COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada CÁPSULA contiene 267 mg de pirfenidona.

Para consultar la lista completa de excipientes (ver Lista de excipientes).

FORMA FARMACÉUTICA:

Cápsula

LISTA DE EXCIPIENTES:

Contenido de la cápsula:

• Croscarmelosa de sodio

• Celulosa microcristalina

• Povidona

• Estearato de magnesio

• Agua purificada

Cubierta de la cápsula:

• Dióxido de titanio (E171)

• Gelatina

Tintas de impresión:

• Opacode Marrón

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Agente inmunosupresor

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ESBRIET® está indicado en adultos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) de leve a moderada.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX05

El mecanismo de acción de pirfenidona no se conoce bien todavía. Sin embargo, los datos disponibles indican que pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias en una serie de sistemas in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y trasplante).

La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina1 beta (IL-1β), habiéndose demostrado que pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos.

Pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

Eficacia clínica: La eficacia clínica de ESBRIET® se ha estudiado en cuatro estudios en fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en pacientes con FPI. Tres de los estudios en fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016) fueron multinacionales, y uno (SP3) se realizó en Japón.

Los estudios PIPF-004 y PIPF-006 compararon el tratamiento con 2403 mg/día de ESBRIET® frente a placebo. Los estudios fueron casi idénticos en su diseño, con algunas excepciones como un grupo de dosis intermedia (1197 mg/día) en PIPF-004. En los dos estudios se administró el tratamiento tres veces al día durante un mínimo de 72 semanas. El criterio de valoración principal en los dos estudios fue la variación en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) esperada entre el momento basal y la semana 72.

En el estudio PIPF-004, el porcentaje de la CVF esperada se redujo significativamente menos entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en los pacientes que recibieron ESBRIET® (N=174) que en los que recibieron placebo (N=174; p=0,001; ANCOVA por rangos). En los primeros, el tratamiento con ESBRIET® redujo también significativamente menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) y 60 (p<0,001). En la semana 72, el porcentaje de la CVF esperada ≥ 10% (umbral indicativo del riesgo de mortalidad en la FPI) disminuyó con respecto al momento basal en el 20% de los pacientes que recibieron ESBRIET® y en el 35% de los que recibieron placebo (Tabla 2).

Tabla 2. Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en el estudio PIPF-004

Aunque en el estudio PIPF-004 no se observó ninguna diferencia entre el grupo de ESBRIET® y el de placebo en cuanto a la variación en el resultado obtenido en la prueba de la distancia caminada en seis minutos (PM6M) entre el momento basal y la semana 72 según el análisis ANCOVA por rangos, en un análisis ad hoc la distancia PM6M se redujo ≥ 50 metros en el 37% de los pacientes que recibieron ESBRIET®, frente al 47% de los que recibieron placebo.

En el estudio PIPF-006, el tratamiento con ESBRIET® (N=171) no redujo menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 que el placebo (N=173; p=0,501). Ahora bien, el tratamiento con ESBRIET® sí redujo menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p<0,001), 36 (p<0,011) y 48 (p=0,005). En el 23% de los pacientes que recibieron ESBRIET® y el 27% de los que recibieron placebo, la CVF se redujo ≥ 10% en la semana 72 (Tabla 3).

Tabla 3. Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en el estudio PIPF-006

En el estudio PIPF-006, la distancia PM6M se redujo significativamente menos con ESBRIET® que con placebo entre el momento basal y la semana 72 (p<0,001, ANCOVA por rangos). Además, en un análisis ad hoc, la distancia PM6M se redujo ≥ 50 metros en el 33% de los pacientes que recibieron ESBRIET® y en el 47% de los que recibieron placebo en el estudio PIPF-006.

En un análisis combinado de la supervivencia en los estudios PIPF-004 y PIPF-006, la tasa de mortalidad en el grupo que recibió 2403 mg/día de ESBRIET® fue del 7,8%, en comparación con el 9,8% en el grupo que recibió placebo (RRI 0,77 [IC 95%: 0,47-1,28]).

En el estudio PIPF-016 se comparó el tratamiento con 2403 mg/día de ESBRIET® frente a placebo. El tratamiento se administró tres veces al día durante 52 semanas. La variable principal fue la variación entre la situación basal y la semana 52 en el porcentaje de la CVF esperada. En un total de 555 pacientes, la mediana del porcentaje basal de la CVF y la DLCO esperadas fue del 68% (intervalo: 48-91%) y el 42% (intervalo: 27-170%) respectivamente. El 2% de los pacientes presentó un porcentaje de la CVF esperada por debajo del 50%, mientras que el 21% de los pacientes presentó un porcentaje de la DLCO esperada por debajo del 35% en condiciones basales.

