COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

GESTAGRAMIN: Cada COMPRIMIDOS RECUBIERTOS DE LIBERACIÓN RETARDADA contiene:

Doxilamina succinato 10 mg

Piridoxina clorhidrato 10 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES:

GESTAGRAMIN está indicado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo en mujeres que no responden al tratamiento tradicional.

Limitaciones de uso:

No se ha estudiado GESTAGRAMIN en mujeres con hiperemesis gravídica.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de GESTAGRAMIN es desconocida.

Farmacocinética: La farmacocinética de GESTAGRAMIN se ha caracterizado en mujeres adultas sanas no embarazadas. Resultados farmacocinéticos de doxilamina y piridoxina, incluidos sus metabolitos de la vitamina B6, piridoxal, fosfato de piridoxal 5", piridoxamina y fosfato de piridoxamina 5", se resumen en las Tablas 2 a 5.

Absorción: Se realizó un estudio abierto de dosis única (dos comprimidos) y dosis múltiple (cuatro comprimidos diarios), para evaluar la seguridad y el perfil farmacocinético de doxilamina succinato + piridoxina clorhidrato administrado en mujeres adultas sanas no embarazadas. Fueron administradas dosis única (dos comprimidos antes de acostarse) en los días 1 y 2. Fueron administradas dosis múltiples (un comprimido por la mañana, un comprimido por la tarde y dos comprimidos al acostarse) en los días 3-18.

Las muestras de sangre para el análisis farmacocinético fueron recogidas antes y después de las dosis en los días 2 y 18, así como antes de la dosis única al acostarse (concentración mínima) en los días 9, 10, 11, 16, 17 y 18.

La doxilamina y piridoxina son absorbidas en el tracto gastrointestinal, principalmente en el yeyuno.

La Cmax de doxilamina y piridoxina se obtiene dentro de las 7.5 y 5.5 horas, respectivamente.

Tabla 2 – Farmacocinética de dosis única y dosis múltiple de GESTAGRAMIN en mujeres adultas saludables no embarazadas

La administración de dosis múltiples de GESTAGRAMIN resulta en concentraciones crecientes de doxilamina así como incrementos de Cmax de doxilamina y AUC0-last de absorción. El tiempo para alcanzar la concentración máxima no se ve afectada por dosis múltiples. La media del índice de acumulación es más del 1.0 lo que sugiere que la doxilamina se acumula tras dosis múltiples (véase Tabla 3).

Aunque no se observó acumulación alguna de piridoxina, la media del índice de acumulación para cada metabolito (piridoxal, fosfato piridoxal 5’ y fosfato de piridoxamina 5’) es mayor del 1.0 después de la administración de dosis múltiples de GESTAGRAMIN. El tiempo para alcanzar la concentración máxima no se ve afectado por dosis múltiples (véase Tabla 2).

Tabla 3 – Farmacocinética de la doxilamina y piridoxina después de la administración de dosis única y dosis múltiple de GESTAGRAMIN en mujeres adultas sanas no embarazadas.

Efectos de los alimentos: La administración de alimentos retarda la absorción de la doxilamina y piridoxina. Este retraso está asociado con una concentración máxima inferior de doxilamina, pero el grado de absorción no se ve afectado (ver Tabla 4).

El efecto de los alimentos en la concentración máxima y el grado de absorción del componente de la piridoxina es más complejo debido a los metabolitos piridoxales, fosfato piridoxal 5’ y fosfato de piridoxamina 5’ que también contribuyen a la actividad biológica. Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad de la piridoxina, reduciendo su Cmax y AUC en aproximadamente 50% comparado con las condiciones de ayuno. Igualmente, los alimentos reducen significativamente el AUC piridoxal y reduce su Cmax en 50% comparado con las condiciones de ayuno. Por el contrario, los alimentos incrementan ligeramente el Cmax de fosfato piridoxal 5’ y el grado de absorción.

En cuanto a la piridoxamina y el fosfato de piridoxamina 5’, la tasa y el grado de absorción parecen reducirse bajo condiciones donde ya se ingirió algún alimento.

