Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera Perú
CERTICAN Comprimidos
Marca

CERTICAN

Sustancias

EVEROLIMUS

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

Caja , Comprimidos , 0,25 Miligramos

Caja , Comprimidos , 0,75 Miligramos

Caja , Comprimidos , 0,5 Miligramos

Caja , Comprimidos , 1,0 Miligramos

DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN:

Formas farmacéuticas: Comprimidos.

Los comprimidos son de color blanco a amarillento, mármol, redondos, planos con un borde biselado.

Sustancia activa: CERTICAN® Comprimidos contienen 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg o 1,0 mg de everolimus.

Ciertas concentraciones y presentaciones pueden no estar disponibles en todos los países.

Fracción activa: Everolimus.

Excipientes:

CERTICAN® Comprimidos: Hidroxitolueno butilado (E321), estearato de magnesio, lactosa monohidrato, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre países.

INDICACIONES:

Trasplante de riñón y corazón: CERTICAN® está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado, sometidos a un trasplante alogénico renal o cardiaco. CERTICAN® se debe utilizar en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides en trasplantes de riñón y corazón.

Trasplante de hígado: CERTICAN® está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben un trasplante hepático. CERTICAN® se debe utilizar en combinación con tacrolimus y corticosteroides en trasplantes de hígado.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Las concentraciones máximas de everolimus se alcanzan 1 a 2 horas después de la administración de una dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes trasplantados son proporcionales a la dosis por encima del rango de dosis de 0,25 a 15 mg. La biodisponibilidad relativa del comprimido dispersable en comparación con el comprimido convencional es de 0,90 (IC del 90% 0,76 a 1,07) en base a la relación de las AUC. Efecto de los alimentos: la Cmáx y el AUC de everolimus se reducen en un 60% y 16%, respectivamente, cuando la formulación del comprimido se administra con una comida rica en grasas. Para minimizar la variabilidad, CERTICAN® debe tomarse constantemente con los alimentos, o sin ellos.

Distribución: La relación sangre-plasma de everolimus, que es dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5000 ng/ml, es 17% a 73%. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase terminal (Vz/F) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal es de 342 ± 107 L.

Metabolismo: Everolimus es un sustrato de la CYP3A4 y la P-glicoproteína. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron monohidroxilaciones y o-dealquilaciones. Dos principales metabolitos fueron formados por hidrólisis del ciclo lactona. Everolimus fue el principal componente de circulación en la sangre. Ninguno de los principales metabolitos son propensos a contribuir de manera significativa a la actividad inmunosupresora de everolimus.

Excreción: Después de una dosis única de everolimus marcado radiactivamente en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina, la mayor parte de la radioactividad (80%) se recuperó a partir de las heces, y sólo una cantidad menor (5%) se excretó en la orina. El fármaco original no se detectó en la orina o en las heces.

Farmacocinética en estado de equilibrio: La farmacocinética fue comparable en los pacientes con trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día con ciclosporina para microemulsión. El estado estacionario se alcanza en el día 4, con una acumulación de 2 a 3 veces en los niveles sanguíneos en comparación con la exposición después de la primera dosis. El Tmax se produce en 1 a 2 h después de la dosis. En 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, la Cmax tiene un promedio de 11,1 ± 4,6 y 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, y el AUC promedio es de 75 ± 31 y 131 ± 59 ng?h/mL, respectivamente. En 0,75 y 1,5 mg dos veces, los niveles sanguíneos antes de la dosis mínimas (Cmin) tienen un promedio de 4,1 ± 2,1 y 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente. La exposición a everolimus permanece estable en el tiempo en el primer año luego del trasplante. La Cmin se correlaciona significativamente con las AUC, obteniéndose un coeficiente de correlación entre 0,86 y 0,94. En base al análisis de la población farmacocinética el aclaramiento oral (CL/F) es de 8.8 L/h (variación entre pacientes de 27%) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 L (variación entre pacientes de 36%). La variabilidad residual en las concentraciones sanguíneas es de 31%. La vida media de eliminación es de 28 ± 7 h.

Insuficiencia hepática: En relación a la AUC de everolimus en pacientes con función hepática normal, la AUC media en 6 pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh clase A) fue de 1,6 veces mayor: en dos grupos estudiados independientemente de 8 y 9 pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh clase B) la AUC media fue 2,1 veces y 3,3 veces más alta y en 6 pacientes con insuficiencia hepática grave (escala Child-Pugh clase C) la AUC media fue 3,6 veces superior. Las vidas medias promedio fueron 52, 59 y 78 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa. Las vidas medias prolongadas retrasan el tiempo para alcanzar los niveles de everolimus en la sangre en estado estacionario.

Insuficiencia renal: Insuficiencia renal luego del trasplante (rango Clcrea, 11 a 107 mL/min) no afectó la farmacocinética de everolimus.

Pediatría: Everolimus CL/F aumentó de manera lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), la superficie corporal (0,49-1,92 m2) y el peso (11-77 kg). El CL/F en estado estacionario fue de 10,2 ± 3,0 L/h/m2 y la vida media de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos de novo con transplante renal (de 1 a 16 años) recibieron CERTICAN® Comprimidos dispersables a una dosis de 0,8 mg/m2 (máximo 1,5 mg) dos veces al día con ciclosporina para microemulsión. Alcanzaron un AUC de everolimus de 87 ± 27 ng?h/mL, que es similar a los adultos que recibieron 0,75 mg dos veces al día. Las concentraciones mínimas en estado de equilibrio (C0) fueron 4,4 ± 1,7 ng/mL.

Ancianos: Se estimó una reducción limitada de CL oral de everolimus de 0,33% por año en adultos (el rango de edad estudiado fue de 16 a 70 años). No se considera necesario ajustar la dosis.

Raza: En base al análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento oral (CL/F) es, en promedio, 20% más altos en los pacientes trasplantados de raza negra (véase Posología y administración).

Relaciones de respuesta a la exposición: La concentración mínima media everolimus (C0) durante los primeros 6 meses después del trasplante estaba relacionado con la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia y de la trombocitopenia en pacientes con trasplante de riñón y corazón (véase la Tabla 17).

En los pacientes con trasplante hepático la relación de las concentraciones medias mínimas de everolimus y la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia están menos definido. Se ha observado ninguna correlación entre una mayor exposición a everolimus y los eventos adversos como trombocitopenia (ver Tabla 17).

Tabla 17. Relaciones de respuesta a la exposición para everolimus en pacientes trasplantados

Trasplante de riñón

Concentración mínima (C0) (ng/ml)

≤ 3.4

3.5 a 4.5

4.6 a 5.7

5.8 a 7.7

7,8 a 15,0

Libertad de rechazo

68%

81%

86%

81%

91%

Trombocitopenia (<100 x 109/L)

10%

9%

7%

14%

17%

Trasplante de corazón

Concentración mínima (C0) (ng/ml)

≤ 3.5

3.6 a 5.3

5.4 a 7.3

7.4 a 10.2

10,3 a 21,8

Libertad de rechazo

65%

69%

80%

85%

85%

Trombocitopenia (<75 x 109/L)

5%

5%

6%

8%

9%

Trasplante de hígado

Concentración mínima (C0) (ng/ml)

≤ 3

3 a 8

≥ 8

Libertad de BPAR tratado

88%

98%

92%

Trombocitopenia (≤ 75 x 109/L)

35%

13%

18%

CONTRAINDICACIONES: CERTICAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus o cualquiera de los excipientes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos para la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: La frecuencia de las reacciones adversas listadas abajo es derivada del análisis de incidencia de 12 meses de eventos reportados en ensayos clínicos controlados, randomizados y multicéntricos en CERTICAN® en combinación con inhibidores de calcineurina (CNI) y corticosteroides en recipientes de transplante. Todos pero dos de los estudios (en transplante renal) incluyendo no-CERTICAN®, terapias estándar basadas en CNI.

CERTICAN® en combinación con ciclosporina, fue estudiado en cinco ensayos en el beneficiarios de trasplante renal por un total de 2,497 pacientes (incluyendo dos estudios sin un grupo de control sin CERTICAN®), y tres ensayos en los beneficiarios de trasplante de corazón por un total de 1.531 pacientes (por intención de tratar la población (ITT), véase Farmacodinamia).

