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Bandera Perú
DORMONID Solución inyectable
Marca

DORMONID

Sustancias

MIDAZOLAM

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

Caja, 1, 5 Ampollas, 5/5 mg/ml

Caja, 1, 5 Ampollas, 50/10 mg/ml

Caja, 5 Ampollas, 15/3 mg/ml

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada AMPOLLA de 5 mL contiene: 5 mg de midazolam, excipientes c.s.p. (administración i.v. e i.m.)

Cada AMPOLLA de 3 mL contiene: 15 mg de midazolam, excipientes c.s.p. (administración i.v. e i.m.)

Cada AMPOLLA de 10 mL contiene: 50 mg de midazolam, excipientes c.s.p. (administración i.v.)

Excipientes (ver Lista de excipientes).


FORMA FARMACÉUTICA:

Solución inyectable


LISTA DE EXCIPIENTES:

• Ácido clorhídrico 37%

• Cloruro de sodio

• Hidróxido de sodio

• Agua para inyectables

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Hipnótico y sedante/Derivado de la benzodiacepina

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos:

• Sedación consciente antes de una intervención de diagnóstico o quirúrgico con o sin anestesia local (administración intravenosa).

• Pre-medicación antes de la inducción de la anestesia (vía intramuscular).

• Inducción y mantenimiento de la anestesia. Como medio de inducción de la anestesia por inhalación o como un componente sedativo de la anestesia balanceada incluyendo anestesia general por vía intravenosa (inyección intravenosa; perfusión intravenosa).

• Sedación de larga duración en la unidad de cuidados intensivos (inyección intravenosa en bolo o perfusión continua).

Niños:

• Sedación consciente antes de una intervención de diagnóstico o quirúrgico con o sin anestesia local (administración intravenosa, intramuscular o rectal).

• Pre-medicación antes de la inducción de anestesia (administración intramuscular o sobretodo rectal).

• Ataralgesia en asociación con ketamina en niños (vía intramuscular).

• Sedación de larga duración en la unidad de cuidados intensivos (inyección intravenosa en bolo o perfusión continua).

(Las recomendaciones posológicas según grupos de edad específicos: ver posología y forma de administración).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Código ATC: N05CD08

Mecanismo de acción/farmacodinámica: El midazolam, principio activo de DORMONID®, es un derivado del grupo de las imidazo-benzodiacepinas. La base libre es una sustancia lipófila escasamente hidrosoluble.

Gracias al nitrógeno básico que se encuentra en posición 2 del sistema cíclico de la imidazo-benzodiacepinas, el principio activo de DORMONID® puede, con los ácidos, formar sales hidrosolubles que permiten la preparación de una solución inyectable estable.

Desde el punto de vista farmacológico, DORMONID® se caracteriza por rápido inicio de acción y, gracias a una transformación metabólica rápida por una breve duración de acción. DORMONID® ha demostrado baja toxicidad y posee, como consecuencia, un gran margen de seguridad terapéutica.

DORMONID® ejerce una acción sedativa e hipnoinductora muy rápida. Este ejerce igualmente un efecto ansiolítico, anticonvulsivo e miorrelajante.

Se manifiesta amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda los eventos que ocurren durante la fase de acción más intensa del medicamento) después de la administración intramuscular o intravenosa.

Eficacia clínica: Los estudios clínicos en pacientes han demostrado las indicaciones de la administración intravenosa y rectal de DORMONID® que aparecen en indicaciones terapéuticas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Absorción después de la inyección intramuscular: La absorción del midazolam en el tejido muscular es rápida y completa. La concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es superior a 90%.

Absorción después de la administración rectal: La absorción del midazolam después de la administración rectal es rápida. La concentración plasmática máxima se alcanza después de 30 minutos aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 50%.

Distribución: Cuando DORMONID® se administra por vía intravenosa, la curva de la concentración plasmática en función del tiempo presenta una o dos fases diferenciadas de distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio (estado constante) es de 0.7 – 1.2 L/kg. Midazolam se une a las proteínas plasmáticas en 96-98%. La unión a las proteínas se debe esencialmente a la albúmina. Además, la sustancia atraviesa lentamente pero en cantidad insignificante en el líquido cefalorraquídeo.

Se ha probado que en el ser humano, midazolam atraviesa lentamente la barrera placentaria y que ingresa a la circulación fetal. La proporción entre la concentración sérica fetal (sangre del cordón) y la concentración sérica en la madre fue de 0.6-1.0 en media a una hora después de la administración oral de una dosis de 15 mg. La vida media de eliminación del midazolam y de sus principales metabolitos en el recién nacido es de 6.3 horas aproximadamente. En el organismo humano, las cantidades pequeñas de midazolam también se han detectado en la lecha humana.

Metabolismo: Casi todo el midazolam se elimina por biotransformación. Menos del 1% de la dosis aparece en la orina bajo la forma de sustancia no modificada. El midazolam es hidroxilado por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). El principal metabolito en la orina y el plasma es el α-hidroximidazolam. La concentración plasmática de α-hidroximidazolam corresponde al 12% de la concentración de la sustancia inicial. La fracción de extracción hepática fue estimada a 30-60%. La vida media de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora. El α-hidroximidazolam es farmacológicamente activo pero su contribución al efecto del midazolam administrado por vía intravenosa es mínimo (alrededor del 10%). No se ha detectado ningún signo de polimorfismo genético en lo que concierne al metabolito oxidativo del midazolam (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Eliminación: En voluntarios sanos, la vida media de eliminación se sitúa entre 1.5 y 2.5 horas. El aclaramiento plasmático es de 300-500 mL/min. El 60-80% de la dosis es eliminada en la orina bajo la forma de α-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis administrada se encuentra como fármaco inalterado en la orina. La vida media de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora.

Cuando midazolam se administra en perfusión i.v., su cinética de eliminación no difiere de la observada después de la inyección en bolo.

Farmacocinética para ciertos grupos de pacientes:

Ancianos: En los adultos mayores de 60 años, la vida media de eliminación puede prolongarse hasta 4 veces.

Niños: En el niño, la tasa de absorción del midazolam administrado por vía rectal es similar a la delos adultos pero la biodisponibilidad es más baja (5-18%). Sin embargo, la vida media de eliminación (t½) después de las administraciones i.v. y rectal en los niños de 3-10 años es más corta que en los adultos (1-1.5 h). Esta diferencia corresponde a un aclaramiento metabólico elevado en el niño.

