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Bandera Perú
EFEXOR XR Cápsulas de liberación prolongada
Marca

EFEXOR XR

Sustancias

VENLAFAXINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Cápsulas de liberación prolongada

Presentación

Envase(s) , Cápsulas de liberación prolongada , 75 Miligramos

Envase(s) , Cápsulas de liberación prolongada , 150 Miligramos

Envase(s) , Cápsulas de liberación prolongada , 37,5 Miligramos

COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:

Clorhidrato de venlafaxina
(equivalente a venlafaxina base)

37,5mg

75 mg

150 mg

Excipientes c.s.p.

1 cáp.

1 cáp.

1 cáp


COMPOSICIÓN Y CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS: Cada CÁPSULA contiene: 37,5mg, 75 mg 150 mg de venlafaxina (como clorhidrato).

INDICACIONES

Trastorno depresivo mayor: La eficacia de EFEXOR XR® en el tratamiento del trastorno depresivo mayor fue establecida en ensayos controlados de 8 y 12 semanas de pacientes adultos ambulatorios cuyo diagnóstico correspondió más cercanamente a la categoría DSM-IIIR o DSM-IV de trastorno depresivo mayor.

Un episodio depresivo mayor (DSM-IV) implica un prominente y relativamente persistente (casi diariamente por al menos 2 semanas) ánimo depresivo o la pérdida del interés o placer en casi todas las actividades, representando un cambio del funcionamiento previo, e incluye la presencia de al menos cinco de los siguientes 9 síntomas durante el mismo periodo de dos semanas: ánimo depresivo, interés o placer marcadamente disminuido en las actividades usuales, cambio significativo en el peso y/o apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retardo psicomotor, fatiga incrementada, sentimiento de culpa o inutilidad, pensamiento lento o concentración alterada, intento suicida o ideación suicida.

La eficacia de EFEXOR (liberación rápida) en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en pacientes adultos hospitalizados cumpliendo los criterios diagnósticos para un trastorno depresivo mayor con melancolía fue establecida en un ensayo controlado de 4 semanas. La seguridad y eficacia de EFEXOR XR® en pacientes deprimidos hospitalizados no ha sido adecuadamente estudiada.

La eficacia de EFEXOR XR® para mantener una respuesta en el trastorno depresivo mayor por hasta 26 semanas siguiendo a 8 semanas de un tratamiento agudo fue demostrado en un ensayo placebo controlado. La eficacia de EFEXOR (liberación rápida) en mantener una respuesta en pacientes con trastorno depresivo mayor recurrente que habían respondido y continuado su mejoría durante 26 semanas iniciales de tratamiento y fueron entonces seguidos por un periodo de hasta 52 semanas fue demostrado en un segundo ensayo placebo controlado. Sin embargo, el médico que elige usar EFEXOR/EFEXOR XR® por periodos extensos debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver Dosificacion y administración).

Trastorno de ansiedad generalizado: EFEXOR XR® está indicado para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizado (GAD), como se define en el DSM-IV. La ansiedad o tensión asociada con el estrés de la vida diaria usualmente no requiere tratamiento con un ansiolítico.

La eficacia de EFEXOR XR® en el tratamiento de GAD fue establecido en ensayos placebo controlados de 8 semanas y 6 meses en pacientes adultos ambulatorios diagnosticados con GAD de acuerdo a los criterios DSM-IV .

El trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV) está caracterizada por excesiva ansiedad y preocupación (expectación aprehensiva) que es persistente por al menos 6 meses y que las personas encuentran difícil de controlar. Debe ser asociada con al menos 3 de los siguientes 6 síntomas: inquietud o sentirse excitado o en vilo, fatigarse fácilmente, concentración dificultosa o mente en blanco, irritabilidad, tensión muscular, disturbios del sueño.

Aunque la efectividad de EFEXOR XR® ha sido demostrada en ensayos clínicos de 6 meses en pacientes con GAD, el médico que elige usar EFEXOR XR® por periodos prolongados debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver Dosificación y administración).

Trastorno de ansiedad social: EFEXOR XR® está indicado para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social, también conocido como Fobia Social, tal como es definido por el DSM-IV (300.23).

El trastorno de ansiedad social (DSM-IV) está caracterizado por un temor marcado y persistente a 1 o más situaciones sociales o de rendimiento en los cuales la persona está expuesta a gente desconocida o al posible escrutinio por otros. La exposición a la situación temida casi invariablemente provoca ansiedad, lo cual puede acercarse a la intensidad de un ataque de pánico. Las situaciones temidas son evitadas o soportadas con intensa ansiedad o angustia. La evitación, ansiedad anticipatoria, o angustia en la(s) situación(es) temida(s) interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, funcionamiento ocupacional o académico, o actividades sociales o relaciones, o hay marcada angustia acerca de tener las fobias. Menores grados de ansiedad de rendimiento o timidez generalmente no requieren tratamiento farmacológico.

La eficacia de EFEXOR XR® en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social fue establecida en cuatro ensayos placebo controlados de 12 semanas y uno de 6 meses en pacientes adultos ambulatorios con trastorno ansiedad social (DSM-IV). Aunque la efectividad de EFEXOR XR® ha sido demostrada en un ensayo clínico de 6 meses en pacientes con Trastorno de Ansiedad Social, el médico que elige usar EFEXOR XR® por periodos prolongados debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para un paciente individual (ver Dosificacion y administración).

Trastorno de pánico: EFEXOR XR® está indicado para el tratamiento del trastorno de pánico, con o sin agorafobia, como está definido por el DSM-IV. El trastorno de pánico está caracterizado por la ocurrencia de ataques inesperados de pánico y la preocupación asociada acerca de tener ataques adicionales, preocupación acerca de las implicancias o consecuencias de los ataques, y/o un cambio significante en la conducta relacionada a los ataques.

El trastorno de pánico (DSM-IV) está caracterizado por ataques de pánico inesperados, recurrentes, p.ej. un periodo de miedo intenso o molestia, en el cual cuatro (o más) de los siguientes síntomas se desarrollan abruptamente y alcanza un pico en 10 minutos: 1) palpitaciones, golpeteo del corazón, o frecuencia cardiaca acelerada; 2) sudoración; 3) temblores o sacudidas; 4) sensaciones de falta de aire o asfixia; 5) sensación de ahogamiento; 6)dolor o molestia del pecho; 7) nausea o molestia abdominal; 8) sensación de mareos, aturdimiento, inestabilidad o desmayo; 9) desrealización (sensación de irrealidad) o despersonalización (ser separado de uno mismo); 10) temor o pérdida del control; 11) temor de morir; 12) parestesias (sensaciones de entumecimiento u hormigueo); 13) escalofríos o bochornos.

La eficacia de EFEXOR XR® en el tratamiento del trastorno de pánico fue establecida en dos ensayos de 12 semanas en pacientes adultos ambulatorios con trastorno de pánico (DSM-IV). La eficacia de EFEXOR XR® en la prolongación del tiempo de recaída en el trastorno de pánico entre respondedores después de 12 semanas de un tratamiento agudo de etiqueta abierta fue demostrada en un estudio placebo controlado. Sin embargo, el médico que elige usar EFEXOR XR® para periodos prolongados deben periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para un paciente individual (ver Dosificación y administración).


MODO DE ACCIÓN: La venlafaxina y su metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina, son potentes inhibidores de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina y también inhibidores débiles de la recaptación de dopamina. La actividad antidepresiva de la venlafaxina parece estar asociada con la potenciación de la actividad neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC). La venlafaxina y la odesmetilvenlafaxina no tienen afinidad significativa para los receptores muscarínicos, histaminérgicos o ?1-adrenérgicos in vitro. La actividad de estos receptores está potencialmente asociada con varios efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares vistos con otras drogas psicotrópicas. En los modelos preclínicos de roedores, la venlafaxina demostró una actividad predictiva de las acciones antidepresivas y ansiolíticas y propiedades para aumentar el proceso cognoscitivo.

CLASE FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA: Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Antidepresivo. Ansiolítico

Código ATC: NO6A X16


FARMACOCINÉTICA

Absorción: Después de la administración de cápsulas de venlafaxina de liberación prolongada, se observan concentraciones plasmáticas pico de venlafaxina y ODV en el curso de 5,5 y 9 horas, respectivamente. El período de absorción de las cápsulas de venlafaxina de liberación prolongada y las tabletas de liberación inmediata, es similar.

EFEXOR XR® Cápsulas contiene esferoides que liberan lentamente el principio activo en el tracto digestivo. La porción insoluble de esos esferoides es eliminada y puede observarse en las heces.

Distribución: Las concentraciones estables de venlafaxina y de ODV en plasma se obtienen dentro de los 3 días siguientes del tratamiento con dosis múltiples orales de venlafaxina de liberación inmediata. Sobre el rango de dosis entre 75 a 450 mg diarios; venlafaxina y ODV exhiben una farmacocinética lineal cuando se administran cada 8 horas. La fijación de venlafaxina y la ODV a las proteínas plasmáticas humanas fluctúa entre 27% y 30%, respectivamente. Puesto que esta fijación es independiente de las concentraciones respectivas de la droga hasta 2215 y 500 ng/mL, tanto venlafaxina como ODV tienen un potencial bajo para una interacción significativa con otras drogas y que comprometan el desplazamiento de la droga de las proteínas séricas. El volumen de distribución para la venlafaxina en el estado estable, seguido de una administración intravenosa es de 4,4 + 1,9 L/kg.

Metabolismo: La venlafaxina se metaboliza extensamente en el hígado. Los estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina es biotransformada a su principal metabolito ODV por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina es metabolizada por el CYP3A4 a un metabolito secundario menos activo, N-desmetilvenlafaxina. A pesar de que la poca actividad de CYP2D6 puede diferir entre los pacientes, no se requiere modificaciones relacionadas con el régimen de la dosis de venlafaxina. La exposición a la droga (AUC) y la fluctuación en los niveles plasmáticos tanto de venlafaxina como de ODV fueron comparables, seguida de una administración de dosis iguales de venlafaxina en regímenes de dos veces al día (b.i.d.) o tres veces al día (t.i.d.) de la venlafaxina de liberación inmediata.

Eliminación: La venlafaxina y sus metabolitos son excretados primordialmente a través de los riñones. Aproximadamente un 87% de la dosis de venlafaxina es recuperada en la orina dentro de las primeras 48 horas después de su administración e igualmente se recupera como 5% de la venlafaxina sin cambios, ODV no conjugada (29%), ODV conjugada (26%) u otros metabólicos menores (27%).

Efecto de los alimentos: La comida no ejerce efectos sobre la absorción de la venlafaxina ni sobre la ulterior formación de ODV.

Enfermedad hepática: En algunos pacientes con cirrosis hepática compensada (deterioro hepático moderado), la disposición farmacocinética de venlafaxina u ODV estuvo significativamente alterada después de la administración de una dosis única oral de venlafaxina. En los pacientes con deterioro hepático, la depuración plasmática promedio de la venlafaxina y ODV está reducida aproximadamente 30 a 33% y las vidas medias promedio de eliminación están prolongadas dos veces o más si se compara con sujetos normales.

En un segundo estudio, venlafaxina fue administrada oral e intravenosamente en sujetos normales (n=21), en sujetos Child-Pugh A (n=8) y sujetos Child-Pugh B (n=11) (deterioro hepático leve y moderado respectivamente). En comparación de los sujetos normales, la biodisponibilidad oral en pacientes con deterioro hepático fue aproximadamente el doble. En pacientes con deterioro hepático, la vida media de eliminación de venlafaxina oral fue aproximadamente dos veces y la depuración oral fue reducida a más de la mitad en comparación con los sujetos normales. En sujetos con deterioro hepático, la vida media de eliminación de ODV oral fue prolongada en aproximadamente un 40%, mientras que la depuración oral de ODV fue similar a la de sujetos normales. Se notó un gran grado de variabilidad intersujeto.

Pacientes con disfunción renal: Las vidas medias de eliminación de venlafaxina y ODV aumentan con el grado de deterioro en la función renal. La vida media de eliminación aumenta aproximadamente 1,5 veces en pacientes con falla renal moderada y entre 2,5 y 3 veces en pacientes con enfermedad renal terminal.

Edad y estudios de género: Un análisis farmacocinético de la población de 404 pacientes tratados con venlafaxina de liberación inmediata en dos estudios que incluyeron los regímenes de dosis de 2 y 3 veces al día mostraron que los niveles plasmáticos normalizados ya fuera de venlafaxina y/o ODV no fueron alterados por diferencias en la edad y el género.


FARMACODINÁMICA Y EFICACIA CLÍNICA

Depresión: La eficacia de las cápsulas de venlafaxina de liberación prolongada como tratamiento para la depresión, incluyendo depresión con ansiedad asociada, se estableció en dos estudios a corto plazo controlados con placebo. Las poblaciones de ambos estudios eran pacientes ambulatorios que reunieron los criterios DSM III-R o DSM-IV para depresión mayor.

El primer estudio, con duración de 12 semanas, comparó la venlafaxina de liberación prolongada de 75 a 150 mg/día, la venlafaxina de liberación inmediata de 75 a 150 mg/día y placebo. La venlafaxina de liberación prolongada mostró una ventaja significativa sobre placebo, comenzando desde la segunda semana de tratamiento sobre el puntaje de la Escala Hamilton para Depresión total (HAM-D) y para la categoría sobre Animo Deprimido de la escala HAM-D, a la tercera semana sobre el total del puntaje de la Escala de Depresión Montgomery-Asberg (MADRS), y a la cuarta semana sobre la escala de enfermedad que mide las Impresiones Clínicas Globales sobre la severidad. Todas las ventajas se mantuvieron hasta el final del tratamiento. La venlafaxina de liberación prolongada también mostró una ventaja significativa sobre la venlafaxina de liberación inmediata a las semanas 8 y 12 sobre el total de la escala HAM-D y la Escala CGI Severidad de la Enfermedad, y a la semana 12 para todas las variables de la eficacia.

El segundo estudio comparó el tratamiento de venlafaxina de liberación prolongada con dosis de 75 a 225 mg/día y placebo durante 8 semanas. La estadística sobre mejoría sostenida y placebo se notó a la segunda semana para la escala CGI, Severidad de la Enfermedad; al empezar la cuarta semana para la escala HAM-D total y la escala MADRS total, y comenzando con la tercera semana para la categoría de Animo Deprimido de la escala HAM-D.

Trastorno de ansiedad generalizada: La eficacia de las cápsulas de venlafaxina de liberación prolongada en el tratamiento para Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) se estableció en dos estudios a corto plazo (8 semanas), controlados con placebo, estudios de dosis fijas; un estudio a largo plazo (6 meses de duración), controlado con placebo, dosis fija, y un estudio largo plazo (seis meses), placebo controlado, dosis flexible en pacientes ambulatorios que reunieron los criterios DSM-IV para TAG.

Un estudio a corto plazo evaluando las dosis de venlafaxina de liberación prolongada de 75, 150, y 225 mg/día y de placebo, mostró que la dosis de 225 mg/día fue más efectiva que el placebo sobre el puntaje total de la Escala Hamilton para ansiedad (HAM-A), tensión y la escala CGI. También hubo evidencia de superioridad sobre el placebo para las dosis de 75 y 50 mg/día pero estas dosis no fueron tan consistentemente efectivas como la dosis más alta.

Un segundo estudio a corto plazo, evaluando las dosis de venlafaxina de liberación prolongada de 75 y 150 mg/día y de placebo, mostró que ambas dosis fueron más efectivas que el placebo sobre varios de estos mismos resultados; sin embargo, la dosis de 75 mg/día fue consistentemente más efectiva que la dosis de 150 mg/día. Dos estudios a largo plazo (duración de 6 meses), uno con dosis de venlafaxina de liberación prolongada de 37.5, 75 y 150 mg/día y el otro evaluando dosis de 75 a 225 mg/día, mostró que las dosis de 75 mg o mayores eran mas efectivas que el placebo sobre el HAM-A total, sobre ambos ítems del HAM-A, para ansiedad y tensión y la escala CGI después de tratamientos a corto plazo (8 semanas) y a largo plazo (6 meses).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la venlafaxina o cualquier otro componente en la formulación.

