COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA contiene:

Fluconazol 150 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Fluconazol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas (ver Propiedades farmacodinámicas).

Fluconazol está indicado en adultos para el tratamiento de:

• Candidiasis vaginal, aguda o recurrente; cuando el tratamiento local no es adecuado.

• Balanitis candidal, cuando el tratamiento local no es adecuado.

• Dermatomicosis, incluidas Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor e infecciones dérmicas por cándida cuando el tratamiento sistémico no es adecuado.

• Tinea unguinum (onicomicosis) cuando los tratamientos no se consideren adecuados.

Fluconazol está indicado en adultos para la profilaxis de:

• Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (4 o más episodios al año).

Fluconazol está indicado en recién nacidos a término, bebes, niños pequeños y adolescentes de 0 a 17 años de edad: Fluconazol se utiliza para el tratamiento de la candidiasis de las mucosas (orofaríngea y esofágica), la candidiasis invasora, meningitis criptocóccica y profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos.

Fluconazol puede utilizarse en el tratamiento de mantenimiento para prevenir recaídas de la meningitis criptocóccica en pacientes con un alto riesgo de recurrencias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pueden instaurarse el tratamiento antes de conocer el resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio; no obstante, una vez que se disponga de los resultados deben ajustarse al tratamiento en consonancia.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, polivinilpirrolidora K 0 (povidona), sílice coloidal anhidro, sodio almidon, glicolato, sodio lauril sulfato, magnesio estearato, talco.

Vida útil: 3 años.

Precauciones especiales de conservación: Conservar el producto a no más de 30 ºC.

Naturaleza y contenido del envase: Las cápsulas de FLUCORISOL se envasan en envase blíster de PVC incoloro/Aluminio.

Cada caja puede contener 1, 2, 10, 20, 30, 50 y 100 cápsulas.

No todas las presentaciones están en comercialización.

Fabricado en México por:
Productos Científicos S.A. de C.V.
Manufactured by:

Calle Lérida 268 Urb. Javier Prado San Luis
Teléfonos: 637-2291

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral o intravenosa.

• Absorción: Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras administración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por la administración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles en el estado estacionario se alcanzan en el día 4-5 con dosis múltiples una vez al día. La administración de una dosis de carga (el día 1) dos veces la dosis diaria habitual permite alcanzar el 90% de los niveles plasmáticos en el estado estacionario el día 2.

• Distribución: El volumen aparente de distribución se aproxima al de agua corporal total. la unión a proteínas plasmáticas es baja (11% – 12 %).

Fluconazol ha demostrado una buena penetración en todos los tejidos y fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos.

Se alcanzan concentraciones de fluconazol más altas muy por encima de la concentración sérica, en piel, estrato corneo, dermis y epidermis y sudor ecrino.

Fluconazol se acumula en el estrato corneo.

• Biotransformación: Fluconazol es metabolizado en pequeña medida. Solo un 11% de la dosis radioactiva se excreta metabolizada en orina. Fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Fluconazol también es un inhibidor de la isoenzima CYP2C19.

• Excreción: La semivida de eliminación de fluconazol es aproximadamente 30 horas. En niños la semivida de eliminación oscila entre 15.2 y 17.6 horas. Fluconazol se elimina, preferentemente por vía renal.

Aproximadamente el 80% de la dosis administrada aparece inalterada en orina. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina.

Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única para el tratamiento de la candidiasis vaginal y una dosis diaria para el resto de micosis en que está indicado.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

• Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para empleo sistémico. Derivados triazólicos. Código ATC: J01

• Mecanismo de acción: Fluconazol es un agente antifúngico triazólico. Su mecanismo de acción principal es la inhibición de la desmetilación del 14-alfa-lanosterol, mediada por el citrocomo P-450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil esteroles se correlaciona con la pérdida consecuente de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la acción antifúngica de fluconazol.

Fluconazol ha demostrado tener mayor selectividad por las enzimas del citocromo P-450 fúngicas que por los enzimas de los sistemas P-450 de varios mamíferos.

• Susceptibilidad in vitro: Fluconazol muestra actividad antifúngica in vitro frente a la mayoría de las especies de Candida clínicamente comunes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una amplia gama de susceptibilidad, mientras que C. krusei es resistente a fluconazol.

