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Bandera Perú
GAZYVA Concentrado en solución para infusión
Marca

GAZYVA

Sustancias

OBINUTUZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Concentrado en solución para infusión

Presentación

1 Vial (vidrio de tipo I) con tapón (caucho bromobutilo) y un sello (aluminio) con cápsula levadiza, 40 ml, 1000 Miligramos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Un vial de 40 mL de concentrado contiene 1000 mg de obinutuzumab, que corresponde con una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado tipo II de la subclase IgG1 obtenido mediante la humanización del anticuerpo murino B-Ly1 parental y producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino mediante técnicas de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, véase Lista de excipientes.


FORMA FARMACÉUTICA:

Concentrado para solución para perfusión.


LISTA DE EXCIPIENTES:

• L-histidina

• Clorhidrato de L-histidina monohidrato

• Trehalosa dihidrato

• Poloxámero 188

• Agua para inyección

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Anticuerpo monoclonal/Agente antineoplásico e inmunomodulador.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Leucemia Linfática Crónica (LLC):

GAZYVA® está indicado en combinación con clorambucilo para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC), no tratados previamente y con comorbilidades que les hace no ser adecuados para un tratamiento basado en una dosis completa de fludarabina (véase Propiedades farmacodinámicas).

Linfoma Folicular (LF):

GAZYVA® en combinación con quimioterapia seguido de GAZYVA® en terapia de mantenimiento en pacientes que alcanzan algún tipo de respuesta, está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente (véase Propiedades farmacodinámicas).

GAZYVA® en combinación con bendamustina seguido de GAZYVA® en mantenimiento, está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular (LF) que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC15

Mecanismo de acción:

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado tipo II del isotipo IgG1 modificado por glicoingeniería. Actúa específicamente sobre el bucle extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de linfocitos pre-B y B maduros malignos y no malignos, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células de plasma normales u otro tejido normal.

La modificación por glicoingeniería de la parte Fc de obinutuzumab aumenta la afinidad por los receptores de FcgRIII en células efectoras inmunes, tales como células natural killer (NK), macrófagos y monocitos, en comparación con los anticuerpos que no han sido modificados por glicoingeniería.

En estudios no clínicos, obinutuzumab induce la muerte celular directa y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) mediante el reclutamiento de células efectoras inmunes FcgRIII positivas. Además, in vivo, obinutuzumab media un bajo grado de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). En comparación con el anticuerpo tipo I, obinutuzumab, un anticuerpo tipo II, se caracteriza por una mayor inducción de muerte celular directa con una reducción concomitante de la CDC a una dosis equivalente. Obinutuzumab, anticuerpo modificado por glicoingeniería, se caracteriza por una mayor ADCC y ADCP en comparación con los anticuerpos no modificados por glicoingeniería a una dosis equivalente. En modelos con animales, obinutuzumab media una potente depleción de células B y eficacia antitumoral.

En el estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, el 91% de los pacientes evaluables (40 de 44) tratados con GAZYVA® experimentó depleción de células B (definido como recuentos de células B CD19+ <0.07 × 109/L) al finalizar el periodo de tratamiento y se mantuvo la depleción durante los primeros 6 meses de seguimiento. Se observó una recuperación de las células B dentro de los 12 a 18 meses de seguimiento en el 35% de los pacientes (14 de 40) sin progresión de la enfermedad y en el 13% (5 de 40) con progresión de la enfermedad.

Eficacia clínica y seguridad:

Leucemia Linfática Crónica: Se llevó a cabo un estudio clínico de fase III internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, en dos etapas y tres brazos (BO21004/CLL11) para investigar la eficacia y seguridad de GAZYVA® más clorambucilo (GClb) comparado con rituximab más clorambucilo (RClb) o clorambucilo (Clb) en monoterapia, en pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente y con comorbilidades.

Previo a la inclusión, los pacientes tendrían que tener LLC CD20+ demostrada, y una o ambas de las siguientes medidas de patologías coexistentes: puntuación de comorbilidad (CIRS) de más de 6 o función renal reducida con un valor de ClCr < 70 mL/min.

Se excluyeron los pacientes con función hepática inadecuada, pruebas de la función hepática de grado 3 según Criterios terminológicos comunes para reacciones adversas del National Cancer Institute (AST, ALT >5 × ULN durante >2 semanas; bilirrubina >3 × ULN) y función renal inadecuada (ClCr <30 mL/min). Se excluyeron los pacientes con una puntuación de 4 en la escala CIRS por insuficiencia en uno o varios órganos individuales o sistemas, a excepción del sistema de ojos, oídos, nariz, garganta y laringe.

Un total de 781 pacientes fueron asignados de forma aleatoria en el tratamiento con GAZYVA® más clorambucilo, rituximab más clorambucilo o clorambucilo en monoterapia, en una proporción de 2:2:1, respectivamente. En la fase 1a se comparó GAZYVA® más clorambucilo con clorambucilo en monoterapia en 356 pacientes, y en la fase 2 se comparó GAZYVA® más clorambucilo con rituximab más clorambucilo en 663 pacientes. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 7 y en las imágenes 1 a 3.

En la mayoría de los pacientes, GAZYVA® se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de 1000 mg el día 1, el día 8 y el día 15 del primer ciclo de tratamiento. A fin de reducir la cantidad de reacciones relacionadas con la perfusión en los pacientes, se realizó una modificación y 140 pacientes recibieron la primera dosis de GAZYVA® en 2 días (Día 1 [100 mg] y Día 2 [900 mg]) (véase posología y forma de administración; advertencias y precauciones especiales de empleo). En los ciclos de tratamiento posteriores (ciclos 2 a 6), los pacientes recibieron 1000 mg de GAZYVA® el día 1 solamente. El clorambucilo se administró por vía oral a razón de 0,5 mg/kg de peso corporal el día 1 y el día 15 en todos los ciclos de tratamiento (1 a 6).

Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los distintos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (95%) y de sexo masculino (61%). La mediana de edad fue de 73 años, y un 44% de los pacientes tenía 75 años o más. Al inicio, el 22% de los pacientes estaba en estadio de Binet A; el 42%, en estadio de Binet B y el 36%, en estadio de Binet C.

La mediana de la puntuación de comorbilidad fue de 8 y el 76% de los pacientes incluidos tenía una puntuación de comorbilidad superior a 6. La mediana estimada del ClCr fue de 62 mL/min y el 66% de los pacientes tenía un ClCr <70 mL/min. El 42% de los pacientes incluidos tenían ambos, un ClCr <70 mL/min y una puntuación de comorbilidad >6. El 34% de los pacientes se incluyeron solo por su puntuación de comorbilidad y el 23% de los pacientes, solo por su función renal reducida.

Las patologías coexistentes notificadas con mayor frecuencia (utilizando un punto de corte de 30% o superior), según la clasificación de órganos del sistema MedDRA, son: trastornos vasculares (73%), trastornos cardiacos (46%), trastornos gastrointestinales (38%), trastornos del metabolismo y de la nutrición (40%), trastornos renales y urinarios (38%), trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (33%).

Tabla 7. Resumen de la eficacia del estudio BO21004/CLL11

Fase 1a

Fase 2

Clorambucilo

N= 118

GAZYVA® + clorambucilo

N= 238

Rituximab + clorambucilo N= 330

GAZYVA® + clorambucilo N= 333

Mediana de tiempo de observación de 22,8 meses

Mediana de tiempo de observación de 18,7 meses

Variable principal

SLP evaluada por el investigador (SLP-INV)a

Número (%) de pacientes con evento

96 (81.4%)

93 (39.1%)

199 (60.3%)

104 (31.2%)

Mediana de duración hasta el evento (meses)

11.1

26.7

15.2

26.7

Hazard ratio (IC 95%)

0.18 [0.13; 0.24]

0.39 [0.31; 0.49]

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)

<0.0001

<0.0001

Variables secundarias destacables

SLP evaluada por CRI (SLP-CRI)a

Número (%) de pacientes con evento

90 (76.3%)

89 (37.4%)

183 (55.5%)

103 (30.9%)

Mediana de duración hasta el evento (meses)

11.2

27.2

14.9

26.7

Hazard ratio (IC 95%)

0.19 [0.14; 0.27]

0.42 [0.33; 0.54]

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)

<0.0001

<0.0001

Tasa de respuesta al final del tratamiento

Número de pacientes incluidos en el análisis

118

238

329

333

Respondedores (%)

37 (31.4%)

184 (77.3%)

214 (65.0%)

261 (78.4%)

No respondedores (%)

81 (68.6%)

54 (22.7%)

115 (35.0%)

72 (21.6%)

Diferencia en tasa de respuesta (IC 95%)

45.95 [35.6; 56.3]

13.33 [6,4; 20.3]

Valor p (prueba de chi cuadrado)

<0.0001

0.0001

Numero de respondedores totalesc (%)

0 (0.0%)

53 (22.3%)

23 (7.0%)

69 (20.7%)

Remisión molecular al final del tratamientod

Número de pacientes incluidos en el análisis

90

168

244

239

EMR negativae (%)

0 (0%)

45 (26.8%)

6 (2.5%)

61 (25.5%)

EMR positivaf (%)

90 (100%)

123 (73.2%)

238 (97.5%)

178 (74.5%)

Diferencia en tasa EMR, (IC 95%)

26.79 [19.5; 34.1]

23.06 [17.0; 29.1]

Supervivencia libre de evento

Número (%) de pacientes con evento

103 (87.3%)

104 (43.7%)

208 (63.0%)

118 (35.4%)

Mediana de duración hasta el evento (meses)

10.8

26.1

14.3

26.1

Hazard ratio (IC 95%)

0.19 [0.14; 0.25]

0.43 [0.34; 0.54]

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)

