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Bandera Perú
EXFORGE HCT Comprimidos recubiertos
Marca

EXFORGE HCT

Sustancias

AMLODIPINO, HIDROCLOROTIAZIDA, VALSARTÁN

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Envase(s) , Comprimidos recubiertos , 10/160/12,5 Miligramos

Envase(s) , Comprimidos recubiertos , 5/160/12,5 Miligramos

Envase(s) , Comprimidos recubiertos , 10/320/25 Miligramos

Envase(s) , Comprimidos recubiertos , 5/160/25 Miligramos

Envase(s) , Comprimidos recubiertos , 10/160/25 Miligramos

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA

Principios activos:

Amlodipino, besilato de: 3-etil 5-metil (±)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(o-clorofeni1)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindicarboxilato. monobencenosulfonato.

Valsartán: 1V4p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenipbencil]-N-valeril-L-valina.

Hidroclorotiazida: 6-cloro -3 ,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazi na-7-sulfonamida 1,1-dióxido.

Se dispone de cinco dosis farmacéuticas. Un COMPRIMIDO RECUBIERTO de EXFORGE® HCT contiene:

• 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino), 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p

• 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino), 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p

• 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino), 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p

• 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino), 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p

• 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino), 320 mg de valsartán v 25 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p

Los excipientes se detallan en el apartado Excipientes.

Es posible que algunas dosis y formas farmacéuticas pueden no estén disponibles en todos los países.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión idiopática.

EXFORGE® HCT está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con la terapia dual.

EXFORGE® HCT está indicado como tratamiento alternativo en pacientes que ya toman dosis equivalentes de valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida en comprimidos separados.

FARMACOCINÉTICA:

Linealidad: Las farmacocineticas de amlodipino, valsartán e HCTZ son lineales.

Amlodipino:

• Absorción: El amlodipino alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta varía entre el 64% y el 80%. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino.

• Distribución: Su volumen de distribución es de unos 21 1/kg. Los estudios in vitro con amlodipino indican que cerca del 97.5% del fármaco circulante se fija a proteínas plasmáticas.

• Biotransformación: Una gran proporción de amlodipino (cerca del 90%) se convierte en metabolitos inactivos en el hígado, de los cuales el 60% se elimina en la orina junto con el 10% del compuesto original.

• Excreción: El amlodipino se elimina del plasma de forma bifásica y tiene una semivida de eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Alcanza una concentración plasmática estacionaria al cabo de 7 u 8 días de administración continua. Un 10% de amlodipino inalterado se excreta en la orina con el 60% de los metabolitos.

Valsartán:

• Absorción: El valsartán alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 o 4 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta media es del 23% y su cinética de disminución es multiexponencial (tina <1h y t112 & de 9 horas aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición (AUC) a valsartán en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx) en cerca del 50%; no obstante, 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son semejantes en los grupos que reciben el fármaco con alimentos o en ayunas. Dicha reducción del AUC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

• Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario es de alrededor de 17 litros tras la administración intravenosa, lo cual indica que el fármaco no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se halla extremadamente unido a proteínas plasmáticas (del 94% al 97%), sobre todo a la albúmina.

• Biotransformación: El valsartán no se biotransforma en grado sumo, pues apenas un 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores al 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

• Excreción: El valsartán se elimina básicamente en las heces (cerca del 83% de la dosis) y la orina (en torno del 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. La depuración plasmática de valsartán es de unos 2 l/h y su depuración renal, de 0,62 1/11 (alrededor del 30% de la depuración total) después de la administración intravenosa. La semivida de valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida:

• Absorción: La absorción de hidroclorotiazida es rápida (Tmáx de unas 2 h) tras la administración oral. El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La coadministración de alimentos aumenta o, por el contrario, reduce la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es de entre el 60% y el 80% tras la administración oral.

• Distribución: Las cinéticas de distribución y de eliminación son biexponenciales, y la semivida de eliminación, de entre 6 y 15 horas. El volumen aparente de distribución es de 4 a 8 1/kg. La hidroclorotiazida circulante se fija a proteínas séricas (entre el 40% y el 70%). especialmente a la albúmina. La hidroclorotiazida se acumula asimismo en los eritrocitos alrededor de tres veces más que en el plasma.

• Biotransformación: La hidroclorotiazida se elimina como fármaco inalterado.

