COMPOSICIÓN:

Cada 0.5 mL de SUSPENSIÓN INYECTABLE contiene:

Acetato de medroxiprogesterona 25 mg

Cipionato de estradiol 5 mg

Excipientes c.s.p 0.5 ml

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción

La combinación de acetato de medroxiprogesterona y cipionato de estradiol cuando se administra cada mes a la dosis recomendada, inhibe la secreción de gonadotropinas, la cual previene la maduración folicular y la ovulación.

Aunque el mecanismo primario de esta acción es la inhibición de la ovulación, otros posibles mecanismos de acción incluyen el engrosamiento y una reducción en el volumen del moco cervical (que disminuyen la penetración de los espermatozoides) y el adelgazamiento del endometrio (que puede reducir la probabilidad de implantación).

Absorción

La absorción del acetato de medroxiprogesterona (MPA) y 17 b-estradiol (E2) en el sitio de inyección se prolonga después de una inyección intramuscular. El momento de máxima concentración plasmática (Tmáx) se produce normalmente de 1 a 10 días después de la inyección de MPA y de 1 a 7 días después de la inyección para E2. Generalmente las concentraciones pico (Cmáx), se dan en el rango de 0,94 a 2,17 ng/mL para el MPA y 140 a 480 pg/mL para E2.

Efecto en el sitio de la inyección: La ABC0_28 (Área Bajo Curva de tiempo de 0 a 28 días) para los valores de MPA fueron estadísticamente significativamente altos, después de la inyección del anticonceptivo mensual MPA+E2C (medroxiprogesterona + cipionato de estradiol) en el brazo, en comparación con la cara anterior del muslo (aumento promedio fue de aproximadamente 25%). La Cmáx media de MPA fue mayor pero no estadísticamente significativa (incremento promedio de 6 a 12%) cuando la inyección anticonceptiva mensual de MPA+E2C se inyecta en el brazo, en comparación con la Cmáx observada después de la inyección en la cadera o la cara anterior del muslo; sin embargo, el promedio de la concentración mínima de MPA (Cmín) y las vidas medias fueron similares para los tres sitios de inyección. No se midieron las concentraciones de E2.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de MPA es en promedio de 86%. La unión de la MPA se produce principalmente a la albúmina sérica; y no a la globulina que está unida a las hormonas sexuales (SHBG). Los estrógenos circulan en la sangre unidos a la albúmina, SHBG, a 1-glicoproteinas, y transcortina.

El estradiol se une principalmente a SHBG y albúmina y aproximadamente el 3% queda remanente sin unirse. Los estrógenos sin unirse son conocidos por modular la respuesta farmacológica.

Metabolismo: El MPA se metaboliza extensamente. Su metabolismo implica principalmente la reducción del anillo A y/o reducción de la cadena lateral, la pérdida del grupo acetilo, hidroxilación en las posiciones 2 -, 6 -, y 21- o una combinación de estas posiciones, dando lugar a numerosos derivados. El E2C (Cipionato de Estradiol) sufre hidrólisis del éster después de la inyección intramuscular mensual, liberando a la matriz, el compuesto activo E2. El E2 liberado exógena o endógenamente se metaboliza principalmente a estrona y estriol, los cuales son metabolizados a sus formas sulfato y glucurónido.

Eliminación: Las concentraciones residuales de MPA al final de una inyección mensual son generalmente inferiores a 0,5 ng/mL, en consonancia con su vida media de eliminación aparente de 15 días. La mayoría de los metabolitos MPA son excretados en la orina como glucurónidos conjugados con sólo pequeñas cantidades excretadas como sulfatos. Tras la concentración máxima, los niveles séricos de E2 disminuyen típicamente a 100 pg/mL a los 14 días y son consistentes con la aparente vida media de eliminación de 7 a 8 días. Los metabolitos de estrógeno se excretan principalmente en la orina como glucurónidos y sulfatos.

Retorno de la ovulación: El retorno de la ovulación correlaciona en cierta medida con el ABC0_84 días de MPA. Además, el peso corporal y el sitio de la inyección afectan el ABC de MPA. Los valores de ABC0-28 son significativamente más altos cuando la inyección anticonceptiva mensual se inyecta en el brazo en comparación con la cara anterior del músculo y en mujeres con IMC (Índice de Masa Corporal) ~ 28 kg/m2 en comparación con aquellas con un IMC > 28 kg/m2. En consecuencia, el regreso de la ovulación puede retrasarse en mujeres con IMC s 28 kg/m2 que reciben una inyección en el brazo.

INDICACIONES Y USOS:

CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual está indicado para la prevención del embarazo.

La eficacia de CYCLOFÉMINA® depende de la adhesión a la pauta de dosificación recomendada (por ejemplo, inyecciones intramusculares cada 28 a 30 días, sin exceder los 33 días).

Para asegurarse de que CYCLOFÉMINA®, no se administra sin querer a una mujer embarazada, la primera inyección debe administrarse durante los primeros 5 días de un periodo menstrual normal.

CYCLOFÉMINA®, se debe administrar no antes de 4 semanas después del parto si no está amamantando o 6 semanas después del parto si se está dando de lactar.

CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA:

Anticonceptivo hormonal.

CONTRAINDICACIONES:

CYCLOFÉMINA® inyección anticonceptiva mensual no debe usarse en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones o circunstancias:

- Embarazo o sospecha de embarazo.

- Trombofleblitis o trastornos tromboembólicos.

- Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos

- Enfermedad vascular cerebral o enfermedad arterial coronaria.

- Sangrado genital anormal no diagnosticado.

