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PLM-Logos
Bandera Perú
FAPRIS Comprimidos recubiertos de liberación prolongada
Marca

FAPRIS

Sustancias

DESVENLAFAXINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

Presentación

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada , 100 Miligramos

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada , 50 Miligramos

FÓRMULA

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA de 50 mg contiene:

Desvenlafaxina 50,00 mg

Ácido tartárico

Hidroxipropilmetilcelulosa

Celulosa microcristalina

Povidona

Talco

Estearato de magnesio

Opadry blanco

Óxido de hierro rojo

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA de 100 mg contiene:

Desvenlafaxina 100,00 mg

Ácido tartárico

Hidroxipropilmetilcelulosa

Celulosa microcristalina

Povidona

Talco

Estearato de magnesio

Opadry blanco

Óxido de hierro rojo

INDICACIONES: Desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), está indicado para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM).

El trastorno depresivo mayor (según criterios DSM-IV) implica un estado anímico deprimido o disfórico prominente y relativamente persistente (casi todos los días durante por lo menos 2 semanas) que generalmente interfiere con la función diaria, e incluye por lo menos 5 de los siguientes 9 síntomas: estado anímico deprimido, pérdida de interés en las actividades habituales, cambio significativo en el peso y/o apetito, insomnio o hipersomnio, agitación o retraso psicomotor, aumento de la fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, pensamiento lento o concentración afectada, intentos de suicidio o ideas suicidas.


ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: Los estudios no clínicos han mostrado que desvenlafaxina es un potente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Se piensa que la eficacia clínica de desvenlafaxina está relacionada con la potenciación de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central.

Farmacodinamia: Desvenlafaxina carece de una afinidad significativa para numerosos receptores, incluyendo los receptores muscarínicos, histaminérgicos H1 o α1-adrenérgicos in vitro. Desvenlafaxina también carece de actividad inhibitoria de la monoamino oxidasa (MAO).

• Cambios en el ECG: Los electrocardiogramas se obtuvieron de los pacientes tratados con desvenlafaxina que tienen un importante trastorno depresivo y pacientes tratados con placebo en estudios clínicos, los cuales duraron hasta 8 semanas.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los pacientes tratados con desvenlafaxina y los pacientes tratados con placebo en los intervalos QT, QTc, PR y QRS. En un estudio acerca QTc, desvenlafaxina no causó prolongación del intervalo QT. No se observó diferencia entre los tratamientos con placebo y desvenlafaxina para el intervalo QRS.


ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antidepresivo.

Código ATC: N06AX23

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de una dosis única de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis (en un rango de dosis de 50 a 600 mg/día). La media de la semivida terminal, t1/2, es de aproximadamente 11 horas. Con la dosificación de una vez por día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de aproximadamente 4-5 días. En estado estacionario, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil de farmacocinética de dosis única.

Absorción y distribución: La biodisponibilidad oral absoluta de desvenlafaxina después de la administración oral es de alrededor del 80%. El tiempo medio hasta las concentraciones plasmáticas pico (Tmax) es de alrededor de 7,5 horas después de la administración oral.

Un estudio sobre el efecto de los alimentos que incluía la administración de desvenlafaxina a sujetos sanos bajo condiciones de ayuno y con alimentos (comida de alto contenido graso) indicó que la Cmax se incrementó alrededor del 16% cuando se administró con alimentos, mientras que las AUC fueron similares. Esta diferencia no es clínicamente significativa; por lo tanto, Desvenlafaxina puede tomarse sin considerarlas comidas.

La unión a proteínas plasmáticas de desvenlafaxina es baja (30%) y es independiente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución de desvenlafaxina en estado estacionario luego de la administración intravenosa es de 3,4 l/kg, indicando distribución en los compartimentos no vasculares.

Metabolismo y eliminación: Desvenlafaxina es principalmente metabolizada mediante conjugación (mediada por UGT) y, en menor medida, a través del metabolismo oxidativo. CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P450 que media el metabolismo oxidativo (N-desmetilación) de desvenlafaxina. La vía metabólica de CYP2D6 no está involucrada y, luego de la administración de 100 mg, la farmacocinética de desvenlafaxina fue similar en los sujetos con el fenotipo metabolizador rápido y lento CYP2D6. Aproximadamente el 45% de desvenlafaxina se excreta sin metabolizaren la orina a las 72 horas de la administración oral. Aproximadamente el 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolitoglucurónidoy <5% como el metabolito oxidativo (N, O-didesmetil-venlafaxina) en la orina.