Recién nacidos: En los prematuros y los recién nacidos, la vida media de eliminación es de 6-12 horas en promedio, probablemente debido a la inmadurez hepática y al aclaramiento reducido (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes que presentan un exceso ponderal: La vida media promedio es más elevada en los pacientes con exceso ponderal que en aquellos de peso normal (8.4 frente a 2.7 horas). Esto se debe a un volumen de distribución basado en el peso corporal total más elevado de aproximadamente 50%. La eliminación no se modifica significativamente en los pacientes que presenta un exceso ponderal que en aquellos de peso normal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes cirróticos, la vida media de eliminación puede ser más prolongada y el aclaramiento más bajo que en las personas sanas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia renal: En la insuficiencia renal crónica, la vida media de eliminación corresponde a la de los sujetos sanos. Sin embargo, se demostró que el hidroximidazolam se acumula y la acción clínica del midazolam podría ser potenciada, lo cual resulta en una sedación prolongada (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes en estado crítico: En los pacientes en estado crítico se prolonga la vida media de eliminación del midazolam.

Pacientes con insuficiencia cardíaca: En la insuficiencia cardíaca, la vida media de eliminación es más prolongada que en las personas sanas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

CONTRAINDICACIONES:

DORMONID® no debe ser administrado a los pacientes que presentan hipersensibilidad a las benzodiacepinas o a alguno de los excipientes que conforman la composición.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE MANIPULACIÓN:

Compatibilidad con las soluciones para perfusión: la solución de DORMONID® puede ser diluida en cloruro de sodio al 0.9%, glucosa al 5% y al 10%, levulosa al 5%, en una solución de Ringer y en una solución de Hartmann en una proporción de 15 mg de midazolam para 100–1000 mL de solución para perfusión. Esas soluciones permanecen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente (o durante 3 días a 5 °C).

La solución de DORMONID® no debe ser diluida en una solución de glucosa con Macrodex al 6%, ni ser mezclada con soluciones inyectables alcalinas.

Las ampollas de DORMONID® son de un solo uso, eliminar todo residuo no utilizado. Controlar visualmente la solución antes de su uso. Sólo utilizar una solución límpida libre de partículas.

Administración rectal: Para la administración rectal de la solución de las ampollas, un aplicador plástico (aplicador rectal) es colocado en el extremo de la jeringa. Si el volumen a administrar es muy pequeño, es posible agregara gua hasta que se obtenga un volumen total de 10 mL.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos disponibles demuestran que existe un riesgo ligado a la administración de benzodiacepinas durante el embarazo, para el feto humano. DORMONID® no debe; por lo tanto, ser utilizado durante el embarazo, solo en caso de necesidad absoluta.

Tener precaución al administrar benzodiacepinas durante el término del embarazo y en el parto, ya que pueden producirse irregularidades en el ritmo cardíaco e hipotensión en el feto, así como, en el recién nacido, impulso reducido para succionar, depresión respiratoria, disminución de la actividad, disminución del tono muscular ("síndrome del niño floppy"), así como los síntomas de abstinencia e hipotermia pueden ocurrir.

Lactancia: El midazolam pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Es necesario recomendar a las madres de no lactar durante las 24 horas siguientes a la administración de midazolam.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La sedación, amnesia, dificultades de la concentración y perturbación de la función muscular presentan efectos desfavorables sobre la aptitud para conducir y utilizar las máquinas. Antes de administrar DORMONID®, se requiere indicar al paciente de no conducir vehículos ni utilizar maquinas hasta la desaparición completa de la acción del medicamento, más o menos durante las 12 horas siguientes de la última inyección. El médico debe decidir cuando el paciente puede retomar tales actividades.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas siguientes fueron observadas en casos muy raros después de la inyección de midazolam.

Trastornos del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad generalizada (reacciones cutáneas, reacciones cardiovasculares, broncoespasmo), angioedema, choque anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos

Confusión mental, alucinaciones, nerviosismo, euforia, reducción de la atención, fatiga.

Se han notificado reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (como convulsiones tónicasclónicas y temblores musculares), hiperactividad, hostilidad, arrebatos de ira, agresividad, excitación y actos de violencia paroxística, particularmente en los niños y los ancianos.

Dependencia

El uso de DORMONID®, incluso a dosis terapéuticas, puede originar dependencia física. Después de una administración intravenosa prolongada, manifestaciones de abstinencia, como convulsiones por abstinencia, pueden aparecer después de la suspensión del medicamento, particularmente si la suspensión es brusca.

Trastornos del sistema nervioso

Sedación prolongada, disminución de la atención, cefalea, mareos, ataxia, sedación postoperatoria, amnesia anterógrada, cuya duración se relaciona directamente con la dosis administrada. Al final de la intervención puede persistir aún la amnesia anterógrada, además amnesia prolongada fue reportada en casos aislados.

Se han notificado casos de convulsiones en prematuros y neonatos.

Trastornos cardíacos

Paro cardíaco, bradicardia.

En raras ocasiones se han producido reacciones adversas cardiorrespiratorios graves. Los cuales incluyen: paro cardíaco, hipotensión, bradicardia y efectos vasodilatadores. Los eventos potencialmente mortales aumento en los adultos mayores de 60 años y en personas con antecedentes de insuficiencia respiratoria o disfunción cardíaca, sobre todo cuando la inyección es muy rápida o se administra dosis altas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos respiratorios

En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Los cuales incluyen depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea y laringoespasmo. Los eventos potencialmente mortales son más probables en los adultos mayores de 60 años y en pacientes con una patología respiratoria pre-existente como las insuficiencias cardíacas, sobre todo cuando la inyección es muy rápida o se administra dosis altas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hipo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad bucal.

Trastornos cutáneos

Erupciones cutáneas, urticaria, prurito

Reacciones en el sitio de inyección

Eritema y dolor en el lugar de la inyección, tromboflebitis, trombosis.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones durante la administración

La incidencia de caídas y fracturas parece ser mayor en los pacientes que toman benzodiacepinas. El riesgo es mayor en pacientes de edad avanzada y/o durante la ingesta concomitante de sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas).

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

Midazolam precipita en una solución de bicarbonato de sodio.

Este medicamento no puede ser mezclado con los medicamentos indicados en precauciones especiales de manipulación.


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones medicamentosas farmacocinéticas: El midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Los inhibidores y los inductores del CYP3A pueden aumentar o reducir las concentraciones plasmáticas del midazolam y, en consecuencia, sus efectos farmacodinámicos. Con relación a la modulación de la actividad del CYP3A, ningún otro mecanismo susceptible de provocar interacciones medicamentosas farmacocinéticas con midazolam fue demostrado. Sin embargo, un desplazamiento agudo de sus sitio de unión a las proteínas plasmáticas (albúmina) puede, al menos teóricamente, provocar interacciones medicamentos con los medicamentos que alcanzan concentraciones séricas elevadas como; por ejemplo, aquella que fue sospechadas para el ácido valproico (véase más adelante). No se conoce de ninguna modificación de la farmacocinética de otros medicamentos provocados por el midazolam.