El uso concomitante en pacientes tomando inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) está contraindicado (ver Advertencias).

EFECTOS SOBRE LAS ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN Y DESEMPEÑO: La venlafaxina no afectó el comportamiento psicomotor, cognitivo o el desempeño complejo del comportamiento en voluntarios sanos. Sin embargo, cualquier fármaco psicoactivo puede deteriorar el juicio, el pensamiento y las habilidades motoras. Por lo tanto, se debe precaver a los pacientes acerca de sus habilidades para conducir u para operar maquinaria de alto riesgo.

REACCIONES ADVERSAS: La información incluida en la subsección hallazgos adversos observados en estudios a corto plazo, estudios placebo controlado con EFEXOR XR® están basados en los datos del agrupamiento de tres ensayos clínicos de 8 y 12 semanas controlados en trastorno depresivo mayor (incluidos dos ensayos en los EUA y uno Europeo), sobre los datos de una agrupación de cinco ensayos clínicos controlados de hasta 8 semanas en DAG con EFEXOR XR®, en los datos de una agrupación de cinco ensayos clínicos controlados de hasta 12 semanas en Trastorno de Ansiedad Social, y en los datos de una agrupación de cuatro ensayos clínicos controlados de hasta 12 semanas en trastorno de pánico. Información sobre eventos adversos adicionales asociados con EFEXOR XR® en todo el programa de desarrollo para la formulación y con EFEXOR (liberación rápida) es incluida en la subsección Otros Eventos Adversos Observados Durante la Evaluación Precomercialización de EFEXOR y EFEXOR XR® (ver Advertencias y Precauciones).

Hallazgos adversos observados en estudios a corto plazo, placebo controlado con EFEXOR XR®:

Eventos adversos asociados con la descontinuación del tratamiento: Aproximadamente 11% de los 357 pacientes que recibieron EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) en cápsula de liberación sostenida en ensayos clínicos placebo controlados para trastorno depresivo mayor descontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa, comparado con 6% de los 285 pacientes tratados con placebo en aquellos estudios. Aproximadamente 18% de los 1381 pacientes que recibieron EFEXOR XR® en cápsulas en ensayos clínicos placebo controlados para GAD descontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa, comparado con 12% de los 555 tratados con placebo en aquellos estudios. Aproximadamente 15% de los 819 pacientes que recibieron cápsulas de EFEXOR XR® en ensayos clínicos placebo controlados en Trastorno de Ansiedad Social descontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa, comparado con 5% de los 695 pacientes tratados con placebo en aquellos estudios. Aproximadamente 7% de los 1001 pacientes que recibieron EFEXOR XR® en cápsulas en ensayos clínicos controlados con placebo para trastorno de pánico descontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa, comparado con 6% de los 662 pacientes tratados con placebo en aquellos estudios. Los eventos más frecuentes que condujeron a la descontinuación y considerados estar relacionado al fármaco (ej. conduciendo a la descontinuación en al menos 1% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® a una frecuencia de al menos el doble que el placebo para cualquier indicación) son mostrados en la Tabla 6.

Tabla 6. Eventos adversos comunes que conducen a la descontinuación del tratamiento en ensayos placebo controlados1

Evento adverso

Porcentaje de pacientes descontinuando debido a eventos adversos

Trastorno depresivo mayor

GAD

Trastorno de ansiedad social

Trastorno de pánico

Indicación2

Indicación3,4

Indicación5

Indicación

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

n = 357

n = 285

n = 1381

N = 555

N = 819

N = 695

N = 1001

N = 662

El cuerpo como un todo

Astenia

3%

<1%

2%

<1%

1%

0%

Cefalea

1%

<1%

Sistema digestivo

Nausea

4%

<1%

8%

<1%

3%

<1%

2%

<1%

Anorexia

1%

<1%

Boca seca

1%

0%

2%

<1%

Vómitos

1%

<1%

Sistema nervioso

Mareos

2%

1%

2%

<1%

Insomnio

1%

<1%

3%

<1%

2%

<1%

1%

<1%

Somnolencia

2%

<1%

3%

<1%

2%

<1%

Nerviosismo

2%

<1%

Temblor

1%

0%

Piel

Sudoración

2%

<1%

Sistema urogenital

Impotencia6

2%

0%

1. Dos de los estudios en trastorno depresivo mayor fueron dosis flexible y uno fue a dosis fija. Cuatro de los estudios en DAG fueron a dosis fijas y uno fue a dosis variable. Cuatro de los estudios en trastorno de ansiedad social fueron dosis flexible y uno fue a dosis fija/flexible. Dos de los estudios en trastorno de pánico fueron a dosis flexible y dos fueron a dosis fija.

2. En ensayos placebo controlados en los EUA en trastorno depresivo mayor, los siguientes también fueron eventos frecuentes que condujeron a la descontinuación y fueron considerados estar relacionados con el fármaco para los paciente tratados con EFEXOR XR® (% EFEXOR [n = 192], % Placebo [n=202]): hipertensión (1%, <1%); diarrea (1%, 0%); parestesias (1%, 0%); temblor (1%, 0%); visión anormal, mayormente visión borrosa (1%, 0%); y eyaculación anormal, mayormente retardada(1%, 0%).

3. En ensayos a corto plazo placebo controlados en los EUA en DAG, los siguientes también fueron eventos frecuentes que condujeron a la descontinuación y fueron considerados estar relacionados con el fármaco para los paciente tratados con EFEXOR XR® (% EFEXOR XR® [n = 476], % Placebo [n=201]): cefalea (4%, <1%); vasodilatación (1%, 0%); anorexia (2%, <1%); mareos (4%, 1%); pensamiento anormal (1%, 0%); y visión anormal 81%, 0%).

4. En ensayos a largo plazo placebo controlados en GAD, los siguientes también fueron eventos frecuentes que condujeron a la descontinuación y fueron considerados estar relacionados con el fármaco para los pacientes tratados con EFEXOR XR® (% EFEXOR XR® [n = 535], % Placebo [n=257]): libido disminuido (1%, 0%).

5. En un ensayo placebo controlado en trastorno de ansiedad social, los siguientes también fueron eventos frecuentes que condujeron a la descontinuación y fueron considerados estar relacionados con el fármaco para los paciente tratados con EFEXOR XR® (% EFEXOR XR® [n = 257], % Placebo [n=129]): depresión (5%, 0%), disminución de la libido (1%, 0%), y nerviosismo (3%, 0%).

6. Incidencia es basada en el número de varones (EFEXOR XR® = 454, Placebo = 357).

Eventos adversos ocurriendo a una incidencia de 2% o más entre los pacientes tratados con EFEXOR XR®: Las tablas 7, 8, 9, y 10 enumeran la incidencia , redondeada al porcentaje más cercano, de eventos adversos del tratamiento que surgieron durante la terapia aguda de un trastorno depresivo mayor (hasta 12 semanas; rango de dosis de 75 a 225 mg/día), de DAG (hasta 8 semanas; rango de dosis de 37,5 a 225 mg/día), de Trastorno de Ansiedad Social (hasta 12 semanas; rango de dosis de 75 a 225 mg/día), y trastorno de pánico (hasta 12 semanas; rango de dosis de 37,5 a 225 mg/día), respectivamente, en 2% o más de pacientes tratados con EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) donde la incidencia en pacientes tratados con EFEXOR XR® fue más alta que la incidencia para los respectivos pacientes tratados con placebo.

La tabla muestra el porcentaje de pacientes en cada grupo que tuvo al menos un episodio de un evento en algún momento durante sus tratamientos. Los eventos adversos reportados fueron clasificados usando una terminología estándar basada en el diccionario COSTART.

Los prescriptores deben ser conscientes que estas cifras no puede ser usadas para predecir la incidencia de efectos colaterales en el curso de una práctica médica usual donde las características de los pacientes y otros factores difieren de aquellos que prevalecen en los ensayos clínicos. De la misma manera, las frecuencias citadas no pueden ser comparadas con cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas involucrando diferentes tratamientos, usos e investigadores. Las cifras citadas, sin embargo, proveen al médico prescriptor con alguna base para estimar la relativa contribución del fármaco y factores no farmacológicos a la tasa de incidencia de efecto colaterales en la población estudiada.

Eventos adversos comúnmente observados de las tablas 7, 8, 9, y 10:

Trastorno depresivo mayor: Notar en particular los siguientes eventos adversos que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes en EFEXOR XR® y a un tasa de al menos dos veces que la del grupo placebo para todos los ensayos placebo controlados para la indicación trastorno depresivo mayor (Tabla 7): Eyaculación anormal, molestias gastrointestinal (nausea, boca seca, y anorexia), molestias SNC (mareos, somnolencia, y sueños anormales), y sudoración. En los dos ensayos placebo controlados en los EUA, los siguientes eventos adicional ocurrieron en al menos 5% de pacientes tratados con EFEXOR XR® (n = 192) y a una tasa de al menos dos veces que la del grupo placebo: anormalidades de la función sexual (impotencia en hombres, anorgasmia en mujeres y disminución de la libido), molestias gastrointestinales (constipación y flatulencia), molestias del SNC (insomnio, nerviosismo, y temblor), problemas sensoriales especiales (visión anormal), efectos cardiovasculares (hipertensión y vasodilatación), y bostezo.

Trastorno de ansiedad generalizada: Nota en particular los siguientes eventos adversos que ocurrieron activar en al menos 5% de los pacientes con EFEXOR y a una frecuencia de al menos el doble que con el grupo placebo para todos los ensayos placebo controlado para la indicación de GAD (Tabla 8): Anormalidades de la función sexual (eyaculación anormal e impotencia), quejas gastrointestinales (nausea, boca seca, anorexia, y constipación), problemas de los sentidos (visión anormal), y sudoración.

Trastorno de ansiedad social: Notar en particular los siguientes eventos adversos que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes con EFEXOR XR® y a una frecuencia de al menos el doble que el grupo placebo para los 5 ensayos placebo controlados para la indicación Trastorno de Ansiedad Social (Tabla 9): Astenia, quejas gastrointestinales (anorexia, constipación, boca seca, nausea), quejas en el SNC (insomnio, disminución de la libido, nerviosismo, somnolencia, temblor), anormalidades de la función sexual (eyaculación anormal, impotencia), bostezo y sudoración.

En el ensayo de 6 meses, los siguientes eventos adversos ocurrieron dos veces más frecuentes en el grupo de EFEXOR 150-225 mg/día comparado al grupo de EFEXOR XR® 75 mg/día y el placebo: vasodilatación, libido disminuido, temblor, bostezo, visión anormal, e impotencia.

Trastorno de pánico: Notar particularmente los siguientes eventos adversos que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes con EFEXOR XR® y a una frecuencia de al menos el doble que en el grupo placebo para 4 ensayos placebo controlados para la indicación trastorno de pánico (Tabla 10): quejas gastrointestinales (anorexia, constipación, boca seca), quejas del SNC (somnolencia, temblor), anormalidades de la función sexual (eyaculación anormal), y sudoración.

Tabla 7. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en ensayos clínicos a corto plazo, placebo controlado con EFEXOR XR® en pacientes con trastorno depresivo mayor1,2

% Reporte de evento

Sistema corporal

EFEXOR XR®

Placebo

Término preferido

(n=357)

(n=285)

Cuerpo como un todo

Astenia

8%

7%

Sistema cardiovascular

Vasodilatación3

4%

2%

Hipertensión

4%

1%

Sistema digestivo

Nausea

31%

12%

Constipación

8%

4%

Anorexia

8%

4%

Vómitos

4%

2%

Flatulencia

4%

3%

Metabólico/nutricional

Pérdida de peso

3%

0%

Sistema nervioso

Mareos

20%

9%

Somnolencia

17%

8%

Insomnio

17%

11%

Boca seca

12%

6%

Nerviosismo

10%

5%

Sueños anormales4

7%

2%

Temblor

5%

2%

Depresión

3%

< 1%

Parestesia

3%

1%

Disminución de la libido

3%

<1%

Agitación

3%

1%

Sistema respiratorio

Faringitis

7%

6%

Bostezo

3%

0%

Piel

Sudoración

14%

3%

Sentidos

Visión anormal5

4%

<1%

Sistema urogenital

Eyaculación anormal (varón)6,7

16%

<1%

Impotencia7

4%

<1%

Anorgasmia (mujeres)8,9

3%

<1%

1. Incidencia, redondeada al % más cercano, para eventos reportados al menos 2% de paciente tratados con EFEXOR XR®, excepto los siguientes eventos los cuales tuvieron una incidencia igual o menos que el placebo: dolor abdominal, lesión accidental, ansiedad, dorsalgia, bronquitis, diarrea, dismenorrea, dispepsia, síndrome gripal, cefalea, infección, dolor, palpitación, rinitis, y sinusitis.

2. <1% indica una incidencia mayor que cero pero menos que 1%.

3. Mayormente “sofocos”.

4. Mayormente “sueños vividos”, “pesadillas” y “mayor cantidad de sueños”.

5. Mayormente “visión borrosa” y “dificultad para enfocar”.

6. Mayormente “eyaculación retardada”.

7. Incidencia está basada en el número de pacientes varones.

8. Mayormente “orgasmo retardado” o “anorgasmia”.

9. Incidencia está basada en el número de pacientes femeninos.

Tabla 8. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en ensayos clínicos a corto plazo, placebo controlado con EFEXOR XR® en pacientes con GAD2

% Reporte de evento

Sistema corporal

EFEXOR XR®

Placebo

Término preferido

(n=1381)

(n=555)

Cuerpo como un todo

Astenia

12%

8%

Sistema cardiovascular

Vasodilatación3

4%

2%

Sistema digestivo

Nausea

35%

12%

Constipación

10%

4%

Anorexia

8%

2%

Vómito

5%

3%

Sistema nervioso

Mareos

16%

11%

Boca seca

16%

6%

Insomnio

15%

10%

Somnolencia

14%

8%

Nerviosismo

6%

4%

Libido disminuido

4%

2%

Temblor

4%

<1%

Sueño anormal4

3%

2%

Hipertonía

3%

2%

Parestesia

2%

1%

Sistema respiratorio

Bostezo

10%

3%

Sentidos

Visión anormal5

5%

<1%

Sistema urogenital

Eyaculación anormal6,7

11%

<1%

Impotencia7

5%

<1%

Disfunción orgásmica (mujeres)8,9

2%

0%

1. Eventos adversos para los cuales las tasas reportadas de EFEXOR XR® fueron menos o igual que el placebo, las frecuencias no son incluidas. Estos eventos son: dolor abdominal, lesión accidental, ansiedad, dorsalgia, diarrea, dismenorrea, dispepsia, síndrome gripal, cefalea, infección, mialgia, dolor, palpitación, faringitis, rinitis, tinitus, y frecuencia urinaria.

2. <1% indica una incidencia mayor que cero pero menos que 1%.