CERTICAN®, combinado con tacrolimus, se estudió en un ensayo que incluyó 719 pacientes con trasplante hepático (población ITT, consulte el apartado Farmacodinamia).

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con CERTICAN® vistas en la fase III de ensayos clínicos. A menos que se indique lo contrario, estos trastornos se han caracterizado por un aumento en la incidencia de la fase III de estudios que comparan pacientes tratados con CERTICAN® con pacientes tratados sin CERTICAN®, regímenes de tratamiento estándar. Excepto donde se indique lo contrario, el perfil de reacciones adversas es relativamente consistente a través de todas las indicaciones de trasplante. Está hecha de acuerdo a la clasificación de órganos MedDRA estándar:

Las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia, que se definen como: muy frecuentes >1/10, frecuentes >1/100 y <1/10, poco frecuentes >1/1, 000, <1/100, raras >1/10, 000 y <1 / 1000, muy raras <1/10, 000

Tabla 1. Posibles reacciones adversas o relacionado probablemente a CERTICAN®.

Sistema de Administración

Incidencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy común

Infecciones (virales, bacterianas, fúngicas), infección del tracto superior

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Común

Sepsis, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio inferior, infección de heridas

Muy común

Leucopenia1

Común

Trombocitopenia1, pancitopenia6,8, anemia1, coagulopatía, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico

Poco común

Hemólisis

Trastornos endocrinos

Poco común

Hipogonadismo masculino, disminución de la testosterona, aumento de FSH y LH.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy común

Hiperlipidemia, (colesterol y triglicéridos), nuevas apariciones dediabetes mellitus9

Trastornos cardíacos

Muy común

Derrame pericárdico2

Trastornos vasculares

Muy común

Hipertensión

Común

Linfocele3, trombosis del injerto renal3

Rara

Vasculitis leucocitoclástica6

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy común

Derrame pleural2

Poco común

Enfermedad pulmonar intersticial

Rara

Proteinosis alveolar pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy común

Dolor abdominal9

Común

Diarrea, nausea, pancreatitis, vomitos, estomatitis/ulceración de la boca, dolor orofaríngeo.

Trastornos hepatobiliares

Poco común

Hepatitis, trastornos hepáticos, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común

Edema angioneurótico5, acné, complicaciones de herida quirúrgica.

Poco común

Rash

Trastornos del tejido conectivo y músculoesquelético

Poco común

Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Común

Proteinuria

Poco común

Necrosis tubular renal3, pielonefritis.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Común

Disfunción eréctil

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy común

Edema periférico, hernia incisional7

Común

Dolor, problemas en la cicatrización.

Investigaciones

Común

Enzima hepática anormal.

1. Un efecto de la dosis dependiente fue establecida o una incidencia significativamente más alta se observó en los pacientes que recibieron 3 mg/día.

2. En el trasplante cardiaco.

3. En el trasplante renal la mayoría dentro de los primeros 30 días . después del trasplante quirúrgico.

4 y-GT, AST, ALT elevada.

5 Predominante en pacientes que recibieron inhibidores ACE conjuntamente.

6 Hallazgos en comercialización.

7 En el trasplante hepático.

8 En el trasplante cardíaco y renal.

9 En el trasplante cardíaco y renal.

Estudios toxicológicos preclínicos han mostrado que everolimus puede reducir la espermatogénesis, la infertilidad masculina debe ser considerada un riesgo potencial de la terapia prolongada de CERTICAN®. Hay reportes de literatura de azospermia reversible y oligospermia en pacientes tratados con inhibidores mTOR

En los ensayos clínicos controlados en los que se evaluó un total de 3.256 pacientes tratados con CERTICAN® en combinación con otros inmunosupresores durante al menos 1 año, un total de 3,1% cánceres desarrollados, con el 1,0% el desarrollo de tumores malignos de piel y un 0,60% el desarrollo de linfoma o trastorno linfoproliferativo.

La ocurrencia de los eventos adversos puede depender del grado y la duración del régimen inmunosupresor. En los estudios que combinen CERTICAN® con dosis completa de ciclosporina el incremento de creatinina en suero se observó con más frecuencia en los pacientes dosificados con CERTICAN® en combinación con la dosis completa de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes de control. La incidencia total de eventos adversos fue menor con la dosis reducida de ciclosporina para microemulsión.

El perfil de seguridad de CERTICAN® administrado con dosis reducida de ciclosporina fue similar a lo descrito en los 3 estudios pivotales en la cual las dosis completas de ciclosporina fue administrada, excepto la elevación de la creatinina sérica fue menos frecuente, y los valores de creatinina sérica media y la mediana fueron menores que en los estudios de fase III.

Casos de enfermedad pulmonar intersticial, implicaron inflamación intraparenquimal pulmonar (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos graves, han ocurrido en pacientes que recibieron rapamicina y derivados, incluyendo CERTICAN®. Generalmente, la condición resuelve después descontinuar de CERTICAN® y/o adición de glucocorticoides. Sin embargo casos graves también han ocurrido.

INCOMPATIBILIDADES: Comprimidos: No aplicable.


INTERACCIONES: Everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, en cierta medida, en la pared intestinal por el CYP3A y es un sustrato de la bomba de eflujo multifármaco, glicoproteína P (PgP). Por lo tanto, la absorción y la consiguiente eliminación de everolimus absorbido sistémicamente pueden estar influenciadas por los medicamentos que afectan a CYP3A4 y/o de PgP. No se recomienda tratamientos concurrentes con inhibidores potentes CYP3A4 e inductores. Inhibidores de P-glicoproteínas pueden disminuir el eflujo de everolimus de la pared intestinal e incrementar la concentración de everolimus en la sangre. In vitro, everolimus fue un inhibidor competitivo de CYP3A4 y de CYP2D6, potencialmente se incrementó las concentraciones de productos medicinales por estas enzimas.

Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente everolimus con los sustratos 3A4- y 2D6 con un index terapéutico estrecho. Todos los estudios de interacción in vivo fueron conducidos sin ciclosporina concomitante.

Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/PgP): La biodisponibilidad de everolimus se incrementó significativamente por la administración concomitante de ciclosporina. En un estudio de dosis única en sujetos sanos, la ciclosporina para microemulsión aumentó el AUC de everolimus en un 168% (rango de 46% a 365%), y la Cmáx en un 82% (rango de 25% a 158%), en comparación con everolimus solo. Puede ser necesario ajustar la dosis de everolimus si la dosis de ciclosporina se altera (véase Posología y administración). CERTICAN® tuvo una influencia clínica menor en la farmacocinética de ciclosporina en pacientes con trasplante hepático y renal recibiendo ciclosporina para microemulsión.

Rifampicina (inductor de CYP3A4): El tratamiento previo de sujetos sanos con varias dosis de rifampicina seguido de una dosis única de CERTICAN® aumentó la depuración de everolimus casi 3 veces, la disminución de la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina (véase Advertencias y precauciones).

Atorvastatina (CYP3A4, sustrato) y pravastatina (PgP-sustrato): La administración de una sola dosis de CERTICAN®, ya sea con atorvastatina o pravastatina a sujetos sanos no influyó en la farmacocinética de atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como el biorreactividad reductasa HMG-CoA total en el plasma de forma clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no se pueden extrapolar a otros reductasa HMG-CoA.

Los pacientes deben ser controlados para detectar el desarrollo de rabdomiólisis y otros eventos adversos como se describe en la información de prescripción de los inhibidores de reductasa HMG-CoA.

Sustratos orales CYP3A4A: Un estudio de interacción en pacientes sanos demostró que la co-administración de una dosis oral de midazolam, una sonda sensible de sustrato CYP3A4, con everolimus resultó en un 25% de incremento con midazolam Cmax y un incremento del 30% en AUC de imidazolam. El efecto es probablemente debido a la inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal por everolimus. Por lo tanto everolimus puede afectar la biodisponibilidad oral de sustratos co-administrados de CYP3A4. Sin embargo un efecto clínicamente relevante en la exposición de sustratos CYP3A4 sistémicamente administrados no es esperado. Si everolimus es tomado con sustratos CYP3A4 administrados oralmente con un index terapéutico estrecho (por ejemplo: pimozida, terfernadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados de alcaloides de ergotamina), el paciente debe ser monitoreado por los efectos adversos en la información del producto de la administración oral del sustrato CYP3A4.