En el estudio PIPF-016, el porcentaje de la CVF esperada se redujo menos entre la situación basal y la semana 52 de tratamiento en los pacientes que recibieron ESBRIET® (N=278) comparado con los pacientes que recibieron placebo (N=277; p<0,000001, ANCOVA por rangos). El tratamiento con ESBRIET® también redujo significativamente el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) y 39 (p=0,000002). En la semana 52 se observó una reducción con respecto la situación basal del porcentaje de la CVF esperada ≥ 10% o la muerte en el 17% de los pacientes que recibieron ESBRIET®, frente a un 32% de los que recibieron placebo (Tabla 4).

Tabla 4. Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 52 de tratamiento en el estudio PIPF-016

En el estudio PIPF-016, la distancia PM6M se redujo significativamente menos en los pacientes con ESBRIET® que en los pacientes con placebo entre el momento basal y la semana 52 (p=0,036, ANCOVA por rangos); la distancia PM6M se redujo ≥ 50 metros en el 26% de los pacientes que recibieron ESBRIET® y en el 36% de los que recibieron placebo.

En un análisis combinado especificado previamente de los estudios PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016 en el mes 12, la mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor en el grupo que recibió 2403 mg/día de ESBRIET® (3,5%, 22 de 623 pacientes) que en el grupo con el placebo (6,7%, 42 de 624 pacientes), lo que supuso una reducción del 48% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa durante los 12 primeros meses (RRI 0,52 [IC 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, prueba del logaritmo del rango).

En el estudio (SP3) realizado en pacientes japoneses se comparó el tratamiento con 1800 mg/día de pirfenidona (comparable a 2403 mg/día en las poblaciones de Estados Unidos y Europa del estudio PIPF004/006 sobre una base normalizada en peso) y placebo (N=110, N=109, respectivamente). El tratamiento con pirfenidona redujo significativamente menos la pérdida media de capacidad vital (CV) en la semana 52 (criterio de valoración principal) que el placebo (-0,09±0,02 litros frente a -0,16±0,02 litros respectivamente, p=0,042).

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con ESBRIET® en los diferentes grupos de la población pediátrica establecida en la FPI (ver Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la Población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La administración de ESBRIET® con alimentos reduce considerablemente la Cmáx (en un 50%) y tiene un efecto menor en el AUC que cuando se administra en ayunas. Tras la administración oral de una dosis única de 801 mg a voluntarios adultos sanos de más edad (50-66 años) en condiciones postprandiales, la velocidad de absorción de pirfenidona disminuyó, mientras que el AUC en condiciones postprandiales fue aproximadamente igual al 80-85% del AUC en ayunas. La incidencia de acontecimientos adversos (náuseas y mareos) fue menor en los sujetos en condiciones postprandiales que en el grupo en ayunas. Por consiguiente, se recomienda la administración de ESBRIET® con alimentos para reducir la incidencia de náuseas y mareos. La biodisponibilidad de pirfenidona no se ha determinado en el ser humano.

Distribución: Pirfenidona se une a proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica. El porcentaje medio total de unión varió entre el 50% y el 58% en las concentraciones observadas en estudios clínicos (entre 1 y 100 µg/mL). El volumen de distribución medio aparente por vía oral en estado de equilibrio es de aproximadamente 70 litros, lo que indica que la distribución de pirfenidona en los tejidos es modesta.

Biotransformación: Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. En los estudios in vitro e in vivo realizados hasta la fecha no se ha detectado ninguna actividad del metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona), ni siquiera en concentraciones o dosis muy por encima de las asociadas a la actividad de la propia pirfenidona.

