicio regular, y el análisis regular de glucemia, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.

El riesgo de acidosis láctica asociada con metformina, sus síntomas y las condiciones que predisponen a su desarrollo, como se señala en las secciones de Advertencias y Precauciones, se debe explicar a los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de suspender inmediatamente glibenclamida y metformina clorhidrato y notificarán rápidamente a su profesional de salud si una hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos se producen. Una vez que el paciente está estabilizado con cualquier nivel de dosis de glibenclamida y metformina clorhidrato, síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de la terapia con metformina, es improbable que sean relacionados con los fármacos. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben ser explicados a los pacientes y los miembros responsables de la familia.

Los pacientes deben ser aconsejados contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras reciben glibenclamida y metformina clorhidrato. (Ver Información del Paciente impreso a continuación).

Pruebas de laboratorio: Mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas (FBG) y HbA1c se deben realizar para controlar la respuesta terapéutica.

Se debe realizar un control inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, la hemoglobina/hematocrito y de índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica), al menos una vez al año. Mientras que la anemia megaloblástica rara vez se ha visto con la terapia con metformina, si se sospecha esto, se debe descartar la deficiencia de vitamina B12.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Consideraciones generales: La dosis de GLICENEX DUO debe ser individualizada en función de la eficacia y la tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg glibenclamida/2000 mg de metformina. GLICENEX DUO debe administrarse con las comidas y se debe iniciar con una dosis baja, con un aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, con el fin de evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la glibenclamida), reducir los efectos secundarios gastrointestinales (en gran parte debido a la metformina), y permitir la determinación de la dosis mínima efectiva para el control adecuado de la glucosa en sangre para el paciente individual.

Con el tratamiento inicial y durante el ajuste de dosis, el seguimiento apropiado de glucosa en sangre se debe utilizar para determinar la respuesta terapéutica a GLICENEX DUO y para identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. A partir de entonces, la HbA1c se debe medir a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la eficacia de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es disminuir la FPG, PPG, y HbA1c a lo normal o lo más cerca posible de lo normal. Idealmente, la respuesta a la terapia debe ser evaluada utilizando HbA1c (hemoglobina glicosilada), que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la FPG solo.

No se han realizado estudios específicamente para examinar la seguridad y eficacia del cambio a la terapia con GLICENEX DUO en pacientes que toman glibenclamida concomitante (u otra sulfonilurea) y metformina. Los cambios en el control glucémico pueden ocurrir en estos pacientes, ya sea con una posible hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y un control adecuado.

GLICENEX DUO en pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio:

Dosis inicial recomendada: 1.25 mg/250 mg una o dos veces al día con las comidas.

Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede ser satisfactoriamente controlada con una dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de GLICENEX DUO es de 1.25 mg/250 mg una vez al día con una comida. Como terapia inicial en pacientes con una situación basal de HbA1c >9% o un FPG >200 mg/dl, puede ser utilizado una dosis inicial de 1.25 mg/250 mg de GLICENEX DUO dos veces al día con las comidas por la mañana y por la noche. Los aumentos de dosificación deben realizarse con incrementos de 1.25 mg/250 mg al día cada 2 semanas hasta la dosis mínima efectiva necesaria para un control adecuado de la glucemia. En ensayos clínicos de GLICENEX DUO como terapia inicial, no hubo ninguna experiencia con dosis diarias totales >10 mg/2000 mg por día. GLICENEX DUO de 5 mg/500 mg no debe ser utilizado como tratamiento inicial debido a un aumento del riesgo de hipoglucemia.

GLICENEX DUO Uso en pacientes con un control glucémico inadecuado con una sulfonilurea y/o metformina:

Dosis inicial recomendada: 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg dos veces al día con las comidas.

Para los pacientes no controlados adecuadamente con glibenclamida (u otra sulfonilurea) o metformina en monoterapia, la dosis inicial recomendada de GLICENEX DUO es de 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg dos veces al día con las comidas por la mañana y la tarde. Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de GLICENEX DUO no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida o metformina que ya se están tomando. La dosis diaria se debe ajustar en incrementos de no más de 5 mg/500 mg hasta la dosis mínima efectiva para conseguir un control adecuado de glucosa en la sangre o hasta una dosis máxima de 20 mg/2000 mg por día.