Otras posibles interacciones: Inhibidores moderados de CYP3A4 y PgP puede incrementar los niveles sanguíneos de everolimus (por ejemplo: productos antifúngicos: fluconazol, antibióticos macrólidos: eritromicina, bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, nicardipina, diltiazem, inhibidores de la proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Inductores de CYP3A4 puede incrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles de sangre de everolimus (por ejemplo: la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; drogas anti-HIV: efavirenz, nevirapina).

La toronja y el jugo de pomelo afectan el citocromo P459 y la actividad PgP y debe ser evitado.

Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación y por lo tanto la vacunación puede ser menos efectiva durante el tratamiento con CERTICAN®. Debe evitarse el uso de vacunas vivas.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Trasplante de riñón: CERTICAN® en dosis fijas de 1,5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides se investigó en ensayos de trasplante renal de dos fases III de novo (B201 y B251). Micofenolato mofetil (MMF) 1 g dos veces al día se utilizó como comparador. Los puntos finales compuestos co-primarios fueron la falla en la eficacia (rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento) a los 6 meses y la pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento a los 12 meses. CERTICAN®, en general, no fue inferior a MMF en estos ensayos. En el estudio B201, la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia a los 6 meses en el CERTICAN® 1,5 mg/día, CERTICAN® 3 mg/día y los grupos de MMF fue de 21.6%, 18.2%, y 23.5%, respectivamente. En el estudio B251, la incidencia de la CERTICAN® 1,5 mg/día, CERTICAN® 3 mg/día y los grupos de MMF fue de 17.1%, 20.1%, y 23.5%, respectivamente.

La reducción de la función del injerto con creatinina sérica elevada se observó con mayor frecuencia entre los sujetos con CERTICAN® en combinación con dosis completa de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes con MMF. Este efecto sugiere que CERTICAN® incrementa la nefrotoxicidad de ciclosporina. El análisis farmacodinámico de la concentración de fármaco mostró que la función renal se podría mejorar con la reducción de la exposición a la ciclosporina al conservarse la eficacia durante el tiempo que se mantuvo la sangre a través de concentración de everolimus por encima de 3 ng/mL. Este concepto fue confirmado posteriormente en otros estudios de dos fases III (A2306 y A2307, incluyendo 237 y 256 pacientes, respectivamente) que evaluaron la eficacia y seguridad de CERTICAN® 1,5 y 3 mg por día (dosis inicial; posterior dosificación basado en la concentración mínima establecida (C0) ≥3 ng/mL) en combinación con la reducción de la exposición a la ciclosporina. En ambos estudios, la función renal se ha mejorado sin comprometer la eficacia. En estos estudios, sin embargo no había grupo comparativo sin CERTICAN®.

Un ensayo de fase III, multicéntrico, de etiqueta abierta, controlado A2309, se ha completado en la que 833 receptores de trasplante renal de-novo fueron asignados aleatoriamente a cualquiera de los dos regímenes de CERTICAN®, difiriendo por dosis, y en combinación con dosis reducidas de ciclosporina o un régimen estándar de micofenolato sódico (MPA) + ciclosporina y tratados durante 12 meses. Todos los pacientes recibieron tratamiento de inducción con basiliximab antes del trasplante y el día 4 después del trasplante. Los esteroides podrían ser dados al requerirse después del trasplante.

La dosis de inicio en los dos grupos fueron CERTICAN® 1,5 mg/día y 3 mg, dadas dos veces al día, posteriormente modificadas a partir del día 5 en adelante para mantener las concentraciones sanguíneas mínimas establecidas de everolimus de 3 a 8 ng/mL y 6 a 12 ng/mL, respectivamente. La dosis de micofenolato de sodio fue de 1,44 g/día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron para mantener la concentración mínima sanguínea establecida tal como se muestra en la Tabla 4. Los valores medidos reales de las concentraciones sanguíneas de everolimus y ciclosporina (Co y C2) se muestran en la Tabla 5.

Aunque el régimen de dosificación más alta CERTICAN® fue tan eficaz como el régimen de dosificación más baja, la seguridad general era peor y por lo tanto no se recomienda el régimen dosis más alta.

El régimen de dosificación más baja para CERTICAN® es la recomendada (véase Posología y administración).

Tabla 4. Estudio A2309: Nivel de concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina establecida

Ciclosporina establecida C0 (ng/ml)

1 mes

2 a 3 meses

4 a 5 meses

6 a 12 meses

Grupos de CERTICAN®

100 a 200

75 a 150

50 a 100

25 a 50

Grupo de MPA

200 a 300

100 a 250

100 a 250

100 a 250


Tabla 5. Estudio A2309: concentraciones sanguíneas mínimas medidas de ciclosporina y everolimus

Concentraciones mínimas (ng/ml)

Grupos de CERTICAN® (Dosis bajas de ciclosporina)

MPA (ciclosporina estándar)

CERTICAN® 1,5 mg

CERTICAN® 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciclosporina

Nivel Co

Nivel C2

Nivel Co

Nivel C2

Nivel Co

Nivel C2

Día 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Mes 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Mes 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Mes 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Mes 9

55 ± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Mes 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587 ± 241

Everolimus

(Co establecido 3 a 8)

(Co establecido 6 a12)

Día 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

-

Mes 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

-

Mes 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

-

Mes 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

-

Mes 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

-

Mes 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

-

Los números son la media ± SD de los valores medidos con Co = concentración mínima, C2 = valor de 2 horas después de la dosis.

El punto final principal de eficacia fue una variable de falla compuesta (rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento). El resultado se muestra en la Tabla 6

Tabla 6. Estudio A2309: Punto final de eficacia compuesta e individual en 6 y 12 meses (incidencia en población ITT)

CERTICAN® 1,5 mg

N = 277

% (N)

CERTICAN® 3,0 mg

N = 279

% (N)

MPA 1,44 g

N = 277

% (N)

6 meses

12 meses

6 meses

12 meses

6 meses

12 meses

Punto final compuesto (1° criterio)

19.1 (53)

25.3 (70)

16.8 (47)

21.5 (60)

18.8 (52)

24.2 (67)

Diferencia% (CERTICAN® - MPA)

IC del 95%

0,4%

(-6.2, 6.9)

1,1%

(-6.1, 8.3)

-1,9%

(-8,3, 4,4)

-2,7%

(-9,7, 4,3)

- -

- -

Puntos finales individuales (2° criterio)

BPAR tratada

10.8 (30)

16.2 (45)

10.0 (28)

13.3 (37)

13.7 (38)

17.0 (47)

Pérdida del trasplante

4.0 (11)

4.3 (12)

3.9 (11)

4.7 (13)

2.9 (8)

3.2 (9)

Muerte

2.2 (6)

2.5 (7)

1.8 (5)

3.2 (9)

1.1 (3)

2.2 (6)

Pérdidas durante el seguimiento

3.6 (10)

4.3 (12)

2.5 (7)

2.5 (7)

1.8 (5)

3.2 (9)

Criterios de valoración combinados (2° criterio)

Pérdida del trasplante / muerte

5.8 (16)

6.5 (18)

5.7 (16)

7.5 (21)

4.0 (11)

5.4 (15)

Pérdida del injerto/muerte/pérdida de FU

9.4 (26)

10.8 (30)

8.2 (23)

10.0 (28)

5.8 (16)

8.7 (24)

1° = primaria, 2° = secundaria, IC = intervalo de confianza, el margen no inferior fue del 10% Punto final compuesto: rechazo agudo probado confirmado por biopsia (BPAR), pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento (FU).

Los cambios en la función renal, como lo demuestra la tasa de filtración glomerular calculada (TFG) mediante la fórmula MDRD se muestran en la Tabla 7.