- Disfunción o enfermedad hepática, como historia de adenoma o carcinoma hepático, historia de ictericia colestásica del embarazo o ictericia con uso previo de anticonceptivos hormonales incluyendo prurito severo de embarazo.

- Carcinoma de endometrio, de mama u otra neoplasia conocida o sospecha de neoplasias estrógenodependientes.

- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes contenidos en CYCLOFÉMINA®.

- Fumar en exceso tz 15 cigarrillos por día) y más de 35 años de edad.

- Hipertensión severa.

- Diabetes con afectación vascular.

- Dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales.

- Enfermedad valvular del corazón con complicaciones.

REACCIONES ADVERSAS

Se ha asociado un incremento del riesgo de las siguientes reacciones adversas graves con el uso de anticonceptivos hormonales combinados:

Tromboembolismo arterial, Hemorragia cerebral, Trombosis cerebral, Enfermedad vesicular, Adenoma hepático o tumor benigno de hígado, Hipertensión, Infarto de miocardio, Embolia pulmonar, Tromboflebitis.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en pacientes que recibieron este medicamento y se cree pueden estar relacionadas al medicamento:

Dolor abdominal, Acné, Alopecia, Amenorrea, Astenia, Dolor o sensibilidad en las mamas, Disminución de la libido, Depresión, Vértigo, Dismenorrea, Labilidad emocional, Agrandamiento del abdomen, Dolor de cabeza, Menorragia, Metrorragia, Náuseas, Nerviosismo, Moniliasis vaginal, Trastorno vulvovaginal, Aumento de peso.

Hay evidencia de una asociación entre las siguientes condiciones y el uso de anticonceptivos hormonales combinados; aunque son necesarios estudios adicionales confirmatorios:

Trombosis mesentérica y trombosis retina!.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en usuarias de anticonceptivos hormonales combinados y se cree están relacionados a este medicamento:

Reacción anafiláctica; Cambios en las mamas: crecimiento, secreción; Cambios cervicales; Ictericia colestásica, Cambios en la curvatura corneal (ej. Empinamiento), Disminución en la lactancia cuando se administra inmediatamente después del parto, Edema, Intolerancia a los lentes de contacto, Melasma que puede persistir, Migraña, Rash (alergia), Reducción de la tolerancia a los carbohidratos; Infertilidad temporal después de la interrupción del tratamiento y Pérdida de peso.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en usuarias de anticonceptivos hormonales combinados, y la asociación no ha sido confirmada o rechazada:

Síndrome de Budd-Chiari, Cataratas, Cambios en el apetito, Cambios en la libido, Colitis, Síndrome tipo cistitis, Eritema multiforme, Eritema nodoso, Síndrome urémico hemolítico, Erupciones hemorrágicas, Hirsutismo, Daño de la función renal, Síndrome premenstrual, Porfiria y Vaginitis.

Los eventos adversos más frecuentes (reportados en 1°/o o más pacientes) que causaron la interrupción del tratamiento en varios estudios en mujeres que usaron este medicamento fueron: Aumento de peso, Menorragia, Amenorrea, Metrorragia; Sangrado vaginal, Labilidad emocional, Acné, sensibilidad/dolor en las mamas, Dolor de cabeza, Dismenorrea, Náuseas y Depresión.

INTERACCIONES:

Efectos de otros fármacos sobre el acetato de medroxiorogesterona( MPA)

La Aminoglutetamida puede disminuir la concentración sérica de MPA. Las usuarias del medicamento, deben ser informadas de la posibilidad de disminución de la eficacia con el uso de este o cualquier otro fármaco relacionado.

Efectos de otros fármacos sobre los anticonceptivosh ormonales

Rifampicina: El metabolismo de algunos estrógenos sintéticos (por ejemplo, etinilestradiol) y progestinas (por ejemplo, noretindrona) se incrementa por la rifampicina. Se ha asociado una reducción de la efectividad anticonceptiva y un aumento de las irregularidades menstruales con el uso concomitante de rifampicina.

Anticonvulsivantes: Los anticonvulsivos como fenobarbital, fenitoína, y carbamazepina; han demostrado que aumentan el metabolismo de algunos estrógenos y progestinas sintéticas, lo cual podría resultar en una reducción de la efectividad anticonceptiva.

Antibióticos: Han sido reportados casos de embarazos durante el uso de anticonceptivos orales que fueron administrados en forma conjunta con antibióticos como la ampicilina, tetraciclina y griseofulvina; sin embargo, estudios de farmacocinética clínica no han demostrado ningún efecto consistente de los antibióticos (excepto rifampicina) sobre las concentraciones plasmáticas de los esteroides sintéticos.

Productos herbarios: Los productos herbarios que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede inducir a las enzimas hepáticas (citocromo P450) y al transportador de la glicoproteína-P y puede reducir la efectividad de los anticonceptivos esteroideos. Esto también puede dar lugar a un adelanto del sangrado.

Otros: El ácido ascórbico y el paracetamol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de algunos estrógenos sintéticos, posiblemente por inhibición de su conjugación. La reducción de la efectividad anticonceptiva y una mayor incidencia de irregularidades menstruales se han sugerido con fenilbutazona.

Efectos de los anticonceptivos hormonales combinados sobre otros fármacos

Los anticonceptivos hormonales combinados que contienen algunos estrógenos sintéticos (por ejemplo, etinilestradiol) pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos. Se ha reportado el aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, prednisolona y teofilina con la administración concomitante de anticonceptivos orales. Además, los anticonceptivos orales pueden inducir la conjugación de otros compuestos. Se ha observado la disminución de las concentraciones plasmáticas de paracetamol y el aumento del aclaramiento de temazepam, ácido salicílico, morfina y ácido clofíbrico cuando estos fármacos se administran con anticonceptivos orales.

