COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA:

Principios activos:

• Besilato de amlodipino: Monobencenosulfonato de (±)-2-[(2-aminoetoxi)meti1]-4-(2-clorofeni1)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxilato de 3-etil-5-metilo.

• Valsartán: [2"-(1H-tetrazol-541)bifeni1-4-il]meti 1 } -valina.

Está disponible en cinco dosis farmacéuticas: Un COMPRIMIDO RECUBIERTO con película de EXFORGE® contiene:

• 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 80 mg de valsartán. Excipientes c.s.p.

• 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 160 mg de valsartán. Excipientes c.s.p.

• 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 160 mg de valsartán. Excipientes c.s.p.

• 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 320 mg de valsartán. Excipientes c.s.p.

• 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 320 mg de valsartán. Excipientes c.s.p.

Los excipientes se detallan en el apartado Excipientes.

Puede que ciertas dosis y formas galénicas no estén disponibles en todos los países.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO Y MANIPULACIÓN :

Nota: EXFORGE® debe conservarse fuera del alcance y la vista de los niños.

Responsable de la fabricación:

Véase el envase exterior.

Prospecto de envase internacional

Fecha de distribución de la información: Diciembre de 2008

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

INDICACIONES:

Tratamiento de la hipertensión esencial.

EXFORGE® está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia.

FARMACOCINÉTICA:

Linealidad: El valsartán y el amlodipino muestran una farmacocinética lineal.

Amlodipino:

Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino en 6-12 horas. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta está comprendida entre el 64 % y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del amlodipino.

Distribución: El volumen de distribución es de 21 1/kg, aproximadamente. Estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente el 97,5 % del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos.

Biotransformación: El amlodipino es metabolizado casi en su totalidad (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos activos.

Excreción: La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida terminal de eliminación de entre 30 y 50 horas, aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas de estado de equilibrio se alcanzan tras la administración continua durante 7-8 días. El 10 % del amlodipino original y el 60 % de los metabolitos del amlodipino se excretan en la orina.

Valsartán:

Absorción: Tras la administración oral de valsartán solo, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán a las 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La cinética del valsartán sigue una función de disminución multiexponencial (ty, a <1 h y tv, [3 de 9 h aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición (medida por el ABC) al valsartán en un 40 % aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmax) en un 50 % aproximadamente, aunque unas 8 horas después de la administración las concentraciones plasmáticas de valsartán pasan a ser similares en el grupo que tomó alimentos y el grupo en ayunas. Sin embargo, esta reducción del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse con alimentos o sin ellos.

Distribución: Para el valsartán, el volumen de distribución del estado de equilibrio tras la administración intravenosa está en torno a los 17 litros, lo que indica que no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se une en gran proporción a las proteínas séricas (94-97 %), principalmente a la seroalbúmina.

Biotransformación: El valsartán no se transforma en gran proporción, puesto que sólo en torno al 20 % de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en el plasma en concentraciones bajas (inferiores al 10 % del ABC del valsartán). Es un metabolito farmacológicamente inactivo.

Excreción: El valsartán se elimina fundamentalmente por las heces (alrededor del 83 % de la dosis) y la orina (alrededor del 13 % de la dosis), en su mayor parte como fármaco inalterado. Tras la administración intravenosa, la depuración plasmática del valsartán es de unos 21/h y la depuración renal es de 0,621/h (aproximadamente el 30 % de la depuración total). La semivida del valsartán es de 6 horas.

Valsartán/amlodipino: Tras la administración oral de EXFORGE® se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán y amlodipino a las 3 y las 6-8 horas, respectivamente. La rapidez y la magnitud de la absorción de EXFORGE® son equivalentes a la biodisponibilidad del valsartán y el amlodipino cuando se administran como comprimidos separados.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.

Ancianos: El tiempo que se tarda en alcanzar la concentración plasmática máxima de amlodipino es similar en pacientes jóvenes y en ancianos. En los pacientes ancianos la depuración del amlodipino tiende a declinar, con lo que el ABC aumenta y la semivida de eliminación se prolonga. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

La exposición sistémica al valsartán está ligeramente aumentada en los pacientes ancianos en comparación con los jóvenes, pero no se ha visto que ello tenga trascendencia clínica. Dado que ambos componentes de la asociación se toleran igualmente bien en pacientes jóvenes y ancianos, se recomienda utilizar las pautas posológicas normales (véase Posología y modo de administración).

