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Bandera Perú
DEGRALER Jarabe
Marca

DEGRALER

Sustancias

LEVOCETIRIZINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Jarabe

Presentación

Frasco(s) , 100 ml Jarabe

COMPOSICIÓN

Cada 100 ml de JARABE contiene:

Levocetirizina diclorhidrato 50 mg

Excipientes c.s.p.

Cada 5 ml de JARABE contiene:

Levocetirizina diclorhidrato 2,5 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES Y USO

Rinitis alérgica estacional: DEGRALER® está indicado para el alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica estacional en adultos y niños de 2 años de edad y mayores.

Rinitis alérgica perenne: DEGRALER® está indicado para el alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica perenne en adultos y niños de 6 meses de edad y mayores.

Urticaria idiopática crónica: DEGRALER® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas no complicadas de la urticaria idiopática crónica en adultos y niños de 6 meses de edad y mayores.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes:

Cada 5 ml de Jarabe contiene: Hidróxido de sodio, benzoato de sodio, glicerina, xilitol, ácido clorhídrico, esencia de plátano maduro, agua purificada.

Periodo de validez: No usar después de la fecha indicada en el envase

Condiciones de almacenamiento: Almacenar a no más de 30 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Revisión de texto: Noviembre 2014

LABORATORIOS BAGÓ DEL PERÚ S.A.

Av. Jorge Chávez Nº 154 – Int. 401 – Miraflores

Lima 18 - Perú

CONTRAINDICACIONES

El uso de levocetirizina está contraindicado en:

Pacientes con hipersensibilidad conocida: Los pacientes con hipersensibilidad conocida a la levocetirizina o alguno de los ingredientes de levocetirizina, o a la cetirizina. Las reacciones observadas van desde urticaria hasta anafilaxia.

Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal: Los pacientes con enfermedad renal terminal (CL CR <10 ml/min) y pacientes sometidos a hemodiálisis.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal: Los niños de 6 meses a 11 años de edad con insuficiencia renal.

REACCIONES ADVERSAS

El uso de levocetirizina diclorhidrato se ha asociado con somnolencia, fatiga, astenia, y retención urinaria.

Experiencia en ensayos clínicos: Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a levocetirizina diclorhidrato en 2708 pacientes con rinitis alérgica estacional o perenne o urticaria idiopática crónica en 14 ensayos clínicos controlados de 1 semana a 6 meses de duración.

La información de seguridad a corto plazo (exposición hasta 6 semanas) para adultos y adolescentes se basa en ocho ensayos clínicos en los que 1896 pacientes (825 hombres y 1071 mujeres mayores de 12 años) fueron tratados con levocetirizina diclorhidrato 2.5, 5, o 10 mg una vez al día por la noche.

Los datos de seguridad a corto plazo de los pacientes pediátricos se basan en dos ensayos clínicos en los que 243 niños con rinitis alérgica estacional o perenne (162 varones y 81 mujeres de 6 a 12 años) fueron tratados con Levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día durante 4 a 6 semanas, un ensayo clínico en el que 114 niños (65 varones y 49 mujeres de 1 a 5 años de edad) con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día durante 2 semanas, y un ensayo clínico en el que 45 niños (28 hombres y 17 mujeres de 6 a 11 meses de edad) con síntomas de rinitis alérgica o urticaria crónica fueron tratados con levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día durante 2 semanas.

Los datos de seguridad a largo plazo (exposición de 4 o 6 meses) en adultos y adolescentes se basan en dos ensayos clínicos en los que 428 pacientes (190 varones y 238 mujeres) con rinitis alérgica fueron expuestos al tratamiento con levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día. Los datos de seguridad a largo plazo también están disponibles a partir de un ensayo de 18 meses en 255 sujetos de 12-24 meses de edad tratados con levocetirizina diclorhidrato.

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en el ensayo clínico de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores: En estudios de hasta 6 semanas de duración, la edad media de los pacientes adultos y adolescentes fue de 32 años, el 44% de los pacientes eran hombres y el 56% eran mujeres, y la gran mayoría (más del 90%) era de raza blanca.

En estos ensayos el 43% y el 42% de los sujetos en los grupos con levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg y 5 mg, respectivamente, tuvieron al menos un evento adverso en comparación con el 43% en el grupo placebo.

En ensayos controlados con placebo de 1-6 semanas de duración, las reacciones adversas más frecuentes fueron somnolencia, nasofaringitis, fatiga, sequedad de boca, y faringitis, y la mayoría fueron de leves a moderados en intensidad. Somnolencia con levocetirizina diclorhidrato mostró un orden de dosis entre dosis probadas de 2.5, 5 y 10 mg y fue la reacción adversa más común que condujo a la interrupción (0.5%).