<0.0001

<0.0001

Tiempo hasta nuevo tratamiento antileucémico

Número (%) de pacientes con evento

65 (55.1%)

51 (21.4%)

86 (26.1%)

55 (16.5%)

Mediana de duración hasta el evento (meses)

14.8

-

30.8

-

Hazard ratio (IC 95%)

0,24 [0.16; 0.35]

0.59 [0.42; 0.82]

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)

<0.0001

<0.0018

Supervivencia global

Número (%) de pacientes con evento

24 (20.3%)

22 (9.2%)

41 (12.4%)

28 (8.4%)

Mediana de duración hasta el evento (meses)

NA

NA

NA**

NA**

Hazard ratio (IC 95%)

0.41 [0.23; 0.74]

0.66 [0.41; 1.06]**

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)

0.0022

0.0849**

CRI: Comité de Revisión Independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: hazard ratio; IC: intervalos de confianza, EMR: enfermedad mínima residual a Definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de progresión, recaída o muerte por cualquier causa según la valoración del investigador b Estratificado por el estadio de Binet al inicio c Incluye 11 pacientes en el grupo GClb con respuesta completa con recuperación medular incompleta d Sangre y médula ósea combinadas e La negativización de la EMR se define como un resultado por debajo de 0,0001

f Incluye pacientes EMR positivos y pacientes que progresaron o murieron antes de finalizar el tratamiento NA = no alcanzado

** Datos aún no maduros

La supervivencia global de la fase 1a se presenta en la imagen 2. La supervivencia global de la fase 2 continuará bajo seguimiento y aún no está madura. Los resultados de SLP del análisis de subgrupos (es decir, sexo, edad, estadios de Binet, ClCr, puntuación CIRS, beta2-microglobulina, estado IGVH, anomalías cromosómicas, recuento de linfocitos al inicio) estuvieron en línea con los resultados observados en la población por intención de tratar. El riesgo de muerte o de progresión de la enfermedad fue menor en el grupo tratado con GClb que en el grupo tratado RClb y en el grupo tratado con Clb, en todos los subgrupos excepto en el subgrupo de pacientes con deleción 17p. En el pequeño subgrupo de pacientes con deleción 17p sólo se observó una tendencia positiva comparado a clorambucilo (HR=0.42, p=0.0892); no se observó beneficio comparado a RClb. Por subgrupos, la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte osciló desde 92% a 58% para GClb frente a Clb en monoterapia y 72% a 29% para GClb frente RClb.

Imagen 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP evaluada por el investigador en la fase 1a en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

Imagen 2. Curva de Kaplan-Meier de SG de la fase 1a en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

Imagen 3. Curva de Kaplan-Meier de SLP evaluada por el investigador en la fase 2 en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

Calidad de vida:

En los cuestionarios QLQC30 y QLQ-LLC-16 llevados a cabo durante el periodo de tratamiento, no se observaron diferencias sustanciales en ninguna de las subescalas. Los datos durante el seguimiento, especialmente sobre el grupo tratado con clorambucilo en monoterapia, son limitados. Sin embargo, no se han detectado diferencias sustanciales en la calidad de vida durante el seguimiento hasta la fecha.

Las evaluaciones de calidad de vida relacionadas con la salud, específicamente en lo relativo al cansancio durante el periodo de tratamiento, mostraron diferencias que no fueron estadísticamente significativas, lo que sugiere que la adición de GAZYVA® al régimen de clorambucilo no aumenta la sensación de cansancio en los pacientes.

Linfoma Folicular:

Pacientes con linfoma folicular no tratados previamente (estudio BO21223/GALLIUM): En un estudio clínico fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado (BO21223/GALLIUM), se evaluaron 1202 pacientes con LF grado 1-3a avanzado no tratados previamente (estadío II con enfermedad tipo bulky, estadío III/IV). Los pacientes con LF grado 3b fueron excluidos de este estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir GAZYVA® (n=601 pacientes) o rituximab (n=601 pacientes) en combinación con quimioterapia (bendamustina, CHOP o CVP), seguido de GAZYVA® o rituximab en mantenimiento en pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial.

GAZYVA® se administró por perfusión intravenosa como una dosis de 1000 mg en los Días 1, 8 y 15 del Ciclo 1, y el Día 1 de ciclos posteriores. En total, se administraron seis ciclos de GAZYVA® (cada 28 días) en combinación con seis ciclos de bendamustina, y un total de ocho ciclos de GAZYVA® (cada 21 días) en combinación con seis ciclos de CHOP u ocho ciclos de CVP. GAZYVA® se administró antes de la quimioterapia. Bendamustina se administró de forma intravenosa los días 1 y 2 para todos los ciclos de tratamiento (ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m2/día cuando se administra en combinación con GAZYVA®. Se administró la dosis estándar de CHOP y CVP. Después de los ciclos 6-8, en combinación con quimioterapia, los pacientes respondedores recibieron GAZYVA® como tratamiento de mantenimiento cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o hasta 2 años.

Los datos demográficos y las características basales de la población de pacientes estuvieron bien equilibrados entre los grupos de tratamiento; la mediana de la edad era 59 años, el 81% eran caucásicos, el 53% eran mujeres, el 79% tenía una escala FLIPI ≥ 2 y el 7% tenía estadio II (bulky), el 35% tenía estadio III y el 57% tenía estadio IV de la enfermedad, el 44% tenía enfermedad tipo Bulky (> 7 cm), el 34% tenía al menos un síntoma-B al inicio y el 97% tenía un estado funcional de ECOG de 0-1 al inicio. El 57% recibieron bendamustina, el 33% recibieron CHOP y el 10% recibieron quimioterapia de CVP.

Los resultados de eficacia para los pacientes con LF no tratados previamente se resumen en la Tabla 8. Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP) se muestran en la imagen 4.

Tabla 8. Resumen de la eficacia del estudio BO21223/GALLIUM en pacientes con LF no tratados previamente

Rituximab + Quimioterapia seguido de rituximab en mantenimiento

N= 601

GAZYVA® + Quimioterapia seguido de GAZYVA® en mantenimiento

N= 601

Mediana de tiempo de observación: 34 meses

Mediana de tiempo de observación: 35 meses

Variable principal

SLP§ evaluada por el investigador (SLP-INV)

Número (%) de pacientes con evento

144 (24.0%)

101 (16.8%)

HR (IC 95%)

0.66 [0.51, 0.85]

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

0.0012

SLP estimada a los 3 años (IC 95%)

73,3 (68.8; 77,2)

80.0 (75.9; 83.6)

Variables destacables

SLP evaluada por el CRI (SLP-CRI)

Número (%) de pacientes con evento

125 (20.8%)

93 (15.5%)

HR (IC 95%)

0,71 (0.54; 0.93)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

0.0138

Tiempo hasta siguiente tratamiento anti-linfoma#

Número (%) de pacientes con evento

111 (18.5%)

80 (13.3%)

HR (IC 95%)

0.68 (0.51; 0.91)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

0.0094

Supervivencia global#

Número (%) de pacientes con eventos

46 (7.7%)

35 (5.8%)

HR (IC 95%)

0.75 (0.49; 1.17)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

0.21

Tasa de respuesta global** al final de la inducción (QT evaluada por INV)#

Respondedores (%) (RC, RP)

522 (86.9%)

532 (88.5%)

Diferencias en tasa de respuesta (%) (IC 95%)

1.7% (-2.1%; 5.5%)

Valor p (Test de Cochran.Mantel-Haenszel)

0.33

Respuesta completa (RC)

143 (23.8%)

117 (19.5%)

Respuesta parcial (RP)

379 (63.1%)

415 (69.1%)

CRI: Comité de revisión independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confianza

* Los factores de estratificación fueron el régimen quimioterápico, el grupo de riesgo clasificado según FLIPI para linfoma folicular, la región geográfica.

§ Nivel de significancia en este análisis intermedio de eficacia: 0.012.

Datos aún no maduros. No se alcanzó la mediana en el momento del análisis

# No ajustado por multiplicidad

** Evaluada conforme a los criterios modificados de Cheson 2007.

Final de la inducción = final de la fase de inducción, no incluye el mantenimiento en monoterapia.

Imagen 4. Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por INV en pacientes con LF no tratados previamente (Estudio BO21223/GALLIUM)

R-Quimio: Rituximab más quimioterapia, G-Quimio: Gazyvaro más quimioterapia, HR: cociente de riesgo (hazard ratio), IC: intervalo de confianza

Resultados de los análisis de los subgrupos:

Los resultados de los análisis de los subgrupos (no ajustados por multiplicidad) fueron, en general, consistentes con los resultados observados en la población de LF, avalando la robustez del resultado global. Los subgrupos evaluados incluyeron IPI, FLIPI, Enfermedad tipo Bulky, Síntomas B basales, Estadio Ann Arbor y ECOG basal. En pacientes con puntuación en la escala FLIPI 0-1 (bajo riesgo), no se observó diferencia entre GAZYVA® más quimioterapia y rituximab más quimioterapia (INV evaluado SLP HR 1,17 (IC 95% 0.63; 2.19, 40 eventos SLP). Este subgrupo comprendía el 21% (253/1202) de la población ITT LF y experimentó el 16.3% (40/245) de los eventos SLP.

Además, los análisis exploratorios de los subgrupos de SLP en los regímenes de quimioterapia (bendamustina, CHOP y CVP) fueron consistentes con los resultados observados en la población tratada con GAZYVA® más quimioterapia. Los HRs observados por subgrupo de quimioterapia fueron los siguientes; CHOP (n=398): HR 0.77 (IC 95%: 0.50, 1.20), CVP (n=118): HR 0,63 (IC 95%: 0.32, 1.21), y bendamustina (n=686): HR 0.61 (IC 95%: 0.43, 0.86).