• Excreción: La cinética de hidroclorotiazida no cambia con la administración múltiple y la acumulación de fármaco es mínima si se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se elimina como fármaco inalterado en la orina.

• La eliminación es bifásica, con una vida media terminal de 6-15 horas. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida se produce por la filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal.

Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: El amlodipino, el valsartán y la HCTZ alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas 6 u 8 horas. 3 horas y 2 horas después de la administración oral de EXFORGE® HCT a adultos sanos, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida con EXFORGE® HCT son idénticos a los que se observan con las formulaciones individuales.

Poblaciones especiales:

Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos de EXFORGE® HCT en la población pediátrica.

Ancianos: El amlodipino alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente al mismo tiempo en los pacientes ancianos y jóvenes. En los ancianos, la depuración de amlodipino tiende a decaer y ello aumenta el AUC y la semivida de eliminación.

La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los ancianos que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista importancia clínica.

Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de hidroclorotiazida en los ancianos (sanos o hipertensos) es menor que en los voluntarios sanos jóvenes.

Dado que los tres fármacos son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y ancianos, se recomiendan dosis normales en esta población (véase Composición y forma farmacéutica).

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica significativamente la farmacocinética de amlodipino. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del AUC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. En pacientes con disfunción renal, las concentraciones medias plasmáticas máximas y los valores de AUC de hidroclorotiazida son elevados y la excreción urinaria se reduce. Debido a la clara reducción en el aclaramiento renal, la semivida de eliminación es casi el doble en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/minuto). Hidroclorotiazida se puede eliminar por diálisis.

Insuficiencia hepática: La depuración de amlodipino disminuye en los pacientes con insuficiencia hepática y ello redunda en un aumento del AUC de entre el 40% y el 60%. En los pacientes con hepatopatía crónica leve o moderada, la exposición a valsartán (AUC) suele ser dos veces superior (en promedio) a la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Se ha de ejercer cautela en los pacientes con hepatopatías (véanse Composición y forma farmacéutica y Advertencias y precauciones especiales de uso).

La enfermedad hepática no afecta notablemente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.


FARMACODINAMIA: EXFORGE® HCT es una asociación de tres antihipertensivos con modos de acción complementarios concebida para regular la tensión arterial de los pacientes con hipertensión idiopática: El amlodipino pertenece a la clase ce los antagonistas del calcio, el valsartán a la de los antagonistas de la angiotensina II y la hidroclorotiazida a la de los diuréticos tiazídicos.

La combinación de estas sustancias ejerce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la tensión arterial en mayor medida que cada uno de los componentes por separado.

Amlodipino: El amlodipino inhibe el ingreso transmembranario de iones de calcio al interior del músculo liso vascular y cardíaco. La actividad antihipertensiva del amlodipino estriba en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce la resistencia vascular periférica y la tensión arterial. Los datos experimentales revelan que el amlodipino se fija en sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y cardíaco dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las células musculares a través de canales fónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, el amlodipino produce vasodilatación y ello a su vez una reducción de las tensiones arteriales en bipedestación y decúbito supino. Dichos descensos de la tensión arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardíaca, ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración crónica.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en los pacientes jóvenes como en los ancianos.

En los hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino producen una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal eficiente, sin modificación alguna de la fracción de filtración o la proteinuria.

Al igual de lo que sucede con otros antagonistas del calcio, las evaluaciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o la implantación de un marcapasos) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino redundan generalmente en un pequeño aumento del índice cardíaco, sin afectación significativa de la dP/dt ni de la presión telediastólica ventricular izquierda o del volumen telediastólico. En los estudios de hemodinamia, el amlodipino no se asoció con un efecto inótropo negativo cuando se administró en dosis terapéuticas a animales y seres humanos, ni con betabloqueantes a seres humanos.

El amlodipino no perturba la función del nódulo sinoauricular, ni la conducción auriculoventricular en los animales o los seres humanos. En los ensayos clínicos de administración de amlodipino con betabloqueantes a pacientes que padecían de hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en las magnitudes electrocardiográficas.

Valsartán: El valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II. Actúa preferentemente sobre el subtipo de receptor ATI, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor ATA con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. El valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el receptor ATI que por el AT2 (unas 20 000 veces mayor).