Insuficiencia renal: La farmacocinética del amlodipino no se afecta en grado significativo por la insuficiencia renal. No se observa ninguna correlación entre la función renal (medida por la depuración de creatinina) y la exposición (medida por el ABC) al valsartán en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal. Por consiguiente, los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado pueden recibir la dosis inicial habitual (véanse Posología y modo de administración y Advertencias y precauciones especiales de uso).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática disminuye la depuración del amlodipino, lo que determina un aumento del ABC del 40-60% aproximadamente. En promedio, en los pacientes con una hepatopatía de grado leve a moderado la exposición (medida por el ABC) al valsartán es dos veces superior a la registrada en voluntarios sanos (apareados para la edad, el sexo y el peso). Se debe proceder con precaución en los pacientes con hepatopatía (véanse Posología y modo de administración y Advertencias y precauciones especiales de uso).

FARMACODINAMIA: EXFORGE® asocia dos antihipertensores con mecanismos complementarios para controlar la tensión arterial en pacientes con hipertensión esencial: El amlodipino pertenece a la clase de los antagonistas del calcio y el valsartán forma parte de la clase de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Ang II). La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensor aditivo y reduce la tensión arterial en mayor grado que cualquiera de éstos por sí solo.

Amlodipino: El amlodipino contenido en EXFORGE® inhibe la entrada de iones de calcio a través de la membrana en el músculo liso cardíaco y vascular. El mecanismo de la actividad antihipertensora del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular que reduce la resistencia vascular periférica y la tensión arterial. Datos experimentales indican que el amlodipino se une tanto a los sitios de unión de los antagonistas dihidropiridínicos como a los de los no dihidropiridínicos. La contracción del músculo cardíaco y el músculo liso vascular depende de la entrada de los iones de calcio extracelulares en las células de dichos músculos a través de canales fónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, el amlodipino provoca una vasodilatación que reduce la tensión arterial en decúbito supino y en bipedestación. Estos descensos de la tensión arterial no se acompañan de una modificación significativa de la frecuencia cardíaca o de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas en caso de administración prolongada.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como ancianos.

En los pacientes hipertensos con función renal normal, dosis terapéuticas de amlodipino reducían la resistencia vascular renal y aumentaban la filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo sin que se modificaran ni la fracción de filtración ni la proteinuria.

Como ocurre con otros antagonistas del calcio, las determinaciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el esfuerzo (o la estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han mostrado en general un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión o el volumen telediastólicos del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no se asoció a un efecto inotrópico negativo cuando se administró dentro del intervalo terapéutico a animales intactos y a seres humanos, ni siquiera cuando se coadministró con betabloqueantes a seres humanos.

El amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales intactos o seres humanos. En ensayos clínicos en los que se administró amlodipino junto con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina de pecho no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

El amlodipino ha mostrado efectos clínicos favorables en pacientes con angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica y coronariopatía documentada angiográficamente.

Valsartán: El valsartán es un potente antagonista específico de los receptores de la angiotensina II activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre los receptores de subtipo AT1, responsables de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II tras el bloqueo de los receptores AT1 por parte del valsartán puede estimular los receptores AT2 no bloqueados, lo que parece contrarrestar el efecto de los receptores AT1. El valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial de los receptores AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (unas 20 000 veces) por éstos que por los AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, también conocida como cininasa II, que transforma la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dado que no tienen efecto sobre la ECA y no potencian ni la bradicinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II provoquen tos. En ensayos clínicos en los que se comparó el valsartán con un IECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (p <0,05) más baja en los pacientes tratados con valsartán que entre los tratados con un IECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En un ensayo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5 % de los sujetos del ensayo que recibían valsartán y el 19,0 % de los que recibían un diurético tiazídico tuvieron tos, frente al 68,5 Yo de los tratados con un IECA (p <0,05). El valsartán no se une a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular ni los bloquea.

La administración de valsartán a pacientes hipertensos reduce la tensión arterial sin afectar a la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración de una dosis oral única el efecto antihipertensor se inicia dentro de las 2 horas siguientes, y la máxima reducción de la tensión arterial se logra a las 4-6 horas. El efecto antihipertensor persiste 24 horas después de la administración. Durante la administración repetida, la máxima reducción de la tensión arterial con cualquier dosis se alcanza generalmente en un plazo máximo de 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La retirada brusca del valsartán no se ha asociado a hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos adversos clínicos.