Resultados notificados por el paciente:

En base al cuestionario FACT-Lym recogido durante las fases de tratamiento y seguimiento, los pacientes de ambos grupos de tratamiento experimentaron mejoras clínicamente significativas en los síntomas relacionados con el linfoma, definidas por un aumento ≥ 3 puntos de incremento comparado con el estado basal, según la subescala de Linfoma, un aumento ≥ 6 puntos comparado con el estado basal FACT Lym TOI y un aumento ≥ 7 puntos comparado con el estado basal según la puntuación total de FACT Lym. Las puntuaciones de utilidad EQ5D fueron similares al inicio, durante las fases de tratamiento y seguimiento. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la CVRS o las medidas del estado de salud.

Debido al diseño abierto, los resultados reportados por el paciente deben ser interpretados con precaución.

Pacientes con linfoma folicular que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab (estudio GAO4753g/GADOLIN):

En un estudio clínico de fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado GAO4753g/GADOLIN), se evaluaron 396 pacientes con LNHi que no respondieron durante el tratamiento o que progresaron en los 6 meses siguientes a la última dosis de rituximab o de un régimen con rituximab (incluyendo rituximab en monoterapia como parte del tratamiento de inducción o mantenimiento). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bendamustina (B) en monoterapia (n=202) o GAZYVA® en combinación con bendamustina (G+B) (n=194) durante 6 ciclos, de 28 días de duración cada uno. Los pacientes del grupo G+B que no tuvieron progresión de la enfermedad (es decir, pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE)) al final de la fase de inducción, continuaron recibiendo GAZYVA® en mantenimiento una vez cada dos meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Los pacientes fueron estratificados según la región, subtipo LNHi (folicular frente a no folicular), tipo rituximab refractario (ya sea refractario a la monoterapia previa con rituximab o a rituximab en combinación con quimioterapia) y número de tratamientos previos (≤2 frente a >2).

Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (mediana de edad de 63 años, la mayoría eran Caucásicos [88%] y hombres [58%]). La mayoría de los pacientes tenían linfoma folicular (81%). La mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial fue de 3 años y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango 1 a 10); el 44% de los pacientes habían recibido un tratamiento previo y el 34% de los pacientes habían recibido dos tratamientos previos.

GAZYVA® se administró por perfusión intravenosa como una dosis de 1000 mg en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1, el día 1 de los ciclos 2-6, y en pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad, una vez cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Bendamustina se administró de forma intravenosa, los días 1 y 2 para todos los ciclos de tratamiento (ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m2/día cuando se administra en combinación con GAZYVA® o 120 mg/m2/día cuando se administra en monoterapia. En pacientes tratados con G+B, el 79,4% de los pacientes recibieron los seis ciclos de tratamiento en comparación con el 66,7% de los pacientes del grupo B.

El análisis principal basado en una evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI) mostró una reducción estadísticamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad (PE) o muerte, en pacientes con LNHi que recibieron G+B seguido de GAZYVA® en mantenimiento, en comparación con pacientes que recibieron bendamustina en monoterapia. La reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte observada en la población LNHi está impulsada por el subgrupo de pacientes con LF.

La mayoría de los pacientes del estudio GAO4753g tenían linfoma folicular (LF) (81.1%). Los resultados de eficacia de la población con linfoma folicular se muestran en la Tabla 9. El 11.6% de los pacientes tenía linfoma de la zona marginal (LZM) y el 7.1% tenía linfoma linfocítico pequeño (LLP).

Tabla 9. Resumen de la eficacia del estudio GAO4753g (GADOLIN) en pacientes con LF#

Bendamustina

N= 166

GAZYVA® + Bendamustina seguido de GAZYVA® en mantenimiento

N= 155

Mediana de tiempo de observación: 20 meses

Mediana de tiempo de observación: 22 meses

Variable principal en población con LF

SLP evaluada por CRI (SLP-CRI)

Número (%) de pacientes con evento

90 (54.2%)

54 (34.8%)

Mediana de duración hasta el evento (meses IC 95%)

13.8 (11.4; 16.2)

NA (22.5; -)

HR (IC 95%)

0.48 (0.34; 0.68)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

<0.0001

Variables secundarias

SLP evaluada por el investigador (SLP-INV)

Número (%) de pacientes con evento

102 (61.4%)

62 (40.0%)

Mediana de duración (meses) de SLP (IC 95%)

13.7 (11.0; 15.5)

29.2 (17.5; - )

HR (IC 95%)

0.48 (0,35; 0.67)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

<0.0001

Mejor Respuesta Global (MRG) (Evaluada por CRI)§

Número de pacientes incluidos en el análisis

161

153

Respondedores (%) (RC/RP)

124 (77.0%)

122 (79.7%)

Diferencia en tasa de respuesta (IC 95%)

2,72 (-6,74; 12,18)

Valor p (Test de Cochran.Mantel-Haenszel)

0,6142

Respondedores totales (%)

31 (19.3%)

24 (15.7%)

Respondedores parciales (%)

93 (57.8%)

98 (64.1%)

Enfermedad estable (%)

18 (11.2%)

13 (8.5%)

Duración de la respuesta (DR) (evaluada por CRI)

Número de pacientes incluidos en el análisis

127

122

Número (%) de pacientes con evento

74 (58.3%)

36 (29.5%)

Mediana de duración (meses) de DR (IC 95%)

11.9 (8.8; 13.6)

NA (25.4; - )

HR (IC 95%)

0.36 ( 0.24; 0.54)

Supervivencia global (aún no madura)

Número (%) de pacientes con evento

36 (21.7%)

25 (16.1%)

Mediana de duración de evento (meses)

NA

NA

HR (IC 95%)

0.71 (0.43; 1.19)

Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)

0.1976

CRI: Comité de Revisión Independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: Hazard Ratio; IC: Intervalos de confianza, NA = No alcanzado

# Pacientes con LF que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

*Los factores de estratificación para el análisis fueron de tipo refractario (rituximab en monoterapia frente a rituximab + quimioterapia) y los tratamientos previos (≤2 frente a >2). Folicular frente a no folicular también fue un factor de estratificación para el estudio, pero no es aplicable en el análisis del subgrupo de pacientes con linfoma folicular.

§ Mejor respuesta dentro de los 12 meses del inicio del tratamiento

En la población no-LF el HR de la SLP evaluada por el CRI fue 0.94 [95% IC: 0.49; 1.90].

No se pueden establecer conclusiones definitivas sobre la eficacia en las subpoblaciones con LZM y LLP.

Imagen 5. Curva de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el CRI en pacientes con linfoma folicular# (Estudio GAO4753g/GADOLIN)

# Pacientes con LF que no respondieron o progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

Imagen 6. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes con linfoma folicular# (Estudio GAO4753g/GADOLIN)

#Pacientes con LF que no respondieron o progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

Se realizó un análisis post hoc 8 meses después del corte de datos del análisis primario. Con una mediana de observación de 24.1 meses en pacientes con linfoma folicular, 48 pacientes (28.1%) en el grupo B y 30 pacientes (18.3%) en el grupo G+B, habían fallecido. En este análisis post hoc, la mejora observada en la SG con G+B fue respaldada por una HR estratificada para la SG de 0.62 (95% IC: 0.39, 0.98). La mediana de supervivencia global (SG) aún no ha sido alcanzada en ningún de los grupos. Los resultados de SLP en el análisis post hoc son coherentes con el análisis primario y su significación no varía y el perfil de seguridad es coherente con el análisis primario.

Resultados de los análisis de los subgrupos:

En general los resultados de los análisis de los subgrupos fueron coherentes con los resultados vistos en la población con LF, apoyados por la solidez de los resultados globales.

Imagen 7. SLP en pacientes del subgrupo con LF evaluada por CRI*# (Estudio GAO4753g/GADOLIN)

* Los análisis especificados previamente realizados sobre la población por intención de tratar (ITT se repitieron en la población con LF; el análisis del estado de doble refractario fue exploratorio (es decir, no responde o progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses de la última dosis de un régimen de agente alquilante).

# Pacientes con LF que no respondieron o progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

Resultados notificados por el paciente:

Debido al diseño abierto, los resultados reportados por el paciente deben ser interpretados con precaución. De acuerdo al cuestionario FACT-Lym y la escala del índice EQ-5D recogidos durante el tratamiento y durante los períodos de seguimiento, la calidad de vida relacionada con la salud en el estudio pivotal se mantuvo en general sin ninguna diferencia significativa entre los grupos. No obstante, la adición de GAZYVA® con bendamustina en pacientes con LF retrasó el tiempo hasta el empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud, medido por la puntuación TOI FACT-Lym en 2.2 meses (mediana de 5.6 frente a 7.8 meses en -B y G+B respectivamente, HR = 0.83, IC 95%: 0.60, 1.13).

Inmunogenicidad:

Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen considerablemente de varios factores, como la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología y la solidez del ensayo frente a las cantidades de GAZYVA®/anticuerpo presentes en la circulación, la manipulación de las muestras, el momento de recogida de las muestras, la medicación concomitante y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a GAZYVA® con la incidencia de anticuerpos a otros medicamentos puede ser engañosa. Se evaluó a los pacientes del estudio pivotal para LLC BO21004/CLL11 en diferentes momentos para determinar anticuerpos antiterapéuticos (AAT) a GAZYVA®. En el grupo de pacientes tratados con GAZYVA®, 8 de 140 pacientes en la fase aleatorizada y 2 de 6 pacientes en la fase de preinclusión obtuvieron resultados positivos para AAT a los 12 meses de seguimiento. De estos pacientes, ninguno experimentó reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad que se consideraron relacionadas con AAT, ni se vio afectada su respuesta clínica.

