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Bandera Perú
DARUNA Tabletas recubiertas
Marca

DARUNA

Sustancias

DARUNAVIR

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas recubiertas

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Darunavir base 300 mg

(Como darunavir etanolato 325.240 mg)

Excipientes c.s.p. 1 tableta recubierta

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección Lista de excipientes.


FORMA FARMACÉUTICA:

Tableta recubierta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Darunavir, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Darunavir 300 mg tableta recubierta puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas:

• Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con tratamiento antirretroviral (TAR), incluyendo aquellos que han sido ampliamente pretratados.

• Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso.

Antes de iniciar el tratamiento con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de darunavir debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).


ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Antivirales para uso sistémico.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, opadry blanco, alcohol, agua purificada.

Incompatibilidades: No procede.

Período de validez: Consumir antes de la fecha indicada en el envase.

Precauciones especiales de conservación: Conservar a temperatura no mayor a 30 °C.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: De acuerdo con las normativas locales.

EUROFARMA PERÚ S.A.C.

Av. Bolivia 1161 – Lima 05

Telf.: 610-3100

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

La combinación de rifampicina y darunavir junto con dosis bajas de ritonavir.

La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir junto con principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos incluyen p.ej.:

• Alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)

• Amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos)

• Astemizol, terfenadina (antihistamínicos)

• Colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática (antigotoso)

• Derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

• Cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)

• Pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos)

• Triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral)

• Sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo (inhibidores de PDE-5)

• Simvastatina y lovastatina (inhibidores de la hmg-coa reductasa)

• Ticagrelor (antiagregante plaquetario)

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia: No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben darunavir.

Fertilidad: No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La influencia de darunavir en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente

Herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuente

Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia

Rara

Aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuente

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

Poco frecuente

Hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante de la tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia

Poco frecuente

Gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Insomnio

Poco frecuente

Depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

Rara

Estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Cefalea, neuropatía periférica, mareos

Poco frecuente

Letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

Rara

Síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

Poco frecuente

Hiperemia conjuntival, xeroftalmía

Rara

Alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuente

Vértigo

Trastornos cardiacos

Poco frecuente

Infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

Rara

Infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

Poco frecuente

Hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente

Disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

Rara

Rinorrea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Diarrea

Frecuente

Vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

Poco frecuente

Pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

Rara

Estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

Frecuente

Aumento de la alanina aminotransferasa

Poco frecuente

Hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente

Exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

Poco frecuente

Angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

Raros

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

No conocida

Necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuente

Mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

Rara

Rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuente

Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

Rara

Disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuente

Disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente

Astenia, fatiga

Poco frecuente

Pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

Rara

Escalofríos, sensación anormal, xerosis

Descripción de algunas reacciones adversas:

Exantema: En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con darunavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Alteraciones musculoesqueléticas: Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Hemorragia en pacientes hemofílicos: Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Población pediátrica: La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

• 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron tabletas de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

• 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

• 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron tabletas de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales:

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C: Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de salud a notificar las sospechas de reacciones adversas.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir: Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).

La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de interacciones: La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.

Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración. Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta

Antirretrovirales del VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 32%

Dolutegravir C24h 38%

Dolutegravir Cmax 11%

Darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

Elvitegravir

Elvitegravir AUC ↔

Elvitegravir Cmin

Elvitegravir Cmax

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin 17%

Darunavir Cmax

Cuando se utiliza darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de 600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. DARUNAVIR administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina 400 mg una vez al día

Didanosina AUC ↓ 9%

Didanosina Cmin ND

Didanosina Cmax ↓ 16%

Darunavir AUC

Darunavir Cmin

Darunavir Cmax

La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis.

Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de darunavir/ritonavir con alimentos.

Tenofovir disoproxil fumarato

300 mg una vez al día

Tenofovir AUC ↑ 22%

Tenofovir Cmin 37%

Tenofovir Cmax ↑ 24%

#Darunavir AUC ↑ 21%

#Darunavir Cmin ↑ 24%

#Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la función renal cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

Efavirenz AUC ↑ 21%

Efavirenz Cmin ↑ 17%

Efavirenz Cmax ↑ 15%

#Darunavir AUC ↓ 13%

#Darunavir Cmin ↓ 31%

#Darunavir Cmax ↓ 15%

(↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día.