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que se informaron en más del o igual al 2% de los sujetos de 12 años y mayores expuestos a levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg o 5 mg en ocho ensayos clínicos controlados con placebo y que fueron más frecuentes con levocetirizina diclorhidrato que con placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥ 2% * de los sujetos de 12 años y mayores expuestos a levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg o 5 mg una vez al día en ensayos clínicos controlados con placebo de 1-6 semanas de duración

Reacciones adversas

Levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg

(n = 421)

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

(n = 1.070)

Placebo

(n = 912)

Somnolencia

22 (5%)

61 (6%)

16 (2%)

Nasofaringitis

25 (6%)

40 (4%)

28 (3%)

Fatiga

5 (1%)

46 (4%)

20 (2%)

Sequedad de boca

12 (3%)

26 (2%)

11 (1%)

Faringitis

10 (2%)

12 (1%)

9 (1%)

*Redondeado a la unidad de porcentaje más cercana

Reacciones adversas adicionales de importancia médica con una incidencia mayor que en el placebo en adultos y adolescentes de 12 años y mayores expuestos a levocetirizina diclorhidrato son síncope (0.2%) y aumento de peso (0.5%).

Pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad: Un total de 243 pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad recibieron levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día en dos ensayos doble ciego controlados con placebo a corto plazo. La edad media de los pacientes fue de 9.8 años, 79 (32%) eran de 6 a 8 años de edad, y el 50% eran de raza blanca. La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que se informaron en más o igual al 2% de los sujetos de entre 6 a 12 años expuestos a Levocetirizina diclorhidrato 5 mg en los ensayos clínicos controlados con placebo y que fueron más frecuentes con levocetirizina diclorhidrato que con placebo.

Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥2% * de los sujetos de 6-12 años expuestos a levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día en ensayos clínicos controlados con placebo de 4 y 6 semanas de duración

Reacciones adversas

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

(n = 243)

Placebo

(n = 240)

Pirexia

10 (4%)

5 (2%)

Tos

8 (3%)

2 (<1%)

Somnolencia

7 (3%)

1 (<1%)

Epistaxis

6 (2%)

1 (<1%)

* Redondeado a la unidad de porcentaje más cercana

Pacientes pediátricos de 1 a 5 años de edad: Un total de 114 pacientes pediátricos de 1 a 5 años de edad recibieron levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día en un ensayo de seguridad de doble ciego controlado con placebo de dos semanas. La edad media de los pacientes fue de 3.8 años, el 32% eran de 1 a 2 años de edad, el 71% eran de raza blanca y el 18% eran de raza negra. La Tabla 3 enumera las reacciones adversas que se notificaron en más del o igual al 2% de los sujetos con edades entre 1 a 5 años expuestos a levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día en el ensayo de seguridad controlado con placebo y que fueron más frecuentes con levocetirizina diclorhidrato que con placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥2% * de los sujetos de 1-5 años expuestos a levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día en un ensayo clínico controlado con placebo de 2 semanas

Reacciones adversas

Levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día

(n = 114)

Placebo

(n = 59)

Pirexia

5 (4%)

1 (2%)

Diarrea

4 (4%)

2 (3%)

Vómitos

4 (4%)

2 (3%)

Otitis Media

3 (3%)

0 (0%)

* Redondeado a la unidad de porcentaje más cercana

Pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de edad: Un total de 45 pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de edad recibieron levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día en un ensayo de seguridad de doble ciego controlado con placebo de dos semanas. La edad media de los pacientes fue de 9 meses, el 51% eran de raza blanca y el 31% eran de raza negra. Las reacciones adversas que se informaron en más de 1 sujeto (es decir, mayor que o igual al 3% de los sujetos) de 6 a 11 meses expuestos a levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día en el ensayo de seguridad controlado con placebo y que fueron más frecuentes con levocetirizina diclorhidrato que con placebo incluyeron diarrea y estreñimiento que se reportaron en 6 (13%) y 1 (4%) y 3 (7%) y 1 (4%) niños en los grupos tratados con levocetirizina diclorhidrato y placebo, respectivamente.

Experiencia en ensayos clínicos a largo plazo: En dos ensayos clínicos controlados, 428 pacientes (190 varones y 238 mujeres) mayores de 12 años fueron tratados con levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día durante 4 o 6 meses. Las características del paciente y el perfil de seguridad fue similar a la observada en los estudios a corto plazo. Diez (2.3%) pacientes tratados con levocetirizina diclorhidrato interrumpieron su participación debido a somnolencia, fatiga o astenia en comparación con 2 (<1%) pacientes en el grupo placebo.

No hay ensayos clínicos a largo plazo en niños menores de 12 años de edad con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica.

Anomalías en pruebas de laboratorio: Las elevaciones de bilirrubina en la sangre y las transaminasas fueron reportados en <1% de los pacientes en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron transitorias y no dieron lugar a la suspensión en ningún paciente.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Los datos in vitro indican que la levocetirizina es poco probable que produzca interacciones farmacocinéticas a través de la inhibición o la inducción de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. No se han realizado estudios de interacción in vivo fármaco-fármaco con levocetirizina.