Valsartán/amlodipino: Más de 1400 pacientes hipertensos recibieron EXFORGE® una vez al día en dos ensayos comparativos con placebo. El efecto antihipertensor de una dosis única de la asociación persistía 24 horas.

Se estudió EXFORGE® (besilato de amlodipino/valsartán) en 2 ensayos comparativos con placebo en los que participaron pacientes hipertensos con una tensión arterial diastólica de entre ?95 mm Hg y <110 mm Hg. En el primer estudio (tensión arterial inicial de referencia: 153/99 mm Hg), EXFORGE® en dosis de 5/80 mg, 5/160 mg y 5/320 mg redujo la tensión arterial 20-23/14-16 mm Hg frente a 7/7 mm Hg con el placebo. En el segundo estudio (tensión arterial inicial de referencia: 157/99 mm Hg), EXFORGE® en dosis de 10/160 mg y 10/320 mg redujo la tensión arterial 28/18-19 mm Hg frente a 13/9 mm Hg con el placebo.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y con doble enmascaramiento, de grupos paralelos y comparativo con fármaco activo, mostró una normalización de la tensión arterial (TA diastólica en sedestación con concentraciones mínimas de fármaco, al final del ensayo: <90 mm Hg) entre pacientes cuya hipertensión no se controlaba adecuadamente con valsartán 160 mg: se normalizó en el 75 % de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62 % de los tratados con amlodipino/valsartán 5 rng/160 mg, frente al 53 % de los pacientes que siguieron recibiendo sólo valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg determinó una reducción suplementaria de la tensión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mm Hg y 3,9/2,9 mm Hg, respectivamente, en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo sólo valsartán 160 mg.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y con doble enmascaramiento, de grupos paralelos y comparativo con fármaco activo, mostró una normalización de la tensión arterial (TA diastólica en sedestación con concentraciones mínimas de fármaco, al final del ensayo: <90 mm Hg) entre pacientes cuya hipertensión no se controlaba adecuadamente con amlodipino 10 mg: se normalizó en el 78 % de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg, frente al 67 % de los que siguieron recibiendo sólo amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg determinó una reducción suplementaria de la tensión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mm Hg en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo sólo amlodipino 10 mg.

También se estudió EXFORGE® en un ensayo comparativo con fármaco activo en el que participaron 130 pacientes hipertensos con una tensión arterial diastólica de entre >l10 mm Hg y <120 mm Hg. En este estudio (tensión arterial inicial de referencia: 171/113 mm Hg), la administración de EXFORGE® en dosis de 5 mg/160 mg ajustadas hasta 10 mg/160 mg redujo la tensión arterial en sedestación en 36/29 mm Hg frente a 32/28 mm Hg con una pauta de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg ajustada hasta 20 mg/12,5 mg.

En dos estudios de seguimiento prolongado, el efecto de EXFORGE® se mantuvo más de un año. La retirada brusca de EXFORGE® no se ha asociado a una elevación rápida de la tensión arterial.

En pacientes cuya tensión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero presentan un edema inaceptable, la politerapia puede lograr un control tensional similar con menos edema.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.

• Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis.

• Embarazo (véase Embarazo y lactancia).

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no puede excluirse el riesgo para el feto. Se ha informado de que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, SRAA) durante el segundo y tercer trimestre del embarazo causa lesiones y muerte del feto. Asimismo, en datos retrospectivos, el uso de IECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a un riesgo potencial de anomalías congénitas. Se han comunicado casos de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal del neonato en mujeres que habían tomado accidentalmente valsartán. Como ocurre con cualquier otro fármaco que también actúe directamente sobre el SRAA, no debe utilizarse EXFORGE® durante el embarazo (véase Contraindicaciones) ni en mujeres que estén planeando quedarse embarazadas. Los profesionales sanitarios que prescriban fármacos que actúen sobre el SRAA deben aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial de éstos durante el embarazo. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, se debe suspender EXFORGE® lo antes posible.

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión.

Lactancia: No se sabe si el valsartán o el amlodipino se excretan en la leche materna humana. El valsartán se excreta en la leche de ratas lactantes. Por consiguiente, las mujeres que estén amamantando no deben utilizar EXFORGE®.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos o cansancio.

REACCIONES ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de EXFORGE® en cinco estudios clínicos controlados en los que participaron 5175 pacientes, de los que 2613 recibieron valsartán asociado a amlodipino.