Se recomienda vigilar estrechamente los efectos clínicos y las funciones vitales del paciente durante el uso del midazolam y tomar en cuenta el hecho que la acción clínica de midazolam puede ser más pronunciada y durar mucho tiempo cuando ocurre la administración simultánea de un inhibidor del CYP3A. Según la importancia de la inhibición del CYP3A, a veces es posible reducir drásticamente la dosis de midazolam. Contrariamente, cuando la administración de un inductor del CYP3A, puede ser necesario aumentar la dosis de midazolam para obtener la acción deseada.

En caso de inducción e inhibición irreversible del CYP3A (denominada «mecanismo basado en la inhibición»), el efecto sobre la farmacocinética del midazolam que resulta de la administración del inhibidor del CYP3A puede persistir durante varios días, incluso algunas semanas. Los medicamentos susceptibles de provocar un “mecanismo basado en la inhibición” del CYP3A comprenden: medicamentos antibacterianos (por ejemplo: claritromicina, eritromicina, isoniazida), medicamentos anti-VIH (por ejemplo; inhibidor de la proteasa del VIH), antihipertensivos (por ejemplo; verapamilo, diltiazem), hormonas sexuales esteroideas y los moduladores de sus receptores (por ejemplo; gestodeno, raloxifeno) mientras que diferente componentes vegetales (por ejemplo, la bergamota contenida en el pomelo). De modo contrario a otras sustancias que provocan un “mecanismo basado en inhibición” (véase la enumeración más adelante), la utilización de etinilestradiol/norgestrel destinado a la anticoncepción oral y el jugo de pomelo (200 mL) no provocaron la modificación notable de la concentración plasmática de midazolam después de la administración intravenosa.

La intensidad de la inhibición o inducción del CYP3A por los medicamentos es muy variable. El antimicótico ketoconazol, un inhibidor muy potente del CYP3A, multiplicó por cinco aproximadamente la concentración plasmática de midazolam administrado por vía intravenosa. El tuberculoestático rifampicina es uno de los inductores del CYP3A el más potente, y cuando ocurre la administración simultánea con midazolam, la concentración plasmática de midazolam administrado por vía intravenosa disminuyo aproximadamente al 60%.

El modo de administración del midazolam tiene igualmente una influencia sobre la intensidad de la modificación de su farmacéutica ligada a la modulación del CYP3A:

a) La modificación de la concentración plasmática debería ser inferior durante administración intravenosa de midazolam que tras la administración oral; ya que la modulación de CYP3A tiene un impacto no sólo en el aclaramiento sistémico sino también la biodisponibilidad de midazolam administrado por vía oral.

b) No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la modulación del CYP3A sobre la farmacocinética de midazolam administrado por vía rectal o intramuscular. Dado que tras la administración rectal el medicamento elude en parte el hígado, y como la expresión del CYP3A en el colon es menor que en la porción alta del tubo digestivo, cabe prever que el cambio de la concentración plasmática del midazolam debido a la modulación del CYP3A será menor con la administración rectal que con la oral. Después de la administración i.m., el fármaco pasa directamente a la circulación general, por lo que es previsible que el efecto de la modulación del CYP3A será similar al observado con el midazolam i.v.

c) En consonancia con los principios farmacocinéticos, los estudios clínicos han puesto de manifiesto que, tras administrar una dosis única i.v. de midazolam, el cambio en el efecto clínico máximo debido a la modulación del CYP3A será leve, al tiempo que la duración del efecto podría prolongarse. Sin embargo, tras la administración prolongada de midazolam, tanto la magnitud del efecto como su duración aumentarán si existe inhibición del CYP3A.

A continuación se presenta una lista con ejemplos de interacciones farmacocinéticas con midazolam después de la administración intravenosa. Es importante señalar que cualquier medicamento con efectos moduladores del CYP3A in vitro e in vivo puede alterar las concentraciones plasmáticas del midazolam y, por lo tanto, sus efectos. En el caso donde que no se disponga de ninguna información sobre el midazolam administrado por vía intravenosa, simultáneamente a otro medicamento, la lista incorpora datos provenientes de estudios clínicos sobre las interacciones medicamentosas con midazolam administrado por vía oral. Como se mencionó anteriormente, la modificación de la concentración plasmática debería ser más baja con el midazolam administrado por vía i.v. que en el caso por vía oral.

Medicamentos inhibidores del CYP3A:

Antimicóticos azólicos:

• El ketoconazol multiplicó por 5 veces la concentración plasmática del midazolam administrado por vía intravenosa, mientras que la vida media terminal aumentó aproximadamente 3 veces.

• El midazolam parenteral no debería ser administrada simultáneamente con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3, que es utilizado en las unidades de cuidados intensivos (UCI) o en un ambiente similar, a fin de asegurar una estrecha monitorización clínica en caso de depresión respiratoria y/o de sedación de larga duración. Es necesario, de forma particular, considerar una dosis progresiva y un ajuste de dosis cuando se administra más de una dosis intravenosa de midazolam.

• Tanto el fluconazol como el itraconazol multiplicaron la concentración plasmática de midazolam administrado por vía i.v. por un factor dos a tres y elevaron la vida media terminal de 2.4 veces (itraconazol) y de 1.5 veces (fluconazol).

• El posaconazol multiplicó aproximadamente por dos la concentración plasmática de midazolam administrado por vía i.v.

Antibióticos del grupo de los macrólidos:

• La eritromicina multiplicó aproximadamente en 1.6 a 2 la concentración plasmática de midazolam administrado por vía i.v., y elevaron simultáneamente la vida media terminal del midazolam de 1.5–1.8 veces.

• La claritromicina multiplicó por 2.5 la concentración plasmática del midazolam mientras que la vida media terminal se elevó de 1.5-2 veces.

Información adicional sobre el midazolam oral:

• Roxitromicina: la roxitromicina influencia la farmacocinética del midazolam menos fuerte que la eritromicina y la claritromicina. Tras la administración oral, la concentración plasmática de midazolam aumentó alrededor del 50% mientras que la eritromicina y la claritromicina lo multiplicaron respectivamente por 4.4 y 2.6. La prolongación relativamente baja de aproximadamente 30% de la vida media terminal del midazolam indica que la roxitromicina sólo tiene eventualmente poco de influencia sobre la administración de midazolam por vía intravenosa.

Inhibidores de la proteasa del VIH: Saquinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH: en el caso de la administración simultánea con lopinavir potenciado con ritonavir, la concentración plasmática de midazolam administra por vía i.v. fue multiplicado por 5.4 y la vida media terminal se elevó en las mismas proporciones.

En el caso de la administración simultánea de midazolam con inhibidores de la proteasa del VIH, el tratamiento se debe hacer conforme a la descripción hecha en el párrafo anterior consignado al ketoconazol como “Antimicóticos azólicos”

Ningún estudio sobre las interacciones in-vivo de midazolam administrado por vía intravenosa y de otros inhibidores de la proteasa no está disponible. Sin embargo, el saquinavir es de manera general un inhibidor del CYP3A4 más débil que los otros inhibidores de la proteasa del VIH y es demostrado que los inhibidores de la proteasa del VIH aumentan la exposición al midazolam administrado por vía oral y a otros sustratos del CYP3A.