La proteinuria se evaluó a las visitas programadas por el análisis in situ de la proteína urinaria/creatinina (ver Tabla 8). Se muestra un efecto de la concentración en relación a los niveles de proteinuria con las concentraciones mínimas de everolimus en particular en los valores de Cmin por encima de 8 ng/ml.

Las reacciones adversas informadas con el régimen de CERTICAN® se han incluido anteriormente (Tabla 1). Se informó una frecuencia más baja para la infección viral de los pacientes tratados con CERTICAN® que resultan principalmente de la reducción de las tasas de reporte para la infección por CMV (0,7% versus 5,95%) y la infección por el virus BK (1,5% versus 4,8%).

Tabla 7. Estudio A2309: La función renal (MDRD calculado TFG) a los 12 meses (población ITT)

CERTICAN® 1,5 mg

N = 277

CERTICAN® 3,0 mg

N = 279

MPA 1,44 g

N = 277

12 meses media TFG (ml/min/1.73 m2)

54.6

51.3

52.2

Diferencia de medias (everolimus - MPA) IC del 95%

2.37

(-1.7, 6.4)

-0.89

(-5.0, 3.2)

- -

Imputación del valor perdido TFG de 12 meses: pérdida del injerto = 0, muerte o pérdidas de seguimiento de la función renal = LOCF1 (método de la última observación llevada hacia adelante 1: final del tratamiento (hasta elmes 12)). MDRD: Modificación de la dieta en la enfermedad renal.


Tabla 8. Estudio A2309: Relación de proteína urinaria - creatinina Categoría de la proteinuria (mg/mmol)

Tratamiento

Normal

%(N)

(<3,39)

Leve

%(N)

(3,39 <33,9)

Sub-nefrótico

%(N)

(33.9-<339)

Nefrótico

%(N)

(> 339)

Mes 12 (TED)

CERTICAN® ,5 mg

0.4 (1)

64.2 (174)

32.5 (88)

3.0 (8)

CERTICAN® 3 mg

0.7 (2)

59.2 (164)

33.9 (94)

5.8 (16)

MPA 1,44 g

1.8 (5)

73.1 (198)

20.7 (56)

4.1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g.

TED: punto final del tratamiento (valor del mes 12 o la última observación realizada).

Trasplante de corazón: En estudio de corazón de fase III (B253), ambos CERTICAN® 1,5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides, se compararon tanto con azatioprina (AZA), 1 a 3 mg/kg/día. El criterio principal de valoración fue una combinación de la incidencia de lo siguiente: rechazo agudo ≥ ISHLT grado 3A, rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto, muerte del paciente o pérdida de seguimiento a los 6 y 12 y 24 meses. Ambas dosis de CERTICAN® fueron superiores a AZA a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia probada ≥ISHLT grado 3A a 6 meses fue de 27.8% para el grupo de 1,5 mg/día, 19% para el grupo de 3 mg/día y 41,6% para el grupo de AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg vs control, <0,001 para 3 mg vs control).

En base a los datos de ultrasonidos intravasculares de arterias coronarias obtenidos de un subconjunto de la población de estudio, ambas dosis de CERTICAN® fueron en estadística significativamente más eficaces que AZA en la prevención de la vasculopatía del aloinjerto (definida como un aumento en el grosor máximo de la íntima de la línea de base ≥ 0,5 mm en al menos una porción emparejada de una secuencia de retroceso automático), un importante factor de riesgo para la pérdida del injerto a largo plazo.

Se observó el aumento de la creatinina sérica con mayor frecuencia entre los sujetos con CERTICAN® en combinación con dosis completa de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes con AZA. Estos resultados indicaron que CERTICAN® incrementa la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina.

El estudio A2411 fue de 12 meses, aleatorizado, abierto que compara CERTICAN® en combinación con dosis reducidas de microemulsión y corticosteroides a micofenólico mofetil (MMF) y dosis estándar de ciclosporina microemulsión y corticosteroides en pacientes con trasplante de corazón de novo de ciclosporina. CERTICAN® se inició en 1,5 mg/día y la dosis se ajustó para mantener las concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus establecidas entre 3-8 ng/mL. El MMF se inició en una dosis de 1500 mg dos veces al día. Las dosis de ciclosporina de microemulsión se ajustaron para apuntar a las siguientes concentraciones mínimas (ng/mL):

Ciclosporina establecida C0

1 mes

2 meses

3 a 4 meses

5 a 6 meses

7 a 12 meses

Grupo de CERTICAN®

200 a 350

150 a 250

100 a 200

75 a 150

50 a 100

Grupo de MMF

200 a 350

200 a 350

200 a 300

150 a 250

100 a 250

Los niveles de concentración del fármaco en la sangre obtenidos a la fecha se describen en la Tabla 9.

Tabla 9. Estudio A2411: Resumen estadístico para los niveles de sangre CsA* (promedio ± SD)

Grupo CERTICAN®

(N = 91)

Grupo MMF

(N = 83)

Visita

CO

CO

Día 4

154 ± 71 N = 79

155 ± 96 N = 74

Mes 1

245 ± 99 N=76

308 ± 96 N = 71

Mes 3

199 ± 96 N = 70

256 ±73 N=70

Mes 6

157 ± 61 N = 73

219 ± 83 N = 67

Mes 9

133 ± 67 N = 72

187 ±58 N = 64

Mes 12

110 ± 50 N = 68

180 ± 55 N = 64

*: Niveles de sangre entero (CO).

Cambios en la función renal se muestran en la Tabla 10. Los resultados de la eficacia se muestran en la Tabla 11.

Tabla 10. Estudio A2411: Cambios en el aclaramiento de creatinina durante el estudio (pacientes con valores pares)

Aclaramiento estimado de creatinina (Cockroft-Gault)* mL/mn

Línea de base Promedio (± SD)

Línea de base Promedio (± SD)

Diferencia entre grupos Promedio (± SD)

Mes 1

CERTICAN® (n = 87) MMF (n = 78)

73.8 (±27.8) 77.4 (± 32.6)

68.5 (±31.5) 79.4 (± 36.0)

-7.3 (-18.1, 3.4)

Mes 6

CERTICAN® (n = 83) MMF (n = 72)

74.4 (±28.2)
76.0 (± 31.8)

65.4 (±24.7) 72.4 (± 26.4)

-5.0 (-13.6, 2.9)

Mes 12

CERTICAN® (n=71)
MMF (n = 71)

74.8 (±28.3) 76.2 (± 32.1)

68.7 (±27.7) 71.9 (± 30.0)

-1.8 (-11.2, 7.5)

* Incluye pacientes con valor de ambos línea de base y visita.


Tabla 11. Estudio A2411: Las tasas de eventos de eficacia
(incidencia en la población ITT)

Punto final de eficacia

CERTICAN®

n = 92

MMF

n = 84

Diferencia en las tasas de eventos (95%IC)

A los 6 meses

Rechazo agudo de biopsia confirmada ≥ ISHLT grado 3A

18 (19.6%)

23 (27.4%)

-7.8
(-20.3,4.7)

Falla en la composición de eficacia*

26 (28.3%)

31 (36.9%)

-8.6
(-22.5,5.2)

A los 12 meses

Rechazo agudo de biopsia confirmada ≥ ISHLT grado 3A

21 (22.8%)

25 (29.8%)

-6.9
(-19.9,6.1)

Falla en la composición de eficacia*

30
(32.6%)

35
(41.7%)

-9.1
(-23.3,5.2)

Muerte o pérdida en el retransplante

10
(10.9%)

10
(11.9%)

-

*Falla en la composición de la eficacia: alguno del siguiente rechazo agudo ≥3A, rechazo agudo con compromiso hemodinámico, pérdida de injerto, muerte o pérdida para seguimiento.

El estudio A2310 es un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, que compara la eficacia y seguridad de dos regímenes de dosis reducida de CERTICAN®/ ciclosporina contra un régimen estándar de micofenolato mofetil (MMF)/ciclosporina por encima de 24 meses. El uso de la terapia de inducción fue específica-centro (no-inducción o basiliximab o timoglobulina). Todos los pacientes recibieron corticosteroides.