Etravirina

100 mg dos veces al día

Etravirina AUC ↓ 37%

Etravirina Cmin ↓ 49%

Etravirina Cmax ↓ 32%

Darunavir AUC ↑ 15%

Darunavir Cmin

Darunavir Cmax

La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

Nevirapina AUC ↑ 27%

Nevirapina Cmin ↑ 47%

Nevirapina Cmax ↑ 18%

#Darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de darunavir administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

Rilpivirina AUC ↑ 130%

Rilpivirina Cmin ↑ 178%

Rilpivirina Cmax ↑ 79%

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax

La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración de forma conjunta adicional de dosis bajas de ritonavir

Atazanavir

300 mg una vez al día

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir Cmin ↑ 52%

Atazanavir Cmax ↓ 11%

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir Cmin

#Darunavir Cmax

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

Indinavir AUC ↑ 23%

Indinavir Cmin ↑ 125%

Indinavir Cmax

#Darunavir AUC ↑ 24%

#Darunavir Cmin ↑ 44%

#Darunavir Cmax ↑ 11%

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#Darunavir AUC ↓ 26%

#Darunavir Cmin ↓ 42%

#Darunavir Cmax ↓ 17%

Saquinavir AUC ↓ 6%

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

Lopinavir AUC ↑ 9%

Lopinavir Cmin ↑ 23%

Lopinavir Cmax ↓ 2%

Darunavir AUC ↓ 38%‡

Darunavir Cmin ↓ 51%‡

Darunavir Cmax ↓ 21%‡

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir Cmin ↑ 13%

Lopinavir Cmax ↑ 11%

Darunavir AUC 41%

Darunavir Cmin ↓ 55%

Darunavir Cmax ↓ 21%

basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada.

Antagonistas del CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

Maraviroc AUC ↑ 305%

Maraviroc Cmin ND

Maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir, ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con darunavir con dosis bajas de ritonavir.

Anestésicos

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo está mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

El uso concomitante de darunavir y dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

Antianginosos/antiarrítmicos

Disopiramida

Flecainida

Mexiletina

Propafenona

Amiodarona

Bepridilo

Dronedarona

Lidocaína (sistémica)

Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que DARUNAVIR aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos.

(inhibición CYP3A)

Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con darunavir con dosis bajas de ritonavir.

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Antibióticos

Claritromicina

500 mg dos veces al día

Claritromicina AUC ↑ 57%

Claritromicina Cmin ↑ 174%

Claritromicina Cmax ↑ 26%

#Darunavir AUC ↓ 13%

#Darunavir Cmin ↑ 1%

#Darunavir Cmax ↓ 17%

Las concentraciones del metabolito 14-OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con darunavir/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Anticoagulantes

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de forma conjunta de darunavir con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante.

(inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Antiepilépticos

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas CYP450)

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

Carbamazepina AUC ↑ 45%

Carbamazepina Cmin ↑ 54%

Carbamazepina Cmax ↑ 43%

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↓ 15%

Darunavir Cmax

No se recomienda ningún ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de darunavir/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

Antidepresivos

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amitriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodona

Paroxetina AUC ↓ 39%

Paroxetina Cmin ↓ 37%

Paroxetina Cmax ↓ 36%

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir Cmin

#Darunavir Cmax

Sertralina AUC ↓ 49%

Sertralina Cmin ↓ 49%

Sertralina Cmax ↓ 44%

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir Cmin ↓ 6%

#Darunavir Cmax

El uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos antidepresivos pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A

Si los antidepresivos se administran junto con darunavir con dosis bajas de ritonavir, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con darunavir con dosis bajas de ritonavir se debe vigilar la respuesta del antidepresivo.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente darunavir con dosis bajas de ritonavir con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.

Antimicóticos

Voriconazol

(inducción de las enzimas CYP450)

No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

Voriconazol no se debe combinar con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

Ketoconazol AUC ↑ 212%

Ketoconazol Cmin ↑ 868%

Ketoconazol Cmax 111%

#Darunavir AUC ↑ 42%

#Darunavir Cmin ↑ 73%

#Darunavir Cmax ↑ 21%

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.

Posaconazol

No se ha estudiado. Darunavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol puede aumentar las concentraciones de darunavir.

(inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución y vigilancia clínica.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de itraconazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de itraconazol pueden estar aumentadas por la administración de forma conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir.

darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.

Medicamentos antigota

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. No se debe administrar colchicina con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Antimaláricos

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

Artemeter AUC ↓ 16%

Artemeter Cmin

Artemeter Cmax 18%

Dihidroartemisinina AUC ↓ 18%

Dihidroartemisinina Cmin

Dihidroartemisinina Cmax ↓ 18%

Lumefantrina AUC ↑ 175%

Lumefantrina Cmin ↑ 126%

Lumefantrina Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax

La combinación de darunavir y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

Antimicobacterianos

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y darunavir con dosis bajas de ritonavir no está recomendada.