Para los pacientes tratados previamente con terapia de combinación de glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina, si cambia a GLICENEX DUO, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que ya se están tomando. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de la hipoglucemia después de tal cambio y de la dosis de GLICENEX DUO debe ajustarse como se describe arriba para conseguir un control adecuado de la glucemia.

Adición de tiazolidinedionas a la terapia con GLICENEX DUO: Para los pacientes no controlados adecuadamente en terapia con GLICENEX DUO, una tiazolidindiona se puede añadir a la terapia con GLICENEX DUO. Cuando una tiazolidindiona se añade a la terapia con GLICENEX DUO, la dosis actual de GLICENEX DUO se puede continuar y la tiazolidindiona puede ser iniciada en su dosis inicial recomendada. Para pacientes que necesitan un control glucémico adicional, la dosis de la tiazolidinadiona se puede aumentar en función de su esquema de titulación recomendado. El control glucémico mayor alcanzable con GLICENEX DUO más tiazolidindiona puede aumentar el potencial de hipoglucemia en cualquier momento del día. En los pacientes que desarrollan hipoglucemia cuando se recibe GLICENEX DUO y una tiazolidindiona, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del componente de glibenclamida GLICENEX DUO. Como es clínicamente justificado, también se debe considerar el ajuste de las dosis de los otros componentes del régimen antidiabético.

Pacientes que están recibiendo Colesevelam: Cuando colesevelam se coadministra con glibenclamida, la concentración plasmática máxima y la exposición total a la glibenclamida se reducen. Por lo tanto, Glicenex DUO debe administrarse al menos 4 horas antes del colesevelam.

Poblaciones específicas de pacientes: GLICENEX DUO no se recomienda su uso durante el embarazo. La dosificación inicial y de mantenimiento de GLICENEX DUO debe ser conservador en pacientes con edad avanzada, debido a la posibilidad de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los ancianos, debilitados, y los pacientes desnutridos no debe titularse a la dosis máxima de GLICENEX DUO para evitar el riesgo de hipoglucemia. La monitorización de la función renal es necesaria para ayudar en la prevención de la metformina asociada a acidosis láctica, particularmente en los ancianos. (Ver Advertencias).

SOBREDOSIS

Glibenclamida: La sobredosis de sulfonilureas, incluyendo por comprimidos de glibenclamida, puede producir hipoglucemia. Leves síntomas de hipoglucemia, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben ser tratados agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis del fármaco y/o patrones de comida. Estrecha vigilancia debe continuar hasta que el médico está seguro de que el paciente este fuera de peligro. Las reacciones hipoglucémicas con coma, crisis u otros trastornos neurológicos no son frecuentes, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha coma hipoglucémico, el paciente debe recibir una inyección intravenosa rápida de una solución concentrada de glucosa (50%). Esto debe ser seguido por una infusión continua de una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga la glucosa en sangre a un nivel por encima de 100 mg/dL. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

Metformina clorhidrato: Se ha producido sobredosis de metformina clorhidrato, incluyendo la ingestión de cantidades> 50 g. La hipoglucemia se informó en aproximadamente el 10% de los casos, pero ninguna asociación causal con la metformina clorhidrato ha sido establecida. La acidosis láctica también se ha reportado en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver Advertencias). La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación del fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha la sobredosis de metformina.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: Glibenclamida y metformina clorhidrato, son 2 agentes hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Glibenclamida parece disminuir la glucosa en sangre, estimulando la liberación de insulina desde el páncreas, un efecto que depende de funcionamiento de las células beta de los islotes pancreáticos. El mecanismo por el cual la glibenclamida disminuye la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo no ha sido claramente establecido. Con la administración crónica en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto reductor de glucosa en sangre persiste a pesar de una disminución gradual en la respuesta secretora de insulina a la droga. Efectos extrapancreáticos pueden estar implicados en el mecanismo de acción de las sulfonilureas hipoglucémicas orales.

La metformina clorhidrato es un agente antidiabético que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. La metformina clorhidrato disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y su utilización.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más 25 °C.

Fecha revisión del texto: Octubre 2013

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PERIODO DE VALIDEZ: 2 años.