Las reacciones adversas (tabla 1) se clasifican por orden de frecuencia, las más frecuentes primero, siguiendo la convención siguiente: Muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100. <1/10), infrecuente (>1/1000, <1/100), rara (>1/10 000, <1/1000), muy rara (<1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

Información adicional sobre la asociación: En ensayos clínicos completados, con doble enmascaramiento y comparativos con fármaco activo o placebo, la incidencia de edema periférico fue estadísticamente inferior en los pacientes tratados con la asociación que en los que recibieron amlodipino en monoterapia.

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán.

Datos de laboratorio: Muy pocos pacientes hipertensos tratados con la asociación de valsartán y amlodipino mostraron variaciones notables de los resultados de laboratorio respecto a los iniciales de referencia. Se observó una incidencia ligeramente mayor de casos de aumento notable del nitrógeno ureico en sangre en los grupos de la asociación de amlodipino y valsartán y del valsartán en monoterapia en comparación con el del placebo.

Información adicional sobre los componentes individuales: Reacciones adversas notificadas anteriormente con alguno de los dos componentes pueden también producirse con EXFORGE®, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Amiodipino: Otras reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos con amlodipino en monoterapia, independientemente de su asociación causal con el medicamento en estudio, fueron las siguientes:

La reacción adversa observada con mayor frecuencia fueron los vómitos.

Se observaron con menos frecuencia alopecia, alteración de los hábitos defecatorios, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, polaquiuria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgias, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme.

Riesgo de infarto de miocardio o de empeoramiento de la angina de pecho: En casos raros, los pacientes, en particular los aquejados de una coronariopatía obstructiva grave, sufren un aumento de la frecuencia, duración o gravedad de la angina de pecho o un infarto agudo de miocardio al empezar el tratamiento con antagonistas del calcio o en el momento de aumentar la dosis. También se han notificado casos de arritmia (como taquicardia ventricular y fibrilación auricular) con los antagonistas del calcio. Estos acontecimientos adversos pueden no ser distinguibles del curso natural de la enfermedad de fondo.

Entre las reacciones adversas muy raras: Ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito. Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

Valsartán: Otras reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con valsartán en monotcrapia para la indicación de hipertensión, independientemente de su asociación causal con el medicamento en estudio, fueron las siguientes:

Infecciones víricas, infecciones de las vías respiratorias altas, sinusitis, neutropenia.

Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES:

Amlodipino: Se requiere precaución en el uso concomitante.

Inhibidores CYP3A4: Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol. ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)

La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino.

Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada.

En monoterapia, el amlodipino se ha administrado de forma segura con diuréticos tiazídicos. betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (TECA), nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo. Maalox (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona), cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales.

Valsartán: No se recomienda el uso concomitante

Litio: Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio.

El uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan elevar las concentraciones de potasio (heparina, etc.) debe efectuarse con precaución y vigilando frecuentemente dichas concentraciones.

Se requiere precaución en el uso concomitante.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos.

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

En la monoterapia con valsartán no se han observado interacciones farmacológicas de trascendencia clínica con los fármacos siguientes: Cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

Interacciones frecuentes con la combinación: No se han realizado estudios de interacción entre EXFORGE® y otros medicamentos.

A tener en cuenta en el uso concomitante.

Otros agentes antihipertensivos: Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación.

DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA:

Se han llevado a cabo estudios de 13 semanas de duración en los que se administró la asociación a ratas y a titíes, así como estudios en ratas en los que se investigó la toxicidad para el desarrollo embriofetal. No se registraron resultados toxicológicos que fueran de interés para el uso terapéutico en seres humanos.

En un estudio de toxicidad de dosis orales llevado a cabo en ratas durante 13 semanas, se observó inflamación del estómago glandular relacionada con la asociación de amlodipino y valsartán en machos que recibieron dosis >3/48 mg/kg/día. No se observaron estos efectos en las ratas hembras que recibieron dosis de >3/48 mg/kg/día, ni con ninguna de las dosis utilizadas en el estudio de 13 semanas en titíes, aunque se registró inflamación del intestino grueso sólo en el grupo de titíes que recibió la dosis alta (ningún efecto con dosis <5/80 mg/kg/día). Los efectos adversos gastrointestinales observados en los ensayos clínicos con EXFORGE® no fueron más frecuentes con la asociación que con las monoterapias respectivas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Pacientes con hiponatremia o hipovolemia: En estudios comparativos con placebo, el 0,4 % de los pacientes con hipertensión no complicada tratados con EXFORGE® mostraron una hipotensión excesiva. En los pacientes con activación del sistema renina-angiotensina (como los aquejados de hipovolemia o hiponatremia que toman altas dosis de diuréticos) que están recibiendo antagonistas de los receptores de la angiotensina puede aparecer una hipotensión sintomática. Se recomienda corregir este trastorno antes de administrar EXFORGE® o vigilar estrechamente al paciente al empezar el tratamiento.