Interacciones farmacológicas con Pruebas de Laboratorio

Ciertas pruebas endocrinas, pruebas de función hepática y los componentes sanguíneos pueden ser afectadas por los anticonceptivos hormonales combinados:

a.- Aumento de la protrombina y factores VII, VIII, IX y X, disminución de antitrombina 3, aumento de la agregación plaquetaria inducida por norepinefrina.

b.- El aumento de globulina fijadora de hormona tiroidea (TGB) que conduce a un aumento de hormona tiroidea total circulante, medida por el yodo unido a proteínas (PBI). T4 por columna o por radioinmunoensayo. La captación de T3 libre por resina está disminuida, reflejando la TBG elevada, la concentración de T4 libre no se altera.

c.- Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero.

d.- Las globulinas fijadoras de hormonas sexuales se incrementan dando como resultado niveles elevados de esteroides sexuales totales circulantes y corticoides: sin embargo, los niveles libres o biológicamente activos permanecen sin cambios.

e.- Los triglicéridos pueden estar aumentados.

f.- La tolerancia a la glucosa puede estar disminuida.

g.- Los niveles séricos de folato pueden estar deprimidos por combinación de la terapia anticonceptiva hormonal. Esto puede tener importancia clínica si una mujer queda embarazada poco después de suspender los anticonceptivos hormonales combinados.

El patólogo debe estar advertido de la terapia de progestágeno y estrógeno cuando se envíen muestras de tejido pertinentes.

Las siguientes pruebas de laboratorio pueden ser afectadas por las progestinas, incluyendo Cyclofémina® suspensión inyectable mensual:

(a) Los niveles de esteroides en plasma y orina están disminuidos (por ejemplo progesterona, estradiol, pregnanediol, testosterona, cortisol).

(b) Los niveles de gonadotropina están disminuidos.

( c) Las concentraciones de globulina fijadora de hormonas sexuales están disminuidas.

( d) Sulfobromoftaleina y otros valores de las pruebas de función hepática puede estar incrementadas.

ADVERTENCIAS:

Fumar cigarrillos aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves de los anticonceptivos que contienen estrógenos. Este riesgo aumenta con la edad y con fumar en exceso (15 o más cigarrillos por día) es muy marcada en las mujeres mayores de 35 años de edad. En las mujeres que utilizan este medicamento se recomienda enfáticamente no fumar.

El uso de anticonceptivos orales se asocia con un riesgo mayor de varias enfermedades graves, incluyendo infarto de miocardio, tromboembolismo, accidente cerebrovascular, neoplasia hepática y enfermedad vesicular; aunque el riesgo de morbilidad grave y mortalidad es muy pequeño en las mujeres sanas sin factores de riesgo subyacentes. El riesgo de morbilidad y mortalidad aumenta significativamente en presencia de otros factores de riesgo subyacentes, tales como la hipertensión, hiperlipidemias, obesidad y diabetes.

La práctica prescriptiva de este medicamento debe estar familiarizada con información relacionada a los siguientes riesgos:

1. DESÓRDENES TROMBOEMBÓLICOS Y OTROS PROBLEMAS VASCULARES

a. Infarto de Miocardio

Un incremento en el riesgo de padecer infarto de miocardio ha sido atribuido al uso de los anticonceptivos orales. Este riesgo principalmente se da en fumadoras o mujeres con otros factores de riesgo para tener una enfermedad coronaria, tales como hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad mórbida y diabetes. El riesgo relativo de sufrir un ataque cardiaco en usuarias regulares de anticonceptivos orales se ha estimado que es de 2 a 6 veces más. El riesgo es muy bajo en mujeres menores de 30 años.

Fumar en combinación con el uso de anticonceptivos orales ha demostrado que contribuye sustancialmente en la incidencia de los infartos al miocardio de mujeres fumadoras con edades alrededor de treinta y cinco años a más en la mayoría de los casos.

Las tasas de mortalidad asociadas con enfermedades circulatorias han demostrado que se incrementa sustancialmente en las fumadoras mayores de 35 años y en las no fumadoras mayores de 40 años que usan anticonceptivos orales (ver Tabla 1).

Los anticonceptivos orales pueden agravar los efectos de factores de riesgo muy conocidos como la hipertensión, diabetes, hiperlipidemias, edad y obesidad. En particular, algunos progestágenos son conocidos por disminuir la fracción del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL), y causar intolerancia a la glucosa, mientras que los estrógenos pueden crear un estado de hiperinsulinismo. Se conoce que los anticonceptivos orales incrementan la presión arterial de las usuarias (Ver Advertencias). Efectos similares sobre los factores de riesgo han sido asociados con un incremento del riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca.

El anticonceptivo Cyclofémina® suspensión inyectable mensual debe usarse con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

b. Tromboembolismo

Se ha establecido un incremento en el riesgo de presentar enfermedades tromboembólicas y trombóticas asociadas al uso de anticonceptivos orales. Los estudios de casos y controles han encontrado riesgos relativos en las usuarias al compararlas· con las no usuarias de 3 veces más para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 veces para trombosis venosa profunda o embolia pulmonar y entre 1.5 y 6 veces más en las mujeres con condiciones predisponentes para enfermedad tromboembólica venosa.

Los estudios de cohortes han demostrado que el riesgo relativo es algo menor, alrededor de 3 para casos nuevos y de 4.5 para los casos nuevos que requirieron hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica debido a los anticonceptivos orales no se relaciona con el tiempo de uso de la píldora y desaparece luego de suspender el anticonceptivo.

