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Bandera Perú
FUZEON Polvo liofilizado para solución inyectable
Marca

FUZEON

Sustancias

ENFUVIRTIDA

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo liofilizado para solución inyectable

Presentación

1 Envase(s), 60 Vial de polvo, 108 Miligramos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada VIAL contiene 108 mg de enfuvirtida.

Cada ml de SOLUCIÓN RECONSTITUIDA contiene 90 mg de enfuvirtida.

Excipientes con efecto conocido: Sodio. Contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Para consultar la lista completa de excipientes, (ver Lista de excipientes).


FORMA FARMACÉUTICA:

Polvo liofilizado para solución inyectable:


LISTA DE EXCIPIENTES:

Polvo:

• Carbonato de sodio

• Manitol

• Hidróxido sódico

• Ácido clorhídrico

Disolvente:

• Agua para preparaciones inyectables

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Antivirales de acción directa/Antivirales para uso sistémico

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

FUZEON® está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos (ver Propiedades farmacodinámicas).

Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento antirretroviral, hay que prestar atención especial a la historia terapéutica de cada paciente y a los patrones de mutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se deberían realizar tests de resistencias siempre que fuera posible (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antivirales. Código ATC: J05A X07

Mecanismo de acción: La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores de la fusión. Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 de VIH-1 y actúa uniéndose extracelularmente a esta proteína del virus de manera específica, bloqueando la fusión entre la membrana del virus y la membrana de la célula diana, previniendo la entrada del ARN viral en dicha célula.

Actividad antiviral in vitro: La susceptibilidad basal a la enfuvirtida, medida en 612 VIH recombinantes que contenían genes env, procedentes de muestras de ARN del VIH de pacientes de ensayos en fase III, resultó en una media geométrica EC50 de 0,259 microgramo/mL (media geométrica + 2DE = 1,96 microgramo/mL) en un ensayo de entrada de recombinación de genotipos VIH. Además, la enfuvirtida inhibió la fusión entre células mediada por la cubierta del VIH-1. Los estudios de combinación de enfuvirtida con miembros representativos de las distintas clases antirretrovirales mostraron una actividad antiviral de aditiva a sinérgica y la ausencia de antagonismo. No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y la inhibición de la replicación de VIH-1 en la especie humana.

Resistencia a los antirretrovirales: La supresión viral incompleta puede llevar al desarrollo de resistencia farmacológica a uno o más componentes del tratamiento.

Resistencia in vitro a la enfuvirtida: Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menor sensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos (aa) 36-38 del ectodominio gp41. Estos cambios se correlacionan con varios niveles de disminución en la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas de VIH con mutación específica de sitio.

Resistencia in vivo a la enfuvirtida: Se observó una reducción de la susceptibilidad a la enfuvirtida de más de 4 veces al comparar los recombinantes VIH que contenían genes env, obtenidos a partir de muestras de ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase III, frente a las muestras pretratamiento correspondientes. De estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones específicas en la región del aa 36-45 de la gp41. Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en los aminoácidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45. Cada sustitución única específica en estos residuos de la gp41 originó una disminución gradual en la susceptibilidad viral recombinante a la enfuvirtida en comparación con las condiciones iniciales. Los cambios de la media geométrica oscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A. Los ejemplos de sustituciones múltiples fueron insuficientes para determinar un patrón de sustituciones consistente o su efecto en la susceptibilidad viral a la enfuvirtida. No se ha establecido ninguna relación entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento con enfuvirtida. La disminución de la sensibilidad viral estaba correlacionada con el grado de resistencia pretratamiento a la terapia optimizada. (Ver Tabla 6).

Resistencia cruzada: Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual de eficaz in vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clínicas que frente a aquellas con resistencia a 1, 2 ó 3 clases de antirretrovirales diferentes (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa). A la inversa, las mutaciones de los aminoácidos 36-45 de la gp41, que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberían dar resistencia cruzada a otras clases de antirretrovirales.