3. Mayormente “sofocos”.

4. Mayormente “sueños vividos”, “pesadillas” y “mayor cantidad de sueños”.

5. Mayormente “visión borrosa” y “dificultad para enfocar”.

6. Mayormente “eyaculación retardada”.

7. Porcentaje basado en el número de varones(EFEXOR XR® = 525, placebo = 220).

8. Mayormente “orgasmo retardado”, “orgasmo anormal” o “anorgasmia”

9. Incidencia está basada en el número de pacientes femeninos (EFEXOR XR® = 856, Placebo = 335).

Tabla 9. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en ensayos clínicos a corto plazo, placebo controlado con EFEXOR XR® en pacientes con trastorno de ansiedad social1,2

% Reporte de evento

Sistema corporal

EFEXOR XR®

Placebo

Término preferido

(n=819)

(n=695)

Cuerpo como un todo

Cefalea

38%

34%

Astenia

19%

9%

Dolor abdominal

6%

4%

Lesión accidental

4%

3%

Sistema cardiovascular

Hipertensión

5%

3%

Vasodilatación3

3%

2%

Palpitación

3%

1%

Sistema digestivo

Nausea

31%

95

Anorexia4

17%

2%

Constipación

9%

3%

Diarrea

8%

6%

Dispepsia

7%

6%

Vómitos

3%

2%

Metabólico/nutricional

Pérdida de peso

2%

<1%

Sistema nervioso

Insomnio

24%

8%

Somnolencia

20%

8%

Boca seca

17%

4%

Mareos

16%

8%

Nerviosismo

10%

5%

Disminución de la libido

8%

2%

Ansiedad

5%

4%

Temblor

5%

2%

Agitación

3%

1%

Sueños anormales5

3%

<1%

Fasciculación

3%

<1%

Sistema respiratorio

Bostezo

5%

<1%

Piel

Sudoración

13%

4%

Sentidos

Visión anormal6

4%

2%

Sistema urogenital

Eyaculación anormal7,8

19%

<1%

Impotencia8

6%

<1%

Disfunción orgásmica9,10

5%

<1%

1. Eventos adversos para los cuales las tasas reportadas de EFEXOR fueron menos o igual que las tasas placebo no son incluidos. Estos eventos son: artralgia, dorsalgia, dismenorrea, síndrome gripal, infección, dolor, faringitis, rinitis, e infección respiratoria superior.

2. <1% medias mayores que cero pero menores que 1%.

3. Mayormente “sofocos”.

4. Mayormente “apetito disminuido” y “pérdida del apetito”.

5. Mayormente “sueños vividos”, “pesadillas”, y “aumento del sueño”.

6. Mayormente “visión borrosa”.

7. Incluye “eyaculación retardada” y “anorgasmia”.

8. Porcentaje basado en el número de varones (EFEXOR XR® = 454, placebo = 357).

9. Incluye “orgasmo anormal” y “anorgasmia”.

10. Porcentaje basado en el número de mujeres (EFEXOR XR® = 365, placebo = 338).

Tabla 10. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en ensayos clínicos a corto plazo, placebo controlado con EFEXOR XR® en pacientes con trastorno de pánico1,2

% Reporte de evento

Sistema corporal

EFEXOR XR®

Placebo

Término preferido

(n=1001)

(n=662)

Cuerpo como un todo

Astenia

10%

8%

Sistema cardiovascular

Hipertensión

4%

3%

Vasodilatación3

3%

2%

Sistema digestivo

Nausea

21%

14%

Boca seca

12%

6%

Constipación

9%

3%

Anorexia4

8%

3%

Sistema nervioso

Insomnio

17%

9%

Somnolencia

12%

6%

Mareos

11%

10%

Temblor

5%

2%

Disminución de la libido

4%

2%

Piel

Sudoración

10%

2%

Sistema urogenital

Eyaculación anormal5,6

8%

<1%

Impotencia6

4%

<1%

Disfunción orgásmica7,8

2%

<1%

1. Eventos adversos para los cuales las tasas reportadas de EFEXOR XR® fueron menos o igual que las tasas placebo no son incluidos. Estos eventos son: dolor abdominal, visión anormal, lesión accidental, ansiedad, dorsalgia, diarrea, dismenorrea, dispepsia, síndrome gripal, cefalea, infección, nerviosismo, dolor, parestesia, faringitis, rash, rinitis, y vómitos.

2. <1% medias mayores que cero pero menores que 1%.

3. Mayormente “sofocos”.

4. Mayormente “apetito disminuido” y “pérdida del apetito”.

5. Incluye “eyaculación retardada” y “anorgasmia”.

6. Porcentaje basado en el número de varones (EFEXOR XR® = 335, placebo = 238).

7. Incluye “anorgasmia” y “orgasmo retardado”.

8. Porcentaje basado en el número de mujeres (EFEXOR XR® = 666, placebo = 424).

Cambios en signos vitales: EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) en cápsulas de liberación sostenida en tratamiento por hasta 12 semanas en ensayos pre-comercialización placebo controlados en trastorno depresivo mayor fue asociado con un incremento medio final en terapia en tasa de pulso de aproximadamente 2 latidos por minuto, comparado con 1 latido por minuto para el placebo. El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 8 semanas en ensayos pre-comercialización placebo controlados en GAD fue asociado con un incremento medio final en terapia en la tasa del pulso de aproximadamente 2 latidos por minuto, comparado con menos de 1 latido por minuto para el placebo.

El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 12 semanas en ensayos pre-comercialización placebo controlado en trastorno de pánico fue asociado con un incremento medio en terapia en la tasa de pulso de aproximadamente 1 latido por minuto, comparado con una disminución de menos de 1 latido por minuto para el placebo (ver Hipertensión sostenida y elevaciones en la presión arterial sistólica y diastólica de la Advertencias para efectos en la presión arterial).

En un estudio de dosis flexible, con dosis de EFEXOR (liberación rápida) en el rango de 200 a 375 mg/día y una dosis media mayor que 300 mg/día, el pulso medio se incrementó por casi 2 latidos por minuto comparado con una disminución de casi 1 latido por minuto para el placebo.

Cambios de laboratorio:

Colesterol sérico: El tratamiento con EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) en cápsulas de liberación sostenida por hasta 12 semanas en ensayos pre-comercialización placebo controlado en el trastorno depresivo mayor fue asociado con un incremento medio final en terapia en las concentraciones del colesterol sérico de aproximadamente 1,5 mg/dL comparado con una disminución media final de 7,4 mg/dL para el placebo. El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 8 semanas y hasta 6 meses en ensayos pre-comercialización placebo controlado en GAD fue asociado con un incremento medio final en terapia en las concentraciones del colesterol sérico de aproximadamente 1,0 mg/dL y 2,3 mg/dL, respectivamente mientras los participantes en placebo experimentaron una disminución media final de 4,9 mg/dL y 7,7 mg/dL, respectivamente. Tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 12 semanas y hasta 6 meses en ensayos pre-comercializacion placebo controlado en Trastorno de Ansiedad Social, fue asociado con un incremento medio final en terapia en las concentraciones del colesterol sérico de aproximadamente 7,9 mg/dL y 5,6 mg/dL, respectivamente comparado con una disminución media final de 2,9 y 4,2 mg/dL, respectivamente, para el placebo. Tratamiento por hasta 12 semanas en ensayos pre-comercialización en trastorno de pánico fue asociado con un incremento medio final en terapia en las concentraciones del colesterol sérico de aproximadamente 5,8 mg/dL comparado con una disminución media final de 3,7 mg/dL para el placebo.

Paciente tratados con EFEXOR (liberación inmediata) por al menos 3 meses en ensayos placebo controlado de extensión de 12 meses tuvieron un incremento medio final en terapia en el colesterol total de 9,1 mg/dL comparado con una disminución de 7,1 mg/dL entre los pacientes tratados con placebo. Este incremento fue dependiente de la duración del periodo de estudio y tendió a ser mayor con dosis más altas. Clínicamente los incrementos relevantes en el colesterol sérico, definido como 1) un incremento final en terapia en el colesterol sérico ≥50 mg/dL desde la basal y a un valor de ≥261 mg/dL, o 2) un incremento promedio en terapia en el colesterol sérico ≥50 mg/dL desde la basal y a un valor ≥261 mg/dL, fueron registrado en el 5,3% de pacientes tratados con venlafaxina y 0,0% de pacientes tratados con placebo (ver Precauciones: General, Elevación del colesterol sérico).

Triglicéridos séricos: Tratamiento con EFEXOR por hasta 12 semanas en ensayos agrupados precomercialización en Trastorno de Ansiedad Social fue asociado con un incremento medio final en terapia en la concentración de los triglicéridos sérico en ayunas de aproximadamente 8,2 mg/dL, comparado con un incremento medio final de 0,4 mg/dL para el placebo. El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 6 meses en un ensayo precomercialización en Trastorno de Ansiedad Social fue asociado con un incremento medio final en la concentración de triglicéridos sérico en ayunas de aproximadamente 11,8 mg/dL, comparado con un incremento medio final en terapia de 1,8 mg/dL para en placebo.

El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 12 semanas en ensayos agrupados precomercialización en Trastorno de Pánico fue asociado con un incremento medio final en terapia en la concentración de triglicéridos séricos de aproximadamente 5,9 mg/dL, comparado con un incremento medio final de 0,9 mg/dL para el placebo. El tratamiento con EFEXOR XR® por hasta 6 meses en un ensayo pre-comercializacion en Trastorno de Pánico fue asociado con un incremento medio final en terapia en las concentraciones de triglicéridos séricos en ayunas de aproximadamente 9,3 mg/dL, comparado con una diminución media final en terapia de 0,3 mg/dL para el placebo.

Cambios en el ECG: En un estudio de dosis flexible, con dosis de EFEXOR (liberación rápida) en el rango de 200 a 375 mg/día y una dosis media mayor de 300 mg/día, el cambio medio en la frecuencia cardiaca fue 8,5 latidos por minuto comparado con 1,7 latidos por minuto para el placebo (ver Precauciones: Uso en pacientes con enfermedad concomitante)

Otros eventos adversos observados durante la evaluación pre comercialización de EFEXOR y EFEXOR XR®: Durante su evaluación pre-comercialización, dosis múltiples de EFEXOR XR® fueron administrados a 705 pacientes en estudios de fase 3 de trastorno depresivo mayor y EFEXOR fue administrado a 96 pacientes. Durante su evaluación pre-comercialización, múltiples dosis de EFEXOR XR® también fueron administrados a 1381 pacientes en estudio de GAD de Fase 3819 pacientes en estudios de Fase 3 en Trastorno de Ansiedad Social, y 1314 pacientes en Fase 3 en estudios en trastorno de pánico. Además, en la evaluación pre-comercialización de EFEXOR, dosis múltiples fueron administrados a 2897 pacientes en estudio de Fase 2 a Fase 3 para el trastorno depresivo mayor. Las condiciones y duración de exposición de venlafaxina en ambos programas de desarrollo variaron grandemente, e incluyeron (en categorías superpuestas) estudios abiertos y doble ciego, estudios no controlados y controlados, pacientes hospitalizados (solamente EFEXOR) y estudios en pacientes ambulatorios, a dosis fija, estudio de titulación. Eventos adversos asociados con esta exposición fueron registrados por investigadores clínicos usando terminología de su propia elección. Consecuentemente, no es posible proporcionar un estimado significativo de la proporción de los individuos experimentando eventos adversos sin primero agrupar tipos similares de eventos adversos en un pequeño número de categorías estandarizadas de eventos.

En las tabulaciones que siguen, los eventos adversos reportados fueron clasificados usando una terminología estándar basada en el diccionario COSTART. Las frecuencias presentadas, por lo tanto, representan la proporción de los 7212 pacientes expuestos a dosis múltiples de cualquier formulación de venlafaxina que experimentaron un evento del tipo citado en al menos una ocasión mientras recibían venlafaxina. Todos los eventos reportados son incluidos excepto aquellos ya listados en las Tablas 7, 8, 9, y 10 y aquellos eventos para los cuales una causa farmacológica fue remota. Si el término COSTART para un evento era tan general como para no ser informativo, era reemplazado con un término más informativo. Es importante enfatizar que, aunque los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con venlafaxina, no fueron necesariamente causados por ello.

Los eventos fueron categorizados posteriormente por sistema corporal y listados en orden de frecuencia decreciente usando las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes son definidos como aquellos ocurriendo en uno o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes; eventos adversos infrecuentes son aquellos ocurriendo en 1/100 a 1/1000 paciente; eventos raros que son los que están ocurriendo en menos de 1/1000 pacientes.

Cuerpo como un todo:

– Frecuente: Dolor de pecho subesternal, escalofríos, fiebre, cervicalgia.

– Infrecuente: Edema facial, lesión intencional, malestar general, moniliasis, rigidez cervical, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad, intento suicida, síndrome de abstinencia.

– Raro: Apendicitis, bacteriemia, carcinoma, celulitis, granuloma.

Sistema cardiovascular:

– Frecuente: Migraña, taquicardia.

– Infrecuente: Angina de pecho, arritmia, bradicardia, extrasístoles, hipotensión, enfermedad vascular periférica (principalmente pies fríos y/o manos frías), hipotensión postural, sincope.

– Raro: Aneurisma aórtico, arteritis, bloque auriculo ventricular de primer grado, bigeminismo, bloqueo de rama, fragilidad capilar, isquemia cerebral, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, arresto cardiaco, hematoma, trastorno cardiovascular (disturbio circulatorio y de la válvula mitral), hemorragia mucocutánea, infarto al miocardio, palidez, arritmia sinusal, tromboflebitis.

Sistema digestivo:

– Frecuente: Apetito incrementado.

– Infrecuente: Bruxismo, colitis, disfagia, edema de lengua, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, úlcera gastrointestinal, gingivitis, glositis, hemorragia rectal, hemorroides, melena, candidiasis oral, estomatitis, ulceraciones en boca.

– Raro: Distensión abdominal, dolor biliar, queilitis, colecistitis, colelitiasis, espasmos esofágicos, duodenitis, hematemesis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal, hemorragia de encías, hepatitis, ileitis, ictericia, obstrucción intestinal, sensibilidad hepática, parotiditis, periodontitis, proctitis, trastorno rectal, agrandamiento de las glándulas salivales, salivación aumentada, heces blandas, decoloración de la lengua.

Sistema endocrino:

– Raro: Galactorrea, bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nódulo tiroideo, tiroiditis.

Sistema hemático y linfático:

– Frecuente: Equimosis.

– Infrecuente: Anemia, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia.

– Raro: Basofilia, tiempo de sangría incrementado, cianosis, eosinofilia, linfocitosis, mieloma múltiple, púrpura, trombocitopenia.

Metabólico y nutricional:

– Frecuente: Edema, ganancia de peso.

– Infrecuente: Fosfatasa alcalina incrementada, deshidratación, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipokalemia, TGO (AST) incrementada, TGP (ALT) incrementada, sed.

– Raro: Intolerancia al alcohol, bilirrubinemia, incremento de BUN, incremento de la creatinina, diabetes mellitus, glucosuria, gota, cicatrización anormal, hemocromatosis, hipercalciuria, hiperkalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, uremia.

• Sistema musculoesquelético:

– Infrecuente: Artritis, artrosis, espolones óseos, bursitis, calambres en la pierna, miastenia, tenosinovitis.

– Raro: Dolor óseo, fractura patológica, calambre muscular, espasmo muscular, rigidez musculoesquelética, miopatía, osteoporosis, osteoesclerosis, fascitis plantar, artritis reumatoide, ruptura tendínea.

• Sistema nervioso:

– Frecuente: Amnesia, confusión, despersonalización, hipoestesia, pensamiento anormal, trismus, vértigo.

– Infrecuente: Acatisia, apatía, ataxia, parestesia circumoral, estimulación SNC, labilidad emocional, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperestesia, hiperkinesia, hipotonía, falta de coordinación, aumento de la libido, reacción maniaca, mioclono, neuralgia, neuropatía, psicosis, convulsiones, habla anormal, estupor, ideación suicida.

– Raro: Conducta anormal/cambiada, trastorno de adaptación, akinesia, abuso de alcohol, afasia, bradikinesia, disquinesia tardía, síndrome bucoglosal, accidente cerebrovascular, sensación de embriaguez, pérdida de la conciencia, delirio, demencia, distonía, incremento de la energía, parálisis facial, trastornos de la marcha, Síndrome de Guillian Barré, ideación homicida, hiperclorhidria, hipokinesia, histeria, dificultad en el control de los impulsos, mareos de movimiento, neuritis, nistagmos, reacción paranoide, paresia, depresión psicótica, disminución de los reflejos, incremento de los reflejos, tortícolis.

• Sistema respiratorio:

– Frecuente: Aumento de la tos, disnea.

– Infrecuente: Asma, congestión torácica, epistaxis, hiperventilación, laringoespasmo, laringitis, neumonía, alteración de la voz.

– Raro: Atelectasia, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, edema laríngeo, pleuresía, émbolo pulmonar, apnea sueño.

• Piel y anexos:

– Frecuente: Prurito.