Ningún paciente con LNHi tratado en el estudio GAO4753g/GADOLIN desarrolló HAHA (Anticuerpo Humano Anti-Humano) tras el inicio. En el estudio BO21223/GALLIUM, 1/565 pacientes (0.2% de los pacientes con una valoración post-basal) desarrollaron HAHA al completar la inducción. Aunque no se conoce la importancia clínica de HAHA, no se puede descartar una correlación potencial entre HAHA y la evolución clínica.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con GAZYVA® en todos los grupos de la población pediátrica en leucemia linfática crónica y linfoma folicular (véase Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas: Se desarrolló un modelo farmacocinético (PK) poblacional para analizar los datos farmacocinéticos en 469 pacientes con LNHi, 342 pacientes con LLC y 130 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de los estudios de fase I, fase II y fase III tratados con obinutuzumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia.

Absorción:

Obinutuzumab se administra por vía intravenosa, por lo tanto, no hay absorción. No se han realizado estudios sobre otras vías de administración. A partir del modelo farmacocinético poblacional, después de la perfusión del día 1 del ciclo 6 en pacientes con LLC, la mediana de Cmáx estimada fue de 465.7 µg/mL y el valor AUC (τ) fue de 8961 µg• d/mL y en los pacientes con LNHi la mediana de Cmáx estimada fue de 539.3 µg/mL y el valor AUC (τ) fue de 10956 µg• día/mL.

Distribución:

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución del compartimento central (2.98 L en pacientes con LLC y 2.97 L en pacientes con LNHi), se aproxima al volumen sérico, lo que indica que la distribución está restringida principalmente al plasma y al líquido intersticial.

Biotransformación:

No se ha estudiado directamente el metabolismo de obinutuzumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.

Eliminación:

El aclaramiento de obinutuzumab es de aproximadamente 0.11 L/día en pacientes con LLC y 0.08 L/día en pacientes con LNHi con una mediana de semivida de eliminación de 26.4 días en pacientes con LLC y 36.8 días en pacientes con LNHi. La eliminación de obinutuzumab comprende dos vías paralelas que describen el aclaramiento, una vía de aclaramiento lineal y una vía de aclaramiento no lineal, que cambia en función del tiempo. Durante tratamiento inicial, predomina la vía de aclaramiento de tiempo variable no lineal y por consiguiente, la vía de aclaramiento principal. A medida que continúa el tratamiento, el impacto de esta vía disminuye y predomina la vía de aclaramiento lineal. Esto es indicativo de la distribución del fármaco en función de la diana (DFFD), donde la abundancia inicial de células CD20 causa la eliminación rápida de obinutuzumab de la circulación. No obstante, una vez que la mayoría de las células CD20 se une con obinutuzumab, el impacto de la DFFD en la farmacocinética se minimiza.

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas:

En el análisis farmacocinético poblacional, se comprobó que el sexo es una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes, con un aclaramiento en estado estacionario 22% mayor (ACee) y un volumen de distribución (V) 19% mayor en pacientes de sexo masculino. No obstante, los resultados del análisis poblacional han demostrado que las diferencias en exposición no son significativas (con una mediana estimada de AUC y Cmáx en pacientes con LLC de 11282 µg• d/mL y 578,9 µg/mL en pacientes de sexo femenino y de 8451 µg• d/mL y 432,5 µg/mL en pacientes de sexo masculino, respectivamente, en el Ciclo 6 y AUC y Cmáx en pacientes con LNHi de 13172 µg• d/mL y 635,7 µg/mL en pacientes de sexo femenino y de 9769 µg• d/mL y 481,3 µg/mL en pacientes de sexo masculino, respectivamente), lo que indica que no es necesario ajustar las dosis según el sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada:

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab demostró que la edad no afectaba a su farmacocinética. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de obinutuzumab entre pacientes de menos de 65 años (n=375), pacientes de entre 65 y 75 años (n=265) y pacientes de más de 75 años (n=171).

Pacientes pediátricos:

No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de obinutuzumab en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal:

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a su farmacocinética. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con aclaramiento de creatinina leve (ClCr 50-89 mL/min, n=464) o insuficiencia renal moderada (ClCr 30 a 49 mL/min, n=106) fue similar a la de pacientes con función renal normal (ClCr ≥90 mL/min, n=383). Los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15-29 mL/min) son limitados (n=8), por lo tanto, no es posible recomendar dosis específicas.

Insuficiencia hepática:

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante su tratamiento con GAZYVA® y durante un periodo de 18 meses después del tratamiento.

Embarazo:

No se mostraron evidencias de toxicidad embriofetal o efectos teratogénicos en un ensayo de reproducción en monos cynomolgus, sin embargo se observó una depleción completa de linfocitos B en sus crías. Los recuentos de células B volvieron a niveles normales en las crías y la función inmunológica se restableció dentro de los seis meses siguientes al nacimiento. Las concentraciones séricas de obinutuzumab fueron similares en las crías y las madres en el día 28 tras el parto, mientras que las concentraciones en la leche en el mismo día fueron muy bajas, lo que sugiere que obinutuzumab atraviesa la barrera placentaria (véase Datos preclínicos sobre seguridad). No hay datos del uso de obinutuzumab en mujeres embarazadas. GAZYVA® no se debe ser administrar a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio supere el riesgo potencial.

En caso de exposición durante el embarazo, se puede esperar depleción de las células B en los lactantes debido a las propiedades farmacológicas del medicamento. Se debe valorar el retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados en lactantes nacidos de madres que han sido expuestas a GAZYVA® durante el embarazo, hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia: Estudios en animales muestran que obinutuzumab se excreta en la leche materna (véase Datos preclínicos sobre seguridad).

Dado que la IgG humana se excreta en la leche materna y que se desconoce su potencial de absorción y daño al lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con GAZYVA® y por un periodo de 18 meses después de la última dosis de GAZYVA®.

Fertilidad:

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. No se han observado efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetidas en monos cynomolgus (véase Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La influencia de GAZYVA® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. RRP son muy frecuentes durante la primera perfusión de GAZYVA®, y en pacientes que experimenten síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión se debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas se reduzcan.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) descritas en esta sección se identificaron durante la inducción, el mantenimiento y el seguimiento para el Linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) incluyendo LF, y para el tratamiento y el seguimiento para la LLC, en tres estudios clínicos pivotales;

• BO21004/CLL11, (N=781): Pacientes con LLC no tratados previamente

• BO21223/GALLIUM (N=1.390): Pacientes con LNHi no tratados previamente (el 86% de los pacientes tenían LF)

• GAO4753g/GADOLIN (N=392): Pacientes con LNHi (el 81% de los pacientes tenían LF) que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

En estos ensayos se estudió GAZYVA® en combinación con clorambucilo para LLC, y con bendamustina, CHOP o

CVP seguido de GAZYVA® como tratamiento de mantenimiento para LNHi. Los estudios BO21223/GALLIUM y GAO4753g/GADOLIN incluyeron pacientes con LNHi incluyendo LF. Por ello, con el fin de proporcionar la información de seguridad más completa, se ha realizado el análisis de las reacciones adversas que se presentan a continuación en toda la población de estudio (es decir LNHi).

En la tabla 6 se resumen las RAM de los estudios pivotales (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN) que ocurrieron con mayor incidencia (diferencia ≥2%) en comparación con el brazo comparador relevante en al menos un estudio pivotal en:

• Pacientes con LLC tratados con GAZYVA® más clorambucilo, en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo en monoterapia o con rituximab más clorambucilo (estudio BO21004/CLL11).

• Pacientes con LNHi no tratados previamente, tratados con GAZYVA® más quimioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguido de GAZYVA® en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta, en comparación con los pacientes tratados con rituximab más quimioterapia seguido de rituximab en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta (estudio BO21223/GALLIUM).

• Pacientes con LNHi que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab tratados con GAZYVA® más bendamustina seguido de GAZYVA® en mantenimiento en algunos pacientes, en comparación con bendamustina sola (estudio GAO4753g/GADOLIN).

Las incidencias presentadas en la Tabla 6 (todos los grados y Grados 3-5) son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los tres estudios.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla de reacciones adversas:

Tabla 6. Resumen de las RAM que se produjeron con una mayor incidencia (diferencia ≥2% frente al brazo comparador) en los pacientes# tratados con GAZYVA® + quimioterapia*.

Frecuencia

Todos los Grados GAZYVA® + quimioterapia*

(LLC, LNHi) seguido de GAZYVA® en mantenimiento

(LNHi)

Grados 3-5†

GAZYVA® + quimioterapia* (LLC, LNHi) seguido de GAZYVA® en mantenimiento (LNHi)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuente

Infección del tracto respiratorio superior, sinusitis§, infección del tracto urinario, neumonía, herpes zoster§

Frecuente

Herpes oral, rinitis, faringitis, infección pulmonar, gripe nasofaringitis

Infecciones del tracto urinario, neumonía, infección pulmonar, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, herpes zoster

Poco Frecuente

Nasofaringitis, rinitis, gripe, herpes oral

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Frecuente

Carcinoma de células escamosas de la piel

Carcinoma de células escamosas de la piel

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente

Neutropenia§ , trombocitopenia, anemia, leucopenia

Neutropenia, trombocitopenia

Frecuente

Dolor en el ganglio linfático

Anemia, leucopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Síndrome de lisis tumoral, hiperuricemia, hipocalemia