Tabla 4 – Farmacocinética de la doxilamina y piridoxina después de la administración de GESTAGRAMIN bajo condiciones de ayuno o donde ya se ingirió alimentos en mujeres adultas sanas no embarazadas

Distribución: La piridoxina está altamente vinculada a la proteína, principalmente a la albumina. Su principal metabolito activo, fosfato piridoxal 5’ (PLP) representa al menos el 60% de las concentraciones circulantes de vitamina B6.

Metabolismo: La doxilamina es biotransformada en el hígado por N-desalquilación en sus metabolitos principales, N-desmetil-doxilamina y N, N-didesmetildoxilamina.

La piridoxina es un profármaco metabolizado principalmente en el hígado.

Excreción: Los metabolitos principales de la doxilamina, N-desmetil-doxilamina y N, N-didesmetilodoxilamina, son excretados por el riñón.

La semivida de eliminación terminal de la doxilamina y la piridoxina es de 12.5 horas y 0.5 horas, respectivamente (véase Tabla 5).

Tabla 5 – Eliminación terminal de vida media (T1/2el) para GESTAGRAMIN administrado como dosis única de 02 comprimidos en condiciones de ayuno en mujeres adultas sanas no embarazadas

Uso en poblaciones específicas:

• Raza: No se ha realizado estudios farmacocinéticos relacionados con la raza.

• Trastorno hepático: No se ha realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con trastornos hepáticos.

• Trastorno renal: No se ha realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con trastornos renales.

Toxicología no clínica:

Carcinogénesis, mutagénesis y problemas de fertilidad:

Carcinogénesis: Se han realizado estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones con doxilamina succinato. La doxilamina succinato posiblemente no tenga potencial carcinogénico en humanos. No se evaluado el potencial carcinogénico de la piridoxina clorhidrato.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Manitol M 100, óxido de polietileno 60, butilhidroxitolueno, colorante D&C rojo N° 27 laca aluminica, talco, estearato de magnesio vegetal, copolímero del ácido metacrílico / etilacrilato (1:1) tipo B, trietilcitrato, dióxido de titanio.

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: 24 meses

Precauciones especiales de conservación: Almacenar a una temperatura no mayor de 30 °C

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial para su eliminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

FARMINDUSTRIA S.A.

Teléfono: 2212100

farmacovigilancia@farmindustria.com.pe

CONTRAINDICACIONES:

GESTAGRAMIN está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad conocida a doxilamina succinato, a otros antihistamínicos derivados de etanolamina, piridoxina clorhidrato o cualquier ingrediente inactivo en la formulación.

• Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) intensifican y prolongan los efectos adversos del sistema nervioso central de GESTAGRAMIN.

REACCIONES ADVERSAS:

Se mencionan las siguientes reacciones adversas en otras secciones del inserto:

• Somnolencia

• Caídas u otros accidentes resultantes del efecto del uso combinado de GESTAGRAMIN con depresores del SNC, incluido el alcohol.

Experiencia de estudios clínicos: Debido a que se realiza estudios clínicos bajo condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en estudios clínicos de un medicamento no pueden ser comparadas directamente con tasas en estudios clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad y eficacia de doxilamina succinato 10 mg + piridoxina clorhidrato 10 mg, fueron comparadas al placebo en un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico en 261 mujeres con náuseas y vómitos del embarazo. La edad gestacional media al momento del registro fue de 9,3 semanas, rango de gestación de 7 a 14 semanas.

Las reacciones adversas para doxilamina succinato 10mg + piridoxina clorhidrato 10 mg que ocurrieron con una incidencia de ≥5% y superaron la incidencia del placebo, se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Número (%) de sujetos con ≥ 5% de reacciones adversas, en un estudio controlado con placebo de 15 días de doxilamina succinato 10mg + piridoxina clorhidrato 10 mg (Sólo se muestran aquellas reacciones adversas que ocurren en una incidencia de ≥5% y en una incidencia mayor con doxilamina succinato 10mg + piridoxina clorhidrato 10 mg que con placebo)

Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas, en orden alfabético, se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de la combinación de doxilamina succinato 10 mg + piridoxina clorhidrato 10 mg. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

• Trastornos cardíacos: Disnea, palpitaciones, taquicardia

• Trastornos del oído y laberinto: Vértigo

• Trastornos visuales: Visión borrosa, molestias visuales

• Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea

• Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: Molestias en el pecho, fatiga, irritabilidad, malestar.

• Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad

• Trastornos del sistema nervioso: Mareo, dolor de cabeza, migrañas, parestesia, hiperactividad psicomotora.

• Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, desorientación, insomnio, pesadillas.

• Trastornos renales y urinarios: Disuria, retención urinaria

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hiperhidrosis, prurito, erupción, erupción maculopapular.

INTERACCIONES:

Interacciones medicamentosas: El uso de GESTAGRAMIN está contraindicado en mujeres que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que prolongan e intensifican los efectos anticolinérgicos (secado) de los antihistamínicos. No se recomienda el uso concomitante de alcohol y otros depresores del SNC (como sedantes hipnóticos y tranquilizantes) con GESTAGRAMIN.

Interacciones medicamento-alimento: Un estudio de los efectos de los alimentos demostró que la demora en el inicio de la acción de GESTAGRAMIN puede retrasarse aún más, y podría ocurrir una reducción en la absorción cuando se toman los comprimidos con alimentos. Por lo tanto, GESTAGRAMIN debe tomarse con el estómago vacío con un vaso de agua.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Actividades que requieren estado de alerta mental: GESTAGRAMIN puede causar somnolencia debido a las propiedades anticolinérgicas de la doxilamina succinato, un antihistamínico. Las mujeres deben evitar realizar actividades que requieran un estado completo de alerta mental, tales como conducir vehículos u operar maquinaria pesada, mientras usan GESTAGRAMIN hasta que el profesional de la salud le autorice a hacerlo.

No se recomienda el uso de GESTAGRAMIN si una mujer utiliza simultáneamente depresores del sistema nervioso central (SNC) incluido el alcohol.

La combinación puede provocar somnolencia severa que puede ocasionar caídas o accidentes.

Condiciones médicas concomitantes: GESTAGRAMIN tiene propiedades anticolinérgicas y, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en mujeres con: asma, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, úlcera péptica estenosante, obstrucción piloroduodenal y obstrucción urinaria del cuello de la vejiga.

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo: Embarazo de categoría A.

GESTAGRAMIN está destinado al uso en mujeres embarazadas.

La combinación de doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato ha sido objeto de muchos estudios epidemiológicos (cohorte, control de casos y meta-análisis) diseñados para detectar la posible teratogenicidad. Un estudio de meta-análisis de 16 cohorte y 11 estudios de control de casos publicados entre 1963 y 1991 no reportaron riesgo creciente de malformaciones por exposiciones en el primer trimestre al doxilamina succinato + piridoxina clorhidrato, con o sin clorhidrato de diciclomina. Un segundo estudio de meta-análisis de 12 cohorte y 5 estudios de control de casos, publicados entre 1963 y 1985 no reportaron relaciones estadísticamente significativas entre las anormalidades fetales y uso en el primer trimestre de la combinación de doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato con o sin clorhidrato de diciclomina.

Datos en animales: Se han estudiado los efectos de doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato en el desarrollo embriofetal en ratas y monos.

Una vez que el tratamiento diario de ratas preñadas con doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato durante la organogénesis (día de gestación (DG) 6-15) dio como resultado resorciones fetales incrementadas, peso reducido del cuerpo fetal y variaciones esqueléticas incrementadas con osificación reducida en dosis 60 a 100 veces la dosis clínica más alta sobre la base del área superficial del cuerpo.