Fluconazol también presenta actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como a los hongos endémicos Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

• Relación PK/PD: En estudios con animales, existe una correlación entre los valores de CMI y la eficacia frente a micosis experimentales debido a Candida spp. En estudios clínicos, existe una relación casi lineal 1:1 entre el AUC y dosis de fluconazol. También existe, una directa relación, aunque imperfecta entre AUC o dosis de fluconazol. También existe una directa relación, aunque imperfecta entre AUC o dosis y el éxito de la respuesta clínica de la candidiasis oral y en menor medida, al tratamiento de la condidemia.

Del mismo modo la curación es menor probable en la infecciones causadas por cepas con CIM de fluconazol más alto.

• Mecanismos de resistencia: Las especies de Candida han desarrollado una serie de mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos.

Se sabe que las cepas de hongos que se han desarrollado uno o más de estos mecanismos de resistencia tienen una alta concentración inhibitoria mínima (CIM) a fluconazol, lo que repercute negativamente en la eficacia in vivo y clínica.

Se han notificado casos de superinfección con especies de Candida distintas de C. albicans, que a menudo son inherentes no suceptibles a fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Estos casos pueden requerir tratamiento antifúngico alternativo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo, compuestos tipo azólicos o a cualquiera de los excipientes.

La co-administración de terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg al día o superiores, en base a los resultados de un estudio de interacción de dosis múltiple. La co-administración de otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y son metabolizados por la enzima CYP3A4, tales como cisaprida, astemizol, pimozida y quinidina está en pacientes que estén recibiendo fluconazol (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos provenientes de varios cientos de embarazadas, tratadas con dosis convencionales (<200 mg/día) de fluconazol, administradas en forma de dosis única o dosis parciales repetidas durante el primer trimestre de gestación, no han puesto de manifiesto la aparición de efectos desfavorables sobre el feto.

Existen informes acerca de malformaciones congénitas múltiples en niños cuyas madres habían sido tratadas durante 3 meses o mas con dosis altas (400-800 mg al día) de fluconazol debido a coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no es clara. Estudios en animales de experimentación muestran efectos teratogénicos.

Durante el embarazo a no debe utilizarse fluconazol en dosis estándar y tratamientos a corto plazo no debe utilizarse a menos que sea claramente necesario.

Durante el embarazo no debe utilizarse fluconazol a dosis altas y/o en regímenes prolongados excepto para las infecciones potencialmente mortales.

Lactancia: Fluconazol pasa a la leche materna alcanzando concentraciones inferiores a las plasmáticas. La lactancia materna puede mantenerse después de un solo uso de una dosis estándar de 200 mg de fluconazol o menos. No se recomienda la lactancia materna después del uso repetido o después de administrar altas dosis e fluconazol.

Fertilidad: Fluconazol no afectó a la fertilidad de ratas machos o hembras.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se han realizado estudios sobre los efectos de fluconazol en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de mareos o convulsiones (ver Reacciones adversas) mientras toman fluconazol y deben ser advertidos de no conducir o utilizar maquinas si experimentan alguno de estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia (>1/10) son: Dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina y erupción.

Se han observado e informado de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica: La pauta e incidencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio documentadas durante los ensayos clínicos pediátricos, excepto la indicación de candidiasis vaginal, son similares a las observadas en adultos.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Medicamentos cuyo empleo concomitante está contraindicado.

Cisaprida: Se han publicado informes sobre episodios cardíacos incluyendo “Torsade de pointes” en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. Un estudio controlado demostró que la administración de 200 mg de fluconazol diarios concomitantemente con 20 mg de cisaprida 4 veces al día produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado (ver Contraindicaciones).

Terfenadina: Debido a la presentación de alteraciones graves del ritmo cardiaco, secundarios a una prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciban antifúngicos azólicos conjuntamente con terfenadina, se han realizado estudios sobre esta interacción. El empleo combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (ver Contraindicaciones).

La coadministración de fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día con terfenadina debe ser estrechamente monitorizada.

