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PLM-Logos
Bandera Perú
DONATAXEL 20 Solución inyectable
Marca

DONATAXEL 20

Sustancias

DOCETAXEL

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Frasco(s) ámpula, 0,5 ml, 20 Miligramos

COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla x 0,5 ml contiene:

Docetaxel anhidro 20 mg

Excipientes c.s.p.

Cada frasco ampolla de solvente x 1,83 ml contiene:

Alcohol absoluto 237,90 mg

Agua para inyectable c.s.p.

Deberá ser diluido con el contenido de la ampolla del solvente correspondiente

INDICACIONES

Cáncer de mama: DONATAXEL 20 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:

• Cáncer de mama operable de nódulos positivos

• Cáncer de mama operable de nódulos negativos.

En pacientes con cáncer de mama operable de nódulos negativos, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz.

DONATAXEL 20 en combinación con doxorubicina, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

DONATAXEL 20 utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

DONATAXEL 20 en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.

DONATAXEL 20 en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico: DONATAXEL 20 está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.

DONATAXEL 20 en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata: DONATAXEL 20 en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico: DONATAXEL 20 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y cuello: DONATAXEL 20 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.


ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Propiedades farmacodinámicas:

Datos preclínicos: El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Datos clínicos:

Cáncer de mama: Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos (TAX 316): Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos y KPS ≥ 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4ó+), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), ó 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC.

Se llevó a cabo un análisis intermedio con una mediana de seguimiento de 55 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 5 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (25% frente al 32%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 7% (p = 0,001). La supervivencia global a los 5 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (87% frente al 81 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 6% (p = 0,008). Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad

Supervivencia global

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos*

IC95%

p=

Razón de riesgos*

IC95%

p=

N° de nódulos positivos

Total

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

01-3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de enfermedad comparado con FAC

El efecto beneficioso de TAC no se ha demostrado en pacientes con 4 ó más nódulos positivos (37% de la población) en el momento del análisis intermedio. El efecto parece ser menos pronunciado que en los pacientes con 1-3 nódulos positivos. La relación beneficio-riesgo no se ha definido totalmente en pacientes con 4 ó más nódulos positivos en el momento del análisis intermedio.

Pacientes con cáncer de mama operable de nódulos negativos susceptibles de recibir quimioterapia (GEICAM 9805): Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos negativos candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable de nódulos negativos con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.

La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.

Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama con nódulos negativos (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupo TAC

Supervivencia libre de enfermedad

Razón de riesgos*

IC 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

<50 años

260

0,67

0,43-1,05

≥50 años

279

0,67

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

<35 años

42

0,31

0,11-0,89

≥35 años

497

0,73

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

195

0,7

0,45-1,1

Positivo

344

0,62

0,4-0,97

Tamaño del tumor

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Grado histológico

Grado1 (incluídos grados no valorados)

64

0,79

0,24-2,6

Grado 2

216

0,77

0,46-1,3

Grado 3

259

0,59

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre-Menopáusico

285

0,64

0,40-1

Post-Menopáusico

254

0,72

0,47-1,12

*una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos (TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor de p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapia a

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325 (14,8%)

69/294 (23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida

FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida

IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

a ER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

Docetaxel en monoterapia: Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.

Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel 15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).

Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).

A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II.

Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10).

Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

Docetaxel en combinación con doxorubicina: Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.

• El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,442,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.

• La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC 95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.

En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al 68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI ≥ 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI ≥ 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT (insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).

En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

Docetaxel en combinación con trastuzumab: Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab: el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el

87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

1 Docetaxel con trastuzumab

n= 92

Docetaxel1

n= 94

Tasa de respuesta (IC 95%)

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses) (lC 95% )

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.

1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)

2 Mediana de la supervivencia estimada.

Docetaxel en combinación con capecitabina: Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un 29,7% (docetaxel sólo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas:

• Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia: En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).

El uso de analgésicos morfinicos (p < 0,01), analgésicos no morfínicos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.