– Infrecuente: Acné, alopecia, dermatitis de contacto, piel seca, eczema, rash maculopapular, psoriasis, urticaria.

– Raro: Uñas quebradizas, eritema nodoso, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, decoloración del cabello, decoloración de la piel, forunculosis, hirsutismo, leucodermia, miliaria, rash petequial, rash pruriginoso, rash pustular, rash vesiculobuloso, seborrea, atrofia de piel, hipertrofia de piel, estrías en la piel, disminución del sudor.

• Sentidos especiales:

– Frecuente: Anormalidades de la acomodación, midriasis, alteraciones en el gusto.

– Infrecuente: Conjuntivitis, diplopía, ojos secos, dolor ocular, otitis media, parosmia, fotofobia, pérdida del gusto.

– Raro: Blefaritis, cataratas, cromatopsia, edema conjuntival, lesión corneal, sordera, exoftalmos, hemorragia ocular, glaucoma, hemorragia retinal, hemorragia subconjuntival, hiperacusia, queratitis, laberintitis, miosis, papiledema, reflejo pupilar disminuido, otitis externa, escleritis, uveítis, defecto del campo visual.

• Sistema urogenital:

– Frecuente: Albuminuria, dificultad para orinar.

– Infrecuente: Amenorrea*, cistitis, disuria, hematuria, cálculo renal, dolor renal, leucorrea*, menorragia*, metrorragia*, nocturia, dolor mamario, poliuria, piuria, trastorno prostático (prostatitis, agrandamiento prostático, e irritabilidad prostática*, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, hemorragia vaginal*, vaginitis*.

– Raro: Aborto*, anuria, descarga mamaria, congestión mamaria, balanitis*, crecimiento mamario, endometriosis*, lactancia femenina*, mama fibroquística, cristaluria cálcica, cervicitis*, orquitis*, ovario quístico*, dolor vesical, erección prolongada*, ginecomastia (hombre)*, hipomenorrea*, función renal anormal, mastitis, menopausia*, pielonefritis, oliguria, salpingitis*, urolitiasis, hemorragia uterina*, espasmo uterino*, sequedad vaginal*.

* Basado en el número de varones y mujeres como sea el caso.

Reportes post-comercialización:

• Eventos adversos: Reportes voluntarios de otros eventos adversos temporalmente asociados con el uso de venlafaxina que han sido recibidos desde la introducción en el mercado y que pueden no tener relación causal con el uso de venlafaxina incluye las siguientes: agranulocitosis, anafilaxia, angioedema, anemia aplásica, catatonia, anormalidades congénitas, alteraciones en la coordinación y balance, aumento del CPK, tromboflebitis venosa profunda, delirio, anormalidades del ECG tales como prolongación del QT; arritmias cardiaca incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, extrasístoles ventriculares, y reportes raros de fibrilación ventricular y taquicardia ventricular, incluyendo torsade de pointes; necrolisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síntomas extrapiramidales (incluyendo disquinesia y disquinesia tardía), glaucoma de ángulo cerrado, hemorragia (incluyendo sangrado ocular y gastrointestinal), eventos hepáticos (incluyendo elevación de la GGT; anormalidades de las pruebas de función hepáticas inespecíficas; daño, necrosis, o falla hepática; e hígado graso), enfermedad pulmonar intersticial, movimientos involuntarios, elevación de la LDH, neutropenia, sudor nocturno, pancreatitis, pancitopenia, pánico, elevación de la prolactina, falla renal, rabdomiolisis, sensación similar al choque eléctrico o tinitus (en algunos casos, subsecuente a la descontinuación de venlafaxina o reducción de la dosis), y síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (usualmente en el adulto mayor).

• Interacciones farmacológicas: Ha habido reportes de niveles elevados de clozapina que fueron temporalmente asociados con eventos adversos, incluyendo convulsiones, siguiendo a la adición de venlafaxina. Ha habido reportes de incrementos en el tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, o INR cuando venlafaxina fue dado a pacientes recibiendo terapia con warfarina.

INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: Como con todas las drogas, el potencial para interacción por una variedad de mecanismos es una posibilidad.

Alcohol: Una dosis única de etanol (0,5 g/kg) no tuvo efecto en la farmacocinética de venlafaxina o el O-desmetilvenlafaxina (ODV) cuando venlafaxina fue administrada a 150 mg/día en 15 participantes varones saludables. Adicionalmente, la administración de venlafaxina en un régimen estable no exageró los efectos psicomotores o psicométricos inducidos por el etanol en estos mismos participantes cuando no estuvieron recibiendo venlafaxina.

Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina y venlafaxina en un estudio de estado estable para ambas drogas resultó en la inhibición del metabolismo de primer paso de venlafaxina en 18 participantes saludables. La depuración oral de venlafaxina fue reducida en casi 43% y la exposición (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de la droga se incrementó en casi 60%. Sin embargo, la coadministración de cimetidina no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de ODV, el cual está presente en mucha mayor cantidad en la circulación que venlafaxina. La actividad farmacológica global de venlafaxina más ODV se espera que incremente sólo levemente, y no deben ser necesarios ajustes de la dosis para la mayoría de adultos normales. Sin embargo, para pacientes con hipertensión preexistente, y para pacientes adulto mayores o pacientes con disfunción hepática, la interacción asociada con el uso concomitante de venlafaxina y cimetidina no es conocido y potencialmente podría ser más pronunciada. Por lo tanto, se advierte precaución con tales pacientes.

Diazepam: Bajo condiciones de estado estable para venlafaxina administrada a 150 mg/día, una dosis única de 10 mg de diazepam no pareció afectar la farmacocinética de ya sea venlafaxina u ODV en 18 participantes varones saludables. Venlafaxina tampoco tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del diazepam o sus metabolito activo, desmetildiazepam, ni afectó los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por diazepam.

Haloperidol: Venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día en 24 participantes saludables disminuyó la depuración total de la dosis oral (C1/F) de una dosis única de haloperidol de 2 mg en 42%, lo cual resultó en un incremento de 70% en el AUC de haloperidol. Además, el Cmax de haloperidol se incrementó en 88% cuando fue co-administrado con venlafaxina, pero el tiempo de vida media de eliminación (t1/2) de haloperidol estuvo sin cambios. El mecanismo de explicación para estos hallazgos es desconocido.

Litio: La farmacocinética en el estado estable de venlafaxina administrado a 150 mg/día no fue afectada cuando una dosis única oral de 600 mg de litio fue administrado a 12 participantes varones saludables. ODV también estuvo inafecto. Venlafaxina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio (ver también Fármacos Activos-SNC, abajo).

Drogas altamente fijadas a proteínas plasmáticas: Venlafaxina no se fija altamente a las proteínas del plasma; por lo tanto, la administración de EFEXOR XR® a un paciente tomando otro fármaco que se fije altamente a las proteínas no debe causar un incremento de la concentración libre de la otra droga.

Fármacos que interfieren con la hemostasia (ej. AINEs, ácido acetilsalicílico y warfarina): La liberación de serotonina por las plaquetas juega un rol importante en la hemostasia. Los estudios epidemiológicos de los diseños caso-control y cohorte que han demostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal alto también han demostrado que el uso concurrente de un AINE o ácido acetilsalicílico puede potenciar este riesgo de sangrado. Los efectos de anticoagulación alterada, incluyendo sangrado incrementado, han sido reportados cuando los ISRSs y los IRSNs son coadministrados con warfarina. Pacientes recibiendo terapia con warfarina deben ser cuidadosamente monitorizados cuando EFEXOR XR® es iniciado o descontinuado.

Drogas que inhiben las isoenzimas del citocromo P450:

Inhibidores CYP2D6: Los estudios in vitro e in vivo indican que venlafaxina es metabolizado a su metabolitos activos, ODV, por el CYP2D6, la isoenzima que es responsable por el polimorfismo genético visto en el metabolismo de muchos antidepresivos. Por lo tanto, existe el potencial de interacción farmacológica entre fármacos que inhiben el metabolismo mediado por CYP2D6 de venlafaxina, reduciendo el metabolismo de venlafaxina a ODV, resultando en concentraciones plasmáticas incrementadas de venlafaxina y concentraciones disminuidas del metabolito activo. Se esperaría que inhibidores del CYP2D6 tales como quinidina hagan esto, pero el efecto sería similar al que es visto en pacientes que son genéticamente malos metabolizadores CYP2D6 (ver Farmacología clínica: Metabolismo y excreción). Por lo tanto, no se requiere ajustes de la dosis cuando venlafaxina es coadministrado con el inhibidor CYP2D6.

Ketoconazol: Un estudio farmacocinético con ketoconazol 100 mg b.i.d. con una dosis única oral de venlafaxina 50 mg en metabolizadores eficientes (EM; n = 14) y 25 mg en malos metabolizadores (PM; n = 6) de CYP2D6 resultó en concentraciones plasmáticas más altas de tanto venlafaxina como O-desmetilvenlafaxina (ODV) en la mayoría de participantes despues de la administración de ketoconazol. El Cmax de venlafaxina se incrementó en 14% y 29% en participantes EM y PM, respectivamente.

El AUC de venlafaxina se incrementó en 21% en participantes EM y 70% en participantes MP (rango en MPs -2%a 206%), y valores del AUC para ODV se incrementaron en 23% y 33% en participantes EM y MP (rango en MPs -38% a 105%), respectivamente. Las AUCs combinadas de venlafaxina y ODV se incrementaron en promedio aproximadamente 23% en MAs y 53% en MPs (rango en MPs -4% a 134%).

El uso concomitante de inhibidores CYP3A4 y venlafaxina puede incrementar los niveles de venlafaxina y ODV. Por lo tanto, se aconseja precaución si la terapia de los pacientes incluye un inhibidor CYP3A4 y venlafaxina de manera concomitante.

Fármacos metabolizados por isoenzimas del citocromo P450:

CYP2D6: Los estudios in vitro indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil del CYP2D6. Estos hallazgos han sido confirmados en un estudio de interacción farmacológica clínica comparando el efecto de venlafaxina con el de fluoxetina sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 de dextrometorfano a dextrorfan.

Imipramina: Venlafaxina no afectó la farmacocinética de imipramina y 2-OH-imipramina. Sin embargo, el AUC, Cmax y Cmin de desipramina, se incrementaron por casi 35% en la presencia de venlafaxina. El AUC de 2-OH-desipramina se incrementó por al menos 2,5 veces (con venlafaxina 37.5 mg c/12 h) y por 4,5 veces (con venlafaxina 75 mg q12h). Imipramina no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV. La significancia clínica de los niveles elevados de 2-OH-desipramina es desconocida.

Metoprolol: La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas por 5 días) y metoprolol (10 mg cada 24 horas por 5 días) a 18 participantes varones saludables en un estudio de interacción farmacocinética para ambos fármacos resultó en un incremento en las concentraciones plasmáticas de metoprolol por aproximadamente 30-40% sin alterar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, α-hidroximetoprolol. Metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de venlafaxina o sus metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina.

Venlafaxina pareció disminuir el efecto reductor de la presión arterial de metoprolol en este estudio. La relevancia clínica de este hallazgo para los pacientes hipertensos es desconocida. Se debe ejercer precaución con la coadministración de venlafaxina y metoprolol.

El tratamiento de venlafaxina ha sido asociado con incrementos relacionados a las dosis en la presión arterial en algunos pacientes. Es recomendable que los pacientes que reciben EFEXOR XR® tengan un monitoreo regular de la presión sanguínea (ver Advertencias).

Risperidona: Venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día inhibió levemente el metabolismo mediado por CYP2D6 de risperidona (administrado como una dosis única de 1 mg por vía oral) a su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, resultando en aproximadamente 32% de incremento en el AUC de risperidona. Sin embargo, la coadministración de venlafaxina no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la actividad total media (risperidona más 9-hidroxirisperidona).

CYP3A4: Venlafaxina no inhibió el CYP3A4 in vitro. Estos hallazgos fueron confirmados in vivo por estudios de interacción farmacológica clínica en los cuales venlafaxina no inhibió el metabolismo de varios substratos CYP3A4, incluyendo alprazolam, diazepam, y terfenadina.

Indinavir: En un estudio de 9 voluntarios saludables, venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día resultó en una disminución de 28% en el AUC de una dosis única oral de 800 mg de indinavir y 36% de disminución en el Cmax de indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV. La significancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

CYP1A2: Venlafaxina no inhibió el CYP1A2 in vitro. Estos hallazgos fueron confirmados in vivo por un estudio de interacción farmacológica clínica en los cuales venlafaxina no inhibió el metabolismo de la cafeína, un substrato CYP1A2.

CYP2C9: Venlafaxina no inhibió el CYP2C9 in vitro. In vivo, venlafaxina 75 mg por boca cada 12 horas no alteró la farmacocinética de una dosis única de 500 mg de tolbutamida o la formación de 4-hidroxi-tolbutamida mediada por CYP2C9.

CYP2C19: Venlafaxina no inhibió el metabolismo de diazepam, el cual es parcialmente metabolizado por CYP2C19 (ver Diazepam arriba).

Inhibidores de la monoamino oxidasa: Ver Contraindicaciones y Advertencias.

Fármacos activos-SNC: El riesgo de usar venlafaxina en combinación con otros agentes activos en el SNC no ha sido sistemáticamente evaluado (excepto en el caso de aquellos fármacos activos en el SNC anotados más arriba). Consecuentemente, se recomienda precaución si la administración concomitante de venlafaxina y tales fármacos es requerida.

Fármacos serotoninérgicos: Basado en el mecanismo de acción de EFEXOR XR® y el potencial de desarrollar síndrome serotoninérgico, se recomiendas precaución cuando EFEXOR XR® es coadministrado con otros fármacos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica tales como triptanos, ISRSs, otros IRSNs, linezolid (un antibiótico el cual es un IMAO no selectivo reversible), litio, tramadol, o Hierba de San Juan y azul de metileno (ver Advertencias: Síndrome serotoninérgico). Si el tratamiento concomitante de EFEXOR XR® con estas drogas está clínicamente justificado, se recomienda la observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y el incremento de las dosis (ver Advertencias: Síndrome serotoninérgico). El uso concomitante de EFEXOR XR® con suplementos de triptófano no es recomendable (ver Advertencias: Síndrome serotoninérgico).

Triptanos: Ha habido reportes post-comercialización raros de síndrome serotoninérgico con el uso de un ISRS y un triptano. Si el tratamiento concomitante de EFEXOR XR® con un triptano está clínicamente justificado, es recomendable la observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y los incrementos de las dosis (ver Advertencias: Síndrome serotoninérgico).

Terapia electroconvulsiva: No hay datos clínicos estableciendo el beneficio de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con cápsulas de liberación sostenida de EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato).

Reportes de interacciones farmacológicas espontáneas post-comercialización: Ver Reacciones adversas: Reporte post-comercialización.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

Carcinogénesis: Venlafaxina fue dada por alimentación forzada oral a ratones por 18 meses a dosis de hasta 120 mg/kg por día, el cual fue 1,7 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg/m2. Venlafaxina fue también dado a ratas por alimentación oral forzada por 24 meses a dosis de hasta 120 mg/kg por día. En ratas recibiendo la dosis de 120 mg/kg, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina en la necropsia fueron 1 vez (ratas macho) y 6 veces (ratas hembras) las concentraciones plasmáticas de pacientes recibiendo la dosis máxima recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos del metabolito O-desmetil fueron menores en ratas que en paciente recibiendo las dosis máximas recomendadas. No se incrementó la tasa de tumores por el tratamiento con venlafaxina en ratones o ratas.

Mutagénesis: Venlafaxina y el metabolito mayor humano, O-desmetilvenlafaxina (ODV), no fueron mutagénicos en la prueba Ames de mutación reversa en bacteria Salmonella o la prueba de mutación de genes directa en células de mamíferos HGPR/ovario de hámster chino. Venlafaxina tampoco fue mutagénico o clastogénico en la prueba de trasformación celular in vitro en ratón BALB/c-373, la prueba de intercambio de cromátida hermana en células de ovario de hámster chino cultivadas, o la prueba de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratas. ODV no fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, pero suscitó una respuesta clastogénica en la prueba de aberración cromosomica in vivo en médula ósea en ratas.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios en reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efecto en la fertilidad de machos o hembras a dosis orales de hasta 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg/m2.