El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a tos. En los ensayos clínicos en los que el valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2.6 yo frente a 7.9%, respectivamente). En un ensayo clínico efectuado en pacientes que habían experimentado previamente tos seca con inhibidores de la ECA, solo padecieron tos el 19,5% de los individuos tratados con valsartán y el 19.0% de los que recibieron un diurético tiazídico, en comparación con el 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0,05). El valsartán no se fija ni bloquea otros receptores hormonales o canales jónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la tensión arterial sin modificar la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en un plazo de 2 horas y se logra una reducción de la tensión arterial máxima en 4 a 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración. Con la administración repetida, la máxima reducción de la tensión arterial con cualquiera de las dosis se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La suspensión brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con otros acontecimientos clínicos adversos.

Hidroclorotiazida: El principal sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es el túbulo contorneado distal de los riñones. Se ha comprobado que la corteza renal dispone de un receptor de gran afinidad que es un sitio de fijación fundamental para la acción diurética de las tiazidas y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. Las tiazidas inhiben el simportador de NaCl - probablemente al competir por el sitio del Cl.", con lo cual afectan los mecanismos de reabsorción de electrólitos: de forma directa, al aumentar la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, y de forma indirecta, al disminuir, gracias a la acción diurética, el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de actividad de la renina plasmática, de la secreción de aldosterona y de la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio plasmático.

Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: EXFORGE® HCT fue objeto de un estudio comparativo con tratamiento activo y diseño de doble enmascaramiento en pacientes hipertensos. Unos 2271 pacientes en total que padecían hipertensión moderada o grave (tensión arterial sistólica/diastólica media al inicio igual a 170/107 mmHg) recibieron los siguientes tratamientos:

Amlodipino/valsartán/HCTZ 10/320/25 mg, valsartán/HCTZ 320/25 me, amlodipino/valsartán 10/320 mg o HCTZ/amlodipino 25/10 mg. Al principio del estudio se asignaron dosis menores de las asociaciones medicamentosas a los pacientes y luego se aumentó la dosis de modo que al cabo de dos semanas cada grupo pudiera recibir la dosis terapéutica completa. El 55% de los pacientes eran varones, el 14% tenía por lo menos 65 años de edad, el 72% era de raza blanca y el 17% de raza negra.

Al cabo de ocho semanas se apreciaron reducciones medias en la tensión arterial sistólica/diastólica de 39,7/24,7 mmHg con EXFORGE® HCT (n=571), 32,0/19,7 mmHg con valsartán/HCTZ (n=553). 33,5/21,5 mmHg con amlodipino/valsartán (n=558) y 31,5/19,5 mmHg con amlodipino/HCTZ (n=554). La triterapia logró reducir las tensiones arteriales diastólicas y sistólicas de forma estadísticamente superior a cada una de las tres biterapias respectivas. La reducción en la tensión arterial sistólica/diastólica lograda con EXFORGE® HCT fue 7.6/5.0 mmHg mayor que la alcanzada con valsartán/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg mayor que la obtenida con amlodipino/valsartán y 8,2/5,3 mmHg mayor que la conseguida con amlodipino/HCTZ. La máxima reducción de la tensión arterial se alcanzó al cabo de dos semanas de tratamiento con la dosis máxima de EXFORGE® HCT. En el grupo de EXFORGE® HCT (71%) se observó, de forma estadísticamente significativa, una mayor proporción de pacientes con regulación de la tensión arterial (<140/90 mmHg) que en las tres biterapias respectivas (entre un 45% y un 54% respectivamente).

Un subgrupo de 268 pacientes fue objeto de monitorización ambulatoria de la tensión arterial. La triterapia produjo una reducción de la tensión arterial sistólica y diastólica de 24 horas clínica y estadísticamente superior a la de valsartán/HCTZ, valsartán/amlodipino y HCTZ/amlodipino.

La edad, el sexo o la raza no ejercieron ninguna influencia significativa sobre la respuesta a EXFORGE® HCT.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al amlodipino, el valsartán, la FICTZ, otras sulfonamidas o a cualquiera de les excipientes de este medicamento.