Síndrome de lisis tumoral, hipocalemia

Poco frecuente

Hiperuricemia

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente

Dolor de cabeza

Poco frecuente

Dolor de cabeza

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuente

Insomnio

Frecuente

Depresión, ansiedad

Poco frecuente

Insomnio, depresión, ansiedad

Trastornos oculares

Frecuente

Hiperemia ocular

Trastornos cardiacos

Frecuente

Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca

Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca

Trastornos vasculares

Frecuente

Hipertensión

Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuente

Tos

Frecuente

Congestión nasal, rinorrea, dolor orofaríngeo

Poco frecuente

Tos, dolor orofaríngeo

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Diarrea, estreñimiento

Frecuente

Dispepsia, colitis, hemorroides

Diarrea, colitis

Poco frecuente

Estreñimiento, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente

Alopecia, prurito,

Frecuente

Sudores nocturnos, eczema

Poco frecuente

Prurito, sudores nocturnos

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuente

Artralgia§ , dolor de espalda

Frecuente

Dolor torácico musculoesquelético, dolor en las extremidades, dolor óseo

Dolor en las extremidades

Poco frecuente

Artralgia, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo

Trastornos renales y urinarios

Frecuente

Disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuente

Disuria, incontinencia urinaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Muy frecuente

Pirexia, astenia

Frecuente

Dolor torácico

Pirexia, astenia

Poco frecuente

Dolor torácico

Exploraciones complementarias

Frecuente

Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos, aumento de peso

Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Muy frecuente

Reacciones relacionadas con la perfusión

Reacciones relacionadas con la perfusión

# Con mayor incidencia (diferencia ≥ 2% entre los grupos de tratamiento). Sólo se notificó la frecuencia más alta observada en los ensayos (basado en los estudios BO21004/pacientes con LLC no tratados previamente, BO21223/pacientes con LFLNHi avanzado no tratados previamente y GAO4753g/pacientes con LNHi refractarios a rituximab)

No se han observado reacciones adversas Grado 5 con una diferencia ≥ 2% entre los grupos de tratamiento

* Quimioterapia: Clorambucilo en LLC, bendamustina, CHOP, CVP en LNHi incluyendo LF

§ Observado también durante el tratamiento de mantenimiento con una incidencia al menos 2% mayor en el grupo de GAZYVA® (BO21223)

En el estudio GAO4753g/GADOLIN, los pacientes del grupo bendamustina recibieron sólo 6 meses de tratamiento de inducción, mientras que los pacientes del grupo GAZYVA® más bendamustina, después del tratamiento de inducción, continuaron con un tratamiento de mantenimiento con GAZYVA®.

Durante el periodo de mantenimiento en el estudio GAO4753g/GADOLIN, las reacciones adversas más frecuentes fueron tos (15%), infección del tracto respiratorio superior (12%), neutropenia (11%), sinusitis (10%), diarrea (8%), reacciones relacionadas con la perfusión (8%), náuseas (8%), fatiga (8%), bronquitis (7%), artralgia (7%), pirexia (6%), nasofaringitis (6%) e infecciones del tracto urinario (6%). Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3-5 fueron neutropenia (10%) y anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, sepsis, infección del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario (todas al 1%).

El perfil de reacciones adversas de pacientes con LF fue coherente con la población total LNHi en ambos estudios.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Las incidencias presentadas en las siguientes secciones, si se refieren a LNHi son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Reacciones relacionadas con la perfusión (RRP):

Los síntomas asociados con RRP notificados más frecuentemente (≥5%) fueron náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareo, fatiga, escalofríos, pirexia, hipotensión, rubefacción, hipertensión, taquicardia, disnea y malestar en el pecho. También se notificaron síntomas respiratorios como broncoespasmo, irritación de la laringe y la garganta, sibilancias, edema laríngeo y síntomas cardíacos como fibrilación auricular (véase advertencias y precauciones especiales de empleo).

Leucemia Linfática Crónica: La incidencia de RRP fue mayor en el grupo de GAZYVA® más clorambucilo en comparación con el grupo de rituximab con clorambucilo. La incidencia de RRP fue del 65% con la perfusión de los primeros 1000 mg de GAZYVA® (el 20% de los pacientes experimentó una RRP de grado 3-4). En total, el 7% de los pacientes experimentó una RRP que llevó a la suspensión de GAZYVA®. La incidencia de RRP en las perfusiones siguientes fue del 3% con la segunda dosis de 1000 mg y del 1% con las dosis siguientes. No se notificaron RRP de grado 3-5 después de las primeras perfusiones de 1000 mg del ciclo 1.

Se observó una reducción en la incidencia de las RRP de todos los Grados, en los pacientes para los que se tomaron las medidas recomendadas para la prevención de RRP según se describe en incompatibilidades. Las tasas de RRP de Grado 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención.

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular:

En el 12% de los pacientes se produjeron RRP de Grado 3-4. En el ciclo 1, la incidencia total de RRP fue mayor en los pacientes tratados con GAZYVA® más quimioterapia en comparación con los pacientes incluidos en el brazo comparador. En pacientes tratados con GAZYVA® más quimioterapia, la incidencia de RRP fue mayor el día 1 y disminuyó gradualmente en las perfusiones posteriores. Esta tendencia decreciente continuó durante el tratamiento de mantenimiento con GAZYVA® en monoterapia.

Tras el ciclo 1, la incidencia de RRP en perfusiones posteriores fue comparable entre los grupos de GAZYVA® y del comparador. En general, el 3% de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión, dando lugar a la interrupción de GAZYVA®.

Neutropenia e infecciones:

Leucemia linfática crónica: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con GAZYVA® más clorambucilo (41%) que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, y se resolvió espontáneamente o con el uso de factores estimulantes de las colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38% en el grupo tratado con GAZYVA® más clorambucilo y del 37% en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo (se notificaron acontecimientos de grado 3-5 en el 12% y en el 14% de los pacientes, respectivamente, y acontecimientos mortales en <1% en ambos grupos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (2% en el grupo tratado con GAZYVA® más clorambucilo y 4% en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) y neutropenia de inicio tardío (16% en el grupo tratado con GAZYVA® más clorambucilo y 12% en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular: La incidencia de neutropenia de Grado 1-4 (50%) fue mayor frente al brazo comparador, con un riesgo mayor durante el período de inducción. La incidencia de neutropenia prolongada y neutropenia tardía fue del 3% y 7%, respectivamente. La incidencia de infección fue del 81% en el grupo tratado con GAZYVA® más quimioterapia (se notificaron acontecimientos de Grado 3-5 en el 22% de los pacientes, y acontecimientos mortales en el 3% de los pacientes) Los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis tuvieron una menor tasa de infecciones de Grado 3-5 (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trombocitopenia y acontecimientos hemorrágicos:

Leucemia Linfática Crónica: La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo tratado con GAZYVA® más clorambucilo (15%) que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, especialmente durante el primer ciclo. El 4% de los pacientes tratados con GAZYVA® más clorambucilo experimentó trombocitopenia aguda (dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión de GAZYVA®) (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). La incidencia total de acontecimientos hemorrágicos fue similar en el grupo tratado con GAZYVA® y en el grupo tratado con rituximab. El número de acontecimientos hemorrágicos mortales fue similar en los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los acontecimientos en pacientes tratados con GAZYVA® fueron notificados en el ciclo 1. No se ha establecido una relación clara entre los acontecimientos de trombocitopenia y hemorrágicos.

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular: La incidencia de trombocitopenia fue del 14%. En el ciclo 1, se produjo trombocitopenia con mayor frecuencia en el grupo tratado con GAZYVA® más quimioterapia. La trombocitopenia producida durante o en las 24 horas siguientes a la finalización de la perfusión (trombocitopenia aguda) se observó con mayor frecuencia en pacientes en el grupo tratado con GAZYVA® más quimioterapia que en el brazo comparador. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los acontecimientos hemorrágicos y los acontecimientos hemorrágicos de Grado 3-5 se produjeron en el 12% y el 5% de los pacientes, respectivamente. A pesar de que los acontecimientos hemorrágicos mortales se produjeron en menos del 1% de los pacientes; ninguno de los acontecimientos adversos mortales se produjo en el ciclo 1.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

Leucemia Linfática Crónica: En el estudio pivotal BO21004/CLL11, el 46% de los pacientes (156 de 336) con LLC tratados con GAZYVA® más clorambucilo tenía 75 o más años (edad media: 74 años). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes de menos de 75 años de edad. - Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular.

En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, los pacientes de 65 años o más, experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada o a la muerte, que los pacientes < 65 años de edad.

Insuficiencia renal:

Leucemia Linfática Crónica: En el estudio pivotal BO21004/LLC11, el 27% de los pacientes (90 de 336) tratados con GAZYVA® más clorambucilo tenían insuficiencia renal moderada (ClCr < 50 mL/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes con un ClCr ≥ 50 mL/min (véase Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo, y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con un ClCr<30 mL/min fueron excluidos del estudio (véase Propiedades farmacodinámicas).

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular: En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, el 5% (35 de 698) y el 8% (15 de 194) de los pacientes tratados con GAZYVA®, respectivamente, tenían insuficiencia renal moderada (ClCr < 50 mL/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos mortales y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada del tratamiento que los pacientes con un ClCr ≥50 mL/min (véase Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con un ClCr < 40 mL/min fueron excluidos de los estudios (véase Propiedades farmacodinámicas).

Información de seguridad adicional obtenida de la experiencia de los estudios clínicos:

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se ha notificado LMP en pacientes tratados con GAZYVA® (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Reactivación de hepatitis B: Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tratados con GAZYVA® (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Perforación gastrointestinal: Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con GAZYVA®, principalmente en LNHi. En los estudios pivotales en LNHi hasta, el 1% de los pacientes han sufrido perforación gastrointestinal.

Empeoramiento de patologías cardiacas preexistentes: Han ocurrido casos de arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina pectoris, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca cuando se trató con GAZYVA® (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Estos acontecimientos pueden ocurrir como parte de una RRP y puede ser mortal.