Datos clínicos farmacodinámicos:

Ensayos en pacientes pretratados con antirretrovirales: La actividad clínica de FUZEON® (en combinación con otros antirretrovirales) sobre los valores plasmáticos del ARN del VIH y recuento de linfocitos CD4 se ha investigado en dos ensayos aleatorizados, multicéntricos y controlados (TORO 1 y TORO 2) de 48 semanas de duración. La población por intención de tratar comprendía 995 pacientes. Los datos demográficos de los pacientes de cada grupo, FUZEON® + OB y OB, fueron una mediana basal de ARN del VIH-1 de 5,2 log10 copias/mL y 5,1 log10 copias/mL y una mediana basal del recuento de células CD4 de 88 células/mm3 y 97 células/mm3, respectivamente. Los pacientes tuvieron una exposición previa a una mediana de 12 antirretrovirales durante una mediana de 7 años. Todos los pacientes recibieron un tratamiento optimizado (OB) que contenía de 3 a 5 agentes antirretrovirales seleccionados de acuerdo con la historia terapéutica previa de cada paciente, así como con los resultados basales de resistencias virales genotípicas y fenotípicas.

La proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral de < 400 copias/ml en la semana 48 fue del 30,4% entre los pacientes en el régimen de FUZEON® + OB comparado con el 12% entre los pacientes que recibieron el régimen de OB sólo. El principal aumento de recuento de células CD4 fue mayor en los pacientes en el régimen de FUZEON® + OB que en los pacientes en el régimen OB sólo (Ver Tabla 5).

Tabla 5 Resultados a las 48 semanas del tratamiento randomizado (análisis combinado de los ensayos TORO 1 y TORO 2, ITT)

Resultados

FUZEON® + OB

90 mg bid (dos veces al día)

(N=661)

OB

(N=334)

Diferencia del Tratamiento

Intervalo de confianza 95%

Valor-p

ARN del VIH-1

Cambio Logarítmico desde el inicio (log10 copias/mL)*

-1,48

-0,63

LSM

-0,85

-1,073; - 0,628

<, 0001

Recuento de células CD4+

Cambio desde el inicio (células/mm3)#

+91

+45

LSM

46,4

25,1; 67,8

<,0001

ARN del VIH ≥ 1 log por debajo de los valores basales**

247 (37,4%)

57(17,1%)

Odds ratio

3,02

2,16; 4,20

<,0001

ARN del VIH < 400 copias/mL**

201 (30,4%)

40 (12,0%)

Odds Ratio

3,45

2,36; 5,06

<,0001

ARN del VIH < 50 copias/mL**

121 (18,3%)

26 (7,8%)

Odds Ratio

2,77

1,76; 4,37

<,0001

Interrupciones debidas a reacciones adversas/enfermedades recurrentes/parámetros de laboratorio

9%

11%

Interrupciones debidas a reacciones en el lugar de inyección

4%

N/A

Interrupciones por otros motivosf§

13%

25%

* Basado en los resultados obtenidos del análisis combinado de la población por intención de tratar en los ensayos TORO 1 y TORO 2. La carga viral de la semana 48 en sujetos con pérdida de seguimiento, que interrumpieron la terapia, o tuvieron fallo virológico fue reemplazada por la última observación (LOCF).

# Último valor arrastrado.

** Ensayo M-H: Interrupciones o fallo virológico considerados como fallos.

Porcentajes basados en la población analizada para la obtención de datos de seguridad, FUZEON®+tratamiento optimizado (N=663) y tratamiento optimizado (N=334). Denominador para pacientes sin cambio de brazo de tratamiento: N=112.

f Según el criterio del investigador.

§ Incluye interrupciones por pérdida de seguimiento, rechazo del tratamiento y otras razones.