La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

• Docetaxel en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa: En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB ó IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas, ó 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).

En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n= 408

VCis

n=404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Variable principal del estudio):

Mediana de la supervivencia (meses)

11,3

10,1

Razón de riesgos: 1,122 [IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos: 5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0]

Diferencia entre tratamientos: 6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Supervivencia a 1 año (%)

46

41

Supervivencia a los 2 años (%)

21

14

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos: 7,1 % [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.

Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.

En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata: La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:

• Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.

• Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos

• Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.

Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.

Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada tres semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantrona cada tres semanas

Número de pacientes

Mediana de la supervivencia (meses)

IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor-p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761(0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

--

--

--

Número de pacientes Tasa de respuesta PSA** (%)

IC 95%

valor-p *

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

< 0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

--

Número de pacientes Tasa de respuesta del dolor (%)

IC 95%

valor-p *

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

--

Número de pacientes Tasa de respuesta al tumor (%)

IC 95%

valor-p *

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

--

Stratified log rank test

* Proporción para la significación estadística = 0,0175

** PSA Antígeno Próstata-específico.

El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.

No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el brazo TCF y 4 semanas para el brazo CF.

La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un intervalo de 1-16) para el brazo TCF frente a 4 (con un intervalo de 1-12) para el brazo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del brazo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del brazo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n= 221

CF

n=224

Mediana del TTP (meses)

(IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

Valor-p*

5,6

(4,86-5,91)

3,7

(3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses)

(IC 95%)

Estimación a los 2 años (%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

Valor-p*

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

Valor-p*

36,7

25,4

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado

Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al brazo TCF frente al brazo CF.

Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de

41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa del régimen TCF, aunque sí lo favorece y ha mostrado que existe un claro beneficio de TCF sobre CF entre los 18 y los 30 meses de seguimiento.

En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el brazo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el 5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello:

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323): La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del brazo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de 75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del brazo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70 Gy), o bien con regímenes hiperfraccionados/acelerados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del brazo TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el brazo TPF frente al brazo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del brazo TPF frente al brazo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses)

(lC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(lC 95%) Valor-p*

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (lC 95%)

Razón de riesgos

(lC 95%) Valor-p**

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72 (0,56-0,93) 0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(%)

(lC 95%)

Valor-p***

67,8

(60,4- 74,6)

53,6

(46,0-61,0)

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%)

(lC 95%)

Valor-p***

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (lC 95%)

n= 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Razón de riesgos

(lC 95%) Valor-p**

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU

*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadíos clínicos T N y PS/WHO) **Test Log rank

***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida: Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ-C30).

Parámetros de beneficio clínico: En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el brazo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.

Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324): La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del brazo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T), seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del brazo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5- fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).

Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos brazos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del brazo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el brazo que recibía docetaxel, frente al brazo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9 meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5- FU

n=255

Cis + 5-FU

n=246

Mediana de la supervivencia global (meses)

(IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%) Valor-p*

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Mediana de SLP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%) Valor-p**

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

0,71 (0,56-0,90)

0,004

Mejor respuesta global (RC + RP) a la

quimioterapia (%) (IC 95%)

Valor-p***

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%) Valor-p***

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo

*test log-rank no ajustado

**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples ***test

Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples / NA-no aplica.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de 20-115 mg/m2, en estudios de fase 1. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, ß y ? de 4 min, 36 min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del docetaxel desde el compartimento periférico. Tras la administración de una dosis de 100 µg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 mcg/ml con una AUC correspondiente de 4,6 µg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21 l/h/ m2 y 113 1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Un estudio con 14C-docetaxel se ha realizado en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el 6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase 1. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente. En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media. El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, principal metabolito de capecitabina.

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Docetaxel no debe ser utilizado en pacientes con recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm3.

Docetaxel no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática severa, dado que no se dispone de datos al respecto.

Las contraindicaciones de otros fármacos se aplican asimismo cuando se combinan con docetaxel.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:

• 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.