EXFORGE® HCT está contraindicado en el embarazo y lactancia (véase Embarazo y lactancia). Debido a la hidroclorotiazida, EXFORGE® HCT está contraindicado en pacientes afectos de insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), anuria, hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

El angioedema hereditario, o antecedentes de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se puede descartar que existan riesgos para el feto. La administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) —una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renino-angiotensino-aldosterónico (RAAS)— en los dos últimos trimestres del embarazo puede lesionar al feto en desarrollo y producir su muerte. Además, en los datos retrospectivos, el uso de IECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a un riesgo de anomalías congénitas. En estudios con animales, retraso en el parto y el parto prolongado se observaron en las ratas tratadas con amlodipino (50 veces la dosis máxima recomendada en humanos). La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido cuando las gestantes ingirieron valsartán por accidente. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente en el RAAS, EXFORGE® HCT no debe utilizarse durante la gestación (véase Contraindicaciones), ni en las mujeres que tengan pensado quedar embarazadas. Los profesionales sanitarios que prescriban un fármaco con actividad en el RAAS deben comunicar a las mujeres en edad de procrear el riesgo asociado a dichos fármacos durante el embarazo. En caso de embarazo durante la terapia, se debe suspender cuanto antes la administración de EXFORGE® HCT.

Lactancia: No se sabe si el valsartán o el amlodipino pasan a la leche materna. El primero se excreta en la leche de ratas lactantes. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Así pues, no se aconseja el uso de EXFORGE® HCT durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. A la hora de conducir vehículos o de utilizar máquinas se debe tener en cuenta la posibilidad de mareo o fatiga,

REACCIONES ADVERSAS: El perfil toxicológico de EXFORGE® HCT se basa en los efectos observados con EXFORGE® HCT . EXFORGE® (amiodipino y valsartán) y los componentes individuales.

Información sobre EXFORGE® HCT: Se evaluó la inocuidad de EXFORGE® HCT en su dosis máxima de 10/320/25 mg en un estudio clínico comparativo en el que participaron 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en asociación con amlodipino y HCTZ. La triterapia no produjo acontecimientos nuevos ni inesperados en comparación con los efectos conocidos de los componentes en monoterapia. No se observaron a largo plazo riesgos diferentes de los identificados con anterioridad. Por lo general, EXFORGE® HCT fue bien tolerado, con independencia del sexo, la edad o la raza. Las anomalías de laboratorio observadas con la asociación de EXFORGE® HCT fueron de escasa importancia y consecuentes con el modo de acción farmacológica de los monofármacos. La presencia de valsartán en la asociación triple o doble con HCTZ atenuó el efecto hipopotasémico de la HCTZ.

Los acontecimientos adversos más frecuentemente referidos en dicho estudio (incidencia superior al 2% en el grupo que recibió la asociación triple), con independencia de su relación causal con el fármaco investigado, se presentan en la tabla 1, por orden decreciente de frecuencia.

Tabla 1

Valsartán/HCTZ/Amlodipino

Valsartán/HCTZ

Valsartán/Amlodipino

i1-1(777.• amlodipina)

Mareo

7.7

7,0

2,3

3.9

Edema periférico

4.5

0.9

8,5

8.9

Cefalea

4.3

5,4

4.9

7.0

Dispepsia

2,7

0,9

1.1

0,4

Fatiga

2.2

2.7

2,1

1,4

Espasmo muscular

2.2

1,2

1.2

0.9

Dolor de espalda

2,1

2.3

0,9

2,1

Rinofaringitis

2.1

2.3

2.3

2.1

Náuseas

?.1

/2

1.8

2.1

Información sobre EXFORGE®: La inocuidad de EXFORGE® fue evaluada en cinco estudios clínicos comparativos en los que participaron 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán asociado con amlodipino.

Las reacciones adversas (tabla 2) observadas en el programa clínico de EXFORGE® se han ordenado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes, usando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); ocasionales (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10 000 < 1/1000); muy raras (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada grupo de frecuencia. las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

Infecciones e infestaciones

Frecuente:

Rinofaringitis, gripe

Trastornos del sistema inmunitario

Raro:

Hipersensibilidad

Trastornos oculares

Raro

Trastornos visuales.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuente:

Insomnio, trastornos del sueño.

Raro:

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente:

Cefalea, mareos.

Infrecuente:

Mareos, somnolencia, mareo postural, parestesia, coordinación anormal, disgeusia, letargo, parestesia, neuropatía periférica, neuropatía, síncope.