La terapia de FUZEON® + OB se asoció con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron < 400 copias/ml (o < 50 copias/ml) en todos los subgrupos establecidos según los CD4 basales, el ARN del VIH-1 basal, según el número previo de antirretrovirales (ARVs) o según el número de ARVs activos en el régimen OB. Sin embargo, los pacientes con valores iniciales de CD4 > 100 células/mm3, valores iniciales de ARN del VIH-1 < 5,0 log10 copias/mL, ≤ 10 ARVs previos, y/u otros ARVs activos en su régimen OB tuvieron más probabilidades de alcanzar un ARN del VIH-1 de < 400 copias/mL (o < 50 copias/mL) en cualquiera de los tratamientos (ver Tabla 6).

Tabla 6 Proporción de pacientes que alcanzan < 400 copias/mL y < 50 copias/mL a las 48 semanas por subgrupos (análisis combinado de TORO 1 y TORO 2, ITT)

Subgrupos

ARN del VIH-1 < 400 copias/mL

ARN del VIH-1 < 50 copias/mL

FUZEON® + OB

90 mg bid

(N=661

OB

(N=334)

FUZEON® + OB

90 mg bid

(N=661)

OB

(N=334)

ARN del VIH-1 basal < 5,0 log10 1 copias/mL

118/269 (43,9%)

26/144 (18,1%)

77/269 (28,6%)

18/144 (12,5%)

ARN del VIH-1 basal ≥ 5,0 log101 copias/mL

83/392 (21,2%)

14/190 (7,4%)

44/392 (11,2%)

8/190 (4,2%)

ARVs previos totales ≤ 101

100/215 (46,5%)

29/120 (24,2%)

64/215 (29,8%)

19/120 (15,8%)

ARVs previos totales > 101

101/446 (22,6%)

11/214 (5,1%)

57/446 (12,8%)

7/214 (3,3%)

0 ARVs Activos en el tratamiento optimizado1,2

9/112 (8,0%)

0/53 (0%)

4/112 (3,5%)

0/53 (0%)

1 ARV Activo en el tratamiento optimizado1,2

56/194 (28,9%)

7/95 (7,4%)

34/194 (17,5%)

3/95 (3,2%)

≥ 2 ARVs Activos en el tratamiento optimizado1,2

130/344 (37,8%)

32/183 (17,5%)

77/334 (22,4%)

22/183 (12,0%)

1 Interrupciones o fallos virológicos considerados como fallos.

2 Basados en los resultados de los ensayos de resistencia genotípica.

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de la enfuvirtida se han examinado en adultos y niños infectados por el VIH-1.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea de 90 mg de enfuvirtida en el abdomen resultó de 84,3 ± 15,5%. La Cmax media (± DE) fue de 4,59 ± 1,5 microgramo/mL, y el AUC fue de 55,8 ± 12,1 microgramo*h/mL. La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo. El valor medio de concentración plasmática mínima en estado estacionario varió entre 2,6 y 3,4 microgramo/mL en cuatro ensayos diferentes (N= 9 a 12).

Distribución: El volumen de distribución en el estado estacionario tras la administración intravenosa de una dosis de 90 mg de enfuvirtida fue de 5,5 ± 1,1 L. La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a 10 microgramo/mL. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la glicoproteína ácida α-1. En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión. Se han notificado niveles insignificantes de enfuvirtida en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con VIH.

Biotransformación: La enfuvirtida, como péptido que es, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes; luego, los aminoácidos se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomas humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450. En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación no depende del NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida y con un valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la enfuvirtida.

Eliminación: El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa de 90 mg fue de 1,4 ± 0,28 L/h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosis subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación (± DE) es de 3,8 ± 0,6 h. No se han realizado estudios de balance de masa en humanos para determinar la(s) ruta(s) de eliminación de la enfuvirtida.

Insuficiencia hepática: No se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con alteración de la función hepática.

Insuficiencia renal: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes que intervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado con ningún efecto clínico relevante en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En un ensayo en pacientes con insuficiencia renal, el AUC de enfuvirtida aumentó por término medio un 43-62% en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes en el estado final de la enfermedad renal, en comparación con los pacientes con la función renal normal. La hemodiálisis no modifica considerablemente el aclaramiento de enfuvirtida. Se eliminó menos de un 13% de la dosis durante la hemodiálisis. No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con la función renal afectada.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de manera formal entre personas de 65 o más años.