Inhibidores de los receptores de la histamina (anti H2):

• La cimetidina eleva la concentración plasmática del midazolam al estado de equilibrio de 26%.

Antagonistas del calcio:

• Diltiazem: una dosis única de diltiazem aumenta aproximadamente un 25% la concentración plasmática del midazolam administrado por vía i.v. y la vida media terminal se prolongó aproximadamente un 43%.

Información adicional concerniente al midazolam administrado por vía oral:

• Verapamilo y diltiazem multiplicaron la concentración plasmática del midazolam administrado por vía oral en respectivamente 3 y 4. La vida media terminal del midazolam aumentó en un 41% y un 49%, respectivamente.

Otros medicamentos/medicamentos fitoterapéuticos:

• La atorvastatina multiplicó la concentración plasmática del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente 1.4 en comparación con el grupo control.

Información adicional para el midazolam administrado por vía oral:

• La fluvoxamina dio lugar a un ligero aumento de la concentración plasmática del midazolam administrado por vía oral (28%) y multiplicó por dos su vida media terminal.

• La nefazodona multiplicó la concentración plasmática del midazolam administrado por vía oral por 4.6 y su vida media terminal por 1.6.

• El aprepitant provocó un aumento dosis-dependiente de la concentración de midazolam administrado por vía oral, que fue 3.3 veces más elevado después de una dosis de 80 mg por día; una vida media terminal aproximadamente dos veces más elevada asociada a él.

• La clorzoxazona redujó la proporción entre el metabolito generado por el CYP3A, α-hidroximidazolam, y midazolam, lo que indica que la clorzoxazona tiene un efecto inhibidor sobre el CYP3A.

• La bicalutamida sólo tuvo una leve influencia sobre el midazolam administrado por vía oral (aumento de la concentración plasmática del 27%).

• La raíz de cúrcuma redujo la proporción entre el metabolito generado por el CYP3A, α-hidroximidazolam y el midazolam en 40% aproximadamente, lo que indica que este ejerce un efecto inhibitorio sobre el CYP3A.

Medicamentos inductores del CYP3A:

• La rifampicina disminuyó la concentración del midazolam administrado por vía i.v. en aproximadamente 60% después de la administración de 600 mg/día durante 7 días. La vida media terminal disminuyó en 50–60%.

Información adicional para el midazolam administrado por vía oral:

• Carbamazepina/fenitoína: las dosis repetidas de carbamazepina o de fenitoína provocaron una disminución de la concentración plasmática de midazolam administrado por vía oral hasta 90%; paralelamente, su vida media terminal fuer acortada en alrededor del 60%.

• Efavirenz: el aumento de 5 veces en la proporción del metabolito generado por el CYP3A, α-hidroximidazolam, y midazolam confirma el efecto inductor sobre el CYP3A.

Productos fitoterapéuticos y alimentación:

• El extracto de las raíces de Echinacea purpurea redujo la concentración plasmática de midazolam administrado por vía i.v. en 20% y la vida media en 42% aproximadamente.

• El hipérico (hierba de San Juan) disminuyó la concentración plasmática de midazolam en un 20-40% y la vida media terminal en un 15-17%.

Desplazamiento agudo del sitio de unión a las proteínas plasmáticas:

• Ácido valproico: en una, el desplazamiento del midazolam de su sitio de unión a las proteínas plasmáticas por el ácido valproico fue discutido como un mecanismo eventual de interacciones medicamentosas. La significancia clínica de este estudio fue considerado; sin embargo, como muy limitado por las razones metodológicas. Sin embargo, dado que la concentración plasmática terapéutica del ácido valproico es elevada, no puede descartarse un desplazamiento del midazolam de su sitio de unión a las proteínas plasmáticas durante la administración de dosis agudas que resultan en un efecto clínico más nítido del midazolam.

Interacciones farmacodinámicas: La coadministración de midazolam con otros sedantes o hipnóticos (incluido el alcohol) probablemente se traduzca en mayores efectos sedantes/hipnóticos. Como ejemplos de estas sustancias: opiáceos/opioides (cuando se utilizan como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), neurolépticos, otras benzodiacepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, antihistamínicos y antihipertensores de acción central. El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima de los anestésicos inhalatorios.

El uso concomitante de benzodiacepinas y opioides aumenta el riesgo de depresión respiratoria debido a las acciones en diferentes sitios receptores en el SNC que controlan la respiración. Las benzodiacepinas interactúan en los sitios GABAA, y los opioides interactúan principalmente en los receptores mu. Cuando se combinan benzodiacepinas y opioides existe la posibilidad de que las benzodiacepinas empeoren significativamente la depresión respiratoria relacionada con los opioides. Limitar la dosis y la duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides, y seguir a los pacientes de cerca por depresión respiratoria y sedación.

La coadministración de midazolam con depresores de acción central, incluyendo el alcohol, puede potenciar los efectos sobre la sedación, la respiración y la hemodinámica. Por ello han de vigilarse adecuadamente las constantes vitales. Se recomienda suspender inmediatamente el alcohol después de la administración de midazolam (ver Sobredosis).

Se ha demostrado que la anestesia intradural puede incrementar el efecto sedante del midazolam administrado por vía i.v. La dosis de midazolam puede ser reducida en tal caso. La dosis de midazolam administrada por vía i.v. necesaria para la sedación también disminuye durante la administración intramuscular de lidocaína y bupivacaína.

Los medicamentos que potencian el nivel de atención y la memoria, como la fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE), suprimieron el efecto hipnoinductor del midazolam. Del mismo modo, 250 mg de cafeína provocaron además una elevación parcial del efecto sedativo del midazolam.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Potencial mutagénico y cancerígeno: En el marco de los estudios a largo plazo en ratones y ratas, se observaron tumores hepáticos y de la tiroides. Desde el punto de vista general; sin embargo, no es posible extrapolar esos datos al ser humano.

Los resultados de los estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo demuestran que no necesariamente ocurren efectos mutagénicos, clastogénicos o aneugénicos durante la utilización de midazolam.

Toxicología de la reproducción: Como todas las benzodiacepinas, el midazolam pasa la barrera placentaria.