La combinación de rifampicina y darunavir junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Rifabutina

150 mg días alternos

Rifabutina AUC** ↑ 55%

Rifabutina Cmin** ↑ ND

Rifabutina Cmax** ↔

Darunavir AUC 53%

Darunavir Cmin ↑ 68%

Darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró darunavir junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para darunavir/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día.

Antineoplásicos

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos.

(inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que darunavir con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con darunavir con dosis bajas de ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Antiagregante plaquetario

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de forma conjunta con darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir con ticagrelor está contraindicada.

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

Antipsicóticos/neurolépticos

Quetiapina

Debido a que darunavir inhibe el CYP3A, es esperable que las concentraciones de los antipsicóticos/neurolépticos aumenten.

La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma.

Risperidona

Tioridazina

Pimozida

Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos.

(inhibición de CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con darunavir administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir

Está contraindicada la administración concomitante de DARUNAVIR con dosis bajas de ritonavir y pimozida o sertindol..

ß-bloqueantes

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos ß-bloqueantes.

(inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con ß-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del ß-bloqueante.

Bloqueantes de los canales de calcio

Amlodipino

Diltiazem

Felodipino

Nicardipino

Nifedipino

Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio.

(inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con darunavir con dosis bajas de ritonavir.

Corticoesteroides

Fluticasona

Budesonida

En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal; esto también puede ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía P4503A, por ejemplo budesonida. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

No se recomienda la administración concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de los efectos sistémicos producidos por los corticoides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con una supervisión cuidadosa de los efectos sistémicos y locales o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A (por ejemplo beclometasona). Además, en caso de retirada de los glucocorticoides, la reducción progresiva de la dosis debería ser realizada durante un periodo largo.

Dexametasona (por vía sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona por vía sistémica y darunavir coadministrada con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución.

Prednisona

No se ha estudiado. Darunavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de prednisona. (inhibición de CYP3A)

El uso concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y prednisona puede aumentar el riesgo de desarrollo de efectos sistémicos corticoesteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y la supresión adrenal. Se recomienda una vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con dosis bajas de ritonavir con corticoesteroides.

Antagonistas del receptor de la endotelina

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con darunavir y dosis bajas de ritonavir.

Virus de la hepatitis c (vhc) antivirales de acción directa

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

Telaprevir AUC 35%

Telaprevir Cmin 32%

Telaprevir Cmax ↓ 36%

Darunavir AUC 12 h ↓ 40%

Darunavir Cmin ↓ 42%

Darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

Boceprevir AUC ↓ 32%

Boceprevir Cmin 35%

Boceprevir Cmax ↓ 25%

Darunavir AUC ↓ 44%

Darunavir Cmin ↓ 59%

Darunavir Cmax 36%

No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

Simeprevir

Simeprevir AUC ↑ 159%

Simeprevir Cmin 358%

Simeprevir Cmax ↑ 79%

Darunavir AUC ↑ 18%

Darunavir Cmin 31%

Darunavir Cmax

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir con dosis bajas de ritonavir y simeprevir.

Productos de fitoterapia

Hipérico

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir.

(inducción del CYP450)

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver Contraindicaciones). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

Inhibidores de la HMG CO-A reductasa

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver Contraindicaciones).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

Atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

Atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces

Atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#Darunavir

Si se desea administrar atorvastatina junto a darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

Dosis única de 40 mg

Pravastatina AUC ↑ 81%¶

Pravastatina Cmin ND

Pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado de sujetos

Cuando se requiera administrar de forma conjunta pravastatina con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

Rosuvastatina AUC ↑ 48%¦

Rosuvastatina Cmax ↑ 144%¦

¦ en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Antagonistas del receptor H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#Darunavir AUC

#Darunavir Cmin

#Darunavir Cmax

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

Inmunosupresores

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición CYP3A)

En caso de administración de forma conjunta administrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado.

Beta- agonistas inhalados

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

Analgésicos narcóticos / tratamiento de la dependencia a los opiáceos

Metadona

Dosis única de entre 55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15%

R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con darunavir/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

Buprenorfina AUC ↓ 11%

Buprenorfina Cmin

Buprenorfina Cmax ↓ 8%

Norbuprenorfina AUC 46%

Norbuprenorfina Cmin 71%

Norbuprenorfina Cmax ↑ 36%

Naloxona AUC ↔

Naloxona Cmin ND

Naloxona Cmax

No ha sido establecida la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con darunavir/ritonavir, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

Anticonceptivos estrogénicos

Etinilestradiol

Noretindrona

35 µg/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62%

etinilestradiol Cmax 32%

noretindrona AUC ↓ 14%

noretindrona Cmin ↓ 30%

noretindrona Cmax

Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la disfunción eréctil

Avanafilo

Sildenafilo

Tadalafilo

Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con darunavir y una dosis baja de ritonavir.