Eliminación: El aclaramiento de pirfenidona por vía oral parece ser modestamente saturable. En un estudio de dosis múltiples y determinación de dosis realizada en adultos sanos de más edad, se administraron dosis de entre 267 mg y 1335 mg tres veces al día y el aclaramiento medio disminuyó en casi el 25% por encima de una dosis de 801 mg tres veces al día. Tras la administración de una dosis única de pirfenidona en adultos sanos de más edad, la semivida de eliminación aparente terminal fue de aproximadamente 2,4 horas. Aproximadamente el 80% de la dosis de pirfenidona administrada por vía oral se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración. La mayor parte de pirfenidona se excreta en forma del metabolito 5-carboxi-pirfenidona (más del 95% del cual se recupera), excretándose intacta en la orina menos del 1% de pirfenidona.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Se comparó la farmacocinética de pirfenidona y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal. Los resultados indicaron un aumento medio del 60% en la exposición a pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg) en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo). ESBRIET® está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y en la enfermedad hepática terminal (ver Posología y forma de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de pirfenidona en sujetos con insuficiencia renal de leve a grave, con respecto a los sujetos con función renal normal. La sustancia original se metaboliza predominantemente a 5-carboxi-pirfenidona, y la farmacocinética de este metabolito está alterada en sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. No obstante, la cantidad esperada de acumulación del metabolito en estado de equilibrio no es importante desde el punto de vista farmacodinámico, debido a que la semivida de eliminación terminal es de sólo 1-2 horas en estos sujetos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada que estén recibiendo pirfenidona. Pirfenidona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis (ver Posología y forma de administración y Contraindicaciones).

Los análisis farmacocinéticos de poblaciones realizados en 4 estudios en sujetos sanos o sujetos con insuficiencia renal, y en un estudio en pacientes con FPI, no han indicado efectos clínicamente relevantes de la edad, el género o el tamaño corporal en la farmacocinética de pirfenidona.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes

• Antecedentes de angioedema con pirfenidona, (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Uso concomitante de fluvoxamina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

• Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos relativos al uso de ESBRIET® en mujeres embarazadas.

En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico.

En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ESBRIET® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No se puede excluir un riesgo para el lactante.

Se tiene que tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ESBRIET®, tras sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento con ESBRIET® para la madre.

Fertilidad: No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos (ver Datos preclínicos sobre seguridad)

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

ESBRIET® puede causar mareo y cansancio, por lo que puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

La seguridad de ESBRIET® se ha evaluado en estudios clínicos realizados en 1650 voluntarios y pacientes. Se ha realizado seguimiento a más de 170 pacientes en estudios abiertos durante un periodo superior a cinco años, llegando, en algunos casos, a diez.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante la experiencia en los estudios clínicos que compararon ESBRIET® a una dosis de 2403 mg/día con placebo fueron, respectivamente, las siguientes: náuseas (32,4% frente al 12,2%), erupción cutánea (26,2% frente al 7,7%), diarrea (18,8% frente al 14,4%), cansancio (18,5% frente al 10,4%), dispepsia (16,1% frente al 5,0%), anorexia (11,4% frente al 3,5%), cefalea (10,1% frente al 7,7%) y reacción por fotosensibilidad (9,3% frente al 1,1%).

Se registraron reacciones adversas graves con frecuencias similares entre los pacientes tratados con 2403 mg/día de ESBRIET® y placebo en estudios clínicos.

En la Tabla 1 se recogen las reacciones adversas notificadas con una frecuencia igual o superior al 2% en 623 pacientes que recibieron ESBRIET® a la dosis recomendada de 2403 mg/día en tres estudios fundamentales en fase 3. Las reacciones adversas de la experiencia post - comercialización aparecen también listadas en la tabla 1. Las reacciones adversas se ordenan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas y, dentro de cada categoría de frecuencia [Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000)], se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas ordenadas por frecuencia y clasificación de órganos del sistema MedDRA

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No procede

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

El consumo de zumo de pomelo se ha relacionado con la inhibición de CYP1A2 y debe evitarse durante el tratamiento con pirfenidona.

Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2: En un estudio en fase 1, la administración conjunta de ESBRIET® y fluvoxamina (un potente inhibidor de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores en otras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 y 2D6] multiplicó por cuatro la exposición a pirfenidona en pacientes no fumadores.

ESBRIET® está contraindicado en pacientes que estén tomando también fluvoxamina (ver Contraindicaciones). Debe suspenderse el tratamiento con fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con ESBRIET® y durante todo el tiempo que dure éste, puesto que reduce el aclaramiento de pirfenidona. Durante el tratamiento con pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como CYP2C9, 2C19 y 2D6).

Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2 (p. ej, enoxacina) tienen potencial para aumentar la exposición a pirfenidona en aproximadamente 2 a 4 veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de ESBRIET® con un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2, la dosis de ESBRIET® debe reducirse a 801 mg al día (una cápsula, tres veces al día). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si aparecieran reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con ESBRIET®. Suspenda el tratamiento con ESBRIET® si fuera necesario (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La administración conjunta de ESBRIET® y ciprofloxacino de 750 mg (un inhibidor moderado del CYP1A2) aumentó la exposición a pirfenidona en un 81%. Si no se puede evitar utilizar ciprofloxacino a la dosis de 750 mg dos veces al día, la dosis de ESBRIET® debe reducirse a 1602 mg al día (dos cápsulas, tres veces al día). ESBRIET® debe utilizarse con precaución también cuando se utiliza ciprofloxacino a una dosis de 250 mg o 500 mg una vez o dos veces al día.