Estudios de interacción de medicamentos se han realizado con cetirizina racémica.

Antipirina, azitromicina, cimetidina, eritromicina, ketoconazol, teofilina, y pseudoefedrina: Estudios de interacciones farmacocinéticas realizados con cetirizina racémica demostraron que la cetirizina no interactúa con la antipirina, pseudoefedrina, eritromicina, azitromicina, ketoconazol y cimetidina. Hubo una pequeña disminución (~ 16%) en el aclaramiento de la cetirizina causado por una dosis de 400 mg de teofilina. Es posible que las dosis de teofilina superiores pudieran tener un efecto mayor.

Ritonavir: Ritonavir aumentó el AUC plasmática de cetirizina en aproximadamente un 42% acompañado por un aumento en la vida media (53%) y una disminución en el aclaramiento (29%) de la cetirizina. La disposición de ritonavir no fue alterada por la administración concomitante de cetirizina.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Rinitis alérgica estacional y perenne:

Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores: La eficacia de Levocetirizina diclorhidrato se evaluó en seis ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años con síntomas de la rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne. Los seis ensayos clínicos incluyen tres ensayos de rango de dosis de 2 a 4 semanas de duración, un ensayo de eficacia de 2 semanas en pacientes con rinitis alérgica estacional, y dos ensayos de eficacia (uno de 6 semanas y uno de 6 meses) en pacientes con rinitis alérgica perenne.

Estos ensayos incluyeron un total de 2.412 pacientes (1.068 varones y 1.344 mujeres) de los cuales 265 eran adolescentes de 12 a 17 años de edad. La eficacia se evaluó a través de una puntuación total de los síntomas del paciente que registraron 4 síntomas (estornudos, rinorrea, prurito nasal y prurito ocular) en cinco estudios y 5 síntomas (estornudos, rinorrea, prurito nasal, prurito ocular y congestión nasal) en un estudio. Los pacientes registraron los síntomas utilizando una escala de gravedad categórica 0-3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave) una vez al día por la noche reflectante del período de tratamiento de 24 horas. En un estudio, los pacientes también registraron estos síntomas de una manera instantánea (1 hora antes de la siguiente dosis). El criterio de valoración principal fue la puntuación media total de síntomas promediado durante la primera semana y más de 2 semanas para los ensayos de rinitis alérgica estacional, y 4 semanas para ensayos rinitis alérgica perenne.

Los tres ensayos de determinación de dosis se realizaron para evaluar la eficacia de levocetirizina diclorhidrato 2.5, 5 y 10 mg una vez al día por la noche. Un ensayo fue de 2 semanas de duración realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional, y dos ensayos fueron de 4 semanas de duración realizados en pacientes con rinitis alérgica perenne. En estos ensayos, cada una de las tres dosis de levocetirizina diclorhidrato demostraron una mayor disminución en la puntuación reflexiva de síntomas totales que con placebo, y la diferencia fue estadísticamente significativa para las tres dosis en dos de los estudios. Los resultados para dos de estos ensayos se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Puntuación reflexiva media de síntomas totales* en ensayos clínicos con determinación de dosis para rinitis alérgica

Tratamiento

N

Basal

Promedio ajustado sobre el tratamiento

Diferencia del Placebo

Estimado

95% IC

Valor p

Ensayo de rinitis alérgica estacional – puntuación reflexiva de síntomas totales

Levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg

116

7.83

4.27

0.91

(0.37, 1.45)

0.001

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

115

7.45

4.06

1.11

(0.57, 1.65)

<0.001

Levocetirizina diclorhidrato 10 mg

118

7.15

3.57

1.61

(1.07, 2.15)

<0.001

Placebo

118

7.94

5.17

Ensayo de rinitis alérgica perenne – puntuación reflexiva de síntomas totales

Levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg

133

7.14

4.12

1.17

(0.71, 1.63)

<0.001

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

127

7.18

4.07

1.22

(0.76, 1.69)

<0.001

Levocetirizina diclorhidrato 10 mg

129

7.58

4.19

1.10

(0.64, 1.57)

<0.001

Placebo

128

7.22

5.29

* La puntuación total de síntomas es la suma de los síntomas individuales de estornudos, rinorrea, prurito nasal y prurito ocular según la evaluación de los pacientes en una escala de gravedad categórica de 0-3.

Un ensayo clínico fue diseñado para evaluar la eficacia de levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día por la noche en comparación con placebo en pacientes con rinitis alérgica estacional durante un período de tratamiento de 2 semanas. En este ensayo, levocetirizina diclorhidrato 5 mg demostró una mayor disminución desde el inicio en la puntuación reflexiva de los síntomas totales e instantánea que con placebo, y la diferencia fue estadísticamente significativa (ver Tabla 5). Los resultados de la puntuación de síntomas total instantánea apoyan la eficacia al final del intervalo de dosificación.