Se ha reportado que el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas postoperatorias con el uso de anticonceptivos orales es entre dos y cuatro veces más. El riesgo relativo de trombosis venosa en mujeres que tienen condiciones predisponentes es dos veces más que las mujeres sin tales condiciones médicas. De ser posible los anticonceptivos orales deben suspenderse por lo menos 4 semanas antes y por 2 semanas después de una cirugía electiva de un tipo asociado con un incremento del riesgo de tromboembolismo y durante y después de una inmovilización prolongada. Dado que el periodo post parto inmediato también está asociado con un aumento del riesgo de tromboembolismo, los anticonceptivos orales y otros anticonceptivos hormonales combinados tales como el anticonceptivo Cyclofémina® suspensión inyectable mensual deben iniciarse no antes de 4 semanas después del parto.

El médico debe estar alerta ante las manifestaciones precoces de trastornos trombóticos (tromboflebitis, embolismo pulmonar, enfermedades cerebrovasculares y trombosis retinal).

Ante la sospecha o el diagnóstico de estas enfermedades el anticonceptivo Cyclofémina® suspensión inyectable mensual no debe volver a administrarse.

c. Enfermedad Cerebrovascular

Los anticonceptivos orales han demostrado que incrementan tanto el riesgo relativo como el riesgo atribuible de los eventos cerebrovasculares {accidentes trombóticos y hemorrágicos), a pesar, de que en general el riesgo es mayor entre las mayores de 35 años, entre las mujeres con hipertensión arterial y las que también fuman. La hipertensión es un riesgo tanto para las usuarias como para las no usuarias, para ambos tipos de accidentes, mientras que fumar interactúa aumentando el riesgo para los accidentes hemorrágicos.

El riesgo relativo de los accidentes trombóticos se ha encontrado en el rango de 3 para las usuarias normotensas a 14 para las usuarias con hipertensión severa. El riesgo relativo de accidentes hemorrágicos se ha reportado que es de 1,2 para las no fumadoras que usan anticonceptivos orales, 2,6 para las fumadoras que no usan anticonceptivos orales, 7,6 veces para las fumadoras que usan anticonceptivos orales, 1,8 para las usuarias normotensas y 25,7 veces más para las usuarias con hipertensión severa. El riesgo atribuible es también mayor en las mujeres mayores.

d. Riesgo de Enfermedad vascular relacionada con la dosis

Se ha observado una asociación positiva entre la cantidad de estrógeno y progestágeno en los anticonceptivos orales y el riesgo de enfermedad vascular. Una disminución sérica del colesterol HDL ha sido reportado con muchos agentes progestágenos. Una disminución sérica del colesterol HDL se ha asociado con un incremento en la incidencia de la enfermedad cardiaca isquémica. Dado que los estrógenos aumentan el colesterol HDL, el efecto neto de un anticonceptivo oral depende del equilibrio alcanzado entre la dosis de estrógeno y progestágeno y el tipo de progestágeno usado en el anticonceptivo.

La actividad y cantidad de ambas hormonas deberían considerarse para elegir el anticonceptivo hormonal.

e. Persistencia del riesgo de enfermedad vascular

Existen dos estudios que han demostrado persistencia en el riesgo de presentar una enfermedad vascular para las ex usuarias de anticonceptivos orales. En un estudio en los Estados Unidos, el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio luego de descontinuar un anticonceptivo oral persiste por lo menos durante 9 años en mujeres entre 40 y 49 años que habían usado anticonceptivos orales durante cinco o más años, pero este incremento en el riesgo no se demostró en mujeres de otros grupos etarios. En otro estudio en Gran

Bretaña, el riesgo de desarrollar enfermedad cerebrovascular persistió por lo menos 6 años después de descontinuar al anticonceptivo oral, a pesar de que el exceso del riesgo fue muy pequeño. Sin embargo, ambos estudios fueron llevados a cabo con formulaciones de anticonceptivos orales que contenían 50 microgramos o más de estrógenos.

2. MORTALIDAD ESTIMADA POR EL USO DE ANTICONCEPTIVOS

Un estudio reunió data de diferentes fuentes que habían estimado la mortalidad asociada con diferentes métodos anticonceptivos a distintas edades (ver Tabla 2). Estos estimados incluyen el riesgo combinado de muerte asociada con métodos anticonceptivos más el riesgo atribuible de embarazo en el caso de una falla del método. Cada método anticonceptivo tiene sus beneficios y riesgos específicos. El estudio concluye que con excepción de las usuarias de anticonceptivos orales de 35 años o más que fumaban y las usuarias de 40 años o más que no fumaban, la mortalidad asociada con todos los métodos de control de la natalidad es baja y es menor que la asociada con el parto.

La observación de un posible incremento en el riesgo de mortalidad con la edad para las usuarias de anticonceptivos orales se basa en una data recogida en 1970, pero no reportada si no hasta 1983. Sin embargo, la práctica clínica actual incluye el uso de formulaciones combinadas con dosis bajas de estrógenos con una restricción cuidadosa del uso de anticonceptivos orales para mujeres sin factores de riesgo, listadas en este inserto.