Teratogenicidad: Durante los estudios con ratas y ratones, ningún índice de propiedades teratogénicas del midazolam no fue revelado. Sin embargo, los signos de trastornos de comportamiento fueron constatados en la descendencia de las hembras expuestas a las benzodiacepinas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Las ampollas de DORMONID® sólo deben ser utilizadas cuando la posibilidad de recurrir a técnicas de reanimación adaptadas a la edad y talla del paciente está garantizada, dado que la administración intravenosa de DORMONID® puede comprometer la contractibilidad del miocardio y provocar apnea. Los eventos graves cardio-respiratorios tales como la depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardíaco fueron observados en casos raros. La probabilidad de ocurrencia de tales eventos relacionados con el pronóstico se encuentra incrementada si el producto es inyectado muy rápidamente o si una dosis muy importante es administrada.

En caso de sedación consciente practicada por un médico que no sea anestesiólogo, se recomienda enfáticamente revisar las directivas actuales concernientes a la práctica de este dominio.

Premedicación: Después del uso de midazolam para la premedicación, es indispensable la vigilancia estrecha del paciente después de la administración; ya que la respuesta varia de un individuo a otro y los síntomas de sobredosis pueden aparecer.

Pacientes de alto riesgo: La prudencia es de particular rigor luego de la administración de DORMONID® a los pacientes que forman parte del grupo de alto riesgo:

– Adultos mayores de 60 años

– Pacientes en estado crítico

– Pacientes que presentan trastornos en la función de ciertos órganos:

• Trastornos respiratorios

• Trastornos de la función renal

• Trastornos de la función hepática

• Trastornos de la función cardíaca

Estos pacientes de alto riesgo deben recibir las dosis más bajas (ver Posología y forma de administración), y permanecer en constante vigilancia con el fin de que las eventuales modificaciones de sus funciones puedan ser detectadas lo más rápido posible.

Criterios para la salida de los pacientes del hospital: Los pacientes a quienes se administró DORMONID® por vía parenteral sólo deben retirarse del hospital tres horas tan pronto después de la última inyección y deben estar acompañadas. Es necesario generar su atención sobre el hecho que ellos no deben ni conducir ni utilizar las máquinas durante al menos doce horas.

Tolerancia: Una cierta pérdida de eficacia fue observada durante la utilización de DORMONID® como sedante de larga duración en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

Síntomas de abstinencia: Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, sobre todo después de una sedación prolongada (≥2-3 días), se recomienda reducir la dosis gradualmente. Se han descrito los siguientes síntomas de abstinencia: cefaleas, mialgias, ansiedad, tensión, agitación, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones.

Amnesia: El midazolam provoca amnesia anterógrada. Una amnesia prolongada puede originar problemas en los pacientes ambulatorios quienes deben regresar a sus domicilios tras la intervención.

Reacciones paradójicas: Tras la administración de midazolam se han observado reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (como convulsiones tónicas o clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, arrebatos de ira, agresividad, excitación paroxística y agresiones. Estas reacciones pueden producirse con dosis más altas o cuando la inyección se administra rápidamente. Se han notificado casos aislados de estas reacciones en niños y, con dosis intravenosas más elevadas, en ancianos.

Modificación de la eliminación de midazolam: La eliminación del midazolam puede ser alterada en los pacientes que reciben medicamentos inhibidores o inductores del CYP3A4. Como consecuencia, la dosis de midazolam debe ser eventualmente adaptada (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La eliminación del midazolam también puede retrasarse en pacientes con disfunción hepática o con gasto cardíaco reducido, así como en los recién nacidos (ver Propiedades farmacocinéticas).

Prematuros: Dado el riesgo elevado de apnea, se aconseja extremar las precauciones al sedar sin intubación por vía endotraqueal a prematuros con una edad gestacional inferior a 36 semanas. Es necesario evitar toda inyección rápida en prematuros con una edad gestacional inferior a 36 semanas. La frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno deben ser vigiladas estrechamente.

Niños menores de 6 meses: En los niños menores de 6 meses, el riesgo de obstrucción de las vías respiratorias y de hipoventilación está particularmente elevado. Por ello, es fundamental que los incrementos de la dosis hasta lograr el efecto clínico deseado sean pequeños, y vigilar estrechamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno (véase también el apartado previo, Prematuros).

Uso concomitante con alcohol o depresores del SNC: Se recomienda evitar el uso concomitante de DORMONID® y alcohol y/o depresores del SNC, ya que esto podría incrementar los efectos clínicos de DORMONID® incluyendo sedación eventualmente severa y depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente importantes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Riesgos derivados del uso concomitante con opiáceos: El uso concomitante de benzodiacepinas, incluyendo DORMONID®, y opioides puede resultar en sedación profunda, depresión respiratoria y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de benzodiacepinas y opioides para su uso en pacientes en los cuales las opciones alternativas de tratamiento son inadecuadas.

Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opiáceos y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con el medicamento en comparación con el uso de opioides solos. Si se toma la decisión de prescribir DORMONID® concomitantemente con opioides, prescribir las dosis efectivas más bajas y la duración mínima durante el uso concomitante, y seguir a los pacientes de cerca para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria u sedación cuando DORMONID® es usado con opioides.

Antecedentes de abuso de alcohol, drogas y fármacos: DORMONID® no debe ser utilizado en los pacientes con antecedentes de abuso de alcohol, drogas o medicamentos.

Otros: Como ocurre con todas las sustancias que ejercen una acción depresora central y/o miorrelajante, particular se debe tener precaución cuando se administra DORMONID® en pacientes con miastenia gravis.

Dependencia: Cuando se usa el midazolam en la sedación prolongada puede desarrollarse dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor cuando existen antecedentes de abuso de alcohol o medicamentos.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología usual: Midazolam es un sedante potente que debe administrarse lentamente y en dosis ajustadas a cada individuo. La dosis debe adaptarse a cada caso. La titulación de la dosis es esencial para poder inducir con seguridad el nivel de sedación necesario, teniendo en cuenta las necesidades clínicas, el estado general, la edad y la medicación asociada.

En el caso de pacientes mayores de 60 años, que se encuentran en un estado crítico o pertenecen a un grupo de alto riesgo, así como los pacientes pediátricos, la posología debe establecerse con prudencia teniendo mucho cuidado con las características específicas de cada paciente.

La inyección por vía intravenosa debe administrarse lentamente (en promedio 2.5 mg cada diez segundos para la inducción de anestesia y alrededor de 1 mg en 30 segundos para la sedación consciente). El efecto aparece en promedio a los 2 minutos del inicio de la inyección. La acción máxima se alcanza en promedio entre 5 a 10 minutos. Las posologías estándar se señalan en la tabla siguiente. Los detalles suplementarios figuran en la tabla.