Un ensayo clínico evaluó la eficacia de levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día por la noche en comparación con el placebo en pacientes con rinitis alérgica perenne durante un periodo de tratamiento de 6 semanas. Otro ensayo realizado en un periodo de tratamiento de 6 meses evaluó la eficacia a las 4 semanas. Levocetirizina diclorhidrato 5 mg demostró una mayor disminución desde el inicio en la puntuación reflexiva de los síntomas totales que con placebo y la diferencia respecto a placebo fue estadísticamente significativa. Los resultados de uno de estos ensayos se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Puntuación reflexiva media de síntomas totales * y puntuación Instantánea de síntomas totales en ensayos de rinitis alérgica

Tratamiento

N

Basal

Promedio ajustado sobre el tratamiento

Diferencia del Placebo

Estimado

95% IC

Valor p

Ensayo de rinitis alérgica estacional – puntuación reflexiva de síntomas totales

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

118

8.40

5.20

0.89

(0.30, 1.47)

0.003

Placebo

117

8.50

6.09

Ensayo de rinitis alérgica estacional – Puntuación Instantánea de Síntomas Totales

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

118

7.24

4.58

0.73

(0.17, 1.28)

0.011

Placebo

117

7.48

5.30

Ensayo de rinitis alérgica perenne – puntuación reflexiva de síntomas totales

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

150

7.69

3.93

1.17

(0.70, 1.64)

<0.001

Placebo

142

7.44

5.10

* La puntuación total de síntomas es la suma de los síntomas individuales de estornudos, rinorrea, prurito nasal y prurito ocular según la evaluación de los pacientes en una escala de gravedad categórica de 0-3.

El inicio de la acción se evaluó en dos estudios de unidades de exposición ambiental en pacientes con rinitis alérgica con una dosis única de levocetirizina diclorhidrato 2.5 o 5 mg. Levocetirizina diclorhidrato 5 mg se encontró que tienen un inicio de acción 1 hora después de la ingesta oral. El inicio de la acción también se evaluó a partir del registro diario de los síntomas en la noche antes de la dosificación en los ensayos de la rinitis alérgica estacional y perenne. En estos ensayos, el inicio del efecto fue visto después de 1 día de la dosificación.

Pacientes pediátricos menores de 12 años de edad: No existen ensayos clínicos de eficacia con levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg una vez al día en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad, y no hay pruebas de eficacia clínica con levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día en pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad. La eficacia clínica de levocetirizina diclorhidrato en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad se ha extrapolado a partir de ensayos de eficacia clínica de adultos basados en comparaciones farmacocinéticas.

Urticaria idiopática crónica:

Pacientes adultos de 18 años de edad y mayores: La eficacia de levocetirizina diclorhidrato para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas no complicadas de la urticaria crónica idiopática se evaluó en dos ensayos clínicos doble ciego aleatorizados, multi-centro, controlados por placebo, de 4 semanas de duración en pacientes adultos de 18 a 85 años de edad con urticaria idiopática crónica. Los dos ensayos incluyeron un ensayo de determinación de dosis de 4 semanas y un ensayo de eficacia de 4 semanas de dosis única. Estos ensayos incluyeron 423 pacientes (139 varones y 284 mujeres). La mayoría de los pacientes (> 90%) eran de raza caucásica y la edad media fue de 41. De estos pacientes, 146 recibieron levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día por la noche. La eficacia se evaluó en base al registro del paciente de la gravedad del prurito en una puntuación de gravedad de 0 a 3 (0 = ninguno a 3 = grave). La variable principal de eficacia fue la puntuación de gravedad media del prurito reflexivo durante la primera semana y durante todo el período de tratamiento. Las variables adicionales de eficacia fueron la puntuación de severidad instantánea de prurito, el número y el tamaño de las ronchas, y la duración del prurito.

El ensayo de determinación de dosis se realizó para evaluar la eficacia de levocetirizina diclorhidrato 2.5, 5 y 10 mg una vez al día por la noche. En este ensayo, cada una de las tres dosis de levocetirizina diclorhidrato demostraron una mayor disminución en la puntuación de la gravedad del prurito reflexivo que con placebo, y la diferencia fue estadísticamente significativa para las tres dosis (ver Tabla 6).

El ensayo dosis única evaluó la eficacia de Levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día por la noche en comparación con el placebo en pacientes con urticaria idiopática crónica en un período de tratamiento de 4 semanas. Levocetirizina diclorhidrato 5 mg demostró una mayor disminución desde el inicio en la puntuación de la gravedad del prurito reflexivo que con placebo y la diferencia respecto a placebo fue estadísticamente significativa.

La puntuación en la duración del prurito, número y tamaño de las ronchas, y gravedad de prurito instantánea también mostró una mejora significativa sobre el placebo. La mejora significativa en la puntuación de la gravedad del prurito instantánea sobre el placebo confirmó la eficacia del intervalo de dosis (ver Tabla 6).