• 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.

• 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.

• 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.

• 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.

• 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

• 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: Neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave < 500 células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados) notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a 31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.

En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver inserto de capecitabina).

Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico: Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o bronco espasmo o rash/eritema generalizado.

Trastornos del sistema nervioso: El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis. Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel. Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.

Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad.

Docetaxel 100 mg/m2 en monoterapia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%; incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el 1,7%)

Infección asociada a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 76,4%);

Anemia (G3/4: 8,9%);

Neutropenia febril

Trombocitopenia (G4: 0,2%)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 5,3%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión;

Hipertensión;

Hemorragia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%);

Diarrea (G3/4: 4%);

Náuseas (G3/4: 4%);

Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave: 0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%);

Hemorragia gastrointestinal (grave: 0,3%)

Esofagitis (grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos (grave: 6,5%);

Astenia (grave: 11,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión;

Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (<5%);

Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (<4%);

Aumento de AST G3/4 (<3%);

Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia G3/4.

Trastornos del sistema nervioso: Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Docetaxel 75 mg/m2 en monoterapia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia;

Reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%)

Alteraciones de las uñas (grave 0,8%)

Trastornos musculoesqueléticos y del teiido coniuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%); Retención de líquidos (grave: 0,8%); Dolor

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2%)

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4: 0,8%)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,2%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco; Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%); Estomatitis (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vómitos (G3/4: 5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (grave: 0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos (grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 2,5%)

Aumento de AST G3/4 (< 1%); Aumento de ALT G3/4 (< 1%)

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 51,5%);

Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 2,5%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión (G3/4: 0,7%)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia;

Alteraciones de las uñas (grave 0,7%); Reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%); Retención de líquidos (grave: 0,7%); Fiebre (G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona de perfusión; Dolor

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (2,1%); Aumento de ALT G3/4 (1,3%)

Aumento de AST G3/4 (0,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m2 en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:32%); Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Linfoedema

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo; Nasofaringitis; Disnea; Tos; Rinorrea

Trastornos gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos; Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash; Alteraciones de las uñas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas; Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Trastornos cardiacos: Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Trastornos de la sangre v del sistema linfático: Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes, 76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con capecitabina

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1 %)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%);

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo (G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4: < 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Trastornos gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4: 4%); Estreñimiento (G3/4: 1%); Dolor abdominal (G3/4: 2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 2%)

Dermatitis; Rash eritematoso (G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1%);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (9%)

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)

Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0,6%)

Trastornos cardiacos

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%);

Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)

Terapia adyuvante de docetaxel 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con nódulos positivos (TAX 316) y pacientes con nódulos negativos (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica

(G3/4: 2,7%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 3%);

Neutropenia (G3/4:59,2%); Trombocitopenia (G3/4: 1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%);

Síncope (G3/4: 0%) Neurotoxicidad (G3/4: 0%);

Somnolencia (G3/4: 0%)

Trastornos oculares

Conjuntivitis (G3/4: <0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%);

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,2%);

Trastornos vasculares

Rubor (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%) Flebitis (G3/4: 0%)

Linfedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%);

Vómitos (G3/4: 4,2%); Diarrea (G3/4: 3,4%); Estreñimiento (G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal (G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4: 0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Amenorrea (G3/4: NA)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso (G3/4: 0,2%)

Trastornos del sistema nervioso: Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 12 de los 83 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia.

Trastornos cardiacos: También se ha notificado fallo cardiaco congestivo (CHF) en 18 de los 1276 pacientes durante el periodo de seguimiento. En el estudio de pacientes con nódulos positivos (TAX 316), en cada grupo de tratamiento falleció un paciente debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se observó que la alopecia continuaba durante el seguimiento en 25 de los 736 pacientes que presentaron alopecia al final de la quimioterapia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 140 de los 251 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 18 de los 112 pacientes que presentaron edema periférico al final de la quimioterapia en el estudio TAX 316, mientras que en el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con linfedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda/síndrome mielodisplásico: A los 77 meses, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis (GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria

(n=111)

n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria

(n=421)

n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25 ,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica (Grado 3-4)

2 (1,8)

2 (1,2)

TAXOTERE 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para adenocarcinoma gástrico.