Tabla 1. Posología estándar

Indicación

Posología

Adultos <60 años

Sedación consciente

Intravenosa

Dosis inicial: 2-2.5 mg

Dosis de titulación: 1 mg

Dosis total: 3.5-7.5 mg

Premedicación antes de la inducción de anestesia

Intravenosa

1 a 2 mg, repetido

Intramuscular

0.07-0.1 mg/kg PC

Inducción anestésica

Intravenoso

0.2 mg/kg PC (0.2 – 0.35 mg/kg PC sin pre-medicación)

Componente sedativo de la anestesia balanceada

Intravenoso

Dosis intermitentes de 0.03 – 0.1 mg/kg PC o

Perfusión continua de 0.03 – 0.1 mg/kg PC/h

Sedación en unidades de cuidados intensivos

Intravenoso

Dosis inicial: 0.03 – 0.3 mg/kg PC

Con aumento progresivo en fracciones de 1 – 2.5 mg

Dosis de mantenimiento: 0.03 -0.2 mg/kg PC/h

Adultos ≥60 años/en un estado crítico o pacientes de alto riesgo

Sedación consciente

Intravenosa

Dosis inicial: 0.5 – 1mg

Dosis de titulación: 0.5 – 1 mg

Dosis total: ≤3.5 mg

Premedicación antes de la inducción de anestesia

Intravenoso

Dosis inicial: 0.5 mg

Aumentar en progresión lenta según sea necesario.

Intramuscular

0.025 – 0.05 mg/kg PC

Inducción anestésica

Intravenoso

0.05 – 0.15 mg/kg PC (0.2 mg/kg PC sin pre-medicación)

Componente sedativo de la anestesia balanceada

Intravenoso

Dosis más suaves que las recomendadas para adultos de <60 años

Niños y adolescentes

Sedación consciente

Intravenosa (6 meses – 5 años)

Dosis inicial 0.05-0.1 mg/kg PC

Dosis total: ≤6 mg

Intravenosa( 6 a 12 años)

Dosis inicial: 0.025 – 0.05 mg/kg PC

Dosis total: ≤10 mg

Intravenosa (13 a 16 años)

Como los adultos.

Rectal (> 6 meses)

0.3 – 0.5 mg/kg PC

Intramuscular (1 a 15 años)

0.05 – 0.15 mg/kg PC

Premedicación antes de la inducción de anestesia

Rectal > 6 meses:

0.3 a 0.5 mg/kg PC

Intramuscular (1 a 15 años)

0.08 – 0.2 mg/kg PC

Inducción anestésica

No indicado en pediatría

Componente sedativo de la anestesia balanceada

No indicado en pediatría

Sedación en unidades de cuidados intensivos

Intravenoso (edad gestacional < 32 semanas)

0.03 mg/kg PC/h

Intravenoso (edad gestacional >32 semanas hasta los 6 meses)

0.06 mg/kg PC/h

Intravenoso: >6 meses:

Dosis inicial: 0.05 – 0.2 mg/kg PC

Dosis de mantenimiento: 0.06 – 0.12 mg/kg PC/h

Sedación consciente: DORMONID® se administra por vía intravenosa para la sedación consciente antes de una intervención de diagnóstico o quirúrgico. La dosis debe adaptarse individualmente y ajustarse mediante titulación; el medicamento no debe administrarse en inyección rápida ni en inyección de bolo único. El inicio de la sedación puede variar de un individuo a otro, dependiendo de la condición general del paciente y de las condiciones exactas de administración (por ejemplo: velocidad de administración, importancia de la dosis). De ser necesario, se puede administrar dosis adicionales según las necesidades individuales, de ser necesario.

Se debe mantener especial cuidado cuando se indica “Sedación consciente” en los pacientes que presentan problemas respiratorios (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Adultos: La inyección intravenosa de DORMONID® debe administrarse lentamente, a una velocidad promedio de 1 mg cada 30 segundos.

En los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2.5 mg; esta debe administrarse 5 a 10 minutos antes de iniciar la intervención. De ser necesario, se puede administrar dosis suplementarias de 1 mg. Se administra generalmente dosis totales promedio de 3.5 a 7.5 mg. Una dosis total superior a 5.0 mg en general no es necesaria.

En los adultos mayores de 60 años, pacientes en estado crítico o los pacientes de alto riesgo, la dosis inicial debe reducirse a 0.5 a 1.0 mg y administrarse 5 a 10 minutos antes del inicio de la intervención. De ser necesario se pueden administrar dosis suplementarias de 0.5 a 1 mg. Como la acción máxima puede obtenerse eventualmente menos rápido en estos pacientes, las dosis suplementarias de DORMONID® deben ajustarse muy lento y cuidadosamente.

Una dosis total superior de 3.5 mg por regla general no es necesaria.

Niños:

Administración intravenosa: DORMONID® debe administrarse con una titulación lenta de la dosis hasta conseguir la acción clínica deseada. La dosis inicial de DORMONID® debe administrarse en 2 a 3 minutos. Se recomienda esperar 2 a 5 minutos adicionales a fin de poder evaluar precisamente la acción sedante antes de iniciar la intervención o de administrar una nueva dosis. Si se considera necesaria una sedación adicional, se debe continuar la titulación de la dosis en pequeños incrementos hasta obtener el grado de sedación deseado. En algunos casos, los lactantes e niños de menos de 5 años necesitan dosis mucho más elevadas que los niños mayores o adolescentes.

Niños de menos de 6 meses: En los niños de menos de 6 meses, el riesgo de obstrucción de las vías respiratorias y de hipoventilación es especialmente elevado. Por ello, la utilización de DORMONID® no se recomienda para la sedación consciente de los niños de menos de 6 meses, salvo que el beneficio sea superior al riesgo. En esos casos, una titulación de la dosis en pequeñas dosis y una estricta vigilancia son indispensables hasta la obtención de la acción clínica.

Niños de 6 meses a 5 años: Dosis inicial: 0.05 a 0.1 mg/kg. Para obtener la acción deseada puede ser necesaria una dosis total hasta 0.6 mg/kg; sin embargo, la dosis total no debe exceder los 6 mg. En caso de administración de dosis más elevadas, una sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación pueden ocurrir (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Niños de 6 a 12 años: Dosis inicial: 0.025 a 0.05 mg/kg. Puede considerarse necesaria una dosis total hasta 0.4 mg/kg (como máximo: 10 mg). En caso de una administración de dosis más elevada, se puede presentar una sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Adolescentes de 13 a 16 años de edad: posología idéntica a la de los adultos.

Administración rectal (Niños de > 6 meses): La dosis total de DORMONID® se sitúa entre 0.3 y 0.5 mg/kg. La dosis total debe administrarse una vez. Se debe evitar la administración rectal repetida. No se recomienda la utilización en los niños de menos de 6 meses, pues se dispone sólo de datos limitados para este grupo de pacientes.

Para la administración rectal de DORMONID®, (ver Precauciones especiales de conservación y Precauciones especiales de manipulación).

Administración intramuscular (Niños de 1 a 15 años): El intervalo posológico recomendado se encuentra entre 0.05 y 0.15 mg/kg y la administración debe realizarse 5 a 10 minutos antes del inicio de la intervención. No es necesaria una dosis total superior a 10.0 mg en general. Esta vía de administración debe usarse solo en casos excepcionales. Se debe preferir la administración rectal pues las inyecciones intramusculares pueden ser dolorosas.