Tabla 6: Puntuación de severidad del prurito reflexivo medio en ensayos de urticaria crónica idiopática

Tratamiento

N

Basal

Promedio ajustado sobre el tratamiento

Diferencia del Placebo

Estimado

Estimado

Estimado

Ensayo de determinación de dosis – Puntuación de severidad del prurito reflexivo

Levocetirizina diclorhidrato 2.5 mg

69

2.08

1.02

0.82

(0.58, 1.06)

<0.001

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

62

2.07

0.92

0.91

(0.66, 1.16)

<0.001

Levocetirizina diclorhidrato 10 mg

55

2.04

0.73

1.11

(0.85, 1.37)

<0.001

Placebo

60

2.25

1.84

Ensayo de Urticaria Idiopática Crónica – Puntuación de severidad del prurito reflexivo

Levocetirizina diclorhidrato 5 mg

80

2.07

0.94

0.62

(0.38, 0.86)

<0.001

Placebo

82

2.06

1.56

Pacientes pediátricos: No existen ensayos clínicos de eficacia en pacientes pediátricos con urticaria idiopática crónica (véase Uso en poblaciones específicas)


TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con levocetirizina. Sin embargo, la evaluación de los estudios de carcinogenicidad con cetirizina son relevantes para la determinación del potencial carcinogénico de levocetirizina. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años, en ratas, la cetirizina no fue carcinogénica en dosis dietéticas de hasta 20 mg/kg (aproximadamente 15 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 10 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad y aproximadamente 15 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad en una base de mg/m2). En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, la cetirizina causó un aumento en la incidencia de tumores hepáticos benignos en machos a una dosis diaria de 16 mg/kg (aproximadamente 6 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima diaria recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente 6 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad en una base de m/mg2). No se observó aumento de la incidencia de tumores benignos en una dosis diaria de 4 mg/kg (aproximadamente 2 veces la dosis diaria oral en adultos, lo que equivale a la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad y aproximadamente 2 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad en una base de mg/m2). La importancia clínica de estos hallazgos durante el uso a largo plazo de levocetirizina diclorhidrato no se conoce.

La levocetirizina no fue mutagénica en el test de Ames, y no fue clastogénica en el ensayo de linfocitos humanos, el ensayo de linfoma de ratón, y en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

En un estudio de fertilidad y reproductivo general en ratones, la cetirizina no afectó la fertilidad en una dosis oral de 64 mg/kg (aproximadamente 25 veces la dosis oral diaria recomendada en adultos sobre una base de mg/m²).

Toxicología:

• Estudios de toxicología reproductiva: En ratas y conejos, levocetirizina no fue teratogénico a dosis orales de hasta 200 y 120 mg/kg, respectivamente, (aproximadamente 320 y 390, respectivamente, veces la dosis oral diaria máxima en adultos recomendaron en una base de mg/m2).

• En los ratones, la cetirizina causó el aumento de peso retardado de las crías durante la lactancia a una dosis oral en dosis de 96 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos en una base de mg/m2).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Somnolencia: En ensayos clínicos la aparición de somnolencia, fatiga, y astenia ha sido reportada en algunos pacientes en tratamiento con levocetirizina diclorhidrato. Los pacientes deben ser advertidos de no tomarlo cuando participen en ocupaciones peligrosas que requieren alerta mental completa, y la coordinación motora, como utilizar maquinaria o conducir un vehículo de motor después de la ingestión de levocetirizina diclorhidrato. El uso concurrente de levocetirizina diclorhidrato con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central se debe evitar porque pueden producirse reducciones adicionales en el estado de alerta y el deterioro adicional del rendimiento del sistema nervioso central.

Retención urinaria: La retención urinaria se ha reportado después de la comercialización con levocetirizina diclorhidrato. Levocetirizina diclorhidrato se debe utilizar con precaución en pacientes con factores predisponentes a la retención urinaria (por ejemplo, lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática) ya que levocetirizina diclorhidrato puede aumentar el riesgo de retención urinaria. Suspenda levocetirizina diclorhidrato si se produce retención urinaria.

Informe a su médico o farmacéutico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

DEGRALER® está disponible como jarabe de 2.5 mg/5 ml. DEGRALER® puede tomarse sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Adultos y niños de 12 años de edad y mayores: La dosis recomendada de DEGRALER® es de 5 mg (2 cucharaditas [10 ml] de jarabe) una vez al día por la noche. Algunos pacientes pueden ser controlados adecuadamente con 2.5 mg (1 cucharadita [5 ml] de Jarabe) una vez al día por la noche.

Niños de 6 a 11 años de edad: La dosis recomendada de DEGRALER® es de 2.5 mg (1 cucharadita [5 ml] de jarabe) una vez al día por la noche. La dosis de 2.5 mg no debe superarse porque la exposición sistémica con 5 mg es aproximadamente el doble de la de los adultos.

Niños de 6 meses a 5 años de edad: La dosis inicial recomendada de 1.25 mg DEGRALER® es (1/2 cucharadita (2.5 ml) de jarabe) una vez al día por la noche. La dosis de 1.25 mg una vez al día no debe ser superada en base a la exposición comparable para adultos que recibieron 5 mg.