Poblaciones especiales:

• Edad: En un estudio con sujetos sanos a los que se administraron dosis de hasta 300 mg, hubo un aumento aproximado del 32% en la Cmax y un aumento del 55% en el AUC en sujetos mayores de 75 años de edad, en comparación con sujetos de 18 a 45 años de edad. Los sujetos de 65 a 75 años de edad no tuvieron cambios en la Cmax, pero sí un aumento de aproximadamente 32% en el AUC, en comparación con los sujetos de 18 a 45 años de edad.

• Sexo: En un estudio con sujetos sanos a los que se administraron dosis de hasta 300 mg, las mujeres tuvieron una Cmax aproximadamente 25% mayor y un AUC aproximadamente 10% mayor que los hombres igualados en edad. No se requiere ajuste de dosis en base al género.

• Raza: El análisis de farmacocinética mostróque la raza no tuvo efecto evidente sobre la farmacocinética de desvenlafaxina. No se requiere ajuste de dosis en base a la raza.

• Insuficiencia hepática: La dosis recomendada en pacientes con deterioro de la función hepática es de 50 mg/día. No se recomienda el incremento de la dosis porencima de 100 mg/día.

• Insuficiencia renal: La eliminación de desvenlafaxina se correlaciona con el dea ranee de creatinina.

La dosis recomendada en pacientes con deterioro renal moderado es de 50 mg por día. Se recomienda el ajuste de dosis (50 mg día por medio) en los pacientes con deterioro renal severo o con enfermedad renal en etapa terminal. Las dosis no deben ser incrementadas en pacientes con deterioro renal moderado o severo o enfermedad renal en etapa terminal.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad: Hipersensibilidad a desvenlafaxina, clorhidrato de venlafaxina o a cualquier excipiente en la formulación de Desvenlafaxina. Angioedema ha sido informado en pacientes tratados con desvenlafaxina.

Inhibidores de la monoamino oxidasa: El uso de inhibidores de la MAO para tratar los trastornos psiquiátricos con desvenlafaxina o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina está contraindicado debido a un aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de desvenlafaxina dentro de los 14 días de haber discontinuado un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos también está contraindicado.

Comenzar desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con inhibidores de la MAO, tales como linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido a un aumento del riesgo de síndrome de la serotonina.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si se embarazan o planean quedar embarazadas durante la terapia.

Categoría C de la FDA.

No hay estudios adecuados y bien controlados de desvenlafaxina en mujeres embarazadas. En estudios de desarrollo reproductivos en ratas y conejos con succinato de desvenlafaxina, no se observó evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 30 veces la dosis humana de 100 mg/día (en una base de mg/m2) en ratas, y hasta 15 veces a la dosis humana de 100 mg/día (en una base de mg/m2) en conejos. Un aumento de muertes de las crías de rata se observó durante los primeros 4 días de la lactancia cuando la dosificación se produjo durante la gestación y la lactancia, a dosis superiores a 10 veces una dosis humana de 100 mg/día (en una base de mg/m2). Desvenlafaxina debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Madres en período de lactancia: Desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias de Desvenlafaxina en los lactantes, se debe tomar una decisión sobre si discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Administrar Desvenlafaxina a mujeres en período de lactancia sólo si los beneficios esperados superan cualquier riesgo posible.

REACCIONES ADVERSAS

Exposición de los pacientes: La seguridad de Desvenlafaxina fue evaluada en pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor que participaron en estudios pre-comercialización a dosis múltiples, por un período de 6 meses a 1 año.

Reacciones adversas informadas como motivos de discontinuación del tratamiento: En estudios controlados con placebo y a la dosis recomendada de 50 mg, la tasa de discontinuación por eventos adversos para desvenlafaxina (4,1%) fue similar a la tasa para placebo (3,8%). Para la dosis de 100 mg de desvenlafaxina, latosa de discontinuación por eventos a dversos fue de 8,7%.

Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la discontinuación en por lo menos 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en los estudios de corto plazo, hasta 8 semanas, fueron: náuseas (4%); mareos, dolor de cabeza y vómitos (2% cada uno); en los estudios de largo plazo (hasta 9 meses), la más común fue vómitos (2%).

Reacciones adversas comunes en estudios de TDMD controlados con placebo: La Tabla 1 muestra el índice de reacciones advéreos comunes que tuvieron lugar en ≥2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina a cualquier dosis en los estudios clínicos pre-comercialización a dosis fijas, controlados con placebo de 8 semanas. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana del tratamiento y consisten en: náuseas, mareos, insomnio, hiperhidrosis, constipación, somnolencia, disminución del apetito, ansiedad y específicos desórdenes sexuales masculinos.

Tabla 1: Reacciones adversas comunes: Porcentaje de reacciones adversas (≥2% en cualquier grupo de dosis fija) en estudios controlados con placebo de 8 semanas de duración, en pacientes con TDM.