Sexo y peso: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo femenino que en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta según lo hace el peso corporal, con independencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20% inferior para pacientes de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Sin embargo, estas variaciones carecen de significado clínico y no se precisa ningún ajuste posológico.

Raza: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre afroamericanos comparado con caucásicos. Los demás estudios farmacocinéticos tampoco señalan diferencias entre los asiáticos y los caucásicos, una vez ajustada la exposición según el peso corporal.

Población pediátrica: Se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en 37 niños. La dosis de 2 mg/kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) proporcionó concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados con 90 mg, dos veces al día. Los valores obtenidos entre 25 niños de 5 a 16 años tratados con una dosis de 2 mg/kg, dos veces al día, inyectada en el brazo, cara anterior del muslo o abdomen fueron estos: Mediana del AUC en el estado estacionario de 54,3 ± 23,5 microgramo*h/mL, Cmax de 6,14 ± 2,48 microgramo/mL, y Cmin de 2,93 ± 1,55 microgramo/mL.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el desarrollo fetal. La enfuvirtida debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana. Se debe informar a las madres que no deben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y de cualquier posible efecto adverso en los lactantes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No existen pruebas de que la enfuvirtida pueda alterar la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas; no obstante, hay que tener en cuenta el perfil de reacciones adversas de la enfuvirtida (ver Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS:

a. Resumen del perfil de seguridad: Los datos de seguridad se refieren principalmente a los datos de 48 semanas de los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados (ver Propiedades farmacodinámicas). Los resultados de seguridad se expresan como el número de pacientes con una reacción adversa por cada 100 pacientes-año de exposición (a excepción de las reacciones en el lugar de inyección).

Los acontecimientos notificados más frecuentemente fueron reacciones en el lugar de inyección, diarrea y náuseas. La adición de FUZEON® a la terapia antirretroviral previa generalmente no aumenta la frecuencia o la gravedad de la mayoría de las reacciones adversas.

b. Tabla de reacciones adversas: La Tabla 2 muestra los acontecimientos observados en una proporción mayor entre pacientes tratados con FUZEON® + OB que entre pacientes tratados solo con régimen OB; este incremento, ajustado por la exposición, fue de al menos 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año. Se observó un incremento estadísticamente significativo para neumonía y linfoadenopatía. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas se ordenan según el sistema de clasificación de órganos de MeDRA y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Reacciones adversas atribuidas al tratamiento con FUZEON® en los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Linfadenopatía

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes


Disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, incremento de triglicéridos en sangre, diabetes mellitus

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad, pesadillas, irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Frecuentes


Neuropatía periférica

Hipoestesia, problemas de atención, temblores

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes


Congestión nasal

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Pancreatitis, reflujo gastroesofágico

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes


Sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos

Frecuentes



Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Nefrolitiasis, hematuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Frecuentes



Pérdida de peso

Enfermedad pseudogripal, debilidad

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones en el lugar de inyección: Las reacciones en el lugar de inyección (RLIs) fueron las reacciones adversas más frecuentes y ocurrieron en el 98% de los pacientes (Tabla 3). La inmensa mayoría de las RLIs ocurrieron en la primera semana de tratamiento con FUZEON®, y se asociaron con un dolor o molestia de carácter leve a moderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. La gravedad del dolor y de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento. Por lo general, la duración de los signos y los síntomas fue igual o menor de 7 días. Las infecciones en el lugar de inyección (incluidos los abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.