Las dosis iniciales de los dos grupos fueron CERTICAN® 1,5 mg/día y 3 mg/día, posteriormente modificado a partir del día 4 en adelante para mantener las concentraciones mínimas sanguíneas establecidas de everolimus de 3 a 8 ng/mL y 6 a 12 ng/mL, respectivamente. La dosis de MMF fue de 3 g/día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron para mantener las mismas concentraciones mínimas sanguíneas establecidas que en el estudio A2411. Las concentraciones sanguíneas de everolimus y ciclosporina se muestran en la Tabla 12.

La designación del grupo de tratamiento de dosis máxima de CERTICAN® se interrumpió prematuramente debido un aumento en la tasa de muertes en este grupo de tratamiento, por las infecciones y enfermedades cardiovasculares, que se presentaron dentro de los primeros 90 días después de la aleatorización.

Tabla 12. Estudio A2310: Medida de los niveles sanguíneos de ciclosporina (CsA) y everolimus

Visita

CERTICAN® 1.5 mg/dosis reducida CsA

N = 279

MMF 3 g/dosis est. CsA

N = 268

Everolimus (C0 ng/ml), ciclosporina (C0 ng/ml)

Ciclosporina (C0 ng/ml)

Día 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

Mes 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Mes 3

5,7 (2,3)

209 (86)

245 (90)

Mes 6

5,5 (2,2)

151 (76)

202 (72)

Mes 9

5,4 (2,0)

117 (77)

176 (64)

Mes 12

5,6 (2,5)

102 (48)

167 (66)

Los números son la media ± SD de los valores medidos con C0 = concentración mínima.

Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 13.

Tabla 13. Estudio A2310: Tasas de incidencia de
puntos finales de eficacia por grupo de tratamiento (Población ITT - Análisis de 12 meses)

CERTICAN® 1,5 mg

N = 279

MMF N = 271

Punto final de eficacia

n (%)

n (%)

Primaria: Fracaso de la eficacia compuesta

99 (35,1)

91 (33,6)

- AR asociado con HDC

11 (3.9)

7 (2.6)

- BPAR de grado ISHLT > = 3 A

63 (22,3)

67 (24,7)

- Muerte

22 (7.8)

13 (4.8)

- Pérdida del trasplante/nuevo trasplante

4 (1,4)

5 (1.8)

- Pérdidas de seguimiento*

9 (3,2)

10 (3.7)

Fracaso de la eficacia compuesta: rechazo agudo confirmado por biopsia (BPAR) episodios grado ISHLT > grado >= 3 A, rechazo agudo (RA) asociado con compromiso hemodinámico (HDC), pérdida del injerto/nuevo trasplante, muerte o pérdida de seguimiento.

La tasa de mortalidad más alta en el grupo de CERTICAN® con respecto al grupo MMF fue principalmente el resultado de un aumento en la tasa de muertes por infección en los primeros tres meses entre los pacientes CERTICAN® en el estudio sub-grupo de pacientes que recibieron tratamiento de inducción con timoglobulina. El desequilibrio en las muertes dentro del subgrupo timoglobulina es particularmente evidente entre los pacientes hospitalizados antes del trasplante y con los dispositivos de asistencia ventricular L.

La función renal a lo largo del estudio A2310, evaluado por la tasa calculada de filtración glomerular (TFG) mediante la fórmula MDRD fue 5,5 mL/min/1.73m2 (97,5%, IC -10,9, -0,2) más bajo para el grupo de everolimus 1,5 mg en el mes 12.

La diferencia fue principalmente observada en los centros donde los niveles de ciclosporina fueron similares a lo largo del periodo de estudio en pacientes que recibieron CERTICAN® y en los pacientes asignados al azar del punto de control. Esta investigación resalta la importancia de la reducción de los niveles de ciclosporina cuando se combina con everolimus como se indica en la tabla a continuación.

Ciclosporina establecida C0

1 mes

2 meses

3 a 4 meses

5 a 6 meses

7 a 12 meses

Grupo de CERTICAN®

200 a 350

150 a 250

100 a 200

75 a 150

50 a 100

Grupo de MMF

200 a 350

200 a 350

200 a 300

150 a 250

100 a 250

Además, la diferencia se debe principalmente a la diferencia desarrollada durante el primer mes después del trasplante, cuando los pacientes se encuentran todavía en una situación hemodinámica inestable posiblemente confundiendo el análisis de la función renal. A partir de entonces, la disminución de la TGF media del mes 1 al mes 12 fue significativamente menor en el grupo de everolimus que en el grupo control (-6,4 vs -13,7 ml / min, p = 0,002).

La proteinuria, expresada en proteína urinaria: los niveles de creatinina urinaria medidos en las muestras de orina al azar tienden a ser más elevada en los pacientes tratados con CERTICAN®. Se observaron valores de sub-nefrótico en 22% de los pacientes que recibieron CERTICAN® en comparación con los pacientes MMF (8,6%). También se informó de niveles nefrótico (0,8%), lo que representa 2 pacientes en cada grupo de tratamiento.

Las reacciones adversas de everolimus 1,5 mg en el grupo de estudio A2310 son consistentes con las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 1. Se informó una menor tasa de infecciones virales para los pacientes tratados con CERTICAN® resultantes principalmente de una menor tasa de reporte para la infección por CMV en comparación con MMF (7,2% frente a 19,4%).

Trasplante hepático: En el estudio de trasplante hepático de fase III en adultos (H2304), la reducción de la exposición tacrolimus y CERTICAN® 1,0 mg dos veces al día se administró a pacientes con la dosis inicial de CERTICAN® aproximadamente 4 semanas después del trasplante y fue investigado vs exposición estándar de tacrolimus. La dosis de CERTICAN® fue ajustada para mantener las concentraciones mínimas sanguíneas de everolimus establecidas entre 3-8 ng/ml para el grupo de CERTICAN® + Tacrolimus reducido. La dosis de tacrolimus se ajustan posteriormente para alcanzar las concentraciones mínimas establecidas entre 3 a 5 ng/mL hasta los 12 meses en el grupo de CERTICAN® + Tacrolimus reducido.

En general, en el análisis de 12 meses, la incidencia de la variable combinada (tBPAR, pérdida del injerto o muerte) fue menor en el grupo de CERTICAN® + Tacrolimus reducido (6,7%) en comparación con el grupo de control de tacrolimus (9,7%) y los resultados consistentes fueron observados a los 24 meses (ver Tabla 14).

Los resultados de los componentes individuales del punto final de composición se muestran en la tabla 15.

Tabla 14. Estudio H2304: Comparación entre los grupos de tratamiento de Kaplan-Meier (KM), tasas de incidencia de punto final primarias de eficacia (población ITT - análisis de 12 y 24 meses)

Estadística

EVR + Reducción de TAC n = 245

TAC de control n = 243

12 meses

24 meses

12 meses

24 meses

Número de fallo de eficacia compuesta (tBPAR, pérdida del injerto o muerte) desde la aleatorización hasta el mes 12

16

24

23

29

KM estimación de la tasa de incidencia de fallo de eficacia compuesta (tBPAR*, pérdida del injerto o muerte) a los 12 meses.

6,7%

10.3%

9,7%

12.5%

Diferencia en las estimaciones KM (vs. control)

-3,0%

2.2%

IC de 97,5% para la diferencia

(-8,7%, 2,6%)

(-8.8%, 4.4%)

Valor p de la prueba Z para (TAC reducido - Control = 0) (si prueba de diferencia)

0.230

0.452

Valor p * de la prueba Z para (TAC reducido - Control ≥ 0,12) (Prueba de no inferioridad)

<0,001

<0,001

* tBPAR = rechazo agudo comprobado por biopsia tratado.