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol podría disminuir el aclaramiento del astemizol. El consiguiente aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede producir una prolongación del intervalo QT y a la aparición, con escasa frecuencia, de “Torsades de pointes”. La co-administración de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Pimozida: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida puede resultar una inhibición de metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida podría dar lugar a una prolongación del intervalo QT y aparición con escasa frecuencia, de “Torsades de pointes”. La co-administración de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Quinidina: Aunque no se han realizado estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina ha asociado con una prolongación del intervalo QT y la aparición con escasa frecuencia de “Torsades de pointes”. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Eritromicina: El empleo concomitante de fluconazol y eritromicina puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxidad (prolongación del intervalo QT, Torsades de pointes) y por consiguiente producir un fallo cardiaco repentino. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Medicamentos cuyo empleo concomitante no se debe recomendar:

• Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido al efector inhibidor sobre el CYP3A4. El empleo concomitante de fluconazol y halofantrina puede potencialmente incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, Torsades de pointes) y por consiguiente, producir un fallo cardiaco repentino. Esta combinación debe evitarse (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Medicamentos cuyo empleo concomitante implicaría la toma de precauciones y ajustes de dosis:

• Efecto de otros medicamentos sobre fluconazol:

— Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una reducción de 25% del AUC y un 20% en la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina de forma concomitante, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol.

Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra fluconazol por vía oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de una irradiación total del cuerpo para trasplante de médula ósea, no se produce deterioro significativo en la absorción de fluconazol.

• Efectos de fluconazol en otros medicamentos: Fluconazol es un potente inhibidor potente de la isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450 (CYP) y inhibidor moderado del CYP3A4. Fluconazol es también un inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas mencionadas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4 co administrados con fluconazol. en consecuencia, debe tenerse precaución cuando se utilicen estas combinaciones y los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Debido a la larga media vida de fluconazol, su efecto de inhibición enzimática puede persistir durante 4 a 5 días tras finalizar el tratamiento con fluconazol (ver Contraindicaciones).

• Alfentanilo: Durante el tratamiento concomitante de fluconazol (400 mg) y alfentanilo por vía intravenosa (20 g/kg) en voluntarios sanos, el AUC10 de alfentanilo experimento un aumento de dos veces, probablemente debido a inhibición del CYP3A4. Podría ser necesario ajuste de dosis de alfentanilo.

• Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Las concentraciones de 5- nortriptilina y/o S-amitriptilina se deberían controlar al inicio del tratamiento combinado y tras una semana de tratamiento concomitante. la dosis de amitriptilina y nortriptilina debe ser ajustada si fuera necesario.

• Anfotericina B: La administración concurrente de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados, inmunodeprimidos y normals dio los siguientes resultados un pequeño efecto antifúngico aditivo en infeccion sistémica con C. albicans sin interacción en infeccion intracraneales con Cryptococcus neoformans de ambos fármacos de infección sistémica con A. fumigatus. La transcendencia clínica de los resultados de estos estudios es desconocida.

• Anticoagulantes: En la experiencia postcomercialización, al igual que para otros antifúngicos azólicos, se han reportado episodios de sangrado (hematoma, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria y melena), asociados a aumento en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol y warfarina el tiempo de protombina aumento hasta 2 veces, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. El tiempo de protombina en pacientes que reciben anticoagulantes de tipo cumarínico de forma concurrente con fluconazol debe ser estrechamente monitorizado. Puede que sea necesario un ajuste de dosis de warfarina Benzodiazepinas (de acción corta) por ejemplo: midazolam, triazolam. Tras la administración oral de midazolam, fluconazol dio como resultado un aumento sustancial en la concentración de midazolam y los efectos psicomotores.

La administración concomitante de 200 mg de fluconazol y 7.5 mg de midezolam por vía oral aumentaron en AUC de midezolam y la semivida 3.7 veces y 2.2 veces, respectivamente. 200 mg de fluconazol administrados diariamente de forma concurrente con 0.25 mg de triazolam por vía oral aumentaron el AUC de triazomal y la semivida 4.4 veces y 2.3 veces, respectivamente. Durante la administración concurrente de triazolam y fluconazol se ha observado una potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si fuese necesario un tratamiento concomitante de benzodiacepinas en paciente tratados con fluconazol, debe considerarse una reducción de la dosis de benzodiacepinas y los pacientes deben monitorizados adecuadamente.

• Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y se ha observado un aumento del 30% de carbamazepina serica. Existe riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Podría ser necesario un ajuste de dosis de carbamazepina dependiendo del efecto/medida de concentración serica.

• Bloqueadores de los canales de calcio: Algunos antagonistas de los canales de calcio, derivados de dihidropiridina (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por la isoenzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización constante en caso de reacciones adversas.

• Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg) se produjo un aumento de la Cmax y el AUC de celecoxib en un 68% y un 134%, respectivamente.