Embarazo:

Efectos teratogénicos – Categoría C de Embarazo: Venlafaxina no causó malformaciones en crías de ratas o conejos que recibían dosis de hasta 2,5 veces (ratas) o 4 veces (conejos) la dosis diaria máxima recomendada en una base de mg/m2. Sin embargo, en ratas, hubo una diminución en el peso de la cría, un incremento en las crías recién nacidas, y un incremento en la muerte de crías durante los primero 5 días de la lactancia, cuando la dosificación empezó durante el embarazo y continuó hasta el destete. La causa de estas muertes no es conocida. Estos efectos ocurrieron a 2,5 veces (mg/m2) la dosis diaria máxima en humanos. La dosis sin efectos para crías de ratas fue 0,25 veces la dosis en humanos en una base de mg/m2. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en reproducción animal no siempre son predictores de respuesta en humanos, este fármaco debe ser usado durante el embarazo solamente si está claramente indicado.

Efectos No-Teratogénicos: Los neonatos expuestos a EFEXOR XR®, otros ISRNs (Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina), o ISRSs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina), tardíamente en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones requiriendo hospitalización prolongada, soporte respiratorio, y alimentación por sonda. Tales complicaciones pueden suceder inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos reportados han incluido dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para alimentarse, vomito, hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, Temblor, nerviosismo, irritabilidad, y llanto constante. Estos aspectos son consistentes con ya sea un efecto tóxico directo de los ISRSs y los IRSNs o, posiblemente, un síndrome de descontinuación del fármaco. Se debe resaltar que, en algunos casos, el cuadro clínico es consistente con un síndrome serotoninérgico (ver Precauciones: Interacciones Farmacológicas-Fármacos Activos-SNC). Cuando se trata una mujer embarazada con EFEXOR XR® durante el tercer trimestre, el médico debe considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento (ver Dosificación y administración).

Trabajo de parto y parto: El efecto de venlafaxina sobre la labor de parto y el parto en humanos es desconocido.

Madres en lactancia: Venlafaxina y ODV han sido reportados que se excretan en la leche humana. Debido al potencial de serias reacciones adversas en lactantes por el EFEXOR XR®, debe tomarse la decisión si se descontinúa la lactancia o se descontinúa el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en la población pediátrica no ha sido bien establecida (ver Advertencia en recuadro y Advertencias: Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio). Dos ensayos placebo controlados en 766 pacientes pediátricos con MDD y dos ensayos placebo controlados en 793 pacientes con GAD han sido conducidos con EFEXOR XR®, y los datos no fueron suficientes para respaldar una demanda por el uso en pacientes pediátricos.

Cualquiera que considere el uso de EFEXOR XR® en niños o adolescentes debe balancear los riesgos potenciales con la necesidad clínica.

Aunque ningún estudio ha sido diseñado para evaluar primariamente el impacto de EFEXOR en el crecimiento, desarrollo, y maduración de niños y adolescentes, los estudios que han sido hechos sugieren que EFEXOR XR® puede afectar adversamente el peso y la talla (ver Precauciones: General, Cambios en talla y Cambios en el peso). De tomarse la decisión de tratar a un paciente pediátrico con EFEXOR XR®, se recomienda el monitoreo regular del peso y la talla durante el tratamiento, particularmente si será continuada a largo plazo. La seguridad del tratamiento con EFEXOR XR® para pacientes pediátricos no ha sido sistemáticamente evaluada para tratamientos crónicos más largos que seis meses de duración.

En los estudios conducidos en pacientes pediátricos (edad 6-17), la ocurrencia de incrementos en la presión arterial y el colesterol considerados ser clínicamente relevantes en pacientes pediátricos fue similar a aquellos observados en pacientes adultos. Consecuentemente, las precauciones para los adultos aplican para los pacientes pediátricos (ver Advertencias: Hipertensión sostenida y Precauciones: General, Elevación del colesterol sérico).

Uso geriátrico: Aproximadamente 4% (14/357), 6% (77/1381), 1% (10/819), y 2% (16/1001) de los pacientes tratados con EFEXOR XR® en ensayos placebo controlados pre-comercialización en trastorno depresivo mayor, GAD, Trastorno de Ansiedad Social, y ensayos en trastorno de pánico, respectivamente, tenían 65 años de edad o más. De los 2897 pacientes tratados con EFEXOR (liberación rápida) en estudios de fase precomercialización en trastorno depresivo mayor, 12% (357) tenían 65 años de edad o más. Ninguna diferencia global en la efectividad o seguridad fue observada entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas generalmente no han identificado diferencias en la respuesta entre los adultos mayores y paciente más jóvenes. Sin embargo, una mayor sensibilidad de algunos individuos más viejos no puede ser descartada. Los ISRSs y los IRSNs, incluyendo EFEXOR XR® han sido asociados con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes adultos mayores, que pueden estar en riesgo mayor para estos eventos adversos (ver Precauciones: Hiponatremia).

La farmacocinética de venlafaxina y ODV no está substancialmente alterada en el adulto mayor (ver Farmacología clínica). No es recomendable el ajuste de la dosis para el adulto mayor sobre la base de solamente la edad, aunque otras circunstancias, algunas de los cuales pueden ser más frecuentes en el adulto mayor, tales como deterioro renal o hepática, pueden justificar una reducción de la dosis (ver Dosificación y administración).

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

Carcinogenicidad: La venlafaxina fue administrada en forma de cebos orales a ratones y ratas por 18 meses en dosis hasta de 120 mg/kg/día (1,7 veces sobre el máximo recomendado de dosis humanas sobre una base de mg/m2). También se administró venlafaxina por medio de un cebo oral a ratones y ratas por 24 meses en dosis hasta de 120 mg/kg/día (1,7 veces el máximo recomendado de dosis humanas). La concentración plasmática en necropsia de venlafaxina en las ratas que recibieron la dosis de 120 mg/kg fue 1 vez (ratas macho) y 6 veces (ratas hembra) las concentraciones plasmáticas de pacientes que estaban recibiendo el máximo de la dosis recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos de la ODV fueron más bajos en ratas que en pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada. Los tumores no aumentaron por el tratamiento de venlafaxina en ratones o ratas.

Mutagenicidad: La venlafaxina y ODV no fueron mutagénicos en el ensayo de mutación reversa de Ames en la bacteria Salmonella y en el ovario de hámster chino (CHO)/análisis de mutación el gene de la célula de mamíferos HGPRT. La venlafaxina tampoco fue mutagénica o clastogénica en el ensayo de mutación in vitro en células de ratones BALB7c-3T3; ni en otros realizados en las células ováricas de hámster chino, o en el ensayo in vivo de aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratas. La ODV tampoco fue clastogénica en el ensayo in vivo de aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratones chinos, pero tuvo una respuesta clastogénica en el ensayo in vivo de las aberraciones cromosómicas en la médula ósea en rata.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios sobre reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos en la fertilidad y reproducción en machos o hembras, con dosis orales de hasta ocho veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos sobre una base de mg/kg, o dos veces la máxima recomendada en humanos, sobre una base de mg/m2.

Fue observada una reducción en la fertilidad en un estudio en el cual ratas macho y hembra fueron expuestas al metabolito principal de la venlafaxina (ODV). Esta exposición de ODV fue aproximadamente 2 a 3 veces la de la dosis humana de venlafaxina de 225 mg/día. La relevancia de este hallazgo en humanos es desconocida.

Teratogenicidad: Venlafaxina no causa malformaciones en la descendencia de ratas o conejos a dosis administradas de 11 veces (ratas) o 12 veces (conejos) de la dosis humana de 375 mg/día de venlafaxina (sobre una base de mg/kg), o 2,5 veces (ratas) y 4 veces (conejos) de la dosis de 375 mg/día de venlafaxina (sobre una base de mg/m2).

ADVERTENCIAS

En los adultos que utilizan antidepresivos, particularmente aquellos que reciben tratamiento para la depresión, se debe prestar atención si aparece o se incrementa tanto el pensamiento como comportamiento suicida. Esta observación es muy importante para instalar un tratamiento temprano, o realizar cambios y/o ajustes en la dosificación.

Si se observan estas manifestaciones, el paciente debe ser inmediatamente evaluado por el médico tratante.

Estos antidepresivos no deben de utilizarse en niños y adolescentes, excepto en las indicaciones terapéuticas específicamente autorizadas en dicho grupo de pacientes.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida: Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), tanto adultos y pediátricos, puede experimentar empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideación y conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en la conducta, ya sea o no estén tomando medicación antidepresiva, y este riesgo pueda persistir hasta que una remisión significativa ocurra. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos por si mismos son los predictores más fuertes de suicidio. Ha habido una larga y permanente preocupación, sin embargo, acerca de que los antidepresivos pueden tener un rol en inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de la conducta suicida en ciertos pacientes durante las fases tempranas del tratamiento. Los análisis agrupados de los ensayos a corto plazo placebo controlados de fármacos antidepresivos (ISRSs y otros) demostraron que estas drogas incrementaron el riesgo de ideación y comportamiento suicida (tendencia suicida) en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (edades 18-24) con un trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no demostraron un incremento en el riesgo de la tendencia suicida con antidepresivos comparado con placebo en adultos jóvenes mayores de 24 años; hubo una reducción con antidepresivos comparado al placebo en adultos de 65 años y mayores.

Los análisis agrupados de los ensayos placebo controlados en niños y adolescentes con MDD, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos con casi 4400 pacientes. Los datos agrupados de los ensayos placebo controlados en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración mediana de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en casi 77 000 pacientes. Hubo variación considerable en el riesgo de tendencia suicida entre los fármacos, pero una tendencia hacia un incremento en los pacientes más jóvenes para casi todas las drogas estudiadas. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio a través de las diferentes indicaciones, con la incidencia más alta en MDD. Las diferencias en el riesgo (fármaco vs placebo), sin embargo, fueron relativamente estables dentro de los grupos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencia suicida por 1000 pacientes tratados) son proporcionadas en la Tabla 1.

Tabla 1

Rango de edad

Diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencia suicida por 1000 pacientes tratados

Incremento comparado a placebo

<18

14 casos adicionales

18-24

5 casos adicionales

Disminución comparado a placebo

25-64

1 caso menos

≥65

6 casos menos

No ocurrió suicidio en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos en adultos, pero el número no fue suficiente para alcanzar conclusión alguna acerca del efecto del fármaco sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de tendencia suicida se extiende al uso a largo plazo, ej. más allá de varios meses. Sin embargo, hay evidencia substancial de los ensayos de mantenimiento placebo controlado en adultos con depresión que el uso de antidepresivos pueda retardar la ocurrencia de depresión.

Todos los pacientes en tratamiento con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitorizados apropiadamente y observado cercanamente por posible empeoramiento clínico, tendencia suicida, y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los pocos meses iniciales del curso de la terapia farmacológica, o en los momentos de cambios de dosis, ya sea incremento o disminución.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, y manía, han sido reportados en paciente adultos y pediátricos que son tratados con antidepresivos para un trastorno depresivo mayor así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque un nexo causal entre la emergencia de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecido, hay preocupación que tales síntomas pueden ser precursores de una tendencia suicida emergente.

Algunas consideraciones deben ser tomadas para cambios en el régimen terapéutico, incluyendo la posible descontinuación de la medicación, en pacientes cuya depresión está persistentemente empeorando, o que están experimentado tendencia suicida emergente o síntomas que podrían ser precursores de empeoramiento de la depresión o tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de inicio abrupto, o no eran parte de los síntomas que presentaban los pacientes.

Si la decisión ha sido tomada para descontinuar el tratamiento, la medicación debe ser retirada, tan rápidamente como sea posible, pero reconociendo que la descontinuación brusca puede ser asociada con ciertos síntomas (ver Precauciones y Dosificación y administración: Descontinuación del tratamiento con EFEXOR XR®, para una descripción de los riesgos de la descontinuación de EFEXOR XR®).

Las familias y cuidadores de pacientes que están siendo tratados con antidepresivos por un trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorizar los pacientes por la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales del comportamiento, y los otros síntomas descritos más arriba, tanto como la emergencia de tendencia suicida, y reportar tales síntomas inmediatamente a los proveedores de la salud. Tal monitoreo incluye la observación diaria por las familia y cuidadores. Las prescripciones para EFEXOR XR® deben ser escritas por la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Detección de pacientes con trastorno bipolar: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. Es generalmente creído (aunque no establecido en ensayos controlados) que tratando tales episodios con un antidepresivo solo puede incrementar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto/maniaco en pacientes con el riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos más arriba representa tal conversión. Sin embargo, previo al inicio del tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser adecuadamente seleccionados para determinar si ellos están en riesgo de un trastorno bipolar; tal detección debe incluir una historia clínica detallada, incluyendo una historia familiar de suicidio, trastorno bipolar, y depresión. Debe anotarse que EFEXOR XR® no está aprobado para usarlo en el tratamiento de la depresión bipolar.

Potencial para interacción con inhibidores de la monoamino oxidasa: Reacciones adversas, algunas de los cuales son serias, han sido reportadas en pacientes que recientemente han sido descontinuados de un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) y empezaron en venlafaxina, o que recientemente han sido descontinuados de terapia con venlafaxina previo al inicio con un IMAO. Estas reacciones han incluido temblor, mioclono, diaforesis, nausea, vómitos, rubor, mareos, hipertermia con características parecidas al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones, y muerte. En pacientes que reciben antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a venlafaxina en combinación con un IMAO, ha habido también reportes de reacciones serias y algunas veces fatales. Para un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, estas reacciones han incluido hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales, y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema progresando al delirio y coma. Algunos casos se presentaron con características que asemejan el síndrome neuroléptico maligno. Severa hipertermia y convulsiones, algunas veces fatales, han sido reportadas en asociación con el uso combinado de antidepresivos tricíclicos e IMAOs. Estas reacciones han sido reportadas en pacientes que recientemente han descontinuado estos fármacos y han iniciado un IMAO. Los efectos del uso combinado de venlafaxina y un IMAO no han sido evaluados en humanos o animales. Por lo tanto, debido a que venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina, es recomendable que EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) en cápsulas de liberación sostenida no sea usado en combinación con un IMAO, o dentro de al menos 14 días de la descontinuación del tratamiento con un IMAO. Basado en la vida media de venlafaxina, al menos 7 días deben ser permitidos después de suspender venlafaxina antes de iniciar un IMAO.

Síndrome serotoninérgico o reacciones parecidas al Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El desarrollo de síndrome serotoninergico o reacciones tipo síndrome neuroléptico maligno (SNM) potencialmente fatales han sido reportados con solo IRSNs y ISRSs, incluyendo tratamiento con EFEXOR XR®, pero particularmente con el uso concomitante de drogas serotoninérgicas (incluyendo triptanos) con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAOs, ej azul de metileno), o con antipsicóticos u otros antagonistas dopaminérgicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (ej. agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (ej. taquicardia, presión sanguínea lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (ej. hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales [ej. nausea, vómitos, diarrea] (ver Precauciones: Interacción farmacológica). El síndrome serotoninérgico, en su forma más severa puede asemejar el síndrome neuroléptico maligno, el cual incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible rápida fluctuación de signos vitales, y cambios en el estado mental. Los pacientes deben ser monitorizados por la aparición de síntomas y signos de síndrome serotoninérgico o SNM.

El uso concomitante de EFEXOR XR® con IMAOs destinados a tratar la depresión está contraindicado (ver Contraindicaciones y Advertencias: Potencial por Interacción con Inhibidores de la Monoamino Oxidasa).

Si el tratamiento concomitante de EFEXOR XR® con un agonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina (triptano) está clínicamente justificado, la observación cuidadosa del paciente es recomendable, particularmente durante la iniciación del tratamiento y los incrementos de las dosis (ver Precauciones: Interacción farmacológica).