Sistemo de órganos

Término preferido

Porcentaje de pacientes que informan reacción

Placebo

Desvenlafaxina

50 mg

100 mg

200 mg

400 mg

Trastornos cardíacos

Aumento de presión arterial

1

1

1

2

2

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

10

22

26

36

41

Sequedad de boca

9

11

17

21

25

Constipación

4

9

9

10

14

Vómitos

3

3

4

6

9

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

4

7

7

10

11

Escalofríos

1

1

<1

3

4

Sensación de fluctuación

1

1

2

3

3

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

2

5

8

10

10

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

5

13

10

15

16

Somnolencia

4

4

9

12

12

Temblores

2

2

3

9

9

Parestesia

1

2

2

1

3

Alteración en la atención

<1

<1

1

2

1

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

6

9

12

14

15

Ansiedad

2

3

5

4

4

Nerviosismo

1

<1

1

2

2

Sueños anormales

1

2

3

2

4

Trastornos renales y urinarios

Retención urinaria

0

<1

1

2

2

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Bostezos

<1

1

1

4

3

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hiperhidrosis

4

10

11

18

21

Sentidos especiales

Visión borrosa

1

3

4

4

4

Miadriasis

<1

2

2

6

6

Vértigo

1

2

1

5

3

Tinnitus

1

2

1

1

2

Disgeusia

1

1

1

1

2

Trastornos vasculares

Tufaradas

<1

1

1

2

2

Alteraciones de la función sexual: La Tabla 2 muestra el índice de alteraciones de la función sexual que tuvieron lugar en ≥2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina en cualquier grupo a dosis fijas (estudios clínicos pre-comercialización con dosis fijas y variables, controlados con placebo, de 8 semanas de duración).

Tabla 2: Trastornos de la función sexual: Reacciones adversas (≥2% en hombres o mujeres) durante el período de tratamiento

Sistema de órganos

Término preferido

Placebo

Desvenlafaxina

50 mg

100 mg

200 mg

400 mg

Hombres solamente

Anorgasmia

0

0

3

5

8

Disminución de la libido

1

4

5

6

3

Orgasmo anormal

0

0

1

2

3

Eyeculación retrasada

<1

1

5

7

6

Disfunción eréctil

1

3

6

8

11

Trastorno de la eyaculación

0

0

1

2

5

Falla de la eyaculación

0

1

0

2

2

Disfunción sexual

0

1

0

0

2

Mujeres solamente

Anorgasmia

0

1

1

0

3

Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos pre-comercialización: Otras reacciones adversas infrecuentes, que tuvieron lugar en <2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina fueron:

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia.

• Trastornos cardíacos: Taquicardia.

• Alteraciones metabólicas y de laboratorio: Aumento de peso, prueba de función hepática anormal, aumento de prolactina en sangre.

• Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, síncope, trastornos extrapiramidales.

• Trastornos museuloesqueléticos y del tejido conjuntivo: Rigidez musculoesquelética.

• Trastornos psiquiátricos: Despereonalización, bruxismo.

• Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria.

• Piel y tejido subcutáneo: Exantema, alopecia, reacciones de fotosensibilidad, angioedema.

En los estudios clínicos, hubo informes poco comunes de eventos adversos cardíacos isquémicos, incluyendo isquemia miocárdica, infarto de miocardio, y oclusión coronaria que requirió revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores de riesgo cardíacos subyacentes. Más pacientes experimentaron estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina en comparación con placebo.

Cambios en análisis de laboratorio, ECG y signos vitales en estudios clínicos de TDM:

Los siguientes cambios se observaron en estudios pre-comercialización, controlados con placebo ya corto plazo en pacientes tratados con desvenlafaxina:

• Lípidos: En estudios controlados se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en el colesterol total, el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y los triglicéridos en ayunas. Algunas de estas anormalidades se consideraron potencial y clínicamente significativas.

• Proteinuria: Se observó proteinuria, mayor o igual a trazas, en los estudios controlados a dosis fijas. Esta proteinuria no estuvo vinculada a aumentos en BUN o creatinina y fue en general pasajera.

• Cambios en los ECG: En estudios clínicos controlados con placebo no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los pacientes tratados con desvenlafaxina y aquéllos tratados con placebo para los intervalos QT, QTc, PR y QRS. En un estudio meticuloso de QTc con criterios determinados prospectivamente, desvenlafaxina no causó prolongación de QT. No se observó diferencia entre los tratamientos con pia cebo y desvenlafaxina para el intervalo QRS.