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para adenocarcinoma gástrico

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4: 0%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Trastornos gastrointestinales

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas (G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4: 23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Estreñimiento (G3/4: 1,0%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida: 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el 13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para cáncer de cabeza y cuello:

Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incl. quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)

Mareos

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Trastornos cardiacos

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%);

Arritmia (G3/4: 0,6%)

Trastornos vasculares

Trastornos venosos (G3/4: 0,6%)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4: 0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324):

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incl. quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%)

Mareos (G3/4: 2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4:1,2%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Trastornos vasculares

Trastornos venosos

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4: 20,7%);

Vómitos (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4: 12,0%); Estreñimiento (G3/4:

0,4)

Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)

Exploraciones complementarias

Disminución de peso

Aumento de peso

Experiencia post-comercialización:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Se han notificado casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico: Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso: Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares: Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo.

Trastornos del oído y del laberinto: Se han notificado casos raros de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos: Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Rara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distress respiratorio, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales: Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares: Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado con docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfoedema periférico.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.

La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

INCOMPATIBILIDADES

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el presente inserto.


INTERACCIONES

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el cito cromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.

La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

Docetaxel se debe administrar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. inhibidores de la proteasa como ritonavir, antifúngicos azólicos como ketoconazol o itraconazol). Un estudio de interacción de fármacos realizado en pacientes que recibieron ketoconazol y docetaxel mostró que el aclaramiento de docetaxel se reduce a la mitad a causa del ketoconazol, probablemente porque el CYP3A4 interviene en el metabolismo de docetaxel como vía metabólica principal (única). Puede aparecer una reducción en la tolerancia de docetaxel, incluso a dosis más bajas.

Embarazo y lactancia: No hay información sobre el uso del docetaxel en mujeres embarazadas. El docetaxel ha demostrado efectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en las ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que esté claramente indicado.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción: Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz: En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina.

Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Lactancia: El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Docetaxel se ha mostrado mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

ADVERTENCIAS

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.


PRECAUCIONES

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel.

Hematología: La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3.

En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas.

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica).

Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente.

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados.

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo.

En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT superior a 3,5 veces el límite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de la dosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.

En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis.

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal: No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso: El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis.

Toxicidad cardiaca: Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte.

Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver inserto de trastuzumab.

Otros: Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización.

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama neutropenia comprometida: Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección).

Reacciones gastrointestinales: Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Fallo cardiaco congestivo: Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de fallo cardiaco congestivo durante la terapia y durante el periodo de seguimiento.

Leucemia: En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + nódulos: La relación beneficio/riesgo para TAC en pacientes con 4 ó + nódulos no está completamente definida en el análisis intermedio.

Pacientes de edad avanzada: Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.

De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.

De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II), 74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes mayores frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.

Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES

DONATAXEL 20 es un medicamento antineoplásico y al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones en su manipulación y en la preparación de las soluciones de docetaxel. Se recomienda utilizar guantes.

Si se produce contacto con la piel, tanto si es del concentrado de DONATAXEL 20 como si es de la solución premezcla o de la solución de perfusión, debe procederse inmediatamente a un lavado minucioso de la piel con agua y jabón. Si el concentrado de docetaxel solución premezcla o solución de perfusión entrase en contacto con las mucosas, lavar inmediata y concienzudamente con agua.

Preparación para la administración intravenosa:

a) Preparación de la solución premezcla de DONATAXEL 20 (10 mg/ml de docetaxel): Si se almacenan los viales en el refrigerador, sacar el número necesario de envases de DONATAXEL 20 y dejar en reposo 5 minutos a temperatura ambiente (por debajo de 25 ºC).