El uso concomitante de EFEXOR XR® con precursores de la serotonina (tales como triptófano) no es recomendado (ver Precauciones: Interacción farmacológica).

El tratamiento con EFEXOR XR® y cualquier agente serotoninérgico o antidopaminérgico concomitante, incluyendo antipsicóticos, deben ser descontinuados inmediatamente si los anteriores eventos ocurren y debe iniciarse un tratamiento de soporte.

Hipertensión sostenida: El tratamiento con EFEXOR XR® está asociado con hipertensión sostenida (definida como una presión arterial diastólica en posición supina (SDBP) que surge del tratamiento de ≥90 mmHg y ≥10 mmHg por encima de la basal en 3 visitas consecutivas durante la terapia (ver Tabla 2)

Un análisis por paciente en los estudios con EFEXOR (liberación rápida) cumpliendo criterios para hipertensión sostenida revelaron un incremento dosis-dependiente en la incidencia de hipertensión sostenida para EFEXOR (liberación rápida) (ver Tabla 3).

Un número insuficiente de pacientes recibieron dosis media de EFEXOR XR® sobre 300 mg/día para evaluar plenamente la incidencia de incrementos sostenidos en la presión arterial a estas altas dosis.

Tabla 2. Número (%) de elevaciones sostenidas en SDBP en estudios pre comercialización de EFEXOR XR® por Indicación

MDD (75 - 375 mg/día)

GAD (37,5 - 225 mg/día)

Trastorno de ansiedad social (75 - 225 mg/día)

Trastorno de Pánico (75 - 225 mg/día)

19/705 (3)

5/1011 (0,5)

5/771 (0,6)

9/973(0,9)

MDD = Trastorno depresivo mayor.

GAD = trastorno de ansiedad generalizada.

Tabla 3. Incidencia (%) de elevaciones sostenidas en SDBP en estudios de liberación rápida de EFEXOR

EFEXOR mg/día

Incidencia

<100

3%

>100 a ≤200

5%

>200 a ≤300

7%

>300

13%

En estudios de pre-comercialización en trastorno depresivo mayor, 0,7% (5/705) de los pacientes tratados con EFEXOR XR® descontinuaron el tratamiento debido a la presión sanguínea elevada. Entre estos pacientes, la mayoría de los incrementos de presión sanguínea fueron en un rango modesto (12 a 16 mm Hg, SDBP). En estudios de precomercialización en GAD de hasta 8 semanas y hasta 6 meses, 0,7% (10/1381) y 1,3% (7/535) de los pacientes tratados con EFEXOR XR®, respectivamente, descontinuaron el tratamiento debido a presión arterial elevada. Entre estos pacientes, la mayoría de los incrementos en la presión sanguínea fueron en un rango modesto (12 a 25 mm Hg, SDBP hasta 8 semanas; 8 a 28 mm Hg hasta 6 meses). En estudios precomercialización en Trastorno de Ansiedad Social hasta 6 meses, 0,6% (5/771) de los pacientes tratados con EFEXOR XR® descontinuaron el tratamiento debido a presión sanguínea elevada. En estos pacientes, los incrementos de la presión arterial fueron modestos (1-24 mm Hg, SDBP). En los estudios pre-comercialización en trastorno de pánico de hasta 12 semanas, 0,5% (5/1001) de los pacientes tratados con EFEXOR XR® descontinuaron el tratamiento debido a presión arterial elevada. En estos pacientes, los incrementos de la presión arterial estuvieron en un rango modesto (7 a 19 mm HG, SDBP).

Los incrementos sostenidos de SDBP podrían tener consecuencias adversas. Casos de presión arterial elevada requiriendo tratamiento inmediato han sido reportados en la experiencia post comercialización. La hipertensión preexistente debe ser controlada antes del tratamiento con venlafaxina. Es recomendable que los pacientes que reciben EFEXOR XR® tengan monitoreo regular de la presión arterial. Para los pacientes que experimentan un incremento sostenido en la presión arterial mientras reciben venlafaxina, debe considerarse ya sea la reducción o la descontinuación del fármaco.

Elevaciones en la presión arterial sistólica y diastólica: En estudios pre comercialización placebo controlado, hubo cambios en la presión arterial media (ver Tabla 4 para los cambios promedio en la presión arterial sistólica supina y diastólica supina). A través de la mayoría de las indicaciones, un incremento relacionado a la dosis en la presión arterial sistólica supina y diastólica supina fue evidente en los pacientes tratados con EFEXOR XR®.

Tabla 4. Cambios medios finales durante la terapia desde la basal en la presión arterial sistólica supina y diastólica supina (mm Hg). Resultados por indicación, duración del estudio, y dosis en ensayos placebo controlados

EFEXOR XR® mg/día

Placebo

≤75 SSBP1

SDBP2

SSBP

>75 SDBP

SSBP

SDBP

Trastorno depresivo mayor

8-12 semanas

-0,28

0,37

2,93

3,56

-1,08

-0,10

Trastorno de ansiedad generalizada

8 semanas

-0,28

0,02

2,40

1,68

-1,26

-0,92

6 meses

1,27

-0,69

2,06

1,28

-1,29

-0,74

Trastorno de ansiedad social

12 semanas

-0,29

-1,26

1,18

1,34

-1,96

-1,22

6 meses

-0,98

-0,49

2,51

1,96

-1,84

-0,65

Trastorno de pánico

10-12 semanas

-1,15

0,97

-0,36

0,16

-1,29

-0,99

1 Presión arterial sistólica supina.

2 Presión arterial diastólica supina.

A través de todos los ensayos clínicos en MDD, GAD, Trastorno de Ansiedad Social y trastorno de pánico, 1.4% de los pacientes en los grupos tratados con EFEXOR XR® experimentaron un incremento de ≥15 mm Hg en la presión arterial diastólica supina con presión arterial ≥105 mm Hg comparado a 0,9% de pacientes en los grupos placebo. En forma similar, 1% de pacientes en los grupos tratados con EFEXOR XR® experimentaron un incremento de ≥20 mm Hg en la presión arterial sistólica supina con presión arterial ≥180 mm Hg comparado a 0,3% de los pacientes en los grupos placebo.

Midriasis: La midriasis ha sido reportada en asociación con venlafaxina; por lo tanto los pacientes con presión intraocular elevada o aquellos en riesgo de glaucoma de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) deben ser monitorizados (ver Precauciones: Información para pacientes).


PRECAUCIONES

General

Descontinuación de tratamiento con EFEXOR XR®: Los síntomas de la descontinuación han sido sistemáticamente evaluados en pacientes tomando venlafaxina, para incluir el análisis prospectivo de los ensayos clínicos en Trastorno de Ansiedad Generalizada y estudios retrospectivos de ensayos en trastorno depresivo mayor, y Trastorno de Ansiedad Social. Se ha encontrado que la descontinuación brusca o la reducción de la dosis de venlafaxina en varias dosis estaba asociada con la aparición de nuevos síntomas, la frecuencia de los cuales se incrementó con los mayores niveles de dosis y con una duración más prolongada del tratamiento. Los síntomas reportados incluyen agitación, anorexia, ansiedad, confusión, coordinación y balance alterado, diarrea, mareos, boca seca, ánimo disfórico, fasciculación, fatiga, síntomas similares a la gripe, cefaleas, hipomanía, insomnio, nausea, nerviosismo, pesadillas, disturbios del sensorio (incluyendo sensaciones de choque eléctrico), somnolencia, sudor, temblor, vértigo, y vómito.

Durante la comercialización de EFEXOR XR®, otros IRSN (Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina), y los ISRSs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina), ha habido reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron tras la interrupción de estas drogas, particularmente cuando fue brusca, incluyendo las siguientes: ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones del sensorio (ej. parestesias tales como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinitus, y convulsiones. Mientras estos eventos son generalmente autolimitados, ha habido reportes de serios síntomas de descontinuación.

Los pacientes deben ser monitorizados por estos síntomas cuando se descontinúe el tratamiento con EFEXOR XR®. Una reducción gradual en la dosis más que el cese abrupto es recomendada mientras sea posible. Si ocurren síntomas intolerables siguientes a la disminución de la dosis o tras la descontinuación del tratamiento, entonces puede ser considerada el retorno a la dosis previamente prescrita. Subsecuentemente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a una tasa más gradual (ver Dosificación y Administración).

Insomnio y nerviosismo: El insomnio y el nerviosismo que surgen durante el tratamiento fueron más comúnmente reportado para pacientes tratados con EFEXOR XR® (venlafaxina clorhidrato) en cápsulas de liberación sostenida que con placebo en análisis agrupados de los estudios a corto plazo en trastorno depresivo mayor, GAD, Trastorno de Ansiedad Social, y trastorno de pánico, tal como se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5. Incidencia de insomnio y nerviosismo en ensayos placebo controlado en trastorno depresivo mayor, GAD, trastorno de ansiedad social, y trastorno de pánico

Trastorno depresivo mayor

GAD

Trastorno de ansiedad social

Trastorno de pánico

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

EFEXOR XR®

Placebo

Síntoma

N = 357

N = 285

N = 1381

N = 555

N = 819

N = 695

N = 1001

N = 662

Insomnio

17%

11%

15%

10%

24%

8%

17%

9%

Nerviosismo

10%

5%

6%

4%

10%

5%

4%

6%

El insomnio y nerviosismo cada uno condujo a la descontinuación de la droga en 0,9% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios de trastorno depresivo mayor.

En ensayos en GAD, el insomnio y el nerviosismo condujeron a la descontinuación de la droga en 3% y 2%, respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR XR® hasta 8 semanas y 2% y 0,7%, respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR XR® por hasta 6 meses.

En ensayos en Trastorno de Ansiedad Social, el insomnio y el nerviosismo condujo a la descontinuación de la droga en 2% y 1%, respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR XR® por hasta 12 semanas y 2% y 3% respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR XR® por hasta 6 meses.

En ensayos en trastorno de pánico, el insomnio y el nerviosismo condujo a la descontinuación de la droga en el 1% y 0,1% respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR XR® por hasta 12 semanas.

Cambios en el peso:

– Pacientes adultos: Una pérdida de 5% o más de peso corporal ocurrió en 7% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® y 2% de los tratados con placebo en los ensayos a corto placebo controlado en trastorno depresivo mayor. La tasa de descontinuación por pérdida de peso asociado con EFEXOR XR® fue 0,1% en estudios en trastorno depresivo mayor. En estudios placebo controlados en GAD, una pérdida de 7% o más de peso corporal ocurrió en 3% de pacientes con EFEXOR XR® y 1% de pacientes con placebo que recibieron tratamientos por hasta 6 meses. La tasa de descontinuación por pérdida de peso fue 0,3% para pacientes recibiendo EFEXOR XR® en estudios en DAG por hasta 8 semanas. En estudios placebo controlados en Trastorno de Ansiedad Social, 4% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® y 1% de los tratados con placebo mantuvieron una pérdida de 7% o más de peso corporal durante el tratamiento por hasta 6 meses. Ninguno de los pacientes que recibían EFEXOR XR® en estudios en Trastorno de Ansiedad Social descontinuaron por baja de peso. En ensayos placebo controlados en trastorno de pánico, 3% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® y 2% de los pacientes tratados con placebo mantuvieron una pérdida de 7% o más de peso corporal durante las 12 semanas de tratamiento. Ninguno de los pacientes que recibía EFEXOR XR® en los estudios en trastorno de pánico descontinuaron por baja de peso.

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes para bajar de peso, incluyendo fentermina, no ha sido establecido. La coadministración de EFEXOR XR® y agentes para bajar de peso no es recomendado. EFEXOR XR® no está indicada para bajar de peso solo o en combinación con otros productos.

– Pacientes pediátricos: La pérdida de peso ha sido observado en pacientes pediátricos (edad 6-17) recibiendo EFEXOR XR®. En un análisis agrupado de cuatro estudios, doble ciego, placebo controlado, dosis flexible, de ocho semanas en pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor (MDD) y trastorno de ansiedad generalizada (GAD), pacientes tratados con EFEXOR XR® perdieron en promedio 0,45 kg (n=333), mientras los pacientes tratados con placebo ganaron un promedio de 0,7 kg (n=333). Más pacientes tratados con EFEXOR XR® que con placebo experimentaron una baja de peso de al menos 3.5% en los estudios en MDD y GAD (18% de pacientes tratados con EFEXOR XR® vs 3,6% de pacientes tratados con placebo; p<0,001). En un ensayo a 16 semanas, doble ciego, placebo controlado, dosis flexible pacientes ambulatorios en Trastorno de Ansiedad Social, los pacientes tratado con EFEXOR XR® perdieron un promedio de 0,75 kg (n=137), mientras los pacientes tratados con placebo ganaron un promedio de 0,76 kg (n=148). Más pacientes tratados con EFEXOR que con placebo experimentaron una baja de peso de al menos 3.5% en el estudio de Trastorno de Ansiedad Social (47% de pacientes tratados con EFEXOR vs. 14% de pacientes tratados con placebo; p<0,001). La pérdida de peso no estuvo limitada a pacientes con anorexia emergente del tratamiento (ver Precauciones: General, cambios en el apetito).

El riesgo asociado con uso más prolongado de EFEXOR XR® fue evaluado en un estudio MDD de etiqueta abierta en niños y adolescentes que recibieron EFEXOR por hasta seis meses. Los niños y adolescentes en el estudio tuvieron incrementos en el peso que fueron menores a los esperados en base a los datos de los pares correspondientes en sexo y edad. La diferencia entre la ganancia de peso observada y la ganancia de peso esperada fue más grande para niños (<12 años de edad) que para adolescentes (≥ 12 años de edad).

Cambios en la talla:

– Pacientes pediátricos: Durante los estudios de GAD de 8 semanas, placebo controlados, los pacientes tratados con EFEXOR (6-17 años) crecieron un promedio de 0,3 cm (n=122), mientras los pacientes tratados con placebo crecieron un promedio de 1,0 cm (n=132); p = 0.041. Esta diferencia en el incremento de la altura fue más notable en los pacientes menores de 12 años. Durante los estudios de MDD de ocho semanas placebo controlados, los pacientes tratados con EFEXOR XR® crecieron un promedio de 0,8 cm (n=146), mientras los pacientes tratados con placebo crecieron un promedio de 0,7 cm (n=147). Durante el estudio de 16 semanas, placebo controlado de Trastorno de Ansiedad Social, ambos, los pacientes tratados con EFEXOR XR® (n=109) y los pacientes tratados con placebo (n=112) crecieron cada uno un promedio de 1,0 cm. En el estudio a seis meses, etiqueta abierta en MDD, los niños y adolescente tuvieron incrementos en su altura que fueron menores que los esperados, basado en los datos de los pares correspondientes en edad y sexo. La diferencia entre las tasas de crecimiento observadas y las tasas de crecimiento esperadas fue más grande para los niños (<12 años) que para los adolescentes (≥12 años).

Cambios en el apetito:

– Pacientes adultos: La anorexia emergente del tratamiento fue reportada más frecuentemente en pacientes tratados con EFEXOR XR® (8%) que en pacientes tratados con placebo (4%) en el grupo de estudios de corto plazo, doble ciego, placebo controlado en trastorno depresivo mayor. La tasa de descontinuación para la anorexia asociada con EFEXOR XR® fue 1,0% en los estudios en trastorno depresivo mayor. La anorexia que surge en el tratamiento fue más frecuentemente reportada en pacientes tratados con EFEXOR XR® (8%) que en los tratados con placebo (2%) en el grupo de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en GAD. La tasa de descontinuación para la anorexia fue 0,9% para pacientes recibiendo EFEXOR XR® por hasta 8 semanas en estudios en GAD. La anorexia emergente del tratamiento fue más frecuentemente reportada para los pacientes tratados con EFEXOR XR® (17%) que para los tratados con placebo (2%) en los grupos de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en Trastorno de Ansiedad Social. La tasa de descontinuación para la anorexia fue 0,6% para paciente recibiendo EFEXOR XR® por hasta 12 semanas en los estudios en Trastorno de Ansiedad Social; ningún paciente descontinuó por anorexia entre la semana 12 y el mes 6. La anorexia que surge durante el tratamiento fue más comúnmente reportado para los pacientes tratados con EFEXOR XR® (8%) que los tratados con placebo (3%) en el grupo de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en trastorno de pánico. La tasa de descontinuación para la anorexia fue 0,4% para pacientes recibiendo EFEXOR XR® por hasta 12 semanas en estudios en trastorno de pánico.