Tabla 15. Estudio H2304: Comparación entre los grupos de tratamiento para las tasas de incidencia de punto final secundarios de eficacia (Población ITT - Análisis de 12 meses y 24 meses)

Puntos finales de eficacia

EVR/Reducido
TAC N = 245 n (%)

TAC de Control N = 243 n (%)

Riesgo dif. (IC de 95%)

Valor p*

Pérdida del trasplante *

12 meses

6 (2.4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8, 10,2)

0.5038

24 meses

9 (3.9)

7 (3.2)

0.8% (-3.2, 4.7)

0.661

Muerte *

12 meses

9 (3.7)

6 (2.5)

1,2 (-7,8, 10,1)

0.6015

24 meses

12 (5.2)

10 (4.4)

0.8% (-3.7, 5.2)

0.701

BPAR

12 meses

10 (4.1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2, -2,0)

0.0052

24 meses

14 (6.1)

30 (13.3)

-7.2% (-13.5, -0.9)

0.010

tBPAR2

12 meses

7 (2.9)

17 (7.0)

-4.1 (-8.0, -0.3)

0.0345

24 meses

11 (4.8)

18 (7.7)

-2,9 (-7,9, 2.2)

0.203

1. BPAR = rechazo agudo comprobado por biopsia;

2 tBPAR = rechazo agudo comprobado por biopsia tratado.

* Todos los valores p son de prueba bilateral y se compararon con el nivel de significación 0,05.

La comparación entre los grupos de tratamiento para el cambio en el eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] desde el momento de la aleatorización (día 30) al mes 12 y 24 demostraron función renal superior para CERTICAN® + reducción del grupo de tacrolimus (ver Tabla 16).

Tabla 16. Estudio H2304: Comparación entre los grupos de tratamiento para EGFR (MDRD 4) a los 12 meses (población ITT - análisis de 12 meses y 24 meses)

Diferencia vs control

Tratamiento

N

LS media (SE)

LSM media (SE)

IC del 97,5%

Valor p (1)

Valor p (2)

EVR + TAC reducido

12 meses

244

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74, 13,27)

<0,001

<0,001

24 meses

245

-7.94 (1.53)

6.66 (2.12)

(1.9, 11.42)

<0,001

<0,001

Control de TAC

12 meses

243

-10,73 (1,54)

24 meses

243

-14,60 (1,54)

Los mínimos cuadrados, intervalos de confianza del 97,5%, y los valores de p son de un modelo ANCOVA que contiene el tratamiento y el estado del VHC como factores, y línea de base eGFR como covariable.

Valor p (1): prueba de no inferioridad con un margen NI = -6 mL/min/1.73m2, a nivel de un solo lado 0,0125.

Valor p (2): prueba de superioridad en los niveles bilaterales de 0.025.


DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS:

Se evaluó el perfil de seguridad preclínica de everolimus en ratones, ratas, cerdos enanos, monos y conejos. Los principales órganos establecidos fueron los sistemas reproductores masculino y femenino (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de esperma en los epidídimos y atrofia uterina) en varias especies, y, sólo en ratas, los pulmones (aumento de macrófagos alveolares) y los ojos (opacidades lenticulares anterior línea de sutura). Se observaron pequeños cambios renales en ratas (exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular) y en los ratones (exacerbación de lesiones de base). No hubo indicación de toxicidad renal en monos o cerdos enanos.

Everolimus pareció exacerbar espontáneamente las enfermedades subyacentes (miocarditis crónica en ratas, infección por el virus Coxsackie de plasma y de corazón en monos, infestación de coccidios del tracto gastrointestinal en cerdos enanos, lesiones de la piel en ratones y monos). Estos hallazgos se observaron generalmente a niveles de exposición sistémica dentro del intervalo de la exposición terapéutica o superior, con la excepción de los resultados en ratas, que se produjo por debajo de la exposición terapéutica debido a una elevada distribución de los tejidos.

La ciclosporina en combinación con everolimus causó una mayor exposición sistémica a everolimus y el aumento de la toxicidad. No hubo nuevos órganos establecidos en ratas. Los monos mostraron hemorragias y arteritis en diversos órganos.

En un estudio de fertilidad en ratas macho, la morfología testicular se vio afectada a 0,5 mg/kg y superiores, y la motilidad del esperma, recuento de espermatozoides y los niveles de testosterona plasmática disminuyeron a 5 mg/kg, que es dentro del rango de la exposición terapéutica y causó una disminución en la fertilidad masculina. No hubo evidencia de reversibilidad. La fertilidad femenina no se vio afectada, pero everolimus cruzó la placenta y causó toxicidad de los óvulos fecundados. En ratas, everolimus causó embrio/fetotoxicidad, con una exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó como mortalidad y reducción del peso fetal. Aumentó la incidencia de variaciones y malformaciones esqueléticas en 0,3 y 0,9 mg/kg (por eje., fisura esternal). En conejos, fue evidente la embriotoxicidad por un aumento de resorciones tardías.

Los estudios de genotoxicidad que comprendieron los criterios de valoración genotóxicos relevantes no mostraron evidencia de la actividad clastogénica o mutagénica. La administración de everolimus durante un máximo de 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta las dosis más altas que corresponden respectivamente a 8,6 y 0,3 veces la exposición clínica estimada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Tratamiento de la inmunosupresión: En los ensayos clínicos, CERTICAN® se ha administrado conjuntamente con ciclosporina para microemulsión, basiliximab, o con tacrolimus y corticosteroides. No se ha investigado adecuadamente la combinación de CERTICAN® con otros inmunosupresores aparte de los mencionados.

CERTICAN® no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con alto riesgo inmunológico.

Combinación con inducción de timoglobulina: Se recomienda precaución con el uso de la inducción de timoglobulina (globulina anti-timocitos en conejos) y el régimen de CERTICAN®/ciclosporina/esteroide. En un estudio clínico en pacientes con trasplante de corazón (Estudio A2310, véase Farmacodinamia), se observó una mayor incidencia de infecciones graves en los tres primeros meses después del trasplante en el subgrupo de pacientes que recibieron inducción con globulina anti-timocitos en conejos.

Infecciones graves y oportunistas: Los pacientes tratados con un régimen de medicamentos inmunosupresores, incluido CERTICAN®, están en mayor riesgo de desarrollar infecciones oportunistas (bacterias, hongos, virus, protozoos). Entre estas condiciones está asociada la nefropatía al virus BK y la leucoencefalopatía múltiple progresiva (PML) al virus JC.

Estas infecciones están frecuentemente relacionadas con la alta carga inmunosupresora total que puede conducir a enfermedades graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con función renal deteriorada o síntomas neurológicos. Infecciones mortales y sepsis han sido reportados en pacientes tratados con CERTICAN®.

En los ensayos clínicos con CERTICAN®, la profilaxis antimicrobiana para la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) y citomegalovirus (CMV) fue recomendada siguiendo el trasplante, particularmente para pacientes con riesgo aumentado en infecciones oportunistas.

Deterioro de la función hepática: Se recomienda un estrecho control de las concentraciones mínimas sanguíneas completas de everolimus (C0) y se recomienda el ajuste de dosis de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática (véase Posología y administración).

Debido a la vida media mayor de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática el monitoreo terapéutico al inicio del tratamiento o después de un ajuste de la dosis debe realizarse hasta que se alcancen concentraciones estables.

Interacción con sustratos orales CYP3A4: Se debe tener precaución cuando CERTICAN® se toma en combinación con sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral con un estrecho margen terapéutico, debido al potencial de interacciones farmacológicas.

Si CERTICAN® es tomado con sustratos CYP3A4 administrados oralmente con un estrecho index terapéutico (por ejemplo pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o alcaloides derivados de ergotamina), el paciente debe ser monitoreado con los efectos adversos descritos en el producto de los sustratos CYP3A4 administrados oralmente.

Interacción con inhibidores potentes, inductores de CYP3A4: La co-administración con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (por ejemplo rifampicina, rifabutina), no se recomienda a menos que el beneficio supere el riesgo.

Se recomienda el control de concentraciones sanguíneas mínimas completas (C0) de everolimus cuando los inductores o inhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después se suspendan (véase Interacciones).

Linfomas y otros tumores malignos: Los pacientes tratados con un régimen de medicamentos inmunosupresores, incluido CERTICAN®, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas u otras enfermedades malignas, sobre todo de la piel (véase Reacciones adversas). El riesgo absoluto parece estar relacionado con la duración y la intensidad de la inmunosupresión más que con el uso de un medicamento específico. Los pacientes deben ser controlados regularmente para detectar neoplasias cutáneas y aconsejar disminuir la exposición a la luz solar y la luz UV, y utilizar un protector solar adecuado.