Ajuste de la dosis en insuficiencia renal y hepática: En adultos y niños de 12 años de edad y mayores con:

• Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CL CR] = 50-80 ml/min): una dosis de 2.5 mg se recomienda una vez al día;

• Insuficiencia renal moderada (CL CR = 30-50 ml/min): una dosis unitaria de 2.5 mg se recomienda cada dos días;

• Insuficiencia renal grave (CL CR = 10-30 ml/min): se recomienda una dosis de 2.5 mg dos veces por semana (administrado una vez cada 3-4 días);

• Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CL CR <10 ml/min) y en pacientes sometidos a hemodiálisis no deben recibir DEGRALER®.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática únicamente. En pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal, se recomienda el ajuste de la dosis.


USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: Embarazo categoría B.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, levocetirizina diclorhidrato debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Efectos teratogénicos: En ratas y conejos, levocetirizina no fue teratogénico a dosis orales de aproximadamente 320 y 390, respectivamente, veces de la dosis oral diaria máxima en adultos recomendados en base a mg/m2.

Madres lactantes: No se han llevado a cabo estudios en animales peri y post-natal con levocetirizina. En ratones, la cetirizina causó el aumento de peso retardado de las crías durante la lactancia a una dosis oral de dosis que fueron aproximadamente 40 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m2. Los estudios en perros beagle indicaron que aproximadamente el 3% de la dosis de la cetirizina se excreta en la leche. La cetirizina se ha informado de que se excreta en la leche materna humana. Debido a que también se espera que la levocetirizina se excreta en la leche materna, no se recomienda el uso de levocetirizina diclorhidrato en las madres lactantes.

Uso pediátrico: La dosis recomendada de levocetirizina diclorhidrato para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas no complicadas de la urticaria idiopática crónica en pacientes de 6 meses a 17 años de edad se basa en la extrapolación de la eficacia de los adultos de 18 años de edad y mayores.

La dosis recomendada de levocetirizina diclorhidrato en pacientes de 6 meses a 11 años de edad para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica perenne y urticaria idiopática crónica y en pacientes de 2 a 11 años de edad para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica estacional se basa en comparaciones de un estudio cruzado de la exposición sistémica de levocetirizina diclorhidrato en adultos y pacientes pediátricos y en el perfil de seguridad de levocetirizina diclorhidrato en pacientes adultos y pediátricos, tanto en dosis iguales o superiores a la dosis recomendada para los pacientes de 6 meses a 11 años de edad.

La seguridad de levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día se evaluó en 243 pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad en dos ensayos clínicos controlados con placebo de 4 y 6 semanas. La seguridad de levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg dos veces al día fue evaluada en un ensayo clínico de 2 semanas en 114 pacientes pediátricos de 1 a 5 años de edad y la seguridad de levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día fue evaluada en un ensayo clínico de 2 semanas en 45 pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de edad.

La eficacia de levocetirizina diclorhidrato 1.25 mg una vez al día (de 6 meses a 5 años de edad) y 2.5 mg una vez al día (6 a 11 años de edad) para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne y la urticaria idiopática crónica es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada de levocetirizina diclorhidrato 5 mg una vez al día en pacientes de 12 años de edad y mayores sobre la base de la comparación farmacocinética entre adultos y niños.

Las comparaciones entre los estudios indican que la administración de una dosis de 5 mg de levocetirizina diclorhidrato a pacientes con rinitis 6 a 12 años de edad pediátricos alérgica estacional dio como resultado aproximadamente 2 veces la exposición sistémica (AUC) observada cuando se administró 5 mg de levocetirizina diclorhidrato a adultos sanos. Por lo tanto, en los niños de 6 a 11 años de edad la dosis recomendada de 2.5 mg una vez al día no debe ser sobrepasada. En un estudio de farmacocinética de la población la administración de 1.25 mg una vez al día en niños de 6 meses a 5 años de edad dio lugar a una exposición sistémica comparable a 5 mg una vez al día en adultos.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de levocetirizina diclorhidrato para cada indicación aprobada no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos.

Insuficiencia renal: Levocetirizina diclorhidrato se sabe que se excreta principalmente por el riñón y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener disminución de la función renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y puede ser útil para controlar la función renal.

Insuficiencia hepática: Como levocetirizina se excreta principalmente sin cambios por los riñones, es poco probable que la depuración de la levocetirizina se reduzca significativamente en los pacientes con insuficiencia hepática únicamente.

SOBREDOSIS

La sobredosis se ha reportado con levocetirizina diclorhidrato.

Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos y en un principio la agitación y la inquietud, seguido de somnolencia en niños. No existe un antídoto específico conocido para levocetirizina diclorhidrato. En caso de sobredosis se producen, se recomienda el tratamiento sintomático o de apoyo. Levocetirizina diclorhidrato no se elimina de manera efectiva por diálisis y la diálisis será ineficaz a menos que un agente dializable se haya ingerido en forma concomitante.