Trastornos del oído y el laberinto

Infrecuente:

Vértigo

Raro:

Atúfenos

Trastornos cardíacos

Infrecuente:

Taquicardia, palpitaciones

Raro:

Síncope

Trastornos vasculares

Infrecuente:

Hipotensión

Raro:

Hipotensión ortostática, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Infrecuente:

Tos, dificultad para respirar, irritación de garganta.

Trastornos gastrointestinales

Frecuente

Dispepsia

Infrecuente:

Diarrea, náuseas, abdominalgia, dolor abdominal superior, estreñimiento, xerostomia, halitosis y vómitos.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Infrecuente:

Exantema, eritema.

Raro:

Hiperhidrosis, exantema, prurito.

Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo

Infrecuente:

Hinchazón articular, dolor de espalda, artralgia, debilidad muscular, mialgia y dolor de las extremidades.

Raro:

Espasmos musculares, sensación de pesadez

Trastornos renales y urinarios

Frecuente:

Polaquiuria.

Raro:

Elevación de la creatinina sérica, insuficiencia renal aguda, poliuria.

Trastornos del aparato reproductor y mamarios

Raro:

Disfunción eréctil.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuente:

Edema, edema con fóvea, edema facial, edema periférico, fatiga, rubefacción, astenia, sofoco.

Poco frecuente:

Abasia, marcha anormal, malestar general, dolor torácico no cardiaco.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuente:

Hipopotasemia

Poco frecuentes:

Pérdida de apetito, hipercalcemia, hiperlipidemia,hiperuricemia, hiponatremia, aumento de peso.

Investigaciones

Poco frecuentes:

Niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y el ácido órico en la sangre. En un estudio clínico controlado de 8 semanas, los cambios en los parámetros de laboratorio con EXFORGE® HCT fueren menores y en consonancia con el mecanismo de acción farmacológica de los principios activos individuales. La presencia de valsartán en la combinación triple atenúa el efecto ahorrador de potasio de la hidroclorotiazida.

Información adicional sobre los componentes individuales: EXFORGE® HCT puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en el ensayo clínico fundamental.

Amlodipino: Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con amlodipino, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio:

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron los vómitos.

Los acontecimientos adversos menos frecuentes fueron: alopecia, trastorno del hábito evacuatorio, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia. hiperglucemia, impotencia, polaquiuria, leucopenia, malestar general, alteraciones del humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme.

En un estudio de larga duración controlado con placebo (PRAISE-2) de administración de amlodipino a pacientes con insuficiencia cardíaca (grados III y IV de la NYHA) de origen no isquémico, el amlodipino se asoció con un mayor número de comunicaciones de edema pulmonar, pese a que no había ninguna diferencia significativa en la frecuencia de agravación de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

Riesgo de infarto de miocardio o de aumento de angina de pecho: En algunas ocasiones se han observado anginas de pecho o infartos de miocardio con mayor frecuencia o de una acrecentada duración o gravedad al comienzo del tratamiento con un antagonista del calcio o en el momento de aumentar la dosificación, especialmente en aquellos pacientes que padecían una arteriopatia coronaria grave. También se han registrado arritmias (taquicardia ventricular y fibrilación auricular, por ejemplo) con los antagonistas del calcio. Puede que estos acontecimientos no sean distinguibles de la evolución natural de la enfermedad subyacente.

Valsartán: Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con valsartán, en la indicación de hipertensión, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio:

Infecciones víricas, infecciones en vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutrocitopenia e insomnio.

En contados casos, el valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y el hematocrito. En los ensayos clínicos comparativos, el 0,8% y el 0,4% de los pacientes que recibieron valsartán experimentaron disminuciones significativas (>20%) del hematocrito y la hemoglobina, respectivamente. A título comparativo, el 0,1% de los pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones notorias tanto del hematocrito como de la hemoglobina.

Se observó neutrocitopenia en el 1,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 1,6 °A de los pacientes tratados con un IECA.

En pacientes con insuficiencia cardíaca hubo aumentos de creatinina de más del 50% en el 3.9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 0,9% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes can infarto de miocardio previo se observaron cifras de creatinina sérica dos veces mayores en el 4,2% de los que recibieron valsartán y en el 3,4% de los tratados con captopril.

En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de potasio sérico de más del 20% en el 10% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 5,1% de los pacientes trazados con placebo.