• Signos vitales y peso corporal: En estudios controlados con placebo a corto plazo, desvenlafaxina produjo ligeros aumentos en la TA y el pulso, directamente proporcionales a la dosis (1,2 a 2,1 mmHg y de 1,3 a 4,1 latidos por minuto). También se produjeron ligeros descensos en el peso corporal en relación con la dosis (-0,4 a-1,1 kg).

Hipotensión ortostática: En los estudios clínicos controlados con placebo de corto plazo con dosis de 50-400 mg, la hipotensión ortostática sistólica (disminución >30 mm Hg de la posición supina a parado) tuvo lugar más frecuentemente en pacientes ≥65 años de edad que recibieron desvenlafaxina (8,0%) vs. placebo (2,5%), en comparación con los pacientes <65 años de edad que recibieron desvenlafaxina (0,9%) vs. placebo (0,7%).

Reacciones adversas notificadas durante el uso posterior a la aprobación: Durante el uso posterior a la aprobación de desvenlafaxina, se ha notificado el desarrollo de angioedema. Se debe tener en cuenta que, como las reacciones posteriores a la aprobación son informadas voluntariamente por una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones adversas informadas con otros IRSN: Aunque las siguientes no se consideran reacciones adversas para desvenlafaxina, son reacciones adversas para otros IRSN y también pueden ocurrir con desvenlafaxina: sangrado gastrointestinal, alucinaciones, reacciones de fotosensibilidad y severas reacciones cutáneas (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y/o eritema multiforme).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): No utilice IMAO con desvenlafaxina o dentro de los 7 días de suspender el tratamiento con desvenlafaxina. No utilice desvenlafaxina dentro de los 14 días de haber discontinuado con un IMAO. Además, no se debe empezar con desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso.

Medicamentos serotoninérgicos: Basándose en el mecanismo de acción de desvenlafaxina y el potencial para la producción del síndrome serotoninórgico, se aconseja precaución cuando desvenlafaxina se co-administra con otros fármacos que pueden afectara los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica.

Medicamentos que interfieren con la hemostasia (por ejemplo, AINE, ácido acetilsalicílico y warfarina): La liberación de serotonina por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de caso-control y de cohorte han demostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptación de la serotonina y la incidencia de hemorragia gastrointestinal alta. Estos estudios también han demostrado que el uso concomitante de un AINE o ácido acetilsalicílico puede potenciar este riesgo desangrado. Se han reportado la alteración de los efectos anticoagulantes, incluyendo aumento del sangrado, cuando los ISRS y los IRSN se administraron junto con warfarina. Los pacientes que reciben tratamiento con warfarina deben ser monitorizados cuidadosamente cuando desvenlafaxina se inicia o se suspende.

Etanol: Un estudio clínico ha mostrado que la desvenlafaxina no aumenta el deterioro de las capacidades mentales y motoras causado por el etanol. Sin embargo, como con todas las drogas activas sobre el SNC, los pacientes deben ser advertidos de evitar el consumo de alcohol mientras tomo desvenlafaxina.

Potencial de otras drogas para afectar a desvenlafaxina: En base a los datos in vitro, no se requiere ajuste de dosis en desvenlafaxina cuando se utiliza concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 y CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2. E1 y el transportador de la P-glicoproteína. Los estudios clínicos no han demostrado que haya una significativa interacción farmacocinética entre desvenlafaxina e inhibidores fuertes deCYP3A4.

Potencial de desvenlafaxina para afectar a otros medicamentos: Los estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de CYP2D6 a la dosis de 100 mg diarios. Sustratos principalmente metabolizados por CYP2D6 (por ejemplo, desipramina, atomoxetina, dextrometorfano, metoprolol, nebivolol, perfenazina, tolterodina) debe dosificarse en el nivel original cuando se coadministra con desvenlafaxina 100 mg o más bajo o cuando se interrumpe la desvenlafaxina.

Se debe reducir la dosis de estos sustratos hasta la mitad si se administra conjuntamente con 400 mg de desvenlafaxina. No se requiere ajuste de la dosis adicional para el uso concomitante de sustratos del CYP3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 y isoenzimas y transportador de la P-glicoproteína. Los estudios clínicos han demostrado clínicamente significativa interacción farmacocinética entre desvenlafaxina y CYP3A4 sustratos.

Los estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina (100 mg diarios) no tiene una efecto clínico relevante sobre el tamoxifeno y el aripiprazol, compuestos que son metabolizados por una combinación de ambas enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

Los estudios in vitro han demostrado un efecto inhibitorio mínimo de desvenlafaxina en la CYP2D6 isoenzima. In vitro, la desvenlafaxina no inhibe ni induce la isoenzima CYP3A4. In vitro, la desvenlafaxina no inhibe el CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 y, isoenzimas, ni el transportador de la P-glicoproteína y no se espera que afecte a la farmacocinética de los fármacosque son sustratos de estas isoenzimas CYP ni del transportador.