Debido a estos cambios en la práctica y alguna nueva data limitada que sugiere que el riesgo de enfermedad cardiovascular con el uso de anticonceptivos orales pudiera ser ahora menos que la observada previamente, se le solicitó al Comité Asesor de Fármacos para Salud Materna y la Fertilidad que revisase el tópico en 1989. El Comité concluyó que a pesar que el riesgo de enfermedad cardiovascular puede estar aumentado con el uso de los anticonceptivos orales en mujeres sanas mayores de 40 años que no fuman (aún con las nuevas formulaciones con dosis bajas), hay también mayores riesgos potenciales que se asocian con el embarazo en mujeres mayores y con los procedimientos alternativos médicos y quirúrgicos que podrían ser necesarios si esas mujeres no tienen acceso a medios efectivos y aceptables de anticoncepción. Por lo tanto, el Comité recomendó que los beneficios del uso de anticonceptivos orales para mujeres sanas no fumadoras mayores de 40 años pueden ser mayores que los posibles riesgos. Las mujeres de todas las edades que toman anticonceptivos orales deben tomar productos que contengan la menor dosis de estrógeno y progestágeno efectiva.

3. CARCINOMAD E LOS ORGANOSR EPRODUCTIVOSY DE MAMA

Numerosos estudios epidemiológicos se han realizado sobre la incidencia del cáncer de mama, endometrial, ovárico y cervical en mujeres que usan anticonceptivos orales.

Aunque el riesgo de desarrollar cáncer de mama podría estar ligeramente incrementado entre las usuarias actuales y las que inicien recién el uso de anticonceptivos orales combinados, este exceso de riesgo disminuye con el tiempo después de descontinuar el producto y luego de 10 años después de la interrupción el incremento del riesgo desaparece. Además, los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o que habían usado antes anticonceptivos orales tienden a ser menos invasivos que en las no usuarias.

El riesgo de desarrollar cáncer de mama no se incrementa con la duración del uso y no se han encontrado relación con la dosis o el tipo de esteroide. Los patrones de riesgo son también similares independientemente de la historia reproductiva de una mujer o de sus antecedentes familiares de cáncer de mama. El subgrupo para las que se ha encontrado que el riesgo es significativamente elevado son las mujeres que empezaron a usar anticonceptivos orales combinados antes de los 20 años, pero porque el cáncer de mama es tan raro entre las jóvenes, el número de casos atribuibles por este uso precoz de anticonceptivos orales combinados es extremadamente pequeño.

Las mujeres que actualmente tienen o han padecido cáncer de mama no deben usar anticonceptivos hormonales combinados porque el cáncer de mama es un tumor sensible a hormonas.

El seguimiento con casos y controles a largo plazo de las usuarias de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA) encontró un riesgo ligeramente elevado o sin incremento para desarrollar cáncer de mama. Un análisis combinado de dos estudios caso-control, el estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el estudio de Nueva Zelandia, reportaron que el riesgo relativo de cáncer de mama para las mujeres que alguna vez habían usado DMPA era de 1,1. En general, no hubo un incremento en el riesgo al aumentar la duración del uso de DMPA. El riesgo relativo de cáncer de mama para las mujeres de todas las edades que habían iniciado el uso de DMPA dentro de los últimos 5 años se estimó en 2,0.En el estudio de la OMS, un componente del análisis combinado descrito anteriormente, mostró un aumento en el riesgo relativo de 2,19 de cáncer de mama asociado con el uso de la DMPA en mujeres en quienes la primera exposición a este medicamento fue en los 4 últimos años y que tenían menos de 35 años. Sin embargo, el riesgo relativo global para todas las usuarias de DMPA fue sólo de 1,2.

Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos orales se ha asociado a un incremento en el riesgo de neoplasia cervical intraepitelial en algunas poblaciones de mujeres. Sin embargo, continúa siendo controversial acerca de cuánto de este incremento podría deberse a diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores.

Un aumento estadísticamente insignificante en la estimación del riesgo relativo de cáncer cervical escamoso invasivo se ha asociado al uso de DMPA en mujeres que se expusieron por primera vez a este fármaco antes de los 35 años. En forma global, la tasa relativa no significativa de desarrollar cáncer cervical escamoso invasivo en mujeres que alguna vez usaron DMPA se estimó en 1,11. No se observó tendencias en el riesgo con la duración o las veces que se usó desde el inicio a la más reciente exposición.

A pesar de muchos estudios sobre la relación entre el uso de anticonceptivos orales y el desarrollo de cánceres de mama y de cuello uterino, no se ha establecido una relación causa efecto. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo con el anticonceptivo inyectable de uso mensual de MPA+E2C para evaluar el riesgo de carcinomas de los órganos reproductivos.

4. NEOPLASIA HEPATICA

Se han asociado adenomas hepáticos benignos al uso de anticonceptivos orales, aunque la incidencia de estos tumores benignos es rara en los Estados Unidos. Los cálculos indirectos han estimado que el riesgo atribuible está en el rango de 3.3 casos por 100,000 usuarias, un riesgo que se incrementa luego de 4 o más años de uso. La ruptura de los adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte por hemorragia intra-abdominal.

Estudios realizados en Gran Bretaña mostraron un aumento en el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en usuarias de anticonceptivos orales de largo plazo (>8 años).

Sin embargo, estos cánceres son extremadamente raros en los Estados Unidos y el riesgo atribuible (exceso de incidencia) de cánceres hepáticos en las usuarias de anticonceptivos orales se acerca a menos de uno por cada millón de usuarias.

5. LESIONES OCULARES

Ha habido informes de casos clínicos de trombosis retinal asociado al uso de anticonceptivos orales. El anticonceptivo CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual debe ser descontinuado si se produce una pérdida inexplicable parcial o total de la visión, aparición de proptosis o diplopía, papiledema, o lesiones vasculares retinianas. Medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas deben aplicarse de inmediato.

6. EL USO DE ANTICONCEPTIVOSH ORMONALESA NTES O DURANTE LA GESTACIÓN

El uso de los anticonceptivos hormonales durante la gestación está contraindicado.