– Pacientes pediátricos: Se ha observado apetito disminuido en pacientes pediátricos recibiendo EFEXOR XR®. En los ensayos placebo controlados para DAG y MDD, 10% de pacientes entre los 6 -17 años de edad tratados con EFEXOR XR® por hasta 8 semanas y 3% de pacientes tratados con placebo reportaron anorexia de aparición durante el tratamiento (apetito disminuido). Ninguno de los pacientes recibiendo EFEXOR XR® descontinuaron por anorexia o baja de peso. En el ensayo placebo controlado en Trastorno de Ansiedad Social, 22% y 3% de paciente entre los 8-17 años de edad tratados por hasta 16 semanas con EFEXOR y placebo, respectivamente, reportaron anorexia emergente del tratamiento (apetito disminuido). Las tasas de descontinuación por anorexia fueron 0,7% y 0,0% en paciente recibiendo EFEXOR XR® R y placebo, respectivamente; las tasas de descontinuación por pérdida de peso fueron 0,7% para pacientes recibiendo ya sea EFEXOR XR® o placebo.

Activación de manía/hipomanía: Durante los estudios de pre-comercialización en trastorno depresivo mayor, ocurrieron manía o hipomanía en 0,3% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® y ningún paciente con placebo. En estudios pre-comercialización en GAD, ningún paciente tratado con EFEXOR XR® y 0,2% de pacientes tratados con placebo, experimentaron manía o hipomanía. En estudios pre-comercialización en Trastorno de Ansiedad Social, 0,2% de pacientes tratados con EFEXOR XR® y ningún paciente en placebo experimentaron manía o hipomanía. En estudios pre-comercialización en trastorno de pánico, 0,1% de los pacientes tratados con EFEXOR XR® y ningún paciente tratado con placebo experimentaron manía o hipomanía. En todos los ensayos pre-comercialización en trastorno depresivo mayor con EFEXOR (liberación rápida), ocurrió manía o hipomanía en 0,5% de pacientes tratados con venlafaxina comparados con ningún paciente con placebo. Manía/hipomanía ha sido también reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del ánimo que fueron tratados con otras drogas comercializadas para tratar un trastorno depresivo mayor. Como con todas las drogas efectivas en el tratamiento de un trastorno depresivo mayor, EFEXOR XR® debe ser usado con precaución en pacientes con historia de manía.

Hiponatremia: Hiponatremia puede ocurrir como un resultado del tratamiento con ISRSs e IRSNs, incluyendo EFEXOR XR®. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIAHD). Casos con sodio sérico menor de 110 mmol/L han sido reportados. Pacientes ancianos puede estar en mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRSs e IRSNs. También, los pacientes que toman diuréticos o que están de otra manera con depleción de volumen pueden estar en mayor riesgo (ver Precauciones: Uso Geriátrico). La descontinuación de EFEXOR XR® deberá ser considerada en pacientes con hiponatremia sintomática y se deberá instituir una intervención médica apropiada.

Los signos y síntomas de la hiponatremia incluyen cefalea, dificultad en concentración, alteración de la memoria, confusión, debilidad, e inestabilidad, lo cual puede conducir a caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más severos y/o agudos han incluido alucinaciones síncope, convulsiones, coma, arresto respiratorio, y muerte.

Convulsiones: Durante la experiencia pre-comercialización ninguna convulsión ocurrió entre 705 pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en trastorno depresivo mayor, entre 1381 pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en GAD, o entre 819 pacientes tratados con EFEXOR XR® en Trastorno de Ansiedad Social. En estudios en trastorno de pánico, 1 convulsión ocurrió entre 1001 pacientes tratados con EFEXOR XR®. En todos los ensayos pre-comercialización en trastorno depresivo mayor con EFEXOR(liberación rápida), las convulsiones fueron reportadas a varias dosis en 0,3% (8/3082) de pacientes tratados con venlafaxina. EFEXOR XR® como muchos antidepresivos, deberá ser usado con precaución en pacientes con historia de convulsiones y deberá ser descontinuado en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Sangrado anormal: Los ISRSs y los ISRNs, incluyendo EFEXOR XR®, pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado. El uso concomitante de aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, warfarina, y otros anticoagulantes pueden añadir este riesgo. Reportes de casos y estudios epidemiológicos (diseño de casos control y cohorte) han demostrado una asociación entre el uso de drogas que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados al uso de los ISRSs e IRSNs oscilan desde equimosis, hematomas, epistaxis, y petequias a hemorragias que amenazan la vida.

Los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de EFEXOR XR® y los AINEs, ácido acetilsalicílico, u otras drogas que afecten la coagulación.

Elevación del colesterol sérico: Incrementos clínicamente relevantes en el colesterol sérico fueron registrados en 5,3% de pacientes tratados con venlafaxina y 0,0% de pacientes tratados con placebo por al menos 3 meses en ensayos placebo controlados (ver Reacciones adversas: Cambios de laboratorio). La medición del colesterol sérico debe ser considerada durante el tratamiento a largo plazo.

Enfermedad intersticial pulmonar y neumonía eosinofílica: Han sido reportados raramente enfermedad intersticial pulmonar y neumonía eosinofílica asociado con terapia de venlafaxina. La posibilidad de estos eventos adversos deberá ser considerada en pacientes tratados con venlafaxina que presentan disnea progresiva, tos o molestias en el tórax. Tales pacientes deben someterse a una pronta evaluación médica, y se deberá considerar una descontinuación de la terapia con venlafaxina.

Uso en pacientes con enfermedad concomitante: La experiencia pre-comercialización con venlafaxina en pacientes con enfermedad sistémica concomitante es limitada. Se recomienda precaución en la administración de EFEXOR XR® en pacientes con enfermedades o condiciones que podrían afectar la respuesta hemodinámica o metabolismo.

Venlafaxina no ha sido evaluada o usada en alguna medida apreciable en paciente con una historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad coronaria inestable. Pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de muchos estudios clínicos durante las pruebas pre-comercialización de venlafaxina. Los electrocardiogramas fueron analizados para 275 pacientes que recibieron EFEXOR XR® y 220 pacientes que recibieron placebo en ensayos de 8 a 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en trastorno depresivo mayor, para 610 pacientes que recibieron EFEXOR XR® y 298 pacientes que recibieron placebo en ensayos a 8 semanas, doble ciego, placebo controlados en GAD, para 593 pacientes que recibieron EFEXOR XR® y 534 pacientes que recibieron placebo en 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en Trastorno de Ansiedad Social, y por 661 pacientes que recibieron EFEXOR XR® y 395 pacientes que recibieron placebo en tres ensayos de 10 y 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en trastorno de pánico. El cambio medio desde la basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en trastorno depresivo mayor fue incrementada en relación a aquel en los pacientes tratados con placebo (incremento de 4,7 mseg para EFEXOR XR® y disminución de 1,9 mseg para el placebo). El cambio medio de la basal en el intervalo QTc para pacientes tratados con EFEXOR XR® en los estudios en DAG no difirió significativamente de aquel del placebo. El cambio medio desde le basal en el intervalo QTc para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en los estudios de Trastorno de Ansiedad Social estuvo incrementado en relación a aquellos pacientes tratados con placebo (incremento de 3,4 mseg para EFEXOR XR® y disminución de de 1,6 mseg par el placebo). El cambio medio desde la basal en el intervalo QTc para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios de trastorno de pánico estuvo incrementada en relación a aquel para los pacientes tratados con placebo (incremento de 1,5 mseg para EFEXOR XR® y disminución de 0,7 mseg para placebo).

En estos mismos ensayos, el cambio medio desde la basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en los estudios de trastorno depresivo mayor fue significativamente más alto que para el placebo (un incremento de 4 latidos por minuto para EFEXOR XR® y 1 latido por minuto por placebo). El cambio medio desde la basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en GAD fue significativamente más alto que para el placebo (un incremento medio de 3 latidos por minuto para EFEXOR XR® y ningún cambio para placebo). El cambio medio cambio desde la basal para la frecuencia cardiaca en pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en Trastorno de Ansiedad Social fue significativamente más alto que para placebo (un incremento medio de 5 latidos por minuto para EFEXOR XR® y ningún cambio para el placebo). El cambio medio desde la basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR XR® en estudios en trastorno de pánico fue significativamente más alto que aquel para placebo (un incremento medio de 3 latidos por minuto para EFEXOR XR® y una disminución media de menos de 1 latido por minuto para el placebo).

En un estudio de dosis flexible, de EFEXOR (de liberación rápida) con dosis en el rango de 200 a 375 mg/día y una dosis media más grande que 300 mg/día, los pacientes tratados con EFEXOR tuvieron un incremento medio en la frecuencia cardiaca de 8,5 latidos por minuto comparado con 1,7 latidos por minuto en el grupo placebo.

Como fueron observados incrementos en la frecuencia cardiaca, debe tenerse precaución en pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían estar comprometidas por incrementos de la frecuencia cardiaca (ej. pacientes con hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca, o infarto de miocardio reciente).

La evaluación de los electrocardiogramas por 769 pacientes que recibieron EFEXOR (liberación rápida) en ensayos de 4 y 6 semanas doble ciego, placebo controlado demostró que la incidencia de anormalidades de la conducción emergentes del ensayo no difirió de aquellos con placebo.

En pacientes con deterioro renal (GFR = 10 a 70 mL/min) o cirrosis hepática, las depuraciones de venlafaxina y sus metabolitos activos estuvieron disminuidos, prolongando por lo tanto las vidas medias de eliminación de estas sustancias. Una dosis menor puede ser necesario (ver Dosificación y administración). EFEXOR XR®, como todas las drogas efectivas en el tratamiento de un trastorno depresivo mayor, debe ser usado con cautela en tales pacientes.

Información para pacientes: Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias, y sus cuidadores acerca de los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con EFEXOR XR® y deben aconsejarlos en su uso apropiado. Una Guía de Medicación del paciente acerca de “Medicinas Antidepresivas, Depresión y Otras Enfermedades Mentales Serias, y Acciones o Ideación Suicida” está disponible para EFEXOR XR®. Los prescriptores o profesionales de la salud deben instruir a los pacientes, sus familiares, y sus cuidadores a leer la Guía de Medicación y deberán asistirlos en la comprensión de sus contenidos. A los pacientes se les debe dar la oportunidad para discutir los contenidos de la Guía de Medicación y obtener respuestas para cualquier pregunta que pudieran tener. El texto completo de la Guía de medicación está reimpreso al final de este documento.

Los pacientes deben ser aconsejados sobre los siguientes problemas y se les debe pedir que alerten a sus prescriptores si estos ocurren mientras tomas EFEXOR XR®.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida: Los pacientes, sus familias, y sus cuidadores deben ser animados a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales del comportamiento, empeoramiento de la depresión, e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento antidepresivo, y cuando la dosis es ajustada hacia arriba o hacia abajo. Las familias y cuidadores de pacientes deben ser advertidos de observar el surgimiento de tales síntomas en una base día a día, ya que los cambios pueden ser bruscos. Tales síntomas deberán ser reportados a los prescriptores del paciente o profesional de la salud, especialmente si son severos, de inicio brusco, o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente. Tales síntomas pueden estar asociados con un incremento del riesgo para pensamiento o conducta suicida e indican una necesidad de monitoreo más cercano y posiblemente cambios en la medicación.

Interferencia con el desempeño cognitivo y motor: Fueron realizados estudios clínicos para examinar los efectos de venlafaxina sobre el desempeño conductual de individuos sanos. Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas del desempeño de la conducta psicomotora, cognitiva, o compleja. Sin embargo, ya que cualquier droga psicoactiva puede alterar el juicio, pensamiento, o habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca de operar maquinaria pesada, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que la terapia con venlafaxina no afecta negativamente a su capacidad de participar en tales actividades.

Medicación concomitante: Los pacientes deben ser aconsejados de informar a sus médicos si ellos están tomando, o planean tomar, cualquier prescripción o fármacos de manera regular, incluyendo preparaciones herbales y suplementos nutricionales, debido a que hay potenciales interacciones.

Los pacientes deben ser aconsejados acerca del riesgo del síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de EFEXOR XR® y triptanos, tramadol, suplementos con triptófano u otros agentes serotoninérgicos (ver Advertencias: Síndrome serotoninérgico y Precauciones: Interacciones farmacológicas, Fármacos activos en el SNC).

Los pacientes deben ser aconsejados acerca del uso concomitante de EFEXOR XR® y AINEs, aspirina, warfarina, u otras drogas que afectan la coagulación ya que el uso combinado de fármacos psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes han sido asociados con un riesgo incrementado de sangrado (ver Precauciones: Sangrado anormal).

Alcohol: Aunque no ha sido demostrado que venlafaxina incremente la alteración de las habilidades motora o mental producida por el alcohol, los pacientes deben ser advertidos para evitar la ingesta de alcohol mientras toman venlafaxina.

Reacciones alérgicas: Los pacientes deben ser advertidos de notificar a sus médicos si desarrollan rash, ronchas, o un fenómeno alérgico relacionado.

Embarazo: Los pacientes deben ser advertidos para notificar a sus médicos si se embarazan o tienen intención de embarazarse durante la terapia.

Lactancia: Los pacientes deben ser advertidos de notificar a sus médicos si se encuentran dando de lactar a un infante.

Midriasis: La midriasis (dilatación prolongada de las pupilas del ojo) ha sido reportada con venlafaxina. Los pacientes deben ser advertidos para notificar a su médico si tienen una historia de glaucoma o una historia de presión intraocular incrementada (ver Advertencias).

Pruebas de laboratorio: No hay pruebas específicas de laboratorio recomendadas.


ABUSO Y DEPENDENCIA: Los estudios clínicos no mostraron evidencia de búsqueda compulsiva de la droga, desarrollo de tolerancia o aumento escalado de dosis en el tiempo.

Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no tiene ninguna afinidad con los receptores opiáceos, de benzodiazepinas, de fenciclidina (PCP), o sobre los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Tampoco se encontró que la venlafaxina tenga una actividad estimulante significativa sobre el SNC de roedores. En estudios de discriminación de la droga realizados en primates, la venlafaxina no mostró efectos estimulantes o depresivos significativos por riesgo de abuso. En un estudio de auto-administración en monos rhesus se ha observado la auto-administración de venlafaxina intravenosamente.


OTRA INFORMACIÓN: Las cápsulas de liberación prolongada de venlafaxina contienen esferoides, los cuales liberan el fármaco lentamente en el tracto digestivo. La porción insoluble de estos esferoides es eliminada y puede ser vista en la materia fecal.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: EFEXOR XR® debe ser administrado en una dosis única con comida ya sea en la mañana o en la noche a aproximadamente la misma hora cada día. Cada cápsula debe ser tragada entera con líquidos y no dividida, triturada, masticada o colocada en agua, o puede ser administrada abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando todo el contenido en una cucharada de puré de manzana. Esta mezcla droga/comida debe ser tragada rápidamente sin masticar y seguida de un vaso de agua para asegurar la completa deglución de las pastillas.

Tratamiento inicial:

Trastorno depresivo mayor: Para la mayoría de pacientes, la dosis inicial recomendada para EFEXOR XR® es 75 mg/día, administrada en una dosis única. En los ensayos clínicos para establecer la eficacia de EFEXOR en pacientes ambulatorios moderadamente deprimidos, la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Para algunos pacientes, puede ser deseable iniciar con 37.5 mg/día por 4 a 7 días, para permitir a nuevos pacientes a ajustarse a la medicación antes de incrementar a 75 mg/día. Mientras la relación entre la dosis y la respuesta antidepresiva para EFEXOR XR® no ha sido adecuadamente explorada, los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día pueden beneficiarse de incrementos de la dosis hasta un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos de las dosis deben ser incrementos de hasta 75 mg/día, como sea necesario, y deben ser realizados a intervalos no menores de 4 días, ya que los niveles plasmáticos en el estado estable de venlafaxina y sus mayores metabolitos son alcanzados en la mayoría de pacientes al día 4. En los ensayos clínicos estableciendo la eficacia, la titulación ascendente fue permitida a intervalos de 2 semanas o más; las dosis promedio fueron casi 140 a 180 mg/día.

