COMPOSICIÓN

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: BIDIMEFOR combina glibenclamida y metformina clorhidrato, 2 agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Parece que la gliburida disminuye la glucosa en sangre, estimulando la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende de la función de las células beta de los islotes pancreáticos.

No se ha establecido claramente el mecanismo por el cual la gliburida reduce la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo. Con la administración crónica en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto reductor de la glucosa de la sangre persiste a pesar de una disminución gradual en la respuesta secretora de insulina al medicamento. Los efectos extrapancréaticos pueden estar involucrados en el mecanismo de acción de los medicamentos hipoglucemiantes orales con sulfonilurea.

El clorhidrato de metformina es un agente antidiabético que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de la glucosa plasmática basal y postprandial. El clorhidrato de metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y la utilización de la glucosa periférica.

Farmacocinética:

• Absorción y biodisponibilidad:

–Clorhidrato de metformina/glibenclamida: En los estudios de biodisponibilidad de glibenclamida/clorhidrato de metformina 2,5 mg/500 mg, el área media bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) para el componente gliburida fue 18% y 7%, respectivamente, mayor que la de la marca Micronase® de gliburida coadministrada con metformina. El componente gliburida de clorhidrato de metformina/glibenclamida, por lo tanto, no es bioequivalente a Micronase®. El componente metformina de clorhidrato de metformina/ glibenclamida es bioequivalente a la metformina coadministrada con gliburida.

–Gliburida (glibenclamida): Estudios de dosis única con comprimidos de Micronase® en sujetos normales demuestran una absorción significativa de gliburida en 1 hora, niveles máximos de medicamentos en aproximadamente 4 horas, y niveles bajos pero detectables a las 24 horas. La media de los niveles séricos de gliburida, como se refleja en las áreas bajo la curva de concentración-tiempo del suero, aumentan en proporción a los correspondientes incrementos en la dosis. No se ha establecido una bioequivalencia entre clorhidrato de metformina/glibenclamida y productos con gliburida como un solo ingrediente.

–Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de hidrocloruro de metformina en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg y 1500 mg, y 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis que se incrementan, lo cual se debe a la disminución de la absorción y no a la alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen la magnitud y retrasan ligeramente la absorción de la metformina, como lo demuestra una concentración pico de aproximadamente 40% inferior y una AUC 25% menor en el plasma y en una prolongación de tiempo de 35 minutos para alcanzar la concentración plasmática luego de la administración de un único comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma potencia del comprimido administrado en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

• Distribución:

–Gliburida: Las sulfonilureas, se unen ampliamente a las proteínas séricas. El desplazamiento de los sitios de unión a las proteínas por otros medicamentos puede llevar a una acción hipoglucemiante mejorada. In vitro, la unión de la proteína mostrada por gliburida es predominantemente no iónica, mientras que la de otras sulfonilureas (clorpropamida, tolbutamida, tolazamida) es predominantemente iónica. Los medicamentos ácidos, tales como la fenilbutazona, warfarina, y salicilatos, desplazan la unión iónica de las sulfonilureas de las proteínas del suero a un grado mucho mayor que la unión no iónica de la gliburida. No se ha demostrado que esta diferencia en la unión de la proteína tenga como resultado menos interacciones medicamento-medicamento con los comprimidos de gliburida en el uso clínico.

–Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg dio un promedio de 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como una función del tiempo. A dosis clínicas y programas de dosificación habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la metformina se alcanzan después de 24 a 48 horas y generalmente son <1 ug/ml. Durante ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mg/ml, incluso a las dosis máximas.

• Metabolismo y eliminación:

–Gliburida: La disminución de la gliburida en el suero de individuos sanos normales es bifásica; la vida media terminal es de aproximadamente 10 horas. El principal metabolito de la gliburida es el derivado 4-trans-hidroxi. También se produce un segundo metabolito, el derivado 3-cis-hidroxi. Estos metabolitos probablemente no tienen ninguna acción hipoglucemiante significativa en seres humanos, ya que son sólo actúan débilmente (1/400 y 1/40 como activa, respectivamente, como gliburida) en conejos. La glibenclamida se excreta como metabolitos en la bilis y la orina, aproximadamente un 50% por cada ruta. Esta doble vía excretora es cualitativamente diferente a la de otras sulfonilureas, que se excretan principalmente en la orina.

–Clorhidrato de metformina: Estudios de dosis única por vía intravenosa en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta inalterada en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos), ni excreción biliar. El aclaramiento renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del medicamento absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales:

–Los pacientes con diabetes tipo 2: Estudios de dosis múltiple con glibenclamida en pacientes con diabetes tipo 2 muestran curvas concentración-tiempo del nivel de medicamentos similares a la de los estudios de dosis únicas, lo que indica que no hay acumulación de medicamento en los depósitos de los tejidos.

En presencia de una función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética individuales o de dosis múltiples de metformina entre los pacientes con diabetes tipo 2 y los sujetos normales (ver Tabla 1), tampoco hay acumulación de metformina en ninguno de los grupos en dosis clínicas habituales.

–Insuficiencia hepática: No se han llevado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática, ni para la gliburida ni la metformina.

–Insuficiencia renal: No existe información disponible sobre la farmacocinética de la gliburida en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con función renal disminuida (basado en el aclaramiento de la creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución en el aclaramiento de creatinina (ver Tabla 1; también, ver Advertencias).

–Geriatría: No hay información sobre la farmacocinética de la gliburida en pacientes de edad avanzada.

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total se reduce, la vida media se prolonga, y la Cmax se incrementa, en comparación con el de los sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal (ver Tabla 1). El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ³80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida.