Extraer de forma aséptica todo el contenido del vial del solvente para DONATAXEL 20, utilizando una jeringa con una aguja incorporada e invirtiendo parcialmente el vial.

Inyectar todo el contenido de la jeringa en el vial correspondiente de DONATAXEL 20.

Retirar la jeringa y la aguja y mezclar manualmente invirtiendo repetidas veces durante al menos 45 segundos. No agitar.

Dejar reposar el vial de premezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente (por debajo de 25 ºC) y, a continuación, comprobar que la solución es homogénea y clara (la formación de espuma es normal, incluso después de 5 minutos, debido a la presencia de polisorbato 80 en la formulación).

La solución premezcla contiene 10 mg/ml de docetaxel y debe ser utilizada inmediatamente después de la preparación. No obstante, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución premezcla durante un periodo de 8 horas cuando se almacena entre 2 ºC y 8 ºC o a temperatura ambiente (por debajo de 25 ºC).

b) Preparación de la solución de perfusión: Se necesitará más de un vial de premezcla para obtener la dosis requerida para el paciente. Utilizar jeringas graduadas, equipadas con una aguja, de manera aséptica para extraer el volumen correspondiente de la premezcla, que contiene 10 mg/ml de docetaxel, del número apropiado de viales de premezcla, basándose en la dosis requerida para el paciente, expresada en mg. Por ejemplo, para una dosis de 140 mg de docetaxel serían necesarios 14 ml de la solución premezcla.

Inyectar el volumen necesario de premezcla en una bolsa de perfusión sin PVC de 250 ml, que contenga solución de glucosa al 5% o solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para perfusión.

Si se requiere una dosis de más de 200 mg de docetaxel, utilizar un volumen mayor de excipiente de la perfusión, de manera que no se obtenga una concentración superior a 0,74 mg/ml de docetaxel.

Mezclar manualmente la bolsa o el frasco de perfusión efectuando un movimiento rotatorio.

La solución para perfusión de DONATAXEL 20 debe ser utilizada dentro de un periodo de 4 horas y debe ser administrada de forma aséptica en 1 hora de perfusión a temperatura ambiente (por debajo de 25 ºC) y en condiciones normales de luz.

Como todos los productos de administración parenteral, la solución premezcla y la solución de perfusión de DONATAXEL 20 se deben inspeccionar visualmente antes de su uso; se deberán desechar las soluciones donde se observa la formación de precipitado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fecha de revisión del texto: Abril 2011

LABORATORIOS BAGÓ DEL PERÚ S.A.

Av. Jorge Chávez Nº 154 Int. 401, Miraflores

Lima 18 – Perú

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa.

Dosis recomendada: Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (ej, 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada. Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.

Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel.

Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas.

Cáncer de mama: Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable de nódulos positivos y nódulos negativos, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2, En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).

En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico: En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2, como agente único.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la perfusión con cisplatino.

El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del brazo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)

Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5- fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino, administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.

Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver los insertos correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General: No se debe administrar docetaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea, al menos, de 1.500 células/mm3. En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de 75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama: En pacientes que reciban docetaxel-doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/m2 para todos los ciclos posteriores. A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 ó 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/m2.

En combinación con cisplatino: En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25000 células/mm3, o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver insertos correspondientes.

En combinación con capecitabina:

– Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver inserto de capecitabina.

– En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad de Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.

– En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y continuando el tratamiento con 55 mg/m2 de docetaxel.

– En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.

Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver el inserto de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo: Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten.

Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel y de 5-FU.

Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes.

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver insertos.

En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales:

Pacientes con alteración hepática: En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal, la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el límite superior del rango normal asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 6 veces el límite superior del rango normal, el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado y no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis.

En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis. No disponemos de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DONATAXEL 20 en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.

DONATAXEL 20 no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada: En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en ancianos. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver inserto de capecitabina).

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS

Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobredosis, se espera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobre dosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.