Anomalías de laboratorio: Se ha observado una elevación transitoria en las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], alcalina fosfatasa) poco tiempo después de la primera perfusión de GAZYVA®.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

No se han realizado estudios formales de interacciones entre medicamentos, aunque se han llevado a cabo subestudios limitados de interacciones entre medicamentos para GAZYVA® con bendamustina, CHOP, fludarabina, ciclofosfamida (FC) y clorambucilo.

No se puede descartar el riesgo de interacciones con otros medicamentos administrados de forma simultánea.

Interacciones farmacocinéticas: Obinutuzumab no es un sustrato, inhibidor o un inductor de las enzimas citocromo P450 (CYP450) o uridin difosfato glucuronil transferasa (UGT) y transportadores como glicoproteína-P. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos para los que se conoce que se metabolizan por estos sistemas enzimáticos.

La administración conjunta con GAZYVA® no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de bendamustina, FC, clorambucilo o los componentes individuales de CHOP. Además, la administración de bendamustina, FC, clorambucilo o CHOP no tuvo efectos visibles en la farmacocinética de GAZYVA®.

Interacciones farmacodinámicas: No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta que los niveles de células B se recuperen, debido al efecto inmunosupresor de obinutuzumab (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La combinación de obinutuzumab con clorambucilo, bendamustina, CHOP O CVP puede aumentar el riesgo de neutropenia (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial carcinogénico de obinutuzumab.

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en monos cynomolgus, obinutuzumab no presentó efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos.

Un estudio de toxicidad de desarrollo pre y posnatal mejorado (ePPND) en hembras de monos cynomolgus embarazadas no mostró evidencia de efectos teratogénicos. Sin embargo, una dosis semanal de obinutuzumab desde el día 20 post-coital hasta el parto dio como resultado una depleción completa de células B en las crías de monos a unas dosis intravenosas semanales de obinutuzumab de 25 y 50 mg/Kg (2-5 veces la exposición clínica basada en la Cmáx y AUC). La exposición de las crías 28 días tras el parto sugiere que obinutuzumab puede atravesar la barrera placentaria. Las concentraciones séricas en las crías 28 días después del parto se encontraban en el intervalo de concentraciones del suero materno, mientras que las concentraciones en la leche el mismo día eran muy bajas (menos del 0.5% de los niveles séricos maternos correspondientes), lo que sugiere que la exposición de las crías se debe haber producido en el útero. Los recuentos de células B volvieron a los niveles normales y la función inmunológica se restableció durante los 6 meses posteriores al nacimiento.

En un estudio de 26 semanas de duración en monos cynomolgus, se observaron reacciones de hipersensibilidad y se atribuyeron al reconocimiento extraño del anticuerpo humanizado (basado en una exposición clínica de 0.76 veces sobre los valores de Cmáx y AUC en estado estacionario después de la administración semanal de 5, 25 y 50 mg/kg. Los hallazgos incluyeron reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas y una mayor prevalencia de inflamación sistémica e infiltrados compatibles con reacciones de hipersensibilidad mediadas por el complejo inmune, como arteritis/periarteritis, glomerulonefritis e inflamación serosal/adventicial. Estas reacciones llevaron a la terminación no planificada de 6/36 animales tratados con obinutuzumab durante las fases de dosificación y recuperación; estos cambios fueron parcialmente reversibles. No se ha observado toxicidad renal con relación causal atribuible a obinutuzumab en seres humanos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe consignarse (o indicarse) claramente el nombre y número de lote del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

En base a un análisis de subgrupos en linfoma folicular no tratado previamente, la eficacia en pacientes FLIPI de bajo riesgo (0-1) es actualmente inconclusa (véase Propiedades farmacodinámicas). La terapia de elección para estos pacientes debe considerar cuidadosamente el perfil global de seguridad de GAZYVA® más quimioterapia y la situación específica del paciente.

Reacciones relacionadas con la perfusión (RRP):

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con más frecuencia en los pacientes tratados con GAZYVA® fueron RRP, principalmente durante la perfusión de los primeros 1000 mg. Las RRP pueden estar relacionadas con el síndrome de liberación de citoquinas que también ha sido notificado en pacientes tratados con GAZYVA®. Se observó una reducción en la incidencia de las RRP de todos los grados, en los pacientes con LLC para los que se tomaron todas las medidas necesarias para la prevención de RRP según se describe en posología y forma de administración (dosis adecuadas de corticosteroide, analgésico/antihistamínico oral, omisión de antihipertensivos en la mañana de la primera perfusión y administración de la dosis del día 1 del ciclo 1 a lo largo de 2 días). Las tasas de RRP de grado 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención. Se deben seguir las medidas de prevención para reducir las RRP (véase Posología y forma de administración). La incidencia y la gravedad de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyeron sustancialmente después de la perfusión de los primeros 1000 mg, y la mayoría de los pacientes no presentó síntomas de RRP durante las administraciones posteriores de GAZYVA® (véase Reacciones adversas).

En la mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RRP fueron de leves a moderadas y se pudieron tratar reduciendo la velocidad de la primera perfusión o suspendiéndola de forma temporal, pero también se notificaron casos de RRP graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Desde el punto de vista clínico, las RRP pueden ser imposibles de distinguir de las reacciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, anafilaxis). Los pacientes con una alta carga tumoral y/o en LLC con un recuento de linfocitos circulantes elevado [>25 × 109/L] pueden tener un riesgo mayor de presentar RRP graves. Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 mL/min), y los pacientes con Escala de Valoración Acumulativa de Enfermedades (CIRS) > 6 y ClCr < 70 mL/min tienen un riesgo mayor de RRP, incluyendo RRP graves (véase Reacciones adversas). Para el manejo de las RRP véase en posología y forma de administración. Los pacientes no deben recibir más perfusiones de GAZYVA® si presentan:

• Síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales,

• Una RRP de grado 4 (es decir, potencialmente mortal) o

• Un segundo episodio de una RRP de grado 3 (prolongada/recurrente) (después de reanudar la primera perfusión o durante una perfusión posterior).

Los pacientes que tienen patologías cardiacas o pulmonares preexistentes se deben someter a un seguimiento estricto durante toda la perfusión y durante el período posterior a la perfusión. Es posible que el paciente presente hipotensión durante las perfusiones intravenosas de GAZYVA®. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas antes de cada perfusión de GAZYVA®, durante su administración y hasta una hora después de finalizada. Se debe evaluar a los pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva para determinar los beneficios y los riesgos de suspender su medicación antihipertensiva.

Reacciones de hipersensibilidad:

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata (ej. anafilaxis) o tardía (ej. enfermedad del suero) en pacientes tratados con GAZYVA®. Desde un punto de vista clínico, la hipersensibilidad puede resultar difícil de distinguir de las reacciones relacionadas con la perfusión. Los síntomas de hipersensibilidad pueden producirse después de la exposición previa y muy raramente con la primera perfusión. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante o después de la perfusión, se debe detener la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento. No se debe tratar a los pacientes con hipersensibilidad a obinutuzumab conocida (véase contraindicaciones)

Síndrome de lisis tumoral (SLT):

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) con GAZYVA®. Los pacientes que se consideran en riesgo de SLT (por ejemplo, pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento de linfocitos circulantes elevado [>25 × 109/L] y/o insuficiencia renal [ClCr <70 mL/min]) deben recibir profilaxis. La profilaxis debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), empezando de 12 a 24 horas antes de la perfusión de GAZYVA® de acuerdo a la práctica habitual (véase Posología y forma de administración). Todos los pacientes considerados de riesgo se deben monitorizar cuidadosamente durante los primeros días de tratamiento con especial atención en la función renal, el potasio, y los valores de ácido úrico. Se debe seguir cualquier recomendación adicional de acuerdo a la práctica habitual. Para el tratamiento del SLT, se deben corregir las anomalías de los electrolitos, realizar un seguimiento estricto de la función renal y del balance de líquidos y proporcionar el tratamiento soporte, incluyendo diálisis, según esté indicado.

Neutropenia:

Se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida neutropenia febril, durante el tratamiento con GAZYVA®. Los pacientes que presentan neutropenia se deben someter a un estricto seguimiento mediante análisis de laboratorio periódicos hasta su resolución. Si se requiere tratamiento, se debe administrar según las guías locales y se debe considerar la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSF). Cualquier signo de infección concomitante se debe tratar de forma adecuada. En caso de neutropenia grave o potencialmente mortal se debe considerar retrasar la dosis. Se recomienda encarecidamente que los pacientes con neutropenia grave de más de una semana de duración reciban profilaxis antimicrobiana durante el periodo de tratamiento hasta su resolución a Grado 1 o 2. Además se debe considerar profilaxis antiviral y antifúngica (véase Posología y forma de administración). Puede producirse neutropenia tardía (≥ 28 días después de finalizado el tratamiento) o neutropenia prolongada (de más de 28 días de duración una vez finalizado o interrumpido el tratamiento). Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 mL/min) tienen un riesgo mayor de neutropenia (véase Reacciones adversas).

Trombocitopenia:

Se han observado casos de trombocitopenia graves y potencialmente mortales, incluida trombocitopenia aguda (en las 24 horas posteriores a la perfusión), durante el tratamiento con GAZYVA®. Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 mL/min) tienen un riesgo mayor de trombocitopenia (véase Reacciones adversas). Se han notificado también acontecimientos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con GAZYVA®. No se ha establecido una relación clara entre la trombocitopenia y los acontecimientos hemorrágicos.

Se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar casos de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo. También se deben realizar análisis de laboratorio periódicos hasta que se resuelva el acontecimiento y se debe considerar retrasar las dosis en casos de trombocitopenia graves o potencialmente mortales. La transfusión de productos sanguíneos (por ejemplo, plaquetas) según la práctica clínica queda a criterio del facultativo a cargo del tratamiento.