Numerosos estudios epidemiológicos han revelado que no se incrementa el riesgo de defectos en el nacimiento en mujeres que han usado anticonceptivos orales antes de salir embarazadas. Los estudios tampoco sugieren un efecto teratogénico, particularmente anormalidades cardiacas o defectos de reducción de las extremidades, cuando los anticonceptivos orales fueron tomados inadvertidamente al inicio del embarazo.

Rara vez ocurren embarazos en mujeres mientras reciben anticonceptivos inyectables sólo con progestina. Los neonatos que proceden de embarazos inesperados que ocurrieron uno o dos meses después una inyección de DMPA podrían tener un aumento en el riesgo de presentar bajo peso al nacer, lo cual a su vez está asociado con un incremento en el riesgo de muerte neonatal. Un aumento significativo en la incidencia de polisindactilia y anomalías cromosómicas fue observado entre los infantes de usuarias de DMPA, lo descrito es más pronunciado en mujeres menores de 30 años de edad. La naturaleza no relacionada de estos defectos, la falta de estudios que confirmen estos hallazgos, la exposición a la DMPA distante de la concepción y la posibilidad de que estos efectos se deban a comparaciones estadísticas múltiples, hacen que esta asociación improbablemente sea causal.

Los neonatos expuestos a la DMPA en el útero y seguidos hasta la adolescencia, no mostraron ninguna evidencia de efectos adversos sobre su salud incluyendo su desarrollo ñsico, intelectual, sexual o social.

Algunos reportes sugieren una asociación entre la exposición intrauterina a los fármacos progestacionales en el primer trimestre del embarazo y anormalidades genitales en fetos masculinos y femeninos. El riesgo de hipospadias (5 a 8 por cada mil varones nacidos en la población general) puede ser aproximadamente el doble con la exposición a estos fármacos. Existe data insuficiente para cuantificar el riesgo a esta exposición para los fetos femeninos, porque algunos de estos fármacos inducen una leve virilización de los genitales externos del feto femenino y debido a la mayor asociación de hipospadias en los fetos masculinos, se deben evitar estos medicamentos durante el embarazo.

Los embarazos inesperados que ocurrieron en mujeres que recibieron MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual fueron infrecuentes y no se han observado malformaciones congénitas u otros eventos adversos.

La administración de anticonceptivos hormonales combinados, tales como CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual, pueden causar retiro del sangrado por lo que no debería ser usado como una prueba de embarazo.

El anticonceptivo CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual no debe utilizarse durante la gestación para tratar una amenaza de aborto o un aborto habitual. Se recomienda a cualquier paciente que haya perdido dos periodos consecutivos que descarte un embarazo antes de continuar con CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual. Si la paciente excedió el intervalo para la aplicación de la inyección (>33 días) de CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual, antes de administrar la siguiente inyección, debe descartarse la posibilidad del embarazo.

7. ENFERMEDADD E LA VESÍCULA BILIAR

Los anticonceptivos hormonales combinados pueden agravar una enfermedad vesicular ya existente y pueden acelerar el desarrollo de esta enfermedad en mujeres previamente asintomáticas. Las mujeres con un antecedente de colestasis relacionada al uso de anticonceptivos hormonales combinados son más propensas para volver a presentar este problema si continúan usando anticonceptivos hormonales combinados.

En un estudio con 782 mujeres que recibieron MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual hasta por 15 ciclos, los únicos efectos adversos serios posiblemente relacionados fueron casos de colecistitis y colelitiasis. Fueron reportados como efectos adversos en cinco mujeres y tres de ellas requirieron una colecistectomia.

8. EFECTOS SOBREE L METABOLISMOD E LOS CARBOHIDRATOSY LOS LIPIDOS

Los anticonceptivos hormonales combinados o los que sólo contienen progestina han mostrado que causa intolerancia a la glucosa en algunas usuarias. Sin embargo, en mujeres no diabéticas los anticonceptivos hormonales combinados parecen que no tienen efectos sobre la glucosa sanguínea en ayunas. Las pacientes diabéticas y las prediabéticas deben ser cuidadosamente observadas mientras reciben tratamiento con CYCLOFÉMINA®suspensión inyectable mensual.

Una pequeña proporción de mujeres pueden tener hipertrigliceridemia persistente mientras usan anticonceptivos orales. Cambios en los niveles séricos de los triglicéridos y lipoproteínas han sido reportados entre las usuarias de anticonceptivos orales.

9. PRESION SANGUÍNEA ELEVADA

Un aumento en la presión sanguínea ha sido reportado en mujeres que toman anticonceptivos orales y este incremento es más probable entre las usuarias mayores y con el uso continuo. Los datos del Colegio Real de Médicos Generales y de estudios randomizados posteriores han mostrado que la incidencia de hipertensión se incrementa conforme aumenta la concentración de los progestágenos. En un estudio clínico en los Estados Unidos con el uso de MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual no se observó aumento en la presión arterial media durante 15 meses de uso.

Las mujeres con antecedente de hipertensión, enfermedades relacionadas a la hipertensión o enfermedades renales deben ser animadas a que usen otro método anticonceptivo. Si las mujeres eligiesen usar un anticonceptivo hormonal combinado como CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual, deberán ser estrechamente monitorizadas y si apareciese una elevación significativa de la presión arterial, CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual debe ser descontinuado. Para la mayoría de mujeres, la presión sanguínea elevada regresará a cifras normales luego del retiro de los anticonceptivos orales y no hay diferencia en la aparición de hipertensión entre las usuarias antiguas y las no usuarias.