Monos cynomolgus preñadas fueron tratadas una vez diariamente con doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato durante la organogénesis (GD 22-50). Al nacer, no se observaron malformaciones, así como ninguna evidencia de toxicidad en el embrión, feto o maternal a dosis de hasta 3,2 veces la dosis clínica más alta propuesta en base del área superficial del cuerpo. En un estudio diseñado de manera similar en monos cynomolgus, monos rhesus y babuinos preñadas, se observaron defectos septales ventriculares (DSV) en fetos prematuros (GD 100). Las dosis utilizadas en este estudio fueron 0,5 a 20 veces superior a la dosis sobre la base del área superficial del cuerpo, sin ninguna relación entre la dosis y la incidencia de la DSV. No se presentaron DSV en monos recién nacidos al término. No se observaron DSV en el GD 100 en monos cynomolgus cuando se les administro la combinación de doxilamina succinato y piridoxina clorhidrato por períodos de 4 días entre el día 22 y 41 de gestación.

Madres lactantes: Las mujeres no deben dar de lactar mientras usan GESTAGRAMIN.

El peso molecular de doxilamina succinato es lo suficientemente bajo por lo que se puede esperar que pase a la leche materna. Se han reportado excitación, irritabilidad y sedación en los lactantes presuntamente expuestos a doxilamina succinato a través de la leche materna. Los infantes con apnea u otros síndromes respiratorios pueden ser particularmente vulnerables a los efectos sedantes de GESTAGRAMIN que resulta en un empeoramiento de su apnea o afecciones respiratorias.

La piridoxina clorhidrato es excretada en la leche materna. No se han presentado reportes de incidentes adversos en infantes presumiblemente expuestos a piridoxina clorhidrato a través de la leche materna.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GESTAGRAMIN en niños menores de 18 años de edad.

Se han reportado muertes por sobredosis de doxilamina en niños. Los casos de sobredosis se han caracterizado por estado de coma, crisis de gran mal y paro cardiorrespiratorio. Los niños parecen estar expuestos a un alto riesgo de paro cardiorrespiratorio. Se ha reportado una dosis tóxica para los niños de más de 1,8 mg/kg. Un niño de 3 años murió 18 horas después de la ingestión de 1.000 mg de doxilamina succinato. Sin embargo, no existe correlación alguna entre la cantidad de doxilamina ingerida, el nivel plasmático de doxilamina y la sintomatología clínica.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Información de dosificación: Inicialmente, tome dos comprimidos recubiertos de liberación retardada de GESTAGRAMIN por vía oral antes de acostarse (Día 1). Si esta dosis controla adecuadamente los síntomas, al día siguiente, continúe tomando dos comprimidos diariamente al acostarse. No obstante, si los síntomas persisten en la tarde del día 2, tome la dosis usual de dos comprimidos al acostarse esa noche, luego tome tres comprimidos al iniciar el día 3 (un comprimido por la mañana y dos comprimidos al acostarse). Si estos tres comprimidos controlan adecuadamente los síntomas en el día 4, continúe tomando tres comprimidos diarios. De lo contrario, tome cuatro comprimidos al iniciar el día 4 (un comprimido por la mañana, un comprimido a media tarde y dos comprimidos a la hora de acostarse).

La dosis máxima recomendada es de cuatro comprimidos diarios (uno por la mañana, uno en la mitad de la tarde y dos al acostarse).

Tome con el estómago vacío con un vaso de agua. Ingiera los comprimidos enteros. No triture, mastique, o dividida los comprimidos de GESTAGRAMIN.

Tome como una prescripción diaria y no según sea necesario. Reevaluar a la paciente para observar la necesidad continua de GESTAGRAMIN a medida que avanza su embarazo.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas de sobredosis: GESTAGRAMIN es una formulación de liberación retardada, por lo tanto, los signos y síntomas de intoxicación podrían no ser notorios inmediatamente.

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir agitación, sequedad de boca, pupilas dilatadas, somnolencia, vértigo, confusión mental y taquicardia.

A dosis tóxicas, doxilamina presenta efectos anticolinérgicos, incluyendo convulsiones, rabdomiolisis, insuficiencia renal aguda y la muerte.

Tratamiento de la sobredosis: Si se requiere tratamiento, este consistirá en lavado gástrico o carbón activado, irrigación completa de los intestinos y tratamiento sintomático. Para obtener información adicional sobre el tratamiento de sobredosis, llame a un centro de control de envenenamientos.