Tabla 3: Resumen de los signos y síntomas individuales característicos de las reacciones locales en el lugar de inyección en los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados (% de pacientes)

n=663

Tasa de abandono por RLI

4%

Categoría de la reacción

FUZEON® + Tratamiento Optimizadoa

% de acontecimientos con reacciones de grado 3

% de acontecimientos con reacciones de grado 4

Dolor/molestias

96,1%

11,0%b

0%b

Eritema

90,8%

23,8%c

10,5%c

Induración

90,2%

43,5%d

19,4%d

Nódulos y quistes

80,4%

29,1%e

0,2%e

Prurito

65,2%

3,9%f

No procede

Equimosis

51,9%

8,7%g

4,7%g

a Cualquier grado de intensidad.

b Grado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante ≤ 72 horas) y/o con limitación de las actividades habituales; Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante de muerte, de discapacidad/incapacidad persistente o graves, potencialmente mortal, o de importancia médica.

c Grado 3 = diámetro medio ≥ 50 mm pero < 85 mm; Grado 4 = diámetro medio ≥ 85 mm.

d Grado 3 = diámetro medio ≥ 25 mm pero < 50 mm; Grado 4 = diámetro medio ≥ 50 mm.

e Grado 3 = ≥ 3 cm; Grado 4 = drenaje.

f Grado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parenteral; Grado 4 = no definido.

g Grado 3 = > 3 cm pero ≤ 5 cm; Grado 4= > 5 cm.

Además, se observó un pequeño número de reacciones de hipersensibilidad, atribuidas a la enfuvirtida y, en algunos casos recidivaron tras la reexposición (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Otras reacciones adversas: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Enfuvirtida, como péptido, puede causar amiloidosis cutánea en el lugar de inyección.

Anomalías de laboratorio: La mayoría de los pacientes no experimentó cambios en el grado de toxicidad de ninguno de los parámetros de laboratorio a lo largo del estudio, a excepción de los relacionados en la Tabla 4.

Durante la semana 48, la eosinofilia [recuento mayor al Límite Superior de Normalidad (ULN) > 0,7 x 109/L] se dio en mayor porcentaje entre el grupo de los pacientes tratados con FUZEON® (12,4 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año) que en los tratados solamente con OB (5,6 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año). Cuando se usa un umbral más alto para la eosinofilia (> 1,4 x 109/L), la proporción de eosinofilia ajustada por la exposición del paciente es igual en ambos grupos (1,8 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año).

Tabla 4: Exposición ajustada de anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 entre pacientes tratados con FUZEON® + OB y solo con OB, notificados en más de 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año

Parámetros de laboratorio

Grado

Régimen de FUZEON® + OB

Por cada 100 pacientes-año

Régimen de OB solo

Por cada 100 pacientes-año

n

(Exposición total de los pacientes, por año de tratamiento)

663

(557,0)

334

(162,1)

ALAT

Gr. 3 (> 5-10 x ULN)

4,8

4,3

Gr. 4 (> 10 x ULN)

1,4

1,2

Hemoglobina

Gr. 3 (6,5-7,9 g/dL)

2,0

1,9

Gr. 4 (< 6,5 g/dL)

0,7

1,2

Creatinina Fosfoquinasa

Gr. 3 (> 5-10 x ULN)

8,3

8,0

Gr. 4 (> 10 x ULN)

3,1

8,6

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en precauciones especiales de eliminación.


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se esperan interacciones farmacocinéticas con repercusión clínica entre la enfuvirtida y los otros medicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromo P450.

Efecto de la enfuvirtida sobre el metabolismo de medicamentos concomitantes: Según un estudio in vivo en el metabolismo humano, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día, no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6 (debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).

Efecto de medicamentos concomitantes sobre el metabolismo de la enfuvirtida: Según estudios independientes de interacción farmacocinética, la co-administración de ritonavir (inhibidor potente de la CYP3A4) o saquinavir en combinación con una dosis potenciada de ritonavir o rifampicina (inductor potente de la CYP3A4) no produjo cambios clínicos significativos de la farmacocinética de la enfuvirtida.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y desarrollo embrionario tardío. No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.