La combinación de avanafilo y darunavir con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver Contraindicaciones).

La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con darunavir y dosis bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de darunavir con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver Contraindicaciones). No se recomienda la co-administración de tadalafilo con darunavir y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol

20 mg una vez al día

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir Cmin

#Darunavir Cmax

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

Sedantes/hipnóticos

Buspirona

Clorazepato

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zolpidem

Midazolam

No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con darunavir/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

En base a los datos de otros inhibidores de CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Si darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumente de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. Darunavir con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam.

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con midazolam administrado por vía oral (ver Contraindicaciones); por otro lado, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir y midazolam parenteral.

Si darunavir con dosis bajas de ritonavir se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

Darunavir sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético.

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección Posología y forma de administración, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácida. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácida.

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día: Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/mL o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/L. No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con ≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Población pediátrica: No se recomienda el uso de darunavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso.

Embarazo: Se debe utilizar darunavir durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir.

Población de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de darunavir en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones.

Exantemas cutáneos graves: Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El tratamiento con darunavir/ritonavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en darunavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir.

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. Darunavir se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad: Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar darunavir. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con darunavir/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con darunavir/ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan darunavir/ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes:

Insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de darunavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, darunavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, darunavir se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Insuficiencia renal: No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología.

Pacientes hemofílicos: Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis: Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Interacciones con otros medicamentos: Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el resumen de las características del producto de darunavir 75 mg, 150 mg o 600 mg que puedan estar disponibles en el mercado.

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

Posología: Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con darunavir.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR: La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimentos. Darunavir 300 mg tableta recubierta se puede usar para obtener la pauta posológica de 600 mg dos veces al día.

El uso de tabletas de 75 mg y 150 mg (que puedan estar disponibles en el mercado) para alcanzar la dosis recomendada es apropiado cuando hay una posibilidad de hipersensibilidad frente a algún componente específico, o dificultad para tragar las tabletas de 300 mg.

Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/L (ver el Resumen de las características del producto de darunavir 400 mg y 800 mg que puedan estar disponibles en el mercado).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve) :

Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las características del producto de darunavir 400 mg y 800 mg tableta recubierta que puedan estar disponibles en el mercado.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso).

La dosis de darunavir y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente.

Dosis recomendada de tabletas recubiertas de DARUNAVIR y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

≥ 15 kg a < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

≥ 30 kg a < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

a Solución oral de ritonavir: 80 mg/mL

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 a 17 años de edad y un peso de al menos 15 kg): Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de darunavir dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento.

Se puede utilizar una pauta posológica de darunavir administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La dosis recomendada de darunavir con dosis bajas de ritonavir para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal. La dosis para adultos de darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) se puede usar en pacientes pediátricos de 40 kg o más.

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a 17 años) para tabletas recubiertas de darunavir y ritonavira

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg a < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

375 mg darunavir/50 mg ritonavir dos veces al día

≥ 30 kg a < 40 kg

675 mg Darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

450 mg darunavir/60 mg ritonavir dos veces al día

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día

600 mg darunavir/100 mg ritonavir dos veces al día

a Solución oral de ritonavir: 80 mg/mL

En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de darunavir/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.

Cuando hay posibilidad de hipersensibilidad a componentes específicos podría ser apropiado el uso sólo de tabletas de 75 mg y 150 mg o de la suspensión oral de 100 mg/mL, que puedan estar disponibles en el mercado, para conseguir la dosis recomendada de darunavir.

Recomendación sobre dosis omitidas: Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de darunavir y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de darunavir y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.

Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas.

Poblaciones especiales:

Población de edad avanzada: En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad darunavir se debe usar con cuidado.

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, DARUNAVIR se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar darunavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos: Darunavir/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes.

Darunavir/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de seguridad.

Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con darunavir 800 mg una vez al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron darunavir 800 mg una vez al día. En consecuencia, dado que también se ha registrado darunavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/L, la misma indicación de darunavir una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos 15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto: No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Darunavir se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo.

Forma de administración: Se indicará a los pacientes que tomen darunavir con dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir.

SOBREDOSIS:

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en tabletas de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis de darunavir. El tratamiento de la sobredosis de darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.

También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO:

DARUNA® 300 mg Tableta recubierta.