También se debe tener en cuenta el uso de algunas terapias concomitantes que posiblemente puedan agravar los acontecimientos relacionados con trombocitopenia, como inhibidores plaquetarios y anticoagulantes, especialmente durante el primer ciclo.

Empeoramiento de patologías cardiacas preexistentes:

En pacientes con enfermedad cardiaca subyacente, han ocurrido arritmias (como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con GAZYVA® (véase Reacciones adversas). Estos acontecimientos pueden ocurrir como parte de una RRP y pueden ser mortales. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca se deben someter a un estricto seguimiento. Además, se debe proceder con precaución al hidratar a estos pacientes a fin de evitar una posible sobrecarga de líquidos.

Infecciones:

GAZYVA® no se debe administrar en presencia de infecciones activas y se debe proceder con precaución al considerar el uso de GAZYVA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas. Se pueden producir infecciones graves bacterianas, fúngicas y víricas, nuevas o reactivadas, durante el tratamiento con GAZYVA® y una vez finalizado este. Se han notificado casos de infecciones mortales.

Los pacientes (LLC) con CIRS > 6 y ClCr < 70 mL/min tienen un riesgo mayor de infecciones, incluyendo las infecciones graves (véase Reacciones adversas). En los estudios en pacientes con linfoma folicular, se observó una elevada incidencia de infecciones en todas las fases de los estudios, incluido el seguimiento; con la incidencia más elevada en la fase de mantenimiento. Durante la fase de seguimiento, se observaron más infecciones de grado 3-5 en pacientes que recibieron GAZYVA® más bendamustina en la fase de inducción.

Reactivación de hepatitis B:

En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, incluido GAZYVA®, puede ocurrir la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos puede llevar a una hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte (véase Reacciones adversas). En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la Hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con GAZYVA®. Al menos debe incluir el estado del antígeno de superficie hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo core hepatitis B (HBcAb). Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo a las guías locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con GAZYVA®. En pacientes con serología positiva de hepatitis B se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y se deben monitorizar y tratar siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con GAZYVA® (véase Reacciones adversas). Se debe considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente una nueva aparición de manifestaciones neurológicas preexistentes o cambios en dichas manifestaciones. Los síntomas de LMP no son específicos y pueden variar según la región del cerebro afectada. Los síntomas motores con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y alteraciones sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelares y defectos del campo visual son frecuentes. Pueden ocurrir algunos signos o síntomas considerados «corticales» (como afasia o desorientación visual y espacial). La evaluación de la LMP incluye, entre otras, la consulta a un neurólogo, estudios por imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro y una punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham). Se debe suspender el tratamiento con GAZYVA® mientras se estudia la posible existencia de LMP y se debe interrumpir de forma permanente en caso de confirmarse el diagnóstico de LMP. También se debe considerar la interrupción o reducción de cualquier quimioterapia o terapia inmunosupresora concomitante. Se debe derivar el paciente a un neurólogo para la evaluación y el tratamiento de la LMP.

Vacunación:

No se ha estudiado la seguridad de la aplicación de vacunas de virus vivos o atenuados después del tratamiento con GAZYVA® y no se recomienda la aplicación de vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta la recuperación de las células B.

Exposición en el útero a obinutuzumab y vacunación en lactantes con vacunas de virus vivos:

Debido a la potencial depleción de células B en lactantes de madres que han estado expuestas a GAZYVA® durante el embarazo, se debe monitorizar en estos lactantes la depleción de células B y se debe retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante. Se debe acordar con el pediatra, la seguridad y el momento adecuado de vacunación (véase Fertilidad, embarazo y lactancia).


PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: y otras manipulaciones

Instrucciones para la dilución: GAZYVA® se debe preparar por un profesional sanitario en condiciones asépticas. No agitar el vial.

Para ciclos 2-6 en pacientes con LLC y para todos los ciclos en pacientes con LF: Extraer 40 mL de concentrado del vial y diluir en bolsas de perfusión de policloruro de vinilo (PVC) o de poliolefina sin PVC que contengan solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%).

Ciclo 1 - sólo en pacientes con LLC: En la dosis inicial de 1000 para distinguir entre las dos bolsas de perfusión, se recomienda utilizar bolsas de distintos tamaños para diferenciar entre la dosis de 100 mg para el día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg para el día 1 (continuación) o día 2 del ciclo 1. Para preparar las 2 bolsas de perfusión, extraer 40 mL de concentrado del vial y diluir 4 mL en una bolsa de perfusión de 100 mL de PVC o de poliolefina sin PVC y los restantes 36 mL en una bolsa de perfusión de 250 mL de PVC o de poliolefina sin PVC que contenga solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%). Identifique claramente cada bolsa de perfusión. Para las condiciones de conservación de las bolsas de perfusión, véase período de validez.

Dosis de GAZYVA® que se debe administrar

Cantidad requerida de concentrado de GAZYVA®

Tamaño de bolsa de perfusión de PVC o de poliolefina sin PVC

100 mg

4 mL

100 mL

900 mg

36 mL

250 mL

1000 mg

40 mL

250 mL

No utilice otros diluyentes, como solución de glucosa (5%) (Véase Incompatibilidades).

La bolsa se debe invertir cuidadosamente para mezclar la solución a fin de evitar la formación de espuma en cantidad excesiva. La solución diluida no se debe agitar ni congelar.

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración.

No se han observado incompatibilidades entre GAZYVA® a intervalos de concentraciones de 0,4 mg/mL a 20 mg/mL tras la dilución de GAZYVA® en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%), y:

• Bolsas de PVC, polietileno (PE), polipropileno o poliolefina.

• Juegos de perfusión de PVC, poliuretano (PUR) o PE.

• Filtros en línea opcionales con superficies de contacto con el producto de polietersulfona (PES), una ayuda de perfusión con válvula de tres vías hecha de policarbonato (PC), y catéteres hechos de polieteruretano (PEU).

Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Producto biológico: Manténgase fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

GAZYVA® se debe administrar bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación.

Posología:

Profilaxis y premedicación para síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento alto de linfocitos en circulación (>25 × 109/L) y/o insuficiencia renal (ClCr <70 mL/min) se consideran en riesgo de SLT y deben recibir profilaxis. La profilaxis debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), empezando de 12 a 24 horas antes de iniciar la perfusión de GAZYVA® de acuerdo a la práctica habitual (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis repetidas antes de cada siguiente perfusión, si se considera apropiado.

Profilaxis y premedicación para reacciones relacionadas con la perfusión (RRP):

La premedicación para reducir el riesgo de las reacciones relacionadas con la perfusión se describe en la tabla 1 (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). La premedicación con corticoesteroides está recomendada en pacientes con LF y es obligatoria para pacientes con LLC en el primer ciclo (véase la tabla 1). La premedicación para perfusiones posteriores y otra premedicación se deben administrar como se describe a continuación.

Durante las perfusiones intravenosas de GAZYVA®, el paciente puede presentar hipotensión como síntoma de RRP. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas antes y durante cada perfusión de GAZYVA® y una hora después de finalizada cada perfusión de GAZYVA® (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 1. Premedicación que se debe administrar antes de la perfusión de GAZYVA® para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes con LLC y LF (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Día del ciclo de tratamiento

Pacientes que requieren premedicación

Premedicación

Administración

Ciclo 1: Día 1 para LLC y LF

Todos los pacientes

Corticosteroide intravenoso1,4 (obligatorio para LLC y recomendado para LF)

Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de GAZYVA®

Analgésico/antipirético oral2

Al menos 30 minutos antes de la perfusión de GAZYVA®.

Antihistamínico3

Ciclo 1: Día 2 sólo para LLC

Todos los pacientes

Corticosteroide intravenoso1

(obligatorio)

Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de GAZYVA®

Analgésico/antipirético oral2

Al menos 30 minutos antes de la perfusión de GAZYVA®.

Antihistamínico3

Todas las perfusiones posteriores para LLC y LF

Pacientes sin RRP durante la perfusión anterior

Analgésico/antipirético oral2

Al menos 30 minutos antes de la perfusión de GAZYVA®

Pacientes con RRP (Grado 1 o 2) en la perfusión anterior

Analgésico/antipirético oral2

Antihistamínico3

Pacientes con RRP de Grado 3 en la perfusión anterior, o Pacientes con recuentos de linfocitos >25 x 109/L antes del siguiente tratamiento

Corticosteroide intravenoso1,4

Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de GAZYVA®

Analgésico/antipirético oral2

Antihistamínico3

Al menos 30 minutos antes de la perfusión de GAZYVA®

1 100 mg prednisona/prednisolona o 20 mg dexametasona u 80 mg de metilprednisolona.

No se debe administrar hidrocortisona ya que no ha sido eficaz para reducir la tasa de RRP.

2 Por ejemplo, 1000 mg de acetaminofeno / paracetamol

3 Por ejemplo, 50 mg de difenhidramina

4 Si se administra un régimen de quimioterapia que incluya un corticosteroide el mismo día que GAZYVA®, el corticoesteroide puede administrarse como un medicamento oral, siempre que se administre al menos 60 minutos antes de GAZYVA®, en cuyo caso no se requiere corticosteroide IV adicional como premedicación.

Dosis:

Leucemia Linfática Crónica (LLC, en combinación con clorambucilo1): Las dosis recomendadas de GAZYVA® en combinación con clorambucilo para pacientes con LLC se indican en la tabla 2.

Ciclo 1: La dosis recomendada de GAZYVA® en combinación con clorambucilo es 1000 mg administrados el día 1 y el día 2 (o continuación del día 1), y en el día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días.