En los estudios con cobayas se observó que la enfuvirtida induce una hipersensibilidad tardía por contacto. En un modelo con ratas para estudiar la resistencia a la infección por influenza, se observó una alteración en la producción de IFN-? (Interferón-?). La resistencia a la infección por influenza y estreptococo en ratas tan solo estuvo débilmente comprometida. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

FUZEON® debe administrarse como parte de un tratamiento combinado. Se debe consultar también los resúmenes de las características del producto de los otros medicamentos antirretrovirales que se empleen en la combinación. Al igual que otros antirretrovirales, la enfuvirtida debe combinarse lo más adecuadamente posible con otros antirretrovirales a los cuales el virus del paciente sea sensible (ver Propiedades farmacodinámicas).

Se debe informar a los pacientes que FUZEON® no cura la infección por el VIH-1. A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Los estudios en animales han demostrado que enfuvirtida puede afectar a algunas de las funciones inmunes (ver Datos preclínicos sobre seguridad). En ensayos clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas, de manera más notable una mayor incidencia de neumonía, en pacientes tratados con FUZEON®; sin embargo, un aumento del riesgo de neumonía bacteriana relacionado con el uso de FUZEON® no ha sido confirmado mediante datos epidemiológicos posteriores.

El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y en raras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición. Las complicaciones comprenden rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez, tensión sanguínea baja y transaminasas hepáticas elevadas en suero en varias combinaciones, y posible reacción primaria del complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que presenten signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida y acudirán al médico para su evaluación de inmediato. El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciar tras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de hipersensibilidad que se considere como relacionada con enfuvirtida. No se han identificado los factores de riesgo que predicen la aparición o la gravedad de la hipersensibilidad a la enfuvirtida.

Enfermedad hepática: La seguridad y la eficacia de la enfuvirtida no se han estudiado de manera específica en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitis crónica B y C, en tratamiento con antirretrovirales tienen mayor riesgo de experimentar acontecimientos adversos hepáticos graves o potencialmente mortales. Algunos pacientes que participaron en los ensayos en fase III estaban co- infectados por la hepatitis B/C. En ellos la adición de FUZEON® no aumentó la incidencia de acontecimientos hepáticos. En caso de tratamiento antirretroviral concomitante para la hepatitis B o C, se deberá consultar también la información del producto relevante para estos medicamentos.

La administración de FUZEON® a sujetos no infectados por el VIH-1 puede provocar la formación de anticuerpos antienfuvirtida que reaccionen de forma cruzada con el antígeno gp41 del VIH. Esto podría ocasionar un resultado falso positivo del test de ELISA de anticuerpos anti-VIH.

No hay experiencia en pacientes con la función hepática disminuida. Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y en pacientes mantenidos con diálisis. FUZEON® se debe emplear con precaución en estas poblaciones (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Los pacientes deben recibir instrucciones de los profesionales sanitarios sobre el uso y la administración de FUZEON® antes de utilizarlo por primera vez.

FUZEON® sólo debe reconstituirse con 1,1 mL de Agua para Preparaciones Inyectables. Los pacientes deben aprender a añadir el agua para preparación inyectable y golpear el vial suavemente con la yema de los dedos hasta que el polvo empiece a disolverse. Nunca se debe agitar el vial ni invertirlo para mezclarlo pues esto provocará que se produzca demasiada espuma. Una vez que el polvo empiece a disolverse se puede dejar reposar el vial para permitir la completa disolución. El polvo puede tardar hasta 45 minutos en disolverse. El paciente puede hacer rodar el vial suavemente entre sus manos después de añadir el agua para preparación inyectable hasta que el polvo esté completamente disuelto, lo que puede reducir el tiempo que tarda éste en disolverse. Antes de retirar la solución para su administración, el paciente debe realizar una inspección visual del vial para verificar que se ha disuelto todo el contenido, que la solución es transparente y que no presenta burbujas ni partículas. Si se observan partículas en suspensión, no debe utilizarse el vial, sino que se debe desechar o devolver a la farmacia.