10. CEFALEA

El inicio o la exacerbación de una migraña o el desarrollo de una cefalea con un nuevo patrón que es recurrente, persistente o severo, requiere la evaluación de la causa antes de una nueva aplicación de otra inyección de CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual.

11. IRREGULARIDADESE N EL SANGRADO

La mayoría de las mujeres que usan MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual (58.6°/o) experimentó cambios en los patrones de sangrado menstrual, incluyendo amenorrea 4,1°/o, luego de un año de uso. Los patrones de sangrado alterados incluyen sangrado frecuente, sangrado irregular, sangrado prolongado, sangrado infrecuente y amenorrea. Entre las mujeres que continuaban usando MPA+E2C un anticonceptivo inyectable de uso mensual, el porcentaje que experimentó sangrados frecuentes o prolongados disminuyó, mientras que el porcentaje que experimentaban amenorrea se incrementó. El porcentaje de mujeres que experimentó sangrados irregulares permaneció más o menos constante en aproximadamente 30% a lo largo del primer año de uso.

Independiente del patrón de sangrado, la siguiente inyección deberá ser administrada al mes (28 a 30 días y no exceder de 33 días) después de la inyección anterior, a menos que se descontinúe por una indicación médica.

Si el sangrado anormal asociado con MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual persiste o es severo, se debe constituir una investigación apropiada para descartar la posibilidad de una patología orgánica y de ser necesario deberá aplicarse el tratamiento apropiado. Si el evento fuese una amenorrea se debe descartar la presencia de un embarazo.

12. CAMBIOS EN LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA

Usar métodos inyectables con sólo el componente progestágeno puede ser considerado como factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis. La tasa de pérdida ósea es mayor en los primeros años de uso y luego se aproxima a la tasa normal de pérdida asociada a la edad. No se han llevado a cabo estudios formales sobre los efectos de los cambios en la densidad mineral ósea en mujeres que reciben MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual.

13. REACCIONES ANAFILÁCTICAS Y ANAFILACTOIDES

Reacciones anafilácticas y anafilactoides han sido reportadas con los componentes de MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual. Las reacciones alérgicas descritas en mujeres que usan MPA+E2C anticonceptivo inyectable de uso mensual han sido principalmente dermatológicas, no respiratorias. Si una reacción anafiláctica ocurriese debe aplicarse el tratamiento apropiado. Las reacciones anafilácticas serias requieren tratamiento de emergencia.

PRECAUCIONES

1. General: Las pacientes deben ser informados que este producto no protege contra la infección de VIH (SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.

2. Examen físico: Es una buena práctica médica que todas las mujeres tengan una historia y un examen físico anual, incluyendo las mujeres que usan anticonceptivos hormonales combinados. El examen físico debe incluir una atención especial a la presión arterial, los senos, abdomen y los órganos pélvicos, incluida la citología de cuello uterino y pruebas de laboratorio relevantes. En el caso de sangrado vaginal anormal no diagnosticada, persistente o recurrente, se debe considerar llevar a cabo las medidas necesarias para descartar malignidad. Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama o que tienen nódulos de mama deben ser monitoreadas con especial cuidado.

3. Cambio de peso: En un estudio de 782 mujeres que utilizaron la asociación anticonceptiva MPA+E2C en inyectable por un máximo de 15 ciclos; 5,7% de las participantes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. El aumento de peso fue el evento adverso más común que lleva a la interrupción del fármaco. Las mujeres ganaron un promedio de 4 libras (1,8 Kg) durante el primer año y un adicional de 2 libras (0,9 Kg) durante el segundo año con el uso mensual de la asociación MPA+E2C en inyectable. El rango de peso durante el primer año de uso mensual de la asociación MPA+E2C en inyectable cambió de 48 libras perdidas a 49 libras ganados.

4. Trastornos lipídicos: Las mujeres que están siendo tratadas por hiperlipidemias deben ser observadas cuidadosamente si usan anticonceptivos hormonales combinados. Algunos progestágenos pueden elevar los niveles de LDL y puede hacer más difícil el control de la hiperlipidemia.

5. Función hepática: Si se desarrolla ictericia en cualquier mujer que recibe anticonceptivos hormonales combinados, el medicamento debe ser descontinuado. Las hormonas esteroideas pueden ser mal metabolizadas en pacientes con insuficiencia hepática.

6. Retención de líquidos. Los progestágenos y/o estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos; por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de cualquier paciente con una condición médica pre-existente que pudiera verse ser afectada por la retención de líquidos.

7. Lentes de Contacto: Las usuarias de lentes de contacto que presenten cambios en la visión o cambios en la tolerancia a los lentes deben ser evaluadas por un oftalmólogo.

8. Trastornos emocionales: Las pacientes que se deprimen significativamente mientras toman un anticonceptivo hormonal combinado deben suspender el medicamento y utilizar un método anticonceptivo alternativo en un intento de determinar si el síntoma está relacionado con el medicamento. Las mujeres con una historia de depresión deben ser observadas cuidadosamente y se debe considerar la interrupción del medicamento si la depresión recurre en un grado severo.

Embarazo

Categoría X.

Regreso de la ovulación y la fertilidad

La ovulación (señalada por un aumento en las concentraciones séricas de progesterona ~ 4,7 ng/mL) fue observada de 63 a 112 días después de la tercera inyección mensual de la asociación de MPA+E2C en 11 de las 14 mujeres participantes en un estudio farmacodinámico. Las otras tres mujeres no ovularon hasta el día 85 y se perdieron durante el seguimiento.