Hiperlipidemia: En los pacientes con trasplante, el uso concomitante de CERTICAN® y ciclosporina para microemulsión se ha asociado con un aumento en el colesterol sérico y triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciben CERTICAN® deben ser controlados contra la aparición de hiperlipidemia y, si es necesario, tratados con medicamentos para reducir los lípidos y los ajustes dietéticos apropiados realizados (véase Interacciones). El riesgo/beneficio debe ser considerado en pacientes con hiperlipidemia antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor incluyendo CERTICAN®. Del mismo modo el riesgo/beneficio de la terapia continua con CERTICAN® deben ser re-evaluados en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.

Los pacientes administrados con inhibidores de reductasa HMG-CoA y/o fibratos deben ser controlados para detectar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos como se describe en la respectiva información de prescripción de estos medicamentos (véase Interacciones).

Angioedema: CERTICAN® se ha asociado con el desarrollo de angioedema. En la mayoría de los casos reportados los pacientes estaban recibiendo inhibidores de la ECA como co-medicación.

Disfunción renal inducida por inhibidores de la calcineurina y everolimus: CERTICAN® con una dosis completa de ciclosporina aumenta el riesgo de disfunción renal en trasplante renal y cardíaco. Se requieren dosis reducidas de ciclosporina para uso en combinación con CERTICAN® con el fin de evitar la disfunción renal. Se debe considerar un ajuste apropiado del régimen inmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica.

En un estudio de transplante en vivo, CERTICAN® con una exposición reducida de tacrolimus no se encontró una función renal deteriorada en comparación con la exposición estandarizada de tacrolimus

Se recomienda un control regular de la función renal en todos los pacientes. Se debe tener cuidado cuando se administre otros medicamentos que se sabe que tienen un efecto perjudicial sobre la función renal.

Proteinuria: El uso de CERTICAN® con inhibidores de la calcineurina en los receptores de trasplante se ha asociado con un aumento de la proteinuria. El riesgo aumenta con niveles sanguíneos de everolimus más altos.

En pacientes sometidos a trasplante renal con proteinuria leve durante el mantenimiento de la terapia inmunosupresora, incluyendo una CNI, se han notificado casos de empeoramiento proteinuria cuando el CNI se sustituye por CERTICAN®. Se ha observado la reversibilidad con la interrupción de CERTICAN® y la reintroducción de la CNI. La seguridad y la eficacia de la conversión de CNI de CERTICAN® en estos pacientes no se han establecido.

Los pacientes que reciben CERTICAN® deben ser controlados por la proteinuria.

Trombosis del injerto renal: Un aumento del riesgo de la arteria renal y trombosis venosa, lo que resulta en la pérdida del injerto, se ha informado, en su mayoría dentro de los primeros 30 días después del trasplante.

Complicaciones de cicatrización de heridas: CERTICAN®, al igual que otros inhibidores mTOR, puede perjudicar la curación incrementando la ocurrencia de complicaciones post-trasplante como la dehiscencia de la herida, acumulación de líquido e infección de las heridas que pueden requerir atención quirúrgica adicional. Linfocele es el caso más frecuente en los receptores de trasplante renal y tiende a ser más frecuente en los pacientes con índice de masa corporal más alto. La frecuencia de derrame pericárdico y pleural es mayor en receptores de trasplante cardíaco y la frecuencia de hernias incisionales se incrementa en los receptores de trasplante de hígado.

Microangiopatía trombótica/Trombocitopenia trombótica púrpura/Síndrome urémico hemolítico: La administración concomitante de CERTICAN® con un inhibidor de la calcineurina (CNI) puede aumentar el riesgo del síndrome urémico hemolítico de CNI inducida, púrpura trombocitopénica trombótica y microangiopatía trombótica.

Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo everolimus, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas vivas debe ser evitado.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa: El diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) debe ser considerada en pacientes que presentan síntomas compatibles con neumonía infecciosa, pero que no responden a la terapia con antibióticos y en los que las causas no infecciosas de drogas, neoplásicas y otras han sido descartadas a través de la correspondiente investigación. Casos de EPI han sido reportados con CERTICAN® la cual generalmente se resuelve con la interrupción de la droga con o sin terapia de glucocorticoides. Sin embargo, también se han producido casos mortales.

Nuevas apariciones de diabetes mellitus: CERTICAN® ha mostrado que aumenta el riesgo de nuevos diabetes mellitus de inicio después del trasplante. Las concentraciones de glucosa en sangre deben ser controladas de cerca en los pacientes tratados con CERTICAN®.

Infertilidad masculina: Hay informes en la literatura de azoospermia y oligospermia reversibles en pacientes tratados con inhibidores de mTOR. Los estudios toxicológicos preclínicos han mostrado que everolimus puede reducir la espermatogénesis, la infertilidad masculina debe ser considerada un riesgo potencial de la terapia prolongada de CERTICAN®.

Riesgo de intolerancia a excipientes:

CERTICAN® Tabletas contiene lactosa: Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento con CERTICAN® debe ser iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos y que tienen acceso a un control total de los niveles sanguíneos de everolimus.


DOSIS:

Población general:

• Adultos:

— Trasplante de riñón y corazón: Se debe administrar un régimen de dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, que se recomienda para la población en general para trasplante de corazón y riñón, tan pronto como sea posible después del trasplante.

— Trasplante de hígado: Se recomienda la dosis de 1,0 mg dos veces al día para la población con trasplante hepático con la dosis inicial de aproximadamente 4 semanas después del trasplante.

La dosis diaria de CERTICAN® debe ser administrada siempre por vía oral en dos tomas (dos veces al día). Se debe tomar constantemente CERTICAN®, ya sea con o sin alimentos (véase Farmacocinética) y de la misma manera como ciclosporina para microemulsión o tacrolimus (véase Monitoreo terapéutico).

CERTICAN® es sólo para uso oral.

— Solo CERTICAN® Comprimidos: CERTICAN® Comprimidos deben tragarse enteras con un vaso de agua y no aplastados antes de su uso. Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, CERTICAN® Comprimidos dispersables también está disponible.

Los pacientes que reciben CERTICAN® pueden requerir ajustes de la dosis según los niveles sanguíneos obtenidos, la tolerabilidad, la respuesta individual, el cambio en la administración concomitante de medicamentos y la situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse en intervalos de 4 a 5 días (véase Monitoreo terapéutico).

Poblaciones especiales:

• Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo probado por biopsia fue significativamente mayor en los pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Información limitada indica que los pacientes de raza negra, pueden requerir una dosis superior de CERTICAN® para lograr una eficacia similar a la obtenida en pacientes de otras razas a la dosis recomendada en adultos (véase Farmacocinética). En la actualidad, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de everolimus en pacientes de raza negra.

Pediatría: No hay datos adecuados del uso de CERTICAN® en niños y adolescentes para apoyar su uso en pacientes de estas edades. Sin embargo hay poca información disponible en pacientes pediátricos con trasplante renal (véase Farmacocinética).

Pacientes geriátricos (≥ 65 años): La experiencia clínica es limitada en pacientes mayores a 65 años de edad. Sin embargo, no hay diferencias evidentes en la farmacocinética de everolimus en pacientes mayores a 65 a 70 años de edad. (Véase Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis (véase Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia hepática: Las concentraciones sanguíneas mínimas completa (C0) de everolimus deben ser estrechamente controlados en pacientes con insuficiencia hepática. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh Clase A), la dosis debe ser reducida a aproximadamente dos tercios de la dosis normal, para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh Clase B) la dosis debe ser reducida a aproximadamente la mitad de la dosis normal, y para los pacientes con insuficiencia hepática grave (escala Child-Pugh Clase C) la dosis debe reducirse aproximadamente un tercio de la dosis normal. Además el ajuste de la dosis debe basarse en la control terapéutico (véase Farmacocinética). El redondeo de la reducción de la dosis del comprimido se tabula en la siguiente tabla a continuación:

Tabla: Reducción de la dosis de CERTICAN® en pacientes con insuficiencia hepática

Función Hepática normal

Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A)

Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B)

Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C)

Transplante hepático y renal

0.75 mg dos veces al día

0.5 mg dos veces al día

0.5 mg dos veces al día

0.25 mg dos veces al día

Transplante hepático

1 mg dos veces al día

0.75 mg dos veces al día

0.5 mg dos veces al día

0.5 mg dos veces al día

Forma de administración: CERTICAN® es sólo para uso oral.