Interacciones entre el fármaco y pruebas de laboratorio: Se han reportado resultados falsos positivos en orina, en las pruebas de inmunoensayo para la detección de fenciclidina (PCP) y anfetaminas en pacientes tratados con desvenlafaxina. Esto es debido a la falta de especificidad de las pruebas de detección. Los resultados falsos positivos de se pueden esperar durante varios días después de suspender el tratamiento con desvenlafaxina. Las pruebas confirmatorias, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas, permiten distinguirá la desvenlafaxina de la PCP y las anfetaminas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes: Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y conductas suicidas (tendencia suicida) o cambios inusuales en la conducta, estén tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros determinados trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son por sí mismos los más fuertes predidores de suicidio. No obstante, ha habido una preocupación a largo plazo de que los antidepresivos puedan tener un papel para inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de tendencia suicida en determinados pacientes durante las fases tempranas del tratamiento. El análisis de estudios de corto plazo controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18-24) con trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios de corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de producir una tendencia suicida con los antidopresivos comparados con placebo en adultos mayores de 24 años; hubo una reducción con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos de 65 anos o más.

Se desconoce si el riesgo de tendencia suicida se prolonga al uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. No obstante, hay evidencia considerable en estudios de mantenimiento controlados con placebo realizados en adultos depresivos, de que el uso de antidepresivos puede demorarla recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes que son tratados con antidepresivos por cualquier indicación deben ser monitoreados de forma apropiada y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, tendencia suicida y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los primeros meses de un curso de terapia de fármacos, o en momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.

Síntomas como ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, han sido informados en pacientes adultos y pediátricos que fueron tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una vinculación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de la tendencia suicida emergente.

Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación del medicamento, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando tendencia suicida emergente o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o de la tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de comienzo abrupto, o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente.

Si se ha decidido discontinuar el tratamiento, se debe disminuir gradualmente el medicamento, tan rápido como sea factible, pero sabiendo que la discontinuación abrupta puede estar vinculada a determinados síntomas mencionados anteriormente.

Las familias y los cuidadores de los pacientes que son tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo grave u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados acerca de la necesidad de monitoreara los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y los otros síntomas descriptos anteriormente, así como la aparición de tendencia suicida, y de informar tales síntomas a los profesionales de la salud inmediatamente. Tal monitoreo debe incluir una observación diaria por parte de las familias y los cuidadores. Desvenlafaxina se debe prescribir por la menor cantidad de comprimidos compatible con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.

Examen de pacientes con trastorno bipolar: Un episodio depresivo grave puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. Se cree en general (aunque no está establecido en estudios controlados) que tratar tal episodio con un antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de precipitación a un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de padecer trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descriptos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de comenzar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados de forma adecuada para determinar si están en riesgo de padecer trastorno bipolar. Tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Debe notarse que Desvenlafaxina no está aprobado para usarse para tratar la depresión bipolar.

Reacciones tipo síndrome serotoninérgico: Se ha informado el desarrollo de reacciones tipo síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno (SNM) con potencial riesgo de vida para el paciente, relacionados con el uso de los IRSN y los ISRS solos, incluyendo el tratamiento con desvenlafaxina, pero particularmente con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos (incluyendo triptanes, antidepresivos triciclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, y hierba de San Juan), con fármacos que afectan el metabolismo de serotonina (incluyendo los IMAOS, tanto los destinados a tratar los trastornos psiquiátricos y también otros, tales como linezolid y azul de metileno intravenoso). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (por ej., agitación, alucinaciones, delirio, coma), inestabilidad autonómica (por ej., taquicardia, presión arterial lábil, mareos, sudoración, sofocos, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ej., temblor, rigidez, mioclonía, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones, y/o síntomas gastrointestinales (porej., náuseas, vómitos, diarrea).

El uso concomitante de Desvenlafaxina con los IMAO con el objetivo de tratar la depresión está contraindicado. No se debe administrar Desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con inhibidores de la MAO, como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionan información sobre la vía de administración intravenosa administración en el intervalo de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. No hay informes que impliquen la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o tejido local inyección) o en dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que es necesario para iniciar el tratamiento con un IMAO, como linezolid o azul de metileno intravenoso, en un paciente que toma desvenlafaxina. Desvenlafaxina debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con el IMAO.

Si se justifica clínicamente el tratamiento concomitante de Desvenlafaxina con un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptan), se recomienda la observación clínica del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

No se recomienda el uso concomitante de Desvenlafaxina con precursores de serotonina (tales como el triptofano).