En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de nitrógeno ureico en sangre de más del 50% en el 16,6% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 6,3% de los pacientes tratados con placebo

Asociación de valsartán e HCTZ (Co-Diovan): Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados con la asociación de valsartán e hidroclorotiazida: infección en vías respiratorias altas, dolor abdominal (cuadrante superior), artritis, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, disnea, gastroenteritis, hipoestesia, hipopotasemia, insomnio, distensión muscular, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades, fiebre, congestión sinusal, sinusitis, esguince de ligamentos, infección de vías urinarias, infección vírica, vista borrosa, angioedema, enfermedad del suero, vasculitis, insuficiencia renal, mialgia, disminución del potasio sérico, aumento de creatinina y del nitrógeno ureico sanguíneo. Asimismo se han registrado numerosos casos de edema pulmonar atribuido a la hidroclorotiazida, con infiltración de granulocitos y sedimentación de IgG en membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiógeno puede ser una reacción idiosincrásica rara a la hidroclorotiazida mediada por el sistema inmunitario.

Hidroclorotiazida: En los pacientes tratados únicamente con diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, se han notificado los acontecimientos adversos siguientes, con independencia de su asociación causal con el fármaco de estudio:

• Trastornos electrolíticos y metabólicos (véase Advertencias y Precauciones especiales de uso).

• Frecuentes: Urticaria, falta de apetito, vómitos, hipotensión ortostática, que puede agravarse con bebidas alcohólicas, anestésicos o sedantes.

• Raras: Reacción de fotosensibilidad, malestar abdominal, estreñimiento, colestasis o ictericia, arritmia, trastorno del sueño, depresión, parestesia, trastornos visuales.

• Poco raras: Vasculitis necrosante y necrólisis epidémica tóxica, reacciones parecidas al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia medular, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, disnea, neumonitis, edema pulmonar.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.


INTERACCIONES:

Amlodipino: El amlodipino se ha administrado sin problemas de toxicidad con diuréticos tiazídicos betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos orgánicos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, ciclosporina. sildenafilo. Maaloxz (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona), cimetidina, zumo de pomeloantinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden interferir con el metabolismo del citocromo P450-dependiente de la teofilina y la ergotamina. Ni in vitro ni en los estudios de interacción in vivo están hasta el momento disponibles para amlodipino en combinación con la teofilina o ergotamina, y un control periódico tanto de los niveles sanguíneos de teofilina o ergotamina, se recomienda al inicio de la administración concomitante con amlodipino.

Valsartán: El valsartán no presenta interacciones farmacológicas clínicamente significativas con ninguno de los fármacos siguientes: Cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

Valsartán es sólo metabolizado en un grado leve, así que no se esperan interacciones clínicas relevantes en forma de inducción metabólica o de inhibición del sistema citocromo P-450.

A pesar de que valsartán se une extensamente a las proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han mostrado ninguna interacción en este nivel con una amplia gama de otras sustancias que se une extensamente a las proteínas plasmáticas (por ejemplo diclofenaco, la furosemida y a warfarina).

No hay experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. El control regular de los niveles séricos de litio por lo tanto se recomienda en el caso de la administración concomitante de litio y valsartán.

La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina) puede producir un aumento en el potasio sérico, en pacientes con insuficiencia cardiaca, a los incrementos en la creatinina sérica. Se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente.

Hidroclorotiazida:

• Litio: Se han descrito alzas reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad con el uso simultáneo de IECA y tiazidas. Así pues, se recomienda supervisar las concentraciones séricas de litio durante la utilización concurrente.

• Derivados del curare: Las tiazidas, como la hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.

• Antinflamatorios no esteroides: La coadministración de AINE (p. ej., derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética y antihipertensiva del componente tiazídico de EXFORGE® HCT. La hipovolemia asociada puede inducir una insuficiencia renal aguda.

• Medicamentos que afectan la concentración de potasio: El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede acentuarse en presencia de diuréticos caliuréticos, corticoides, ACTI-1, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico.

• Glucósidos digitálicos: Puede sobrevenir hipopotasemia o hipomagnesemia como efecto indeseado de una tiazida, lo cual propicia el inicio de arritmias de origen digitálico.

• Antidiabéticos: Podría ser necesario reajustar la dosis de insulina y de antidiabéticos orales.