Podría ser necesario reducir a la mitad la dosis de celecoxib cuando se combine con fluconazol.

• Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y creatinina sericas. Esta combinación se puede utilizar prestando gran atención al riesgo de aumento de la bilirrubina y creatinina sericas.

• Fentanilo: Se ha publicado un caso mortal posible interacción de fluconazol y fentanilo. El autor determino que el paciente falleció por intoxicación con fentanilo Además, se ha demostrado en voluntarios sanos que fluconazol retrasa considerablemente la eliminación de fentanilo. La elevada concentracion de fentanilo puede producir depresión respiratoria.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados debido al riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

• Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando se administra concomitantemente fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por la isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina y simvastatina, o por el CYP2C9, como fluvastatina. Si fuera necesario un tratamiento concomitante, el paciente debe ser observado en busca de síntomas de miopatía y rabdomiolisis y se deben de controlar los niveles de creatinquinasa. Se debe interrumpir el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si se observa un aumento marcado de creatinquinasa o se diagnostica o se sospecha miopatía o rabdomiolisis. Immunosupresores (p. ej.: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus): Ciclosporina: Fluconazol aumenta considerablemente la concentración plasmática y el AUC de ciclosporina.

Durante el tratamiento concomitante con 200 mg al día de fluconazol y ciclosporina (2,7 mg/kg/día) se produjo un aumento de 1.8 veces en el AUC de ciclosporina. Esta combinación puede ser utilizada, reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración plasmática de ciclosporina.

• Everolimus: Aunque no se ha estudios in vivo o in vitro, fluconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de everolimus a través de la inhibición del CYP3A4.

• Sirolimus: Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus probablemente por la inhibición del metabolismo de CYP3A4 y P- glicoproteína. Esta combinación se podrá utilizar con un ajuste de dosis de sirolimus dependiendo de las medidas concentración/efecto.

• Tacrolimus: Fluconazol podría aumentar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado oralmente, debido a la inhibición del metabolismo intestina vía CYP3A4. No se han observado cambios farmacocinéticos apreciable cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha sido asociado a nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrada oralmente debe reducirse dependiendo de la concentración sérica de tacrolimus.

• Losartan: Fluconazol inhibe la conversión de losartan en su metabolito activo (E-3174), responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de la angiotensina II producido por el tratamiento losartan. Se debe de monitorizar en continuo la presión arterial de los pacientes.

• Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.

• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): La Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron un 23% y un 81% respectivamente al administrarse concomitantemente con fluconazol frente a la administración de flurbiprofeno solo. De igual manera Cmax y el AUC del isómero [S-(+)-ibuprofeno] farmacológicamente activo aumento un 15% y un 82% respectivamente, cuando fluconazol fue administrado concomitantemente con ibuprofeno racémico (400 mg) frente a la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no ha sido específicamente estudiado, fluconazol puede aumentar, potencialmente la exposición sistémica de otros AINEs que son metabolizados por el CYP2C9 (p. ej. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda una monitorización frecuente en caso de reacciones adversas y toxicidad asociada a los AINES. Podría ser necesario el ajuste de dosis de los AINES.

• Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante de dosis múltiples de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por via intravenosa, produjeron un aumento del AUC24 de fenitoína del 75% y de la Cmin del 128%. En la administración deben controlarse los niveles de séricos de fenitoína con el fin de evitar su toxicidad.

• Prednisona: Se publico el caso de un paciente con trasplante hepático bajo tratamiento de prednisona que desarrollo insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal al suspender un tratamiento de tres meses de duración con fluconazol la interrupción del fluconazol causo posiblemente un aumento de la actividad de CYP3A4 que condujo a un aumento del metabolismo de prednisona. Los pacientes que reciben un tratamiento de larga duración con fluconazol y prednisona deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol.

• Rifabutina: Fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina lo que conduce a un aumento de AUC de rifabutina de hasta un 80%. Se han publicado algunos informes de uveítis en pacientes tratados concomitantemente con fluconazol y rifabutina. En terapia combinada se deben tener presentes los síntomas de toxicidad de rifabutina.

• Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC de saquinavir aproximadamente un 50% Cmax aproximadamente un 55% y reduce el aclaramiento de saquinavir en aproximadamente un 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 e inhibición de la P-glicoproteína. La interacción saquinavir/ ritonavir no ha sido estudiada y podría ser más marcada. Podría ser necesario un ajuste de dosis de saquinavir.

• Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), en voluntarios sanos. Se recomienda monitorizar frecuentemente la glucemia y una reducción apropiada de la dosis de sulfonilurea durante la administración concomitante.

• Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días condujo a una reducción del 18% en la tasa de aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que reciben altas dosis de teofilina, o que tengan, por otras razones mayor riesgo de toxicidad por teofilina, deben ser observados en caso de signos de toxicidad por teofilina mientras estén recibiendo fluconazol. El tratamiento debe ser modificado si se desarrollan signos de toxicidad.

• Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol podría aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, posiblemente a causa del efecto inhibidor sobre el CYP3A4.

• Vitamina A: En base al informe de un caso de un paciente que recibia terapia de combinación con ácido todo trans-retinoico (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol que desarrollaron reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede ser utilizada pero habrá que tener presente la incidencia de reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central.

• Voriconazol: (inhibidor del CYP2C9 y CYP3A4): La coadministración de voriconazol por vía oral y fluconazol por vía oral a 8 varones sanos tuvo como resultado un aumento medio en la Cmax y AUCt de voriconazol de 57% y el 79% respectivamente. No ha sido establecida la dosis reducción de la dosis y/o las frecuencia de voriconazol y fluconazol que elimina este efecto. Se recomienda la monitorizar los efectos adversos asociados a voriconazol si éste se utiliza de forma secuencial después de fluconazol.

• Zidovudina: Fluconazol aumenta Cmax y el AUC de zidovudina un 84% y 74% respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina por vía oral de aproximadamente un 45%.

Por otra parte, la vida media de zidovudina se prolongó aproximadamente un 128% tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación, deben ser controlados para detectar el desarrollo de reacciones adversas relacionadas asociadas a con zidovudina. Se debe considerar la reducción de dosis de zidovudina.

• Azitromicina: En un estudio abierto, aleatorio, triple cruzado en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una dosis oral única de 1.200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una única dosis oral de única de 800 mg de fluconazol, además de los efectos de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No se encontró una interacción farmacocinética considerable entre fluconazol y azitromicina.

• Anticonceptivos orales: Se han llevado a cabo dos estudios farmacocinéticos con un anticonceptivo oral combinados utilizando dosis múltiples de fluconazol. No hay efectos relevantes en el nivel hormonal en el estudio de 50 mg de fluconazol, pero 200 mg diarios hicieron aumentarla AUC de etinilestradiol y levonorgestrel, en un 40% y 24% respectivamente. En consecuencia es poco probable que la dosificación múltiple de fluconazol a esas dosis tenga algún efecto sobre la eficacia de anticonceptivo oral combinado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Tinea capitis: Fluconazol no debe ser utilizado para la Tinea capitis.

Criptococosis: La evidencia de la eficacia de fluconazol es limitada por lo que se recomienda evitar la dosificación.

Micosis endémicas profundas: La evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otros tipos de micosis endémicas como paracoccidioidomicosis, esporotricosis linfocutánea e histoplasmosis es limitada, por lo que se recomienda evitar la dosificación.

Sistema renal: Fluconazol debe administrado con precaución en pacientes con disfunción renal (ver Posología y forma de administración).

Sistema hepatobiliar: Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática.

Fluconazol se ha asociado con casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo muertes, principalmente en pacientes con condiciones subyacentes serias. En los casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se observó una relación evidente con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol normalmente ha sido revertida al suspender el tratamiento.

Los pacientes que presenten pruebas anormales de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben ser cuidadosamente monitorizados controlados para el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes debe ser informado de los síntomas que sugieren un efecto hepático grave (astenia importante, anorexia, náusea persistente, vómitos o ictericia). El tratamiento de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe consultar a un médico.

Sistema cardiovascular: Algunos azoles, incluido fluconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la supervisión post-comercializacion, se han dado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y Torsades de pointes en pacientes tratados con fluconazol. Estos informes incluyeron pacientes graves con múltiples factores de riesgo confusores, como enfermedad cardiaca estructural, anormalidades electrolíticas y tratamientos concomitante que puede haber contribuido.

Fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estas condiciones potencialmente proarrítmicas. La administración concomitante con otros medicamentos que se prolongen el intervalo QT y se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 está contraindicado (ver Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Halofantrina: Se ha demostrado que halofantrina prolonga el intervalo QTc a las dosis terapéutica recomendada y es un sustrato del CYP3A4.