El tratamiento con Desvenlafaxina y cualquier agente serotoninérgico o antidopaminérgico concomitante, incluyendo los antipsicóticos, debe discontinuarse de inmediato si tienen lugar los eventos antes mencionados y debe comenzarse un tratamiento sintomático de sostén.

Presión arterial elevada: Los pacientes que reciben Desvenlafaxina deben tener un monitoreo regular de la presión arterial ya que se observaron aumentos en la presión arterial en los estudios clínicos. Se debe controlar la hipertensión preexistente antes de iniciar el tratamiento con Desvenlafaxina. Se debe tener cuidado al tratar a pacientes con hipertensión preexistente u otras patologías subyacentes que pudieran verse comprometidas por los aumentos en la presión arterial. Se han informado casos de presión arterial elevada con desvenlafaxina que requirieron tratamiento inmediato.

Hipertensión sostenida: Los aumentos sostenidos de presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido en la presión arterial mientras reciben Desvenlafaxina, se debe considerar la reducción o la discontinuación de las dosis.

Sangrado anormal: Los ISRS y los IRSN, incluyendo Desvenlafaxina, pueden aumentar el riesgo de eventos de sangrado. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, warfarina, y otros anticoagulantes pueden aumentar este riesgo. Los informes de casos y los estudios epidemiológicos (control de casos y diseño de cohortes) han demostrado una relación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados con los ISRS y los IRSN han variado entre equimosis, hematomas, epistaxis, petequias y hemorragias con riesgo de vida. Los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de sangrado vinculado al uso concomitante de Desvenlafaxina y AINEs, ácido acetilsalicílico u otros fármacos que afectan la coagulación o el tiempo de sangría.

Glaucoma de ángulo cerrado: Se ha informado midriasis vinculada al uso de desvenlafaxina; por lo tanto, los pacientes con presión infraocular elevada o aquéllos con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado agudo deben ser monitoreados.

Activación de manía/hipomanía: En estudios de fase 2 y fase 3 con pacientes que padecían TDM y síntomas vasomotores, se informó la aparición de manía para aproximadamente 0,1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. La activación de la manía/hipomanía también se ha informado en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo grave que fueron tratados con otros antidepresivos comercializados. Ai igual que con todos los antidepresivos, Desvenlafaxina debe usarse con cautela en los pacientes con antecedentes personales o familiares de manía e hipomanía.

Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular: Se recomienda cautela al administrar Desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo lipídico. En estudios clínicos donde se empleó desvenlafaxina se observaron aumentos en la presión arterial y pequeños aumentos en la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. El empleo de desvenlafaxina en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular no ha sido evaluado deforma sistemática.

Elevación del colesterol y triglicéridos en suero: En estudios controlados se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en el colesterol total, el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y los triglicéridos en ayunas. Debe considerarse el dosaje de lípidos séricos durante el tratamiento con Desvenlafaxina.

Discontinuación del tratamiento con Desvenlafaxina: Los síntomas de abstinencia han sido evaluados de forma sistemática y prospectiva en los pacientes con Trastorno Depresivo Mayor tratados con desvenlafaxina en estudios clínicos. La discontinuación abrupta o la reducción de las dosis han estado vinculadas a la aparición de nuevos síntomas que incluyen: mareos, náuseas, dolor de cabeza, irritabilidad, insomnio, diarrea, ansiedad, fatiga, sueños anormales e hiperhidrosis. En general, estos eventos de discontinuación ocurrieron más frecuentemente con las terapias de duración más prolongada.

Durante la comercialización de los IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) y los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), ha habido informes espontáneos de eventos adversos que tuvieron lugar tras la discontinuación de estos fármacos, particularmente cuando fue abrupta, incluyendo los siguientes: estado anímico disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (por ej., parestesias), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son en general auto-limitados, ha habido informes de síntomas de abstinencia graves.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la presencia de estos síntomas al discontinuar el tratamiento con Desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual en la dosis antes que el cese abrupto siempre que sea posible. Si aparecen síntomas intolerables luego de una disminución en la dosis otras la discontinuación del tratamiento, puede considerarse reanudarla dosis prescripta anteriormente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero de manera más gradual.

Deterioro de la función renal: En pacientes con deterioro de la función renal moderado o severo o enfermedad renal en etapa terminal, el clearance de desvenlafaxina disminuye, prolongando así la vida media de eliminación del fármaco. Como resultado, se pueden producir aumentos clínica y potencial mente significativos en las exposiciones a Desvenlafaxina. El ajuste de dosis (50 mg día por medio) es necesario en los pacientes con deterioro renal severo o enfermedad renal en etapa terminal. Las dosis no deben ser incrementadas en pacientes con deterioro de la función renal moderado o severo o enfermedad renal en etapa terminal.