Monitoreo terapéutico: Se recomienda el monitoreo de rutina del nivel terapéutico de sangre completa de everolimus. En base a los análisis de exposición-eficacia y exposición-seguridad, los pacientes que consiguen concentraciones sanguínea mínimas completa de everolimus (C0) ≥3,0 ng/mL se han encontrado que tienen una menor incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia en el trasplante renal, hepático y de corazón comparado con los pacientes con concentraciones mínimas (C0) que están por debajo de 3,0 ng/mL. El límite superior recomendado del rango terapéutico es 8 ng/mL. No se ha estudiado la exposición por encima 12 ng/mL. Estos rangos recomendados para everolimus se basan en métodos cromatográficos.

Es de especial importancia vigilar las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia la formulación o si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente (véase Interacciones). Las concentraciones de everolimus pueden ser ligeramente más bajas después de la administración del comprimido dispersable.

Los ajustes de dosis de CERTICAN® deben basarse idealmente en las concentraciones mínimas (C0) obtenidas > 4 a 5 días después del cambio de la dosis anterior. Puesto que la ciclosporina interactúa con everolimus, los niveles de everolimus pueden disminuir si la exposición de la ciclosporina se reduce notablemente (es decir, la concentración mínima (C0) <50 ng/mL).

Pacientes con insuficiencia hepática deben tener preferentemente niveles altos en el rango de exposición de 3 - 8 ng/ml.

El monitoreo debe realizarse cada 4 a 5 días hasta 2 niveles consecutivos que han mostrado concentraciones estables de everolimus después de comenzar el tratamiento después de un ajuste de la dosis debido a la vida media prolongada en pacientes con insuficiencia hepática que retrasan el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio. El ajuste de la dosis debe estar basado en las concentraciones mínimas estables de everolimus.

Recomendación de dosis de ciclosporina en trasplante renal: CERTICAN® no debe utilizarse a largo plazo con dosis completas de ciclosporina. La reducción de la exposición a la ciclosporina en pacientes con trasplante renal tratados con CERTICAN® mejora la función renal. Basándose en la experiencia adquirida en el estudio A2309, la reducción de la exposición a la ciclosporina debe iniciarse inmediatamente después del trasplante con las concentraciones sanguínea mínimas completa con los niveles recomendados:

Trasplante renal: Concentraciones sanguíneas mínimas completa de ciclosporina recomendadas

Ciclosporina establecida C0 (ng/ml)

1 mes

2 a 3 meses

4 a 5 meses

6 a 12 meses

Grupos de CERTICAN®

100 a 200

75 a 150

50 a 100

25 a 50

(Los niveles medidos se muestran en el apartado Farmacodinamia).

Antes de la reducción de la dosis de ciclosporina, debe determinarse que las concentraciones sanguíneas mínimas de estado estacionario de everolimus (C0) son iguales o superiores a 3 ng/mL.

Existen datos limitados con respecto a la dosificación de CERTICAN® con concentraciones mínimas de ciclosporina (C0) por debajo de 50 ng/ml, o los niveles C2 por debajo de 350 ng/mL, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición de ciclosporina, se debe reconsiderar el uso continuado de CERTICAN®.

Recomendación de dosis de ciclosporina en trasplante de corazón: Los pacientes sometidos a trasplante cardíaco en la fase de mantenimiento deben tener dosis reducidas de ciclosporina, comenzando un mes después de trasplante, según la tolerancia, con el fin de mejorar la función renal. Si el deterioro de la función renal es progresivo o si el aclaramiento de creatinina calculado es <60 mL/min, el régimen de tratamiento debe ser ajustado. En pacientes con trasplante de corazón, la dosis de ciclosporina puede estar basada en los niveles de ciclosporina en sangre. Ver Propiedades farmacodinámicas para experiencia en los niveles reducidos de ciclosporina en sangre.

En el trasplante de corazón, hay datos limitados sobre la dosificación CERTICAN® con concentraciones mínimas reducidos de ciclosporina (C0) de 50 a 100 ng/mL después de 12 meses.

Antes de la reducción de la dosis de ciclosporina debe determinarse que todas las concentraciones de everolimus en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.

Recomendación de la dosis de tacrolimus en trasplante hepático:

Los pacientes con trasplante hepático deben tener una exposición reducida de tacrolimus para minimizar la toxicidad renal relacionada con la calcineurina. La dosis de tacrolimus deberá reducirse aproximadamente 3 semanas después del inicio de la administración en combinación con CERTICAN® en base a las concentraciones sanguíneas mínimas de tacrolimus (C0) establecidas de 3 a 5 ng/mL. En un ensayo clínico controlado, el retiro completo de tacrolimus se ha asociado con un mayor riesgo de inyecciones agudas.

CERTICAN® no ha sido evaluado con la dosis completa de tacrolimus en ensayos clínicos controlados.


INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Comprimidos: No se requieren medidas especiales.

Nota: CERTICAN® debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fabricante: Ver caja plegable.

Prospecto internacional.

Información emitida en: Marzo de 2013

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS: En estudios con animales, everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observó letalidad o toxicidad grave ya sea en ratones o ratas que recibieron dosis orales únicas de 2.000 mg/kg (prueba límite).

La experiencia informada con sobredosis en humanos es muy limitada. Hubo un solo caso de ingestión accidental de 1,5 mg de everolimus por un niño de 2 años de edad, pero no se observaron eventos adversos. Las dosis únicas de hasta 25 mg se han administrado a los pacientes de trasplante con una tolerabilidad aguda aceptable.

Las medidas generales de apoyo deben ser iniciados en todos los casos de sobredosis.

MUJER EN EDAD FÉRTIL, EMBARAZO Y LACTANCIA: No existen datos suficientes sobre la utilización de CERTICAN® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad reproductiva incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad (véase Datos de seguridad no clínicos). El riesgo potencial en humanos es desconocido. CERTICAN® no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto. Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos muy eficaces mientras reciben CERTICAN®, y hasta 8 semanas después de finalizar el tratamiento.

No se sabe si everolimus se excreta en la leche materna, pero en los estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos pasó rápidamente a la leche de ratas lactantes. Las mujeres que toman CERTICAN® por tanto, no debe dar de lactar.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor selectivo: código ATC: LO4A A18

Mecanismo de acción: Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelos de roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor mediante la inhibición de la proliferación de la célula T antígeno activado, y por lo tanto la expansión clonal, impulsada por interleuquinas de células T específicas, por ejemplo, interleucina-2 y la interleucina-15. Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que normalmente conduce a la proliferación de las células cuando son activados por la unión de estos factores de crecimiento de células T a sus receptores. El bloqueo de esta señal por everolimus hace que las células se detengan en la fase G1 del ciclo celular.

A nivel molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP-12. En la presencia de everolimus se inhibe el factor de crecimiento estimulada por la fosforilación de la p70 S6 quinasa. Puesto que la fosforilación de p70 S6 quinasa está bajo el control de FRAP (también llamado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une al FRAP y por lo tanto interfiere con la función este. El FRAP es una proteína reguladora clave que regula el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; por ello la desactivación de la función de FRAP explica la detención del ciclo celular causada por everolimus.

Así everolimus tiene un modo de acción diferente que la ciclosporina. En modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más eficaz que cualquier compuesto solo.

El efecto de everolimus no está restringida a las células T. El everolimus generalmente inhibe la proliferación estimulada del factor de crecimiento de las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas tales como las células musculares lisas vasculares. La proliferación de factor de crecimiento estimulada de las células del músculo liso vascular, provocada por una lesión en las células endoteliales y que conduce a la formación de neoíntima, desempeña un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos con everolimus han demostrado la inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de aorta de rata.

ALMACENAMIENTO: Ver caja plegable.

CERTICAN® no debe utilizarse después de la fecha marcada "EXP" en el envase.