No se recomienda la administración de soluciones de midazolam con una concentración superior a 1 mg/mL en niños con un peso corporal inferior a 15 kg. Las concentraciones más elevadas deben diluirse a 1 mg/mL.

Premedicación antes de la inducción de la anestesia: Una premedicación con DORMONID®, administrado poco antes de la intervención provoca una sedación (con somnolencia y acción ansiolítica) y disminuye la capacidad de memorización preoperatoria. DORMONID® puede también administrarse en asociación con anticolinérgicos. Para esta indicación, DORMONID® debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular (inyección profunda en una gran masa muscular, 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia) o en los niños de preferencia por vía rectal (véase más adelante). Es indispensable una estricta vigilancia del paciente después de la administración pues la respuesta varía según los individuos y pueden aparecer síntomas de sobredosis.

Adultos: Para la sedación preoperatoria y para disminuir la memorización de los eventos preoperatorios, la posología recomendada en adultos de menos de 60 años en estado ASA I y II es de 1 a 2 mg por vía intravenosa (administración repetida de ser necesario) o de 0.07 – 0.1 mg/kg por vía intramuscular.

La dosis debe reducirse y adaptarse individualmente cuando DORMONID® se administra a adultos de más de 60 años o pacientes en estado crítico o de alto riesgo. La dosis intravenosa inicial recomendada es de 0.5 mg y debe aumentar, en caso de ser necesario, mediante titulación lenta de la dosis. Esperar luego de 2 a 3 minutos para poder evaluar precisamente la acción del aumento de la dosis. Se recomienda una dosis intramuscular de 0.025–0.05 mg/kg en ausencia de la administración concomitante de narcóticos. La dosis habitual es de 2-3 mg.

Niños:

Administración rectal (Niños de >6 meses): La dosis total de DORMONID® es generalmente de 0.4 mg/kg (intervalo: 0.3-0.5 mg/kg) y debe administrarse 20 a 30 minutos antes de la inducción de anestesia. Para la administración rectal de DORMONID® (ver Precauciones especiales de conservación y Precauciones especiales de manipulación).

No se recomienda la utilización en niños de menos de 6 meses, pues se dispone de datos limitados para este grupo de pacientes.

Administración intramuscular (Niños de 1 a 15 años): Las inyecciones intramusculares pueden ser dolorosas, esta vía de administración debe utilizarse solo en casos excepcionales. Se requiere de preferencia el empleo por vía rectal. Las dosis intramusculares de DORMONID® comprendidas entre 0.08 y 0.2 mg/kg siempre han probado ser eficaces y seguras.

En proporción con el peso corporal, los niños de 1 a 15 años requieren dosis más altas que los adultos. Se recomienda administrar DORMONID® mediante inyección profunda en una gran masa muscular 30 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.

No se recomienda la administración de soluciones de midazolam con una concentración superior de 1 mg/mL en niños con un peso corporal inferior a 15 kg. Las concentraciones más elevadas deben diluirse a 1 mg/mL.

Inducción de anestesia:

Adultos: Dado que DORMONID® se utiliza antes de la administrar otros anestésicos para inducir una anestesia, la respuesta individual es variable. La dosis se debe aumentar gradualmente por titulación hasta la obtención de la acción deseada en función de la edad y del estado clínico del paciente.

Ya que DORMONID® se utiliza antes o en asociación con otros medicamentos intravenosos o inhalados para inducir anestesia, puede reducirse significativamente la dosis inicial de los distintos fármacos (en ocasiones, un 25% de su dosis inicial habitual de estos puede ser suficiente).

El nivel de anestesia deseado se obtiene mediante el aumento progresivo de la dosis (titulación). La administración de la dosis intravenosa inicial de DORMONID® debe ser lenta y progresivamente creciente. Cada aumento de la dosis no debe sobrepasar los 5 mg y la aplicación de la inyección debe durar ente 20 a 30 segundos. Se debe observar una pausa de 2 minutos entre las inyecciones para ajustar la dosis.

Adultos de menos de 60 años:

• Una dosis de 0.2 mg/kg, administrada por vía intravenosa durante 20 a 30 segundos y seguido de una pausa de 2 minutos, en general, es suficiente para evaluar la acción.

• En los pacientes que no reciben pre-medicación, pueden ser necesarias dosis más fuertes (0.3–0.35 mg/kg); éstas se administran por vía intravenosa en 20 a 30 segundos y luego una pausa de 2 minutos para evaluar la acción. Si se considera necesario para alcanzar la inducción de la anestesia, se puede administrar aumentos de la dosis en un promedio de 25% de la dosis inicial en los pacientes en cuestión. Para alcanzar la inducción de la anestesia, la inhalación de anestésicos volátiles fluidos también puede utilizarse como alternativa. En caso de una mala respuesta del paciente, puede utilizarse para inducir la anestesia una dosis total hasta 0.6 mg/kg, pero es posible que dosis tan altas retarden la recuperación.

Adultos de más de 60 años y/o pacientes en estado crítico o de alto riesgo:

• En los pacientes que no reciben pre-medicación, se recomienda una dosis inicial mínima de 0.15–0.2 mg/kg.

• En los pacientes que reciben una pre-medicación, una dosis de 0.05–0.15 mg/kg, administrada por vía intravenosa en 20-30 segundos y seguida de una pausa de 2 minutos para evaluar la acción es en general suficiente.

Niños: La utilización de DORMONID® para inducir la anestesia se reserva a los adultos; ya que, la experiencia en niños es muy limitada.

Componente sedativo de la anestesia balanceada:

Adultos: DORMONID® es utilizado como componente sedativo de la anestesia balanceada, puede administrarse bajo la forma de una serie de pequeñas dosis intermitentes (comprendidas entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o en perfusión intravenosa continua (intervalo: 0.03 – 0.1 mg/kg) en general en asociación con analgésicos. La dosis e intervalo posológico depende de la respuesta individual del paciente.

En el caso de adultos mayores de 60 años así como en los pacientes en estado crítico y/o de alto riesgo, se requieren dosis de mantenimiento más bajas.

Niños: La utilización de DORMONID® como componente sedativo de la anestesia balanceada se reserva al adulto pues la experiencia en los niños es muy limitada.

Sedación en unidad de cuidados intensivos: El grado de sedación deseado se obtiene mediante el aumento progresivo de la dosis de DORMONID® (titulación de la dosis). Se prosigue con la perfusión continua o la aplicación de inyecciones en bolo intermitentes según las necesidades clínicas, estado general, edad y la medicación asociada (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Adultos: La dosis inicial por vía intravenosa (0.03–0.3 mg/kg) debe ser lenta y progresivamente creciente. Cada aumento de la dosis de 1-2.5 mg debe inyectarse en 20 a 30 segundos. Se debe observar una pausa de 2 minutos entre las inyecciones para la titulación de la dosis.