Se deben preparar dos bolsas para la perfusión del día 1 y día 2 (100 mg para el día 1 y 900 mg para el día 2). Si la perfusión de la primera bolsa se completa sin modificarse la velocidad de perfusión o sin interrupciones, la segunda bolsa se podrá administrar el mismo día (no es necesario posponer la dosis ni repetir la premedicación), siempre y cuando el tiempo sea adecuado, y las condiciones y supervisión médica estén disponibles durante toda la perfusión. Si durante los primeros 100 mg hay cualquier modificación de la velocidad de perfusión o interrupción, la segunda bolsa se debe administrar al día siguiente.

Ciclos 2 – 6: La dosis recomendada de GAZYVA® en combinación con clorambucilo es 1000 mg administrada en el día 1 de cada ciclo.

Tabla 2. Dosis de GAZYVA® que se debe administrar durante 6 ciclos de tratamiento de 28 días de duración cada uno para pacientes con LLC.

Ciclo

Día de tratamiento

Dosis de GAZYVA®

Ciclo 1

Día 1

100 mg

Día 2 (o continuación del día 1)

900 mg

Día 8

1000 mg

Día 15

1000 mg

Ciclos 2-6

Día 1

1000 mg

1 Véase propiedades farmacodinámicas para información sobre la dosis de clorambucilo

Duración del tratamiento: Seis ciclos de tratamiento, de 28 días de duración cada uno.

Retrasos u omisiones de dosis: En caso de olvidar una dosis planificada de GAZYVA®, se debe administrar lo antes posible. No espere hasta la siguiente dosis planificada. Se debe mantener el intervalo de tratamiento planificado entre dosis de GAZYVA®.

Linfoma Folicular (LF): Para pacientes con LF, la dosis recomendada de GAZYVA® en combinación con quimioterapia se muestra en la tabla 3.

Pacientes con linfoma folicular no tratados previamente:

Fase de inducción (en combinación con quimioterapia2): GAZYVA® se debe administrar con quimioterapia de la siguiente forma:

– Seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2 o,

– Seis ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona (CHOP), seguido de 2 ciclos adicionales de GAZYVA® solo u,

– Ocho ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, vincristina, y prednisona/prednisolona/metilprednisolona (CVP).

Fase de mantenimiento: Los pacientes que alcanzan una respuesta completa o parcial al tratamiento de inducción con GAZYVA® en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP o bendamustina) deben continuar recibiendo GAZYVA® 1000 mg en monoterapia, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Pacientes con linfoma folicular que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab:

Fase de inducción (en combinación con bendamustina2): GAZYVA® se debe administrar en seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2.

Fase de mantenimiento: Los pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial al tratamiento de inducción (es decir, los 6 ciclos iniciales de tratamiento) con GAZYVA® en combinación con bendamustina o tengan enfermedad estable, deben continuar recibiendo GAZYVA® 1000 mg en monoterapia, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses, durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Tabla 3. Linfoma Folicular: Dosis de GAZYVA® que se debe administrar durante el tratamiento de inducción, seguido del tratamiento de mantenimiento

Ciclo

Día de tratamiento

Dosis de GAZYVA®

Ciclo 1

Día 1

1000 mg

Día 8

1000 mg

Día 15

1000 mg

Cliclos 2-6 ó 2-8

Día 1

1000 mg

Mantenimiento

Cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero)

1000 mg

2 Véase Propiedades farmacodinámicas para información sobre la dosis de bendamustina

Duración del tratamiento:

Tratamiento de inducción de seis meses aproximadamente (seis ciclos de tratamiento de GAZYVA®, de 28 días de duración cada uno cuando se combina con bendamustina, u ocho ciclos de tratamiento de GAZYVA®, de 21 días de duración cada uno cuando se combina con CHOP o CVP) seguido de tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 dos meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Retrasos u omisiones de dosis:

En caso de olvidar una dosis planeada de GAZYVA®, se debe administrar lo antes posible; no la omita o espere hasta la siguiente dosis planeada.

Si se produce toxicidad antes del día 8 del ciclo 1 o del día 15 del ciclo 1, que requiera retraso del tratamiento, estas dosis se deben administrar después de la resolución de la toxicidad. En estos casos, se cambiarán todas las visitas posteriores y el inicio del ciclo 2 para adaptarse al retraso en el ciclo 1.

Durante la fase de mantenimiento, mantener el calendario de dosificación original para dosis posteriores. Modificación de la dosis durante el tratamiento (todas las indicaciones) No se recomienda reducir las dosis de GAZYVA®.

Para el manejo de las reacciones adversas sintomáticas (incluidas las RRP), ver el párrafo siguiente (Manejo de las RRP o Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes en la dosis en pacientes de edad avanzada (véase Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No se requieren ajustes en las dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] 30-89 mL/min) (véase Propiedades farmacocinéticas). No se ha establecido la seguridad y eficacia de GAZYVA® en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <30 mL/min) (véase Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GAZYVA® en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer una recomendación posológica específica.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GAZYVA® en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración:

GAZYVA® se administra por vía intravenosa. Se debe administrar tras dilución como perfusión intravenosa empleando una vía específica (véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Las perfusiones de GAZYVA® no se deben administrar en perfusión rápida o en bolo intravenoso.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración,(véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). En las tablas 4-5 se indican las instrucciones sobre la velocidad de perfusión.

Tabla 4. Leucemia linfática crónica: Velocidad de perfusión estándar en ausencia de reacciones relacionadas con la perfusión o hipersensibilidad a la perfusión y recomendaciones en caso de que se produzca una RRP con la perfusión anterior

Ciclo

Día de tratamiento

Velocidad de perfusión

La velocidad de perfusión puede aumentarse progresivamente, siempre y cuando el paciente pueda tolerarlo. Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar “Manejo de las RRP”.

Ciclo 1

Día 1 (100 mg)

Administrar a 25 mg/h durante 4 horas. No aumentar la velocidad de perfusión.

Día 2 (o continuación del Día 1)

(900 mg)

Si no se producen RRP durante la perfusión anterior, administrar a 50 mg/h.

La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Si el paciente experimentó una RRP durante la perfusión anterior, comenzar con la administración a 25 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos hasta de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Día 8 (1000 mg)

Si no se producen RRP durante la perfusión anterior, cuando la velocidad de perfusión final fue de 100 mg/h o más rápida, las perfusiones se pueden iniciar a una velocidad de 100 mg/h y aumentarse en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Si el paciente experimentó una RRP durante la perfusión anterior, administrada a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Día 15 (1000 mg)

Ciclos 2-6

Día 1 (1000 mg)

Tabla 5. Linfoma folicular: Velocidad de perfusión estándar en ausencia de reacciones relacionadas con la perfusión o hipersensibilidad a la perfusión y recomendaciones en caso de que se produzca una RRP con la perfusión anterior

Ciclo

Día de tratamiento

Velocidad de perfusión

La velocidad de perfusión puede aumentarse progresivamente, siempre y cuando el paciente pueda tolerarlo. Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar “Manejo de las RRP”.

Ciclo 1

Día 1 (1000 mg)

Administrar a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Día 8 (1000 mg)

Si no se producen RRP o si se produce una RRP de Grado 1 durante la perfusión anterior, cuando la velocidad de perfusión final fue 100 mg/h o más rápida, las perfusiones se pueden iniciar a una velocidad de 100 mg/h y aumentarse en intervalos de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Si el paciente experimentó una RRP de Grado 2 o superior durante la perfusión anterior, administrada a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Día 15 (1000 mg)

Ciclos 2-6 ó 2-8

Día 1 (1000 mg)

Mantenimiento

Cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad

(lo que ocurra primero)

Manejo de las RRP (todas las indicaciones):

El manejo de las RRP puede requerir una interrupción temporal, la reducción de la velocidad de perfusión o la suspensión del tratamiento con GAZYVA®, según se describe a continuación (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Grado 4 (potencialmente mortal): se debe parar la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento.

• Grado 3 (grave): se debe detener temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los síntomas, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (es decir, la velocidad que se estaba utilizando en el momento en que se produjo la RRP) y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que sean adecuados para la dosis de tratamiento (véase las tablas 4 y 5). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de perfusión del día 1 se puede volver a aumentar hasta 25 mg/h después de 1 hora, pero no aumentar más. Si el paciente presenta una segunda RRP de grado 3 se debe detener la perfusión y suspenderse de forma permanente el tratamiento.

• Grado 1-2 (leve a moderada): se puede reducir la velocidad de perfusión y tratar los síntomas. Se puede continuar la perfusión una vez resueltos los síntomas y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que resulten adecuados para la dosis de tratamiento (véase las tablas 4 y 5). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de perfusión del día 1 se puede volver a aumentar hasta 25 mg/h después de 1 hora, pero no aumentar más.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Perfusión intravenosa.

SOBREDOSIS:

No se tiene experiencia de sobredosis en los estudios clínicos en humanos. En estudios clínicos con GAZYVA®, se administraron dosis desde 50 mg hasta 2000 mg inclusive por perfusión. La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas en estos estudios no parecieron depender de la dosis.

En el caso de pacientes que experimentan sobredosis se debe interrumpir o reducir inmediatamente la perfusión y se debe realizar un seguimiento estrecho. Se debe considerar la necesidad de realizar un seguimiento periódico del hemograma y del mayor riesgo de infecciones, en pacientes con depleción de células B.

PERÍODO DE VALIDEZ:

Vial cerrado 36 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

Tras dilución:

Tras la dilución se ha demostrado una estabilidad química y física en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) a concentraciones de 0.4 mg/mL a 20 mg/mL durante 24 horas a una temperatura de 2 °C a 8 °C seguido de 48 horas (incluido el tiempo de perfusión) a una temperatura ≤ 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución de perfusión preparada se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben exceder las 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Vial de vidrio incoloro tipo I con tapón de goma, conteniendo 40 mL de concentrado para solución para perfusión.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Conservar en un refrigerador (entre 2 y 8 °C).

No congelar. No agitar.

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, véase Período de validez.