En un estudio de 21 mujeres que recibieron la asociación de MPA+E2C en inyectable durante 3 meses, el 52% ovularon durante el primer mes de post-tratamiento y el 71 % durante el segundo mes de post-tratamiento. En otro estudio de 10 mujeres que recibieron la administración a largo plazo (2 años de tratamiento) de la asociación de MPA+E2C en inyectable, el 60% ovularon después del tercer mesde post-tratamiento.

Un estudio de 70 mujeres que descontinuaron el uso de MPA+E2C en inyectable para quedar embarazadas demostró que más del 50% alcanzaron la fertilidad dentro de los 6 meses después de la interrupción y 83% lo hicieron al año.

Lactancia

Los efectos de la asociación de MPA+E2C en inyectable en la lactancia no han sido evaluados y se desconocen; sin embargo, la administración de estrógenos en la lactancia ha demostrado que disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Pequeñas cantidades de anticonceptivos hormonales esteroideos combinados se han identificado en la leche materna y se han reportado algunos efectos adversos en los niños, incluyendo ictericia y aumento de las mamas. A largo plazo, en el seguimiento de los niños cuyas madres usaron anticonceptivos hormonales combinados, mientras continuaban dando de lactar no han mostrado efectos perjudiciales; sin embargo, las mujeres que están dando de lactar no deben comenzar a tomar anticonceptivos hormonales combinados hasta seis semanas después del parto.

Uso Pediátrico

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de la asociación de MPA+E2C en inyectable en las mujeres en edad reproductiva. Se espera que la seguridad y eficacia sean las mismas para adolescentes postpúberes menores de 16 años de edad, usuarias de 16 años y mayores. El uso de este producto antes de menarquia no está indicado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

CYCLOFÉMINA® Suspensión inyectable mensual, es eficaz para la anticoncepción durante el primer ciclo de uso cuando se administra según las recomendaciones. La dosis recomendada de CYCLOFÉMINA® Suspensión inyectable mensual es de 0,5 mL administradas por inyección intramuscular en el deltoides, el glúteo mayor, o cara anterior del muslo.

La suspensión acuosa debe ser agitada vigorosamente antes de ser usada para asegurar una suspensión uniforme de 25 mg acetato de medroxiprogesterona y 5 mg de cipionato de estradiol.

Primera inyección:

• Dentro de los 5 primeros días del inicio de un período menstrual normal.

• Dentro de los 5 días de un aborto completo del primer trimestre.

• No antes de las 4 semanas después del parto si no hay lactancia materna.

• No antes de las 6 semanas después del parto si hay lactancia materna.

Segunda y posteriores inyecciones:

• Mensualmente (cada 28 a 30 días) después de la inyección anterior, sin exceder 33 días.

• Si la paciente no se ha adherido al esquema prescrito (más de 33 días desde la última inyección), se debe considerar un embarazo y la paciente no debe recibir otra inyección hasta que se descarte el embarazo.

• Acortar el intervalo de la inyección podría conducir a un cambio en el patrón menstrual.

• No utilice episodios de sangrado para guiar el esquema de inyección.

Cambio desde otros métodos anticonceptivos: Cuando se cambia de otros métodos anticonceptivos, CYCLOFÉMINA® Suspensión inyectable mensual debe administrarse de una manera que garantice la cobertura anticonceptiva continua basados en el mecanismo de acción de ambos métodos, por ejemplo, las pacientes que cambian de anticonceptivos orales deben recibir su primera inyección de CYCLOFÉMINA® Suspensión inyectable mensual dentro de los 7 días después de tomar su última píldora activa.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual, es eficaz para la anticoncepción durante el primer ciclo de uso cuando se administra según las recomendaciones. La dosis recomendada de CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual es de 0,5 mL administradas por inyección intramuscular en el deltoides, el glúteo mayor, o cara anterior del muslo.

La suspensión acuosa debe ser agitada vigorosamente antes de ser usada para asegurar una suspensión uniforme de 25 mg acetato de medroxiprogesterona y 5 mg de cipionato de estradiol.

Primera Inyección

- Dentro de los 5 primeros días del inicio de un período menstrual normal.

- Dentro de los 5 días de un aborto completo del primer trimestre.

- No antes de las 4 semanas después del parto si no hay lactancia materna.

- No antes de las 6 semanas después del parto si hay lactancia materna.

Segunda y Posteriores Inyecciones

- Mensualmente (cada 28 a 30 días) después de la inyección anterior, sin exceder 33 días.

- Si la paciente no se ha adherido al esquema prescrito (más de 33 días desde la última inyección), se debe considerar un embarazo y la paciente no debe recibir otra inyección hasta que se descarte el embarazo.

- Acortar el intervalo de la inyección podría conducir a un cambio en el patrón menstrual.

- No utilice episodios de sangrado para guiar el esquema de inyección.

Cambio desde otros métodos anticonceptivos

Cuando se cambia de otros métodos anticonceptivos, CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual debe administrarse de una manera que garantice la cobertura anticonceptiva continua basados en el mecanismo de acción de ambos métodos, por ejemplo, las pacientes que cambian de anticonceptivos orales deben recibir su primera inyección de CYCLOFÉMINA® suspensión inyectable mensual dentro de los 7 días después de tomar su última píldora activa.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

La sobredosis de la asociación de una progestina/estrógeno puede causar náuseas, vómitos y sangrado vaginal u otras irregularidades menstruales en las mujeres.

No se conoce antídoto específico para la combinación de acetato de medroxiprogesterona y cipionato de estradiol (MPA+E2C). El tratamiento es generalmente sintomático y de soporte.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

Elaborado en México por

Productos Científicos, S.A. de C.V.

México D.F.

GEDEON RICHTER