Convulsiones: Se han informado casos de convulsiones en estudios clínicos con desvenlafaxina antes de la comercialización. El uso de desvenlafaxina no ha sido evaluado de forma sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos pre-comercialización. Desvenlafaxina debe ser proscripto con cautela en los pacientes con trastornos convulsivos.

Hiponatremia: Puede ocurrir hiponatremia como resultado del tratamiento con los ISRS y los IRSN, incluyendo Desvenlafaxina. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIHAD). Se han informado casos con sodio sérico menora 110 mmol/l. Los pacientes ancianos, los pacientes que toman diuréticos o los que tienen reducción de volumen pueden tener mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con los ISRS y los IRSN. Debe considerarse la discontinuación de Desvenlafaxina en los pacientes con hiponatremia sintomática e iniciarse la intervención médica apropiada.

Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, que puede conducirá caídas. Los signos y síntomas vinculados a casos más severos y/o agudos han incluido alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.

Coadministración de fármacos que contienen desvenlafaxina y venlafaxina: Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina. Los productos que contienen venlafaxina no deben usarse de forma concomitante con Desvenlafaxina.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica: La enfermedad pulmonar intersticial y la neumonía eosinofílica vinculadas a la terapia con venlafaxina (el fármaco precursor de Desvenlafaxina) se han informado pocas veces. Debe considerarse la posibilidad de estos eventos adversos en los pacientes tratados con Desvenlafaxina que presentan disnea progresiva, tos o malestar en el pecho. Tales pacientes deben someterse a una rápida evaluación médica, y debe considerarse la discontinuación de Desvenlafaxina.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Tratamiento inicial del trastorno depresivo mayor: La dosis recomendada para Desvenlafaxina es de 50 mg una vez por día, con o sin alimentos.

En estudios clínicos, las dosis de 50-400 mg/día mostraron ser efectivas, aunque no se demostró ningún beneficio adicional a dosis mayores de 50 mg/día y los eventos adversos y las discontinuacionesfueron más frecuentes a dosis más elevadas.

Al discontinuarla terapia, se recomienda una reducción de dosis gradual siempre que sea posible para minimizar los síntomas de abstinencia.

Desvenlafaxina debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Los comprimidos deben tragarse enteros con líquidos y no se deben dividir, romper, masticar o disolver.

Poblaciones especiales:

• Mujeres embarazadas durante el tercer trimestre: Los neonatos expuestos a los IRSN o ISRS a fines del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, apoyo respiratorio y alimentación por sonda nasogástrica. El médico debe considerar cuidadosamente los potenciales riesgos y beneficios del tratamiento, al tratara mujeres embarazadas con Desvenlafaxina durante el tercer trimestre. El médico puede considerar disminuir gradualmente Desvenlafaxina en el tercer trimestre.

• Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr = 50-80 ml/min).

La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr = 30-50 ml/min) es de 50 mg por día. La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr <30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal es de 50 mg día por medio. No deben administrarse dosis suplementarias a los pacientes después de diálisis. Las dosis no deben incrementarseen los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o enfermedad renal en etapa terminal.

• Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 50 mg/día. No se recomienda el incremento de la dosis por encima de 100 mg/día.

• Pacientes ancianos: No se requiere ajuste de dosis en base a la edad únicamente; sin embargo, en estos pacientes debe considerarse la posibilidad de que el clearance renal de desvenlafaxina este reducido al determinarla dosis.

Tratamiento de mantenimiento/continuacón/prolongado: Es generalmente aceptado que los episodios agudos del trastorno depresivo grave requieren varios meses o más de una terapia farmacológica sostenida. No obstante, no se ha estudiado la eficacia a largo plazo de desvenlafaxina a una dosis de 50 mg/día. Los pacientes deben ser reevaluados en forma periódica para determinarla necesidad de continuar el tratamiento.

Discontinuación de desvenlafaxina: Se han informado síntomas vinculados a la discontinuación de desvenlafaxina y otros IRSN e ISRS. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la presencia de estos síntomas al discontinuar el tratamiento.

Se recomienda una reducción gradual en la dosis antes que el cese abrupto siempre que sea posible. Si aparecen síntomas intolerables luego de una disminución en la dosis o tras la discontinuación del tratamiento, puede considerarse reanudar la dosis proscripta anteriormente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.

Cambio en el empleo de otros antidepresivos a desvenlafaxina: Se han informado síntomas de abstinencia al cambiar la administración en pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a desvenlafaxina. Puede ser necesario disminuir gradualmente el antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de abstinencia.