La dosis oral aguda máxima no letal de levocetirizina fue de 240 mg/dosis oral diaria kg en ratones (aproximadamente 190 veces el máximo recomendado en los adultos, aproximadamente 230 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente 180 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad sobre una base de mg/m2). En ratas, la dosis oral no letal máxima fue de 240 mg/kg (aproximadamente 390 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 460 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente a 370 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad en una base de mg/m2).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: La levocetirizina, el enantiómero activo de la cetirizina, es un antihistamínico; sus principales efectos están mediados a través de la inhibición selectiva de los receptores H1. La actividad antihistamínica de levocetirizina se ha documentado en una variedad de modelos animales y humanos. Los estudios in vitro de unión revelaron que la levocetirizina tiene una afinidad por el receptor H1 humano 2 veces mayor que la de la cetirizina (Ki = 3 nmol/L vs. 6 nmol/L, respectivamente). La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

Farmacodinamia: Los estudios realizados en sujetos sanos adultos mostraron que levocetirizina a dosis de 2.5 mg y 5 mg inhibió la roncha y eritema de la piel causada por la inyección intradérmica de histamina. En contraste, la dextrocetirizina exhibió ningún cambio claro en la inhibición de la roncha y reacción de llamarada. La levocetirizina a una dosis de 5 mg inhibió la roncha y eritema causados por la inyección intradérmica de histamina en 14 sujetos pediátricos (entre 6 y 11 años) y la actividad persistió durante al menos 24 horas. La relevancia clínica de las pruebas cutáneas de histamina es desconocida.

Un estudio QT/QTc usando una dosis única de 30 mg de levocetirizina no demostró un efecto sobre el intervalo QTc. Mientras que una sola dosis de levocetirizina no tuvo ningún efecto, los efectos de levocetirizina no pueden ser en estado estacionario después de una sola dosis. El efecto de levocetirizina sobre el intervalo QTc después de la administración de dosis múltiple es desconocida. No se espera que la levocetirizina tenga efectos en QT/QTc debido a los resultados de los estudios de QTc con cetirizina y la larga historia posterior a la comercialización de la cetirizina, sin informes de prolongación del intervalo QT.

Farmacocinética: La levocetirizina exhibió una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica en sujetos sanos adultos.

Absorción: La levocetirizina es rápida y extensamente absorbida tras la administración oral. En los adultos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 0,9 horas después de la administración. La relación de acumulación después de la administración oral diaria es de 1.12 con el estado de equilibrio alcanzado después de 2 días. Las concentraciones máximas suelen ser 270 ng/ml y 308 ng/ml después de una dosis de 5 mg única y repetida una vez al día, respectivamente. Los alimentos no tienen efecto sobre el alcance de la exposición (AUC) del Jarabe de la levocetirizina, pero el Tmax se retrasó por alrededor de 1.25 horas, y la Cmax se redujo en aproximadamente en un 36% después de la administración con una comida rica en grasas; por lo tanto, levocetirizina se puede administrar con o sin alimentos.

Una dosis de 5 mg (10 ml) de jarabe de levocetirizina diclorhidrato es bioequivalente a una dosis de 5 mg de levocetirizina diclorhidrato en comprimido. Después de la administración oral de una dosis de 5 mg de levocetirizina diclorhidrato jarabe a sujetos adultos sanos, las concentraciones plasmáticas picos medias se lograron después de la dosis en aproximadamente 0.5 horas.

Distribución: La unión a proteína plasmática media de levocetirizina in vitro varió desde 91 hasta 92%, independiente de la concentración en el intervalo de 90 a 5000 ng/mL, que incluye los niveles plasmáticos terapéuticos observados. Tras la administración oral, el volumen aparente medio de distribución es aproximadamente 0.4 L/kg, representativo de la distribución en el agua corporal total.

Metabolismo: El grado de metabolismo de levocetirizina en humanos es menos de 14% de la dosis y se espera, por tanto, que las diferencias resultantes de polimorfismo genético o la ingesta concomitante de inhibidores de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos sean insignificantes.

Las vías metabólicas incluyen la oxidación aromática, N-y O-desalquilación, y la conjugación de taurina. Vías de desalquilación están mediados principalmente por el CYP 3A4, mientras que la oxidación aromática involucra isoformas CYP múltiples y/o no identificadas.

Eliminación: La vida media plasmática en sujetos sanos adultos fue de aproximadamente 8 a 9 horas después de la administración de comprimidos orales y jarabe, y el aclaramiento total oral medio del cuerpo para levocetirizina fue de aproximadamente 0.63 ml/kg/min. La principal vía de excreción de levocetirizina y sus metabolitos es a través de la orina, lo que representa una media de 85.4% de la dosis. La excreción por vía fecal representa sólo el 12.9% de la dosis. La levocetirizina se excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa. El aclaramiento renal de la levocetirizina se correlaciona con el de la depuración de creatinina. En los pacientes con insuficiencia renal el aclaramiento de levocetirizina se reduce.