ESBRIET® debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros inhibidores moderados de CYP1A2 (p.ej. amiodarona o propafenona).

Se recomienda especial precaución cuando se administren inhibidores de CYP1A2 conjuntamente con inhibidores potentes de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona, como CYP2C9 (p. ej., amiodarona, fluconazol), 2C19 (p. ej., cloranfenicol) y 2D6 (p. ej., fluoxetina, paroxetina).

Tabaco e inductores de CYP1A2: Un estudio de interacción en fase 1 evaluó el efecto del tabaco (inductor de CYP1A2) en la farmacocinética de ESBRIET®. La exposición a pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. El tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, con ello, aumentar el aclaramiento del medicamento y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con ESBRIET® se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el tabaco y la posible inducción de CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2 y que no fumen antes ni durante el tratamiento con pirfenidona.

El uso concomitante de inductores moderados de CYP1A2 (como omeprazol) puede, en teoría, reducir las concentraciones plasmáticas de pirfenidona.

La administración simultánea de otros medicamentos que actúan como inductores potentes tanto de CYP1A2 como de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como rifampicina) puede producir un marcado descenso de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. Estos medicamentos deben evitarse en la medida de lo posible.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron aumentos del peso del hígado en ratones, ratas y perros, a menudo acompañados de hipertrofia centrilobular hepática. Este efecto fue reversible al suspender el tratamiento. En los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de tumores hepáticos. Estos hallazgos hepáticos son compatibles con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, efecto que no se ha observado en los pacientes que reciben ESBRIET®. Estos hallazgos no se consideran relevantes para el ser humano.

En ratas hembras que recibieron 1500 mg/kg al día, 37 veces la dosis humana de 2403 mg/día, se observó un aumento estadísticamente significativo de los tumores uterinos. Los resultados de los estudios mecanísticos indican que la aparición de tumores uterinos está probablemente relacionada con un desequilibrio crónico de las hormonas sexuales mediadas por la dopamina que afecta a un mecanismo endocrino específico de la rata que no está presente en el ser humano.

Los estudios de toxicología para la reproducción han demostrado la ausencia de efectos adversos en la fertilidad de los machos y las hembras, así como en el desarrollo posnatal de las crías de las ratas, sin evidencias de teratogenicidad en ratas (1000 mg/kg al día) ni en conejos (300 mg/kg al día). En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥450 mg/kg al día) se observó una prolongación del ciclo estrogénico y una elevada incidencia de ciclos irregulares. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1000 mg/kg al día) se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Los estudios realizados en ratas lactantes indican que pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche y pueden acumularse en ella.

Pirfenidona no mostró indicios de actividad mutagénica o genotóxica en la batería habitual de pruebas y cuando se evaluó bajo exposición de luz UV no fue mutagénica. Cuando se evaluó bajo exposición UV, pirfenidona dio positivo en un ensayo fotoclastogénico realizado en células de pulmón de hámster chino. En cobayas se observó fototoxicidad e irritación tras la administración oral de pirfenidona y con exposición a rayos UVA/UVB. La gravedad de las lesiones fototóxicas se redujo con la aplicación de una crema de protección solar.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA): No se considera que pirfenidona represente un riesgo potencial para las aguas superficiales, los microorganismos y las aguas subterráneas o los invertebrados que viven en los sedimentos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Función hepática: Se han descrito elevaciones de la ALT y AST más de tres veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con ESBRIET®. Rara vez esto se asoció con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con ESBRIET®, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses (ver Reacciones adversas). Si se produce una marcada elevación de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de ESBRIET® o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones anteriores. En pacientes con elevaciones confirmadas de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, puede que haya que realizar los siguientes ajustes de la dosis.

Recomendaciones en pacientes con elevación de ALT/AST: Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre > 3 y ≤ 5 veces el LSN después de iniciar el tratamiento con ESBRIET® se debe suspender cualquier medicamento que pueda interferir con el del estudio, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está médicamente indicado, se debe reducir o interrumpir la dosis de ESBRIET®. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de ESBRIET® hasta alcanzar la dosis diaria recomendada si es que el paciente la tolera.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas ≤ 5 veces el LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET® y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas > 5 veces por encima del LSN, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET® y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (es decir, clase B de Child-Pugh), la exposición a ESBRIET® aumentó un 60%. Se recomienda precaución cuando se administre ESBRIET® a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh) debido a la posibilidad de una mayor exposición a este medicamento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). ESBRIET® no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su administración a esos pacientes.

Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Durante el tratamiento con ESBRIET® se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol (y a lámparas de rayos UVA). Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos que se sabe que causan fotosensibilidad. El paciente debe informar al médico si presenta síntomas de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. En los casos leves o graves de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, es posible que haya que ajustar la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento (ver Posología y forma de administración).

Angioedema: Se han recibido notificaciones de angioedema (algunas graves), como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que pueden estar asociadas con dificultad para respirar o respiración sibilante, relacionadas con el uso de ESBRIET® tras la comercialización. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen signos o síntomas de angioedema tras la administración de ESBRIET® deben suspender inmediatamente el tratamiento. Los pacientes con angioedema se deben tratar de acuerdo con las normas asistenciales. ESBRIET® no se debe utilizar en pacientes con antecedentes de angioedema debido a ESBRIET® (ver Contraindicaciones).

Mareos: Se ha descrito mareos en pacientes tratados con ESBRIET®. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas). En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes que experimentaron mareos tuvieron un único episodio, y la mayoría de esos episodios se resolvieron, con una mediana de duración de 22 días. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento con ESBRIET®.

Cansancio: Se ha descrito cansancio en pacientes tratados con ESBRIET®. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas).

Pérdida de peso: Se ha descrito pérdida de peso en pacientes tratados con ESBRIET® (ver Reacciones adversas). El médico debe vigilar el peso del paciente y, cuando lo considere oportuno, recomendarle que aumente la ingesta calórica si considera que la pérdida de peso tiene relevancia clínica.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

Ninguna especial.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento con ESBRIET® debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI.

Posología:

Adultos: Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas al día durante un período de 14 días de la forma siguiente:

• Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día)

• Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1602 mg/día)

• A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2403 mg/día)

La dosis diaria recomendada de ESBRIET® para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, o un total de 2403 mg/día.

En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2403 mg/día.

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento con ESBRIET® durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Ajustes de la dosis y otras consideraciones para un uso seguro:

• Efectos secundarios gastrointestinales: Si el paciente experimenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de ESBRIET® a 1-2 cápsulas (267 mg - 534 mg) 2 ó 3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según el paciente la vaya tolerando. Si los síntomas persisten, es posible que haya que indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 ó 2 semanas hasta la remisión de los síntomas.

• Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea de leve a moderada por fotosensibilidad, se le debe recordar la recomendación de utilizar diariamente crema de protección solar y evitar la exposición al sol (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se puede reducir la dosis de ESBRIET® a 3 cápsulas diarias (1 cápsula tres veces al día). Si persiste la erupción cutánea al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET® durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el período inicial de incremento de la dosis. Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea intensa por fotosensibilidad, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Una vez que remita la erupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento con ESBRIET® y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada siguiendo las indicaciones del médico.

• Función hepática: En el caso de que se produzca una marcada elevación de las enzimas alanino y/o aspartato aminotransferasas (ALT/AST) con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de ESBRIET® o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones dadas en Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh). No obstante, las concentraciones plasmáticas de pirfenidona pueden estar elevadas en algunos pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo que se recomienda precaución cuando se administre el tratamiento con ESBRIET® en esta población. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). ESBRIET® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal, por lo que no debe utilizarse en pacientes con esos trastornos (ver Contraindicaciones, Advertencias, precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda vigilar la función hepática durante el tratamiento y realizar los ajustes necesarios de la dosis en caso de elevación de las enzimas hepáticas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se recomienda el tratamiento con ESBRIET® en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis (ver Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: El uso de ESBRIET® en la población pediátrica para la indicación de FPI no es relevante.

Forma de administración: ESBRIET® es para administración por vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras con agua y con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (ver Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía oral

SOBREDOSIS:

Existe una experiencia clínica limitada con las sobredosis. Se administraron varias dosis de pirfenidona hasta un total de 4806 mg/día en forma de seis cápsulas de 267 mg tres veces al día a voluntarios adultos sanos durante un período de aumento gradual de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves, transitorias y compatibles con las reacciones adversas observadas con más frecuencia con pirfenidona.

Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) de color blanco conteniendo 270 cápsulas.

PERIODO DE VALIDEZ:

36 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.