Cambio en el empleo de un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) para el tratamiento de trastornos psiquiátricos: Deben transcurrir por lo menos 14 días entre la discontinuación de un IMAO y el inicio de la terapia con Desvenlafaxina. Además, antes de comenzar con un IMAO deben esperarse por lo menos 7 días luego de dejar Desvenlafaxina.

Uso de desvenlafaxina con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), tales como linezolid o azul de metileno: No empiece desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso porque hay un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de una condición psiquiátrica, otras intervenciones, incluyendo hospitalización, deben ser consideradas. En algunos casos, un paciente que ya está recibiendo tratamiento con desvenlafaxina puede requerir tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno intravenoso. Si no están disponibles alternativas aceptables a linezolid o azul de metileno intravenoso y los beneficios potenciales de los mismos se consideran superiores a los riesgos de síndrome de serotonina en un paciente en particular, desvenlafaxina debe interrumpirse inmediatamente, y linezolid o azul de metileno se pueden administrar por vía intravenosa. El paciente debe estar monitoreado durante 7 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa, lo que ocurra primero. La terapia con desvenlafaxina puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso.

El riesgo de la administración de azul de metileno por vías no intravenosa (tales como tabletas orales o mediante inyección local) o en dosis intravenosas mucho menores que 1 mg/kg con desvenlafaxina es claro. El médico debe, sin embargo, ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome de serotonina con dicho uso.

SOBREDOSIFICACIÓN

Experiencia humana con sobredosis: Hay poca experiencia clínica con la sobredosis de desvenlafaxina en humanos. En estudios clínicos pre-comercialización, no se informaron casos de sobredosis aguda fatal de desvenlafaxina.

Entre los pacientes con TDM incluidos en los estudios pre-comercialización de desvenlafaxina, hubo cuatro adultos que ingirieron 4000 mg de desvenlafaxina solo, y 900, 1800 y 5200 mg en combinación con otros fármacos. Todos los pacientes se recuperaron. Además, el hijo de 11 meses de un paciente ingirió accidentalmente 600 mg de desvenlafaxina, se lo trató y se recuperó. Las reacciones adversas informadas dentro de los 5 días posteriores a una sobredosis >600 mg que estuvieron posiblemente relacionadas con desvenlafaxina incluyeron: dolor de cabeza, vómitos, agitación, mareos, náuseas, constipación, diarrea, sequedad de boca, parestesias y taquicardia.

Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina. La experiencia de sobredosis informada con venlafaxina (el fármaco precursor de Desvenlafaxina) se presenta a continuación.

En la experiencia post-comercialización, la sobredosis con venlafaxina (el fármaco precursor de Desvenlafaxina) ha ocurrido predominantemente en combinación con alcohol y/o otros fármacos. Los eventos más comúnmente informados en la sobredosis incluyen taquicardia, cambios en el nivel de conciencia (desde somnolencia a coma), midriasis, convulsiones y vómitos. Se han informado cambios en el electrocardiograma (por ej., prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación de QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, rabdomiólisis, vértigo, necrosis hepática, síndrome serotoninérgica y muerte.

Los estudios retrospectivos publicados informan que la sobredosis de venlafaxina puede estar vinculada a un mayor riesgo de resultados fatales en comparación con aquélla observada con otros antidepresivos ISRS, pero menor que aquélla para los antidepresivos tricíclicos. Los estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes tratados con venlafaxina tienen una mayor carga preexistente de factores de riesgo para el suicidio que los pacientes tratados con los ISRS. No está claro en qué medida el hallazgo de un mayor riesgo de resultados fatales puede ser atribuido a la toxicidad de venlafaxina en la sobredosis, en contraposición a algunas características de los pacientes tratados con venlafaxina.

Desvenlafaxina se debe prescribir por la menor cantidad de comprimidos compatible con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.

Manejo de la sobredosis: El tratamiento debe estar compuesto de aquellas medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con cualquier ISRS/IRSN.

Asegurar una adecuada vía respiratoria, oxigenación y ventilación. Monitorear el ritmo cardíaco y los signos vitales. También se recomiendan medidas generales de sostén y sintomáticas. Puede indicarse un lavado gástrico y una sonda orogástrica de gran calibre con una adecuada protección de las vías respiratorias, de ser necesario, si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Debe administrarse carbón activado.

No se recomienda la inducción de emesis. Debido al volumen moderado de distribución de este fármaco, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean de algún beneficio. Se desconocen antídotos específicos para la desvenlafaxina.

Al manejar una sobredosis, considerar la posibilidad de la participación de múltiples fármacos. El médico debe considerar contactar a un centro de toxicología para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

CONSERVACIÓN: Almacenara temperatura no mayor de 30 °C.


TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 24 meses.

No debe de administrarse después de la fecha de fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A.,
al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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