Estudios de interacción de drogas: Los datos in vitro sobre la interacción metabólica indican que la levocetirizina es poco probable que produzca, o sea objeto de interacciones metabólicas. La levocetirizina en concentraciones muy por encima del nivel de Cmax logrado dentro de los rangos de dosis terapéutica no es un inhibidor de isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2A1, 2D6, 2E1 y 3A4, y no es un inductor de las isoenzimas UGT1A o CYP 1A2, 2C9 y 3A4.

Estudios in vitro formales de interacción de fármacos no se han realizado con levocetirizina. Los estudios se han realizado con la cetirizina racémica.

Pacientes pediátricos: Los datos de un estudio de farmacocinética pediátrica con la administración oral de una dosis única de 5 mg de levocetirizina en 14 niños de edades entre 6 y 11 años con peso corporal que oscila entre 20 y 40 kg muestran que la Cmax y los valores de AUC son aproximadamente 2 veces mayor que la reportada en adultos sanos de una comparación entre el estudio. La media de Cmax fue de 450 ng/ml, que se producen en un tiempo medio de 1.2 horas, normalizado para el peso, el aclaramiento corporal total fue 30% mayor y la vida media de eliminación de 24% más corto en esta población pediátrica que en los adultos.

Estudios farmacocinéticos dedicados no se han realizado en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Un análisis retrospectivo de farmacocinética poblacional se llevó a cabo en 324 sujetos (181 niños de 1 a 5 años de edad, 18 niños de 6 a 11 años de edad, y 124 adultos de 18 a 55 años de edad) que recibieron dosis únicas o múltiples de levocetirizina que van desde 1.25 mg a 30 mg. Los datos generados a partir de este análisis indican que la administración de 1.25 mg una vez al día para niños de 6 meses a 5 años de edad resulta en concentraciones plasmáticas similares a las de los adultos que recibieron 5 mg una vez al día.

Pacientes geriátricos: Los datos farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada son limitados. Tras la administración oral repetida una vez al día de 30 mg de levocetirizina durante 6 días en 9 sujetos de edad avanzada (65-74 años de edad), el aclaramiento corporal total fue de aproximadamente un 33% menor en comparación con la de los adultos más jóvenes. La disposición de la cetirizina racémica ha demostrado ser dependiente de la función renal en lugar de en la edad. Este hallazgo también sería aplicable a la levocetirizina, ya que la cetirizina y levocetirizina se excretan predominantemente en la orina. Por lo tanto, la dosis de levocetirizina debe ajustarse de acuerdo con la función renal en pacientes de edad avanzada.

Género: Resultados farmacocinéticos de 77 pacientes (40 hombres, 37 mujeres) fueron evaluados para el efecto potencial del género. La vida media fue ligeramente menor en las mujeres (7,08 ± 1,72 h) que en hombres (8,62 ± 1,84 h); sin embargo, el aclaramiento oral ajustado al peso corporal en las mujeres (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) parece ser similar a la de los hombres (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Las mismas dosis diarias e intervalos de dosificación son aplicables para los hombres y las mujeres con función renal normal.

Raza: El efecto de la raza sobre la levocetirizina no se ha estudiado. Como levocetirizina se excreta principalmente por vía renal, y no existen diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se espera que las características farmacocinéticas de la levocetirizina sean diferentes a través de las razas. No se han observado diferencias relacionadas con la raza en la cinética de cetirizina racémica.

Insuficiencia renal: La exposición a levocetirizina (AUC) exhibió aumento 1.8-, 3.2-, 4.3-, y 5.7 veces en pacientes con enfermedad renal leve, moderada, severa, insuficiencia renal, y en fase terminal, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los aumentos correspondientes de las estimaciones de vida media fueron 1.4-, 2.0-, 2.9-, y 4 veces, respectivamente.

El aclaramiento corporal total de levocetirizina después de la dosificación oral se correlacionó con el aclaramiento de creatinina y se redujo progresivamente en base a la gravedad de la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda ajustar los intervalos de dosis y dosis de levocetirizina basado en el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa. En pacientes con enfermedad renal en fase terminal (CLCR <10 ml/min) la levocetirizina está contraindicada. La cantidad de levocetirizina eliminada durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas fue <10%.

La dosis de levocetirizina diclorhidrato debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal leve. Tanto la dosis y frecuencia de administración deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Insuficiencia hepática: Levocetirizina diclorhidrato no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se encontró que la eliminación no renal (indicativo de la contribución hepática) constituye alrededor del 28% del aclaramiento corporal total en adultos sanos después de la administración oral.

Como levocetirizina se excreta principalmente sin cambios por el riñón, es poco probable que la liquidación de la levocetirizina se redujo significativamente en los pacientes con insuficiencia hepática únicamente.