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones dermatológicas: Durante el tratamiento con fluconazol los pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Pacientes con SIDA son más propensos al desarrollo de reacciones cutáneas a muchos medicamentos. Si una erupción, que se considera atribuible a fluconazol, se desarrolla en un paciente tratado por una infección micótica superficial, el resto del tratamiento con este medicamento debe ser suspendido. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas/sistémicas desarrollan erupciones, deben ser estrechamente vigilados y debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

Hipersensibilidad: En casos raros, se ha notificado anafilaxia (ver Contraindicaciones).

Citocromo P450: Fluconazol es un potente inhibidor potente del CYP2C9 y un inhibidor moderado de CYP3A4. Fluconazol es un inhibidor de CYP2C19. Los pacientes tratados con fluconazol que son tratados de forma concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 deben ser monitorizados (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Terfenadina: La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg por día con terfenadina debe controlarse cuidadosamente (ver Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Excipientes: Las cápsulas contienen lactosa monohifrado. Los pacientes con intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis diaria debe ser establecida en base a la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorios indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido. Un período de tratamiento inadecuado puede producir la recurrencia de la infección activa.

Adultos:

Poblaciones especiales:

• Personas de avanzada edad: La dosis debe ser ajustada en función a la función renal (ver Pacientes con insuficiencia renal).

• Pacientes con función renal alterada: El tratamiento consiste en una terapia de dosis única no necesita ajustes de dosis. En pacientes con función renal alterada (incluidos niños) que hayan recibido tratamiento n dosis múltiples. Se puede dar la dosis de carga inicial de 50 mg a 400 mg. Tras la dosis de carga, la dosis diaria (de acuerdo a la indicación) será ajustada de acuerdo a la siguiente tabla:

Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100% de la dosis recomendada después de cada diálisis; en los días que no se sometan a diálisis, los pacientes deben recibir una dosis reducida de acorde con su aclaramiento de ceatinina.

• Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos de que se dispone en pacientes con la función alteradas con limitados, por lo tanto fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con función hepática alterada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas).

• Población pediátrica: En pacientes pediátricos, no deben excederse una dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en el caso de adultos con las mismas infecciones, la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica del paciente. Fluconazol se administra como una dosis única diaria.

En pacientes pediátricos con función renal alterada, consultar dosis en Pacientes con función renal alterada. La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (para “ Niños recién nacidos a término” que habitualmente presentan inmadurez renal primaria, ver más adelante).

• Bebes, niños pequeños y niños (de 28 días a 11 años de edad):

• Adolescentes (de 12 a 17 años): Dependiendo del peso y del desarrollo puberal, el médico podría necesitar evaluar que posología (adultos o niños) es la más adecuada. Los datos clínicos indican que los niños tienen un aclaramiento mayor para fluconazol que el observado en adultos. Una dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos corresponde a una dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños para obtener una exposición sistémica comparable.

No se ha establecido la seguridad y eficacia para la indicación de candidiasis genital en población pediátrica. Los datos de seguridad de que se dispone para otras indicaciones pediátricas se describen en la sección Reacciones adversas. Si se requiere el tratamiento de la candidiasis vaginal en adolescentes (de 12 a 17 años de edad), la posología debe ser la misma que en adultos.

• Recien nacidos a término (0 a 27 días): Los neonatos excretan fluconazol lentamente.

Existen escasos datos farmacocinéticos que avalen la posología en recién nacidos a término (ver Propiedades farmacocinéticas).

Método de administración: Fluconazol debe administrarse por vía oral o por infusión intravenosa, la ruta dependerá del estado clínico del paciente. No es necesario cambiar la dosis diaria cuando se cambia vía intravenosa o vía oral o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras con independencia de la ingesta de alimentos.

SOBREDOSIS: Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y la aparición de alucinaciones y comportamiento paranoide por sobredosis. La sobredosis con fluconazol puede producir edema macular cistoide. En caso de sobredosis, puede ser adecuado un tratamiento sintomático (incluyendo, si fuera necesario, medidas de soporte y lavado gástrico).

Fluconazol se elimina principalmente a través de la orina; una diuresis forzada por volumen probablemente, podría aumentar la velocidad de eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de tres horas de duración reduce los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.