Los viales de disolvente contienen 2 mL de agua para preparación inyectable, de los cuales 1,1 mL deben extraerse para la reconstitución del polvo. Se debe informar a los pacientes de que desechen el volumen restante de los viales de disolvente.

FUZEON® no contiene conservantes. Una vez reconstituido, debe inyectarse de inmediato. Si no se puede inyectar enseguida la solución reconstituida, debe mantenerse en el frigorífico y utilizarse antes de 24 horas. La solución reconstituida y refrigerada debe llevarse a la temperatura ambiente antes de su inyección.

1 mL de solución reconstituida se inyecta por vía subcutánea en el brazo, abdomen o cara anterior del muslo. La inyección debe realizarse en un sitio diferente al de la inyección previa y donde no se haya producido una reacción en el lugar de inyección. Cada vial sirve para un sólo uso; se deben desechar las porciones no utilizadas.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

FUZEON® debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología:

Adultos y adolescentes ≥16 años: La dosis recomendada de FUZEON® es de 90 mg, dos veces al día, en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.

En caso de que se olvide una dosis de FUZEON®, se debe instruir a los pacientes a administrarse la dosis lo antes posible, si quedan menos de 6 horas antes de la siguiente dosis habitual, se debe omitir la dosis olvidada.

Pacientes ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.

Niños ≥ 6 años y adolescentes: La experiencia en niños es limitada (ver Propiedades farmacocinéticas). La pauta posológica que se utilizó en los ensayos clínicos es la que se indica en la Tabla 1:

Tabla 1: Posología en pediatría

Peso (kg)

Dosis para una inyección dos veces al día (mg/dosis)

Volumen de inyección (90 mg de enfuvirtida por mL)

De 11,0 a 15,5

27

0,3 mL

De 15,6 a 20,0

36

0,4 mL

De 20,1 a 24,5

45

0,5 mL

De 24,6 a 29,0

54

0,6 mL

De 29,1 a 33,5

63

0,7 mL

De 33,6 a 38,0

72

0,8 mL

De 38,1 a 42,5

81

0,9 mL

≥ 42,6

90

1,0 mL

FUZEON® no está recomendado para su uso en niños menores de 6 años debido a que los datos sobre seguridad y eficacia disponibles no son suficientes (ver Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal incluyendo aquellos tratados con diálisis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para establecer recomendaciones posológicas para los pacientes con insuficiencia hepática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Forma de administración: FUZEON® sólo debe administrarse en inyección subcutánea. Para consultar las instrucciones de reconstitución antes de la administración, (ver Precauciones especiales de eliminación).


VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Subcutánea

SOBREDOSIS:

No se han notificado casos de sobredosis. La dosis máxima administrada a 12 pacientes fue de 180 mg en inyección subcutánea única durante un ensayo clínico. Estos pacientes no experimentaron ninguna reacción adversa que no se observara ya con las dosis recomendadas. En un estudio correspondiente al Programa de Acceso Precoz, se administró en una ocasión 180 mg de FUZEON® a un paciente como dosis única. El paciente no experimentó ninguna reacción adversa como resultado.

No existe ningún antídoto específico para tratar la sobredosis de enfuvirtida. El tratamiento de la sobredosis consistiría en las medidas generales de apoyo.

PERÍODO DE VALIDEZ:

48 meses

Periodo de validez de la reconstitución: En la práctica diaria se ha demostrado que la solución reconstituida es estable química y físicamente durante 48 horas a 5 °C si se protege de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe emplear inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a las 24 horas a 2 °C – 8 °C en la práctica diaria, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Envase 1:

• 60 viales con polvo para solución inyectable

• 60 viales de disolvente

• 60 jeringas de 3 mL

• 60 jeringas de 1 mL

• 180 toallitas empapadas de alcohol

Envase 2:

• 60 viales con polvo para solución inyectable.

• 60 viales de disolvente.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) después de su reconstitución.

Mantener el envase en el embalaje exterior para preservarlo de la luz.