• Anticolinérgicos: Los anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado gástrico.

• Metildopa: En la literatura médica se ha notificado anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

• Colestiramina y colestipol: La colestiramina y colestipol reducen la absorción de los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida.

• Vitamina D y sales de calcio: La administración de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de potasio sérico.

• Ciclosporina: El tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas.

• Carbanzazepina: Los pacientes que reciben hidroclorotiazida y carbamazepina al mismo tiempo pueden padecer hiponatremia; es necesario ponerlos al tanto de la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y vigilarlos en consecuencia.

• Otras interacciones: La coadministración de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, el efecto hiperglucémico del diazóxido y asimismo reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (p. ej.. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielodepresores.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA:

Los varios estudios preclínicos de toxicidad realizados en diferentes especies de animales con el amlodipino, el valsartán, la hidroclorotiazida o las asociaciones de valsartán/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán y amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida (EXFORGE® HCT) no arrojaron indicios de toxicidad general ni de toxicidad en órganos específicos que impidiesen el desarrollo de EXFORGE® HCT para uso clínico en el ser humano. En los estudios prezqínicos de toxicidad en ratas a las que se administró amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida por espacio de 13 semanas, la dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,5/8/1,25 mg/kg/día. Dosis más altas de esta asociación (>2/32/5 mg/kg/día) provocaron una reducción de la masa eritrocítica (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito y reticulocitos), un aumento de urea sérica, un aumento de creatinina sérica, un aumento de potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios revirtieron tras un período de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos extremos.

No se han realizado estudios de mutagenia ni de carcinogenia con la asociación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, pues no se tienen indicios de interacción alguna entre dichos fármacos, que se vienen comercializando desde hace mucho tiempo. De todos modos, los estudios de mutagenia o carcinogenia realizados con el amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida por separado han dado resultados negativos. Para valsartán, no hay evidencia de fototoxicidad en los animales

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Hiponatremia o hipovolemia: En un ensayo comparativo realizado en pacientes con hipertensión moderada o grave se ha observado una hipotensión excesiva, incluso hipotensión ortostática, en el 1,7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de EXFORGE® HCT (10/320/25 mg), en el 1,8% de los que recibieron valsartán/HCTZ (320/25 mg), en el 0,4% de los tratados con amlodipino/valsartán (10/320 mg) y en el 0.2% de los que recibieron HCTZ/amlodipino (25/10 mg). Los pacientes cuyo sistema renino-angiotensinico está activado (por ejemplo, los hipovolémicos o hiponatrémicos que toman dosis altas de diuréticos) pueden padecer hipotensión sintomática si reciben bloqueantes de receptores angiotensínicos. Dicho trastorno debe corregirse antes de administrar EXFORGE® HCT o bien se debe instaurar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

En caso de hipotensión excesiva con EXFORGE® HCT, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si fuera necesario, se le administrará una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez estabilizada la tensión arterial se puede reanudar el tratamiento.

Retirada de betabloqueantes: EXFORGE® HCT no contiene betabloqueantes y por consiguiente, no ofrece protección alguna contra los peligros de la retirada brusca de un betabloqueante; la dosis de betabloqueante se debe retirar de forma gradual.

Estenosis de la arteria renal: No hay datos disponibles sobre el uso de EXFORGE® HCT en el tratamiento de la estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, o en el tratamiento de la estenosis en pacientes con un solo riñón.

Sin embargo, como otras drogas que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, el seguimiento de estos pacientes se recomienda como medida de precaución.

Trasplante de riñón: No se tienen antecedentes de uso de EXFORGE® HCT en pacientes con trasplante renal reciente.

Insuficiencia hepática: En consecuencia, se debe tener un especial cuidado a la hora de administrar EXFORGE® HCT a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Estenosis de las válvulas mitral y aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Se requiere especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Alteraciones de electrólitos séricos:

Hidroclorotiazida: El uso conjunto de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio o de otros fármacos que pueden acrecentar la concentración de potasio (por ejemplo, la heparina) puede provocar hiperpotasemia y, por consiguiente, exige prudencia. Se ha notificado hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida. Se recomienda la supervisión frecuente del potasio.

Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: En el ensayo comparativo de EXFORGE® HCT realizado en pacientes con hipertensión moderada o grave la frecuencia de hipopotasemia (potasio sérico inferior a 3,5 mEq/l) en cualquier momento después del inicio con la máxima dosis de EXFORGE® HCT (10/320/25 mg) fue de 9.9%, frente al 24.5% con HCTZ/amlodipino (25/10 mg), 6,6% con valsartán/HCTZ (320/25 mg) y 2,7% con amlodipino/valsartán (10/320 mg). Un paciente (0,2%) en cada grupo de EXFORGE® HCT y HCTZ/amlodipino interrumpió el tratamiento a causa de hipopotasemia. La frecuencia de hiperpotasemia (potasio sérico superior a 5,7 mEq/l) fue del 0.4% con EXFORGE® HCT frente a entre el 0,2% y el 0.7% con las biterapias.

En el ensayo comparativo de EXFORGE® HCT, los efectos contrarios que el valsartán (320 mg) y la hidroclorotiazida (25 mg) ejercen sobre el potasio sérico prácticamente se contrarrestaron mutualmente en muchos pacientes, pero en otros puede que predomine uno u otro efecto.

Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida, agudizan o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y acrecentar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es un comprimido recubierto diario (las cinco dosis farmacéuticas se especifican en el apartado Composición y forma farmacéutica).

Por comodidad, el paciente que recibe valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida en comprimido recubiertos independientes puede pasar a recibir en cambio el comprimido recubierto de EXFORGE® HCT que contenga la misma dosis de tales componentes.

La máxima dosis recomendada de EXFORGE® HCT es 10/320/25 mg.

EXFORGE® HCT puede tomarse con o sin alimentos. Se recomienda ingerir los comprimido recubiertos de EXFORGE® HCT con un poco de agua.

Ver Advertencias y precauciones relativas a la retirada de los betabloqueantes.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis inicial en estos pacientes (véase Farmacocinética).

Niños y adolescentes (menores de 18 años): No se recomienda el uso de EXFORGE® HCT en estos pacientes, pues no se dispone de datos de seguridad y eficacia en esta población.

Insuficiencia renal o hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero se debe ejercer cautela cuando se administre EXFORGE® HCT a pacientes con insuficiencia hepática

Trastornos obstructivos biliares (véase Advertencias y precauciones especiales de uso). Debido a la hidroclorotiazida, no se recomienda EXFORGE® HCT en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) ni en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse Contraindicaciones y Farmacocinética).


INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: Ninguna en especial.

Nota: EXFORGE® HCT debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fabricante: Véase el envase.

Prospecto internacional.

Información publicada en: septiembre de 2008.

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS: No se conocen casos de sobredosis con EXFORGE® HCT. El principal síntoma de la sobredosis de valsartán será probablemente la hipotensión pronunciada acompañada de mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar vasodilatación periférica excesiva y probablemente también taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión sistémica acentuada y potencialmente duradera, incluso de choque (shock) con desenlace mortal. La sobredosis de hidroclorotiazida puede causar náuseas, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con espasmos musculares y arritmia.

Si la ingestión es reciente, se puede inducir el vómito o proceder al lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente después de la ingestión o en las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino reduce significativamente la absorción de este fármaco. La hipotensión clínicamente significativa por sobredosis de EXFORGE® HCT exige un apoyo cardiovascular activo, incluida la monitorización asidua de la función cardíaca y respiratoria, la elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y la producción de orina. La administración de un vasoconstrictor, si no está contraindicada, puede ayudar a restaurar el tono vascular y la tensión arterial. El gluconato de calcio intravenoso puede contribuir a revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

No es probable que el valsartán y el amlodipino se eliminen por hemodiálisis; en cambio, la hidroclorotiazida puede eliminarse por esa vía.

CONSERVACIÓN: Véase el envase.

EXFORGE® HCT no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.


EXCIPIENTES: EXFORGE® HCT 5/160/12,5 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidra estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E171).

EXFORGE® HCT 10/160/12,5 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidra estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 1721 y óxido de hierro rojo (E172).

EXFORGE® HCT 5/160/25 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidra coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

EXFORGE® HCT 10/160/25 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidra coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, óxido de hierro amarillo (E172).

EXFORGE® HCT 10/320/25 mg: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidra coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000. talco, óxido de hierro amarillo (E172).

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre países.