Si aparece hipotensión con EXFORGE®, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, en caso necesario, administrarle una infusión I. V. de solución salina isotónica. Se puede reanudar el tratamiento una vez que se haya estabilizado la tensión arterial.

Hiperpotasemia: La administración concurrente de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros fármacos que puedan elevar las concentraciones de potasio (heparina, etc.) debe efectuarse con precaución y vigilando frecuentemente dichas concentraciones.

Estenosis de la arteria renal: No se dispone de datos sobre el uso de EXFORGE® en casos de estenosis bilateral de la arteria renal o de estenosis en pacientes mononéfricos.

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar la dosis de EXFORGE® en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, no hay datos sobre casos de insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria.

Trasplante renal: Hasta la fecha no hay experiencia sobre el uso seguro de EXFORGE® en receptores recientes de un trasplante renal.

Insuficiencia hepática: El valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que el amlodipino es metabolizado en gran proporción en el hígado. Se debe tener especial precaución al administrar EXFORGE® a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg.

Insuficiencia cardiaca: En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología.no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Como con todos los demás vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes aquejados de estenosis aórtica o mitral o de miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

No se ha estudiado EXFORGE® en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

En un paciente en el que no se controle adecuadamente la tensión arterial con una monoterapia se puede sustituir esta por la politerapia con EXFORGE®. La dosis recomendada es de un comprimido al día (las 5 dosis farmacéuticas se enumeran en el apartado Composición y forma farmacéutica). Cuando se considere clínicamente apropiado, se puede pensar en sustituir directamente la monoterapia por la asociación en dosis fijas.

Para una mayor comodidad, en los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos separados pueden sustituirse éstos por comprimidos de EXFORGE® que contengan las mismas dosis de ambos componentes.

Tanto el amlodipino como el valsartán en monoterapia pueden tomarse con alimentos o sin ellos. Se recomienda tomar EXFORGE® con un poco de agua.

Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Ancianos: Dado que ambos componentes de la asociación se toleran igualmente bien cuando se utilizan en dosis similares en pacientes ancianos y jóvenes, se recomienda utilizar las pautas posológicas normales. Se recomienda precaución al aumentar la dosis.

Niños y adolescentes: Ante la falta de datos de inocuidad y eficacia, no sc recomienda el uso de EXFORGE® en pacientes menores de 18 años.

Insuficiencia renal y hepática: No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada, se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Se debe proceder con precaución al administrar EXFORGE® a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. (Véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

SOBREDOSIS: Aún no hay experiencia de sobredosis con EXFORGE®. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede cursar con una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente con taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica pronunciada, y potencialmente prolongada, incluso causante de choque (shock) y muerte del paciente.

Si la ingestión es reciente se puede pensar en inducir el vómito o llevar a cabo un lavado gástrico. Se ha comprobado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente después de la ingestión de amlodipino o dentro de las dos horas siguientes reduce significativamente la absorción de este fármaco. En caso de hipotensión clínicamente significativa por sobredosis de EXFORGE® es preciso instaurar un tratamiento de soporte cardiovascular activo, con vigilancia frecuente de las funciones cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención a la volemia y la diuresis. Puede resultar útil administrar un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la tensión arterial, siempre y cuando su uso no esté contraindicado. El gluconato de calcio por vía intravenosa puede ayudar a revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

Es poco probable que se pueda eliminar el valsartán o el amlodipino por hemodiálisis.

CONSERVACIÓN: Véase el envase exterior.

No debe utilizarse EXFORGE® después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

EXCIPIENTES:

EXFORGE® 5/80 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172).

EXFORGE® 5/160 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172).

EXFORGE® 10/160 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).

EXFORGE® 5/320 mg: Celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172)

EXFORGE® 10/320 mg: Celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar de unos países a otros.