Debe anotarse que, mientras la dosis máxima recomendada para pacientes ambulatorios moderadamente deprimidos es también 225 mg/día para EFEXOR (liberación rápida), pacientes hospitalizados más severamente deprimidos en un estudio del programa de desarrollo para tal producto respondieron a una dosis media de 350 mg/día (rango de 150 a 375 mg/día). Se desconoce si dosis más altas de EFEXOR XR® son necesarias o no para pacientes más severamente deprimidos; sin embargo, la experiencia con dosis más alta que 225 mg/día de EFEXOR XR® es muy limitada.

Trastorno de ansiedad generalizada: Para la mayoría de pacientes, la dosis inicial recomendada para EFEXOR es 75 mg/día, administrada en una dosis única. En ensayos clínicos para establecer la eficacia de EFEXOR XR® en pacientes ambulatorios con Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD), la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Para algunos pacientes, puede ser deseable empezar a 37,5 mg/día por 4 a 7 días, para permitir a los pacientes nuevos a ajustarse a la dosis antes de incrementar la dosis de la medicación a 75 mg/día. Aunque una relación dosis-respuesta para la efectividad en GAD no fue claramente establecida en estudio a dosis fija, ciertos pacientes no respondiendo a una dosis inicial de 75 mg/día pueden beneficiarse de incrementos de la dosis a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos en las dosis deben ser en incrementos de hasta 75 mg/día, como sea necesario, y deben ser realizados a intervalos de no menos de 4 días.

Trastorno de ansiedad social (fobia social): La dosis recomendada es 75 mg/día, administrada en una dosis única. No hubo evidencia de que dosis más altas confieran algún beneficio adicional.

Trastorno de pánico: Es recomendable que la dosis única inicial de 37.5 mg/día de EFEXOR XR® sea usada por 7 días. En ensayos clínicos estableciendo la eficacia de EFEXOR XR® en paciente ambulatorios con trastorno de pánico, las dosis iniciales de 37,5 mg/día por 7 días fueron seguidas por dosis de 75 mg/día y subsecuentemente incrementos semanales de 75 mg/día a una dosis máxima de 225 mg/día. Aunque una relación dosis-respuesta para la efectividad en pacientes con trastorno de pánico no fue claramente establecida en estudios a dosis fija, ciertos paciente que no respondan a 75 mg/día puede beneficiarse del incremento de las dosis a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Incrementos de las dosis deben ser en aumentos de hasta 75 mg/día, como se necesite, y deben ser hechos a intervalos de no menos de 7 días.

Cambio de tabletas de EFEXOR a los pacientes: Pacientes deprimidos que son actualmente siendo tratado a una dosis terapéutica con EFEXOR (liberación rápida) pueden ser cambiados a EFEXOR XR® a la dosis equivalente más cercana (mg/día), ej. 37,5 mg de venlafaxina dos veces por día a 75 mg de EFEXOR una vez por día. Sin embargo, ajustes en la dosificación individual pueden ser necesarios.

Poblaciones especiales:

Tratamiento de mujeres embarazadas durante el tercer trimestre: Neonatos expuestos a EFEXOR XR®, otros IRSNs, o ISRSs, tardíamente en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones requiriendo hospitalización prolongada, soporte respiratorio, y alimentación por sonda (ver Precauciones). Cuando se trata mujeres embarazadas con EFEXOR XR® durante el tercer trimestre, el médico debe considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento. El médico puede considerar la reducción de la dosis en el tercer trimestre.

Pacientes con deterioro hepático: Dada la disminución en la depuración e incremento en el tiempo de vida media de eliminación tanto para venlafaxina como para ODV que es observado en pacientes con cirrosis hepática y leve y deterioro hepático leve y moderado comparado con participantes normales, es recomendable que la dosis total diaria sea reducida en 50% en pacientes deterioro hepático leve y moderado. Debido a que hubo mucha variabilidad individual en la depuración entre participantes con cirrosis, puede ser necesario reducir la dosis aún más del 50%, y la individualización de la dosificación puede ser deseable en algunos pacientes.

Pacientes con deterioro renal: Dada la disminución en la depuración de venlafaxina y el incremento en el tiempo de vida media de eliminación tanto para venlafaxina como para ODV que es observado en pacientes con deterioro renal (TFG = 10 a 70 mL/min) comparado con participantes normales, es recomendable que la dosis total diaria sea reducida en 25% a 50%. En pacientes bajo hemodiálisis, es recomendable que la dosis total diaria sea reducida en 50%. Debido a que hubo mucha variabilidad individual en la depuración entre los pacientes con deterioro renal, puede ser deseable la individualización de la dosis en algunos pacientes.

Adultos mayores: No se recomienda un ajuste de la dosis en los pacientes adultos mayores basado solamente en la edad. Como con cualquier droga para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, Trastorno de Ansiedad Generalizada, Trastorno de Ansiedad Social, o trastorno de pánico, debe ejercerse precaución en el tratamiento del adulto mayor. Cuando se individualiza la dosificación, debe tenerse un cuidado extra al incrementar la dosis.

Tratamiento de mantenimiento: No hay cuerpo de evidencia disponible de los ensayos controlados para indicar cuanto tiempo los pacientes con trastorno depresivo mayor, Trastorno de Ansiedad Generalizada, Trastorno de Ansiedad Social, o trastorno de pánico, deben ser tratados con EFEXOR XR®.

Es generalmente aceptado que los episodios agudos de un trastorno depresivo mayor requieren varios meses o más tiempo de una terapia sostenida más allá de la respuesta al episodio agudo. En un estudio, en el cual los pacientes que respondían durante 8 semanas de un tratamiento agudo con EFEXOR fueron asignados aleatoriamente a placebo o la misma dosis de EFEXOR XR® (75, 150, o 225 mg/día, qAM), durante 26 semanas de tratamiento de mantenimiento, que la que habían recibido durante la fase de estabilización aguda, la eficacia a largo plazo fue demostrada. Un segundo estudio a largo plazo ha demostrado la eficacia de EFEXOR en mantener una respuesta en pacientes con trastorno depresivo mayor recurrente que había respondido y continuaron mejorando durante unas iniciales 26 semanas de tratamiento y fueron entonces aleatoriamente asignados a placebo o EFEXOR por periodos de hasta 52 semanas en la misma dosis (100 a 200 mg/día), en un esquema b.i.d.) Basado en estos datos limitados, no se conoce si la dosis de EFEXOR/EFEXOR XR® necesaria para el tratamiento de mantenimiento es idéntica o no a la dosis necesaria para alcanzar una respuesta inicial. Los pacientes deben ser periódicamente evaluados para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para tal tratamiento.

En pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada, EFEXOR XR® ha demostrado ser efectiva en los ensayos clínicos a 6 meses. La necesidad por la continuidad de la medicación en pacientes con GAD que mejoran con el tratamiento con EFEXOR XR® debe ser periódicamente reevaluada.

En pacientes con Trastorno de Ansiedad Social, EFEXOR XR® ha demostrado ser efectivo en un ensayo clínico a 6 meses. La necesidad por continuar la medicación en pacientes con Trastorno de Ansiedad Social que mejoran con el tratamiento con EFEXOR XR® debe ser periódicamente reevaluada.

En un estudio en trastorno de pánico en el cual los pacientes que responden durante 12 semanas de un tratamiento agudo con EFEXOR XR® fueron asignados aleatoriamente a placebo o a la misma dosis de EFEXOR XR® (75, 150, o 225 mg/día), pacientes que continuaron con EFEXOR XR® experimentaron un tiempo significativamente mayor para una recaída que los pacientes aleatoriamente asignados a placebo. La necesidad para continuar la medicación en pacientes con trastorno de pánico que mejoran con EFEXOR XR® debe ser periódicamente evaluada.

Descontinuación de EFEXOR XR®: Los síntomas asociados con la descontinuación de EFEXOR XR®, otros IRSNs, e ISRSs, han sido reportados (ver Precauciones). Los pacientes deben ser monitorizados por estos síntomas cuando se descontinúa el tratamiento. Una reducción gradual en la dosis más que el cese abrupto es la recomendación mientras sea posible. Si ocurren síntomas intolerables a continuación de una disminución del tratamiento, puede ser considerado entonces reasumir la dosis previamente prescrita. Subsecuentemente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero de una manera más gradual. En ensayos clínicos con EFEXOR XR®, el retiro fue alcanzado reduciendo la dosis diaria en 75 mg en intervalos de 1 semana. La individualización de tal reducción puede ser necesaria.

Cambio de Pacientes A o De un Inhibidor de la Monoamino Oxidasa: Al menos 14 días deben trascurrir entre la descontinuación de un IMAO y el inicio de una terapia con EFEXOR XR®. Además, al menos 7 días deben ser permitidos después de suspender EFEXOR XR® antes de iniciar un IMAO (ver Contraindicaciones y Advertencias)


FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y RUTAS PROPUESTAS DE ADMINISTRACIÓN: Cápsulas de liberación prolongada para ser administradas por vía oral

SOBREDOSIS

Sobredosificación

• Experiencia en humanos: Entre los pacientes incluidos en la evaluación pre-comercialización de EFEXOR XR®, hubo 2 reportes de sobredosis aguda con EFEXOR XR® en ensayos en trastorno depresivo mayor, ya sea solo o en combinación con otras drogas. Un paciente tomó una combinación de 6 g de EFEXOR XR® y 2,5 mg de lorazepam. Este paciente fue hospitalizado, tratado sintomáticamente, y recuperado sin ningún evento adverso. El otro paciente tomó 2,85 g de EFEXOR XR®, Este paciente reportó parestesia de todos los miembros pero se recuperó sin secuela.

Hubo 2 reportes de sobredosis aguda con EFEXOR XR® en ensayos en GAD. Un paciente tomó una combinación de 0,75 g de EFEXOR XR® y 200 mg de paroxetina y 50 mg de zolpidem. Este paciente fue descrito como en estado alerta, capaz de comunicarse, y un poco somnoliento. Este paciente fue hospitalizado, tratado con carbón activado, y recuperado sin ningún efecto adverso. El otro paciente tomó 1,2 g de EFEXOR XR®. Este paciente se recuperó y no fueron encontrados otros problemas específicos. El paciente tuvo mareos moderados, náuseas, manos y pies adormecidos, y ataques de frío-calor 5 días después de la sobredosis. Estos síntomas se resolvieron en la siguiente semana.

No hubo reportes de sobredosis aguda con EFEXOR XR® en los ensayos en Trastorno de Ansiedad Social.

Hubo 2 reportes de sobredosis aguda con EFEXOR XR® en ensayos en trastorno de pánico. Un paciente tomó 0,675 g de EFEXOR XR® una vez, y el otro paciente tomó 0,45 g de EFEXOR XR® por 2 días. Ningún signo o síntoma fue asociado a cualquiera de las sobredosis, y ninguna acción fue tomada para tratarlos.

Entre los pacientes incluidos en la evaluación pre-comercialización con EFEXOR (liberación rápida), hubo 14 reportes de sobredosis aguda con venlafaxina, ya sea sola o en combinación con otros fármacos y/o alcohol. La mayoría de los reportes involucraron ingestión en la cual la dosis total de venlafaxina tomada fue estimada ser no más que varias veces más alta que la dosis terapéutica usual. Se estimó que los 3 pacientes que tomaron la dosis más alta habían ingerido aproximadamente 6,75 g, 2,75 g, y 2,5 g. Los niveles plasmáticos pico resultante de venlafaxina para los últimos dos paciente fueron 6,24 y 2,35 µg/mL, respectivamente, y los niveles pico plasmáticos de O-desmetilvenlafaxina fueron 3,37 y 1,30 µg/mL, respectivamente. Niveles plasmáticos de venlafaxina no fueron obtenidos para el paciente que ingirió 6,75 g de venlafaxina. Todos los 14 paciente se recuperaron sin secuelas. La mayoría de pacientes no reportaron síntomas. Entre los pacientes restantes, la somnolencia fue el síntoma más frecuentemente reportado. Se observó que el paciente que ingirió 2,75 g de venlafaxina tuvo 2 convulsiones generalizadas y una prolongación del QTc a 500 mseg, comparado con 405 mseg en la basal, Una leve taquicardia sinusal fue reportada en 2 de los otros pacientes.

En la experiencia post-comercialización, la sobredosis con venlafaxina ocurrió predominantemente en combinación con alcohol y/o otras drogas. Los eventos más comúnmente reportados en la sobredosis incluyen taquicardia, cambios en el nivel de conciencia (oscilando desde la somnolencia al coma), midriasis, convulsiones, y vómitos. Cambios en el electrocardiograma (ej. prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensión, rabdomiolisis, vértigo, necrosis hepática, síndrome serotoninergico, y muerte han sido reportados.

Estudios retrospectivos publicados reportan que la sobredosis de venlafaxina puede estar asociada con un riesgo incrementado de resultado fatal comparado con aquellos observados con productos antidepresivos ISRS, pero menores que aquellos para los antidepresivos tricíclicos. Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes tratados con venlafaxina tienen una carga más alta preexistente de factores de riesgo para suicidio que los pacientes tratados con ISRSs. La magnitud en la cual los hallazgos de un riesgo incrementado de resultados fatales pueden ser atribuidos a la toxicidad de venlafaxina en sobredosis a diferencia de alguna(s) característica(s) de los pacientes tratados con venlafaxina no es clara. Las prescripciones para EFEXOR XR® deben ser escritas para la menor cantidad de cápsulas consistente con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Manejo de la sobredosis: El tratamiento debe consistir de aquellas medidas generales empleadas en el manejo de sobredosis con cualquier antidepresivo.

Asegurar una adecuada vía aérea, oxigenación, y ventilación. Monitoreo del ritmo cardiaco y signos vitales. Soporte general y medidas sintomáticas también son recomendadas. La inducción de emesis no es recomendable. Lavado gástrico con una sonda nasogástrica de calibre ancho con una apropiada protección de la vía aérea, si es necesario, puede estar indicado si se realiza pronto después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

Debe administrarse carbón activado. Debido al gran volumen de distribución de esta droga, la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión, y exanguineotransfusión son improbables de ser beneficiosas. No se conoce antídotos específicos para venlafaxina.

En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de involucramiento de múltiples drogas. Los médicos deben considerar contactar una central de control de envenenamiento por información adicional en el tratamiento de cualquier sobredosis. Los número de teléfono de centrales de control de envenenamientos son listados en el Physicians’Desk Reference® (PDR).

NOMBRES REPRESENTATIVOS: EFEXOR XR® CÁPSULAS

DESCRIPCIÓN

Ingredientes activos, molécula activa: Venlafaxina (INN)

Nombre químico: (R/S)-1-[2-dimetilamino)–1-(4-metoxifenil) etil] ciclohexanol clorhidrato de (±)–1-[?-[dimetilamino) metil]-p-metoxibencil] ciclohexanol

Estructura

Fórmula molecular: C17H27NO2HCl

Peso molecular: 313,87

Características físicas: El clorhidrato de venlafaxina es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino.

Solubilidad en agua: 572mg/mL (ajustado a una concentración iónica de 0.2 M con cloruro de sodio).

Solubilidad en octanol:agua: (cloruro de sodio 0,2M), coeficiente de partición = 0,43

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30 °C. Protéjase de la luz.

Fabricado por:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals – Irland

Importado por:

PFIZER S.A.

Av. Javier Prado Este 6230, 2do Piso La Molina, Lima – Perú
Teléfono: 615-2100, Fax: 615-2106
LLD basado en el USPI (23/11/2011)V1.