La dosis inicial debe reducirse o incluso suprimirse en los pacientes que presentan hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia.

Cuando se utiliza DORMONID® asociado con analgésicos potentes, éstos deben administrarse en primer lugar, para poder evaluar su efecto sedativo. Seguidamente, puede incrementarse sin riesgo el grado de sedación del paciente por titulación de la dosis de DORMONID®.

Dosis de mantenimiento por vía intravenosa: la dosis intravenosa de mantenimiento puede situarse entre 0.03 y 0.2 mg/kg/h. La dosis de mantenimiento debe reducirse en los pacientes que presentan hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia. Si el estado del paciente lo permite, el grado de sedación debe controlarse regularmente. En caso de sedación de larga duración, se puede presentar una pérdida de efecto haciendo que necesite el aumento de la dosis.

Niños: La administración de soluciones de midazolam con una concentración superior a 1 mg/mL en los recién nacidos (prematuros o nacidos a término), así como en los niños con un peso corporal inferior a 15 kg, no es recomendable. Las concentraciones más fuertes deben diluirse a 1 mg/mL.

Niños menores de 6 meses: DORMONID® debe administrarse en perfusión intravenosa continua.

• Prematuros con edad gestacional de <32 semanas: dosis inicial: 0.03 mg/kg/h (0.5 μg/kg/min).

• Niños de edad gestacional entre >32 semanas y 6 meses: dosis inicial: 0.06 mg/kg/h (1 μg/kg/min).

No se debe administrar dosis iniciales por vía intravenosa. En su lugar, se puede aumentar la velocidad de la perfusión durante las primeras horas hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. La velocidad de la perfusión debe vigilarse estrictamente, en particular después de las primeras 24 horas, para garantizar la administración de la dosis eficaz más baja posible y para mantener el riesgo de acumulación tan baja como sea posible. La frecuencia respiratoria y la saturación de oxigeno debe vigilarse estrictamente.

Niños mayores de 6 meses: En los pacientes entubados y ventilados, una dosis inicial de 0.05 – 0.2 mg/kg debe administrarse por vía intravenosa lenta en, por lo menos, 2 a 3 minutos para obtener el efecto deseado. DORMONID® no debe administrarse por vía intravenosa rápida. La dosis inicial va seguida de una perfusión intravenosa de 0.06–0.12 mg/kg/h (1-2 μg/kg/min) de DORMONID®. La velocidad de la perfusión puede aumentar o disminuir según las necesidades (en general 25% de la velocidad de perfusión inicial o de la velocidad elegida inmediatamente después), también pueden administrarse por vía intravenosa dosis adicionales de DORMONID® para reforzar o mantener el efecto clínico deseado.

Cuando se indique un tratamiento con DORMONID® en perfusión a paciente que presentan problemas hemodinámicos, la dosis inicial habitual debe ajustarse por titulación en pequeños incrementos y el paciente debe estar bajo vigilancia en cuanto a las fluctuaciones hemodinámicas (por ejemplo: ocurrencia de hipotensión). Estos pacientes presentan también riesgo de depresión respiratoria provocada por DORMONID®, por esto se debe vigilar estrictamente su frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

Instrucciones especiales de la dosis:

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de midazolam libre es similar a la observada en los voluntarios sanos.

Una acumulación de α-hidroximidazolam no obstante se ha observado en los pacientes que sufren de afecciones renales crónicas. La acción clínica de midazolam puede en consecuencia reforzarse y conllevar a una sedación prolongada.

Tabla 2. Duración hasta el despertar (min) después de la finalización de la perfusión de midazolam (*)

Duración hasta el despertar (min)

Número de pacientes

Media ? DE

Intervalo

Todos los pacientes

37

27.8 ? 37.2

0-140

Pacientes sin insuficiencia renal ni hepática

24

13.6 ? 16.4

0-58

Pacientes con insuficiencia renal pero sin insuficiencia hepática

9

44.6 ? 42.5

2-120

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

2

-

124-140

(*) Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R.Park, la unidad de cuidados intensivos, Hospital de Addenbrooke, Cambridge CB2 2QQ, Reino Unido.

Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática, la eliminación de midazolam administrado por vía intravenosa se reduce, lo que conlleva a un aumento de la vida media terminal. Por ello, los efectos clínicos pueden ser más intensos y prolongados. Puede reducirse la dosis de midazolam necesaria para obtener el efecto deseado y deben monitorearse de forma cuidadosa los signos vitales. (ver Posología y forma de administración; y Contraindicaciones).


VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

IV/IM

SOBREDOSIS:

Síntomas: Las benzodiacepinas provocan generalmente obnubilación, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de DORMONID® rara vez implica riesgo de muerte si se administra este medicamento solo, pero puede provocar areflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y, en raras ocasiones, coma. Cuando se produce el coma suele durar unas pocas horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre todo en los ancianos. Los efectos depresivos de las benzodiacepinas son más graves en pacientes con enfermedades respiratorias.

Las benzodiacepinas potencian los efectos de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.

Tratamiento: Se vigilarán las funciones vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo si el estado clínico del paciente lo justifica. En particular, puede ser necesario que los pacientes necesiten un tratamiento sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o del sistema nervioso central.

En caso de administración oral, se debe evitar una búsqueda de la absorción mediante métodos apropiados como el tratamiento con carbón activado efectuado en 1 a 2 horas. Si se utiliza carbón activado, se requiere proteger las vías respiratorias de los pacientes somnolientos. En el caso de intoxicaciones mixtas es necesario considerar el lavado gástrico, pero no como medida habitual.

En el caso de depresión nerviosa central grave, se requiere considerar la utilización de Anexate® (principio activo de flumazenil), un antagonista de las benzodiacepinas. Este medicamento únicamente debe administrarse en condiciones de vigilancia estricta. Como su vida media es corta (aproximadamente una hora), los pacientes que reciben flumazenil deben ser monitoreados cuando la acción disminuya. El flumazenil debe utilizarse con suma precaución en combinación con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo: antidepresivos tricíclicos). Para obtener más información sobre el uso correcto de este medicamento, consultar la información profesional sobre flumazenil (Anexate®).

PERÍODO DE VALIDEZ:

60 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

DORMONID® 5 mg/5 mL: Caja x 1 y 5 ampollas.

DORMONID® 15 mg/3 mL: Caja x 5 ampollas.

DORMONID® 50 mg/10 mL: Caja x 1 y 5 ampollas.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Mantener en el envase original para proteger de la luz.

Las soluciones para perfusión (ver Precauciones especiales de manipulación), permanecen química y físicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente (o durante 3 días a 5 °C).