Tabla 1: Media seleccionada (± DE) de los Parámetros farmacocinéticos de metformina tras dosis orales únicas o múltiples de metformina

Pediatría: Tras la administración de una sola tableta recubierta de metformina clorhidrato oral de 500 mg con los alimentos, el Cmax de la media geométrica de metformina y la AUC diferían <5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y los adultos del mismo género y peso saludables (20-45 años de edad), todos ellos con una función renal normal.

Tras la administración de un solo comprimido de clorhidrato de metformina/glibenclamida oral con alimentos, el Cmax de la media geométrica de dosis normalizadas de gliburida Cmax y la AUC en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (11 a 16 años de edad, n = 28, con una media de peso corporal de 97 kg) diferían <6% de los valores históricos de los adultos sanos.

Adultos:

• Género: No hay información sobre el efecto del género en la farmacocinética de la gliburida.

Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente en sujetos con o sin diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (varones = 19, mujeres = 16). Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina fue comparable en hombres y mujeres.

• Raza: No se dispone de información sobre las diferencias raciales en la farmacocinética de la gliburida.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en los sujetos blancos (n = 249), negros (n = 51), e hispanos (n = 24).

INDICACIONES Y USO

Glibenclamida y metformina HCl tabletas recubiertas está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

CONTRAINDICACIONES

Glibenclamida y clorhidrato de metformina está contraindicado en pacientes con:

1. La enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, como se sugiere en los niveles de creatinina sérica ³1.5 mg/dl [hombres], ³1.4 mg/dL [mujeres], o aclaramiento de creatinina anormal) lo que también puede ser el resultado de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), el infarto de miocardio agudo, y septicemia (ver Advertencias y precauciones).

2. Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina o la glibenclamida.

3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

4. La administración concomitante de bosentan.

Glibenclamida y clorhidrato de metformina debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen administración intravascular de materiales de contraste yodados, ya que el uso de estos productos puede causar alteración aguda de la función renal. (Véase también Precauciones).

REACCIONES ADVERSAS

Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas: En ensayos clínicos, doble ciego que incluyeron glibenclamida/clorhidrato de metformina como tratamiento inicial o como tratamiento de segunda línea, un total de 642 pacientes recibieron glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, 312 recibieron tratamiento con metformina, 324 recibieron tratamiento con gliburida, y 161 recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que informaron eventos y tipos de eventos adversos observados en los ensayos clínicos de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas (todas las dosis) como tratamiento inicial y como tratamiento de segunda linea se enumeran en la Tabla 6.

Tabla 6: Eventos más comunes clínicas adversas (> 5%) en ensayos clínicos doble ciego sobre glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas usados como inicial o tratamiento de segunda línea

En un ensayo clínico controlado de rosiglitazona versus placebo en pacientes tratados con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas (n = 365), 181 pacientes recibieron glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas con rosiglitazona y 184 recibieron glibenclamida/clorhidrato de metformina con placebo.

Se informó casos de edema en 7,7% (14/181) de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con 2,2% (4/184) de los pacientes tratados con placebo. Se observó un aumento de peso promedio de 3 kg en los pacientes tratados con rosiglitazona.

Reacciones de tipo disulfiram se han reportado muy rara vez en pacientes tratados con gliburida tabletas recubiertas.

Hipoglucemia: En los ensayos clínicos controlados de glibenclamida/clorhidrato de metformina no hubo episodios de hipoglucemia que requirieron intervención médica y/o tratamiento farmacológico; todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La incidencia de síntomas reportados de hipoglucemia (tales como mareos, temblores, sudoración, y hambre), en el ensayo de tratamiento inicial de glibenclamida/clorhidrato de metformina se resume en la Tabla 7. La frecuencia de los síntomas de hipoglucemia en pacientes tratados con glibenclamida/clorhidrato de metformina 1,25 mg/250 mg fue más alta en pacientes con una linea de base HbA1c <7%, menor en aquellos con un valor inicial de HbA1c de entre el 7% y el 8%, y fue comparable al placebo y metformina en aquellos con un valor inicial de HbA1c > 8%. Para los pacientes con una HbA1c basal entre el 8% y el 11% de los tratados con glibenclamida/clorhidrato de metformina 2,5 mg/500 mg como tratamiento inicial, la frecuencia de los síntomas de hipoglucemia fue de 30% a 35%. Como tratamiento de segunda linea en pacientes no controlados adecuadamente con sulfonilurea sola, aproximadamente 6,8% de todos los pacientes tratados con glibenclamida/clorhidrato de metformina experimentó los síntomas de la hipoglucemia. Cuando se añadió rosiglitazona al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina, el 22% de los pacientes informó de 1 o más mediciones de glucosa por punción digital £50 mg/dL en comparación con el 3,3% de los pacientes tratados con placebo. Todos los episodios de hipoglucemia fueron manejados por el paciente y sólo 1 paciente interrumpió el tratamiento debido a hipoglucemia. (Ver Precauciones: Generales: Adición de tiazolidinedionas al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina).

Reacciones gastrointestinales: La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (GI) (diarrea, náuseas/vómitos y dolor abdominal) en el ensayo del tratamiento inicial se resume en la Tabla 7. En todos los ensayos con glibenclamida/clorhidrato de metformina, los síntomas gastrointestinales fueron los eventos adversos más comunes con glibenclamida/clorhidrato de metformina y fueron más frecuentes a niveles de dosis más altas. En ensayos clínicos controlados, <2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos GI causados por glibenclamida/clorhidrato de metformina.

Tabla 7: Emergentes del tratamiento Los síntomas de hipoglucemia o gastrointestinales eventos adversos en un placebo y activo-controlado de glibenclamida/clorhidrato de metformina como tratamiento inicial

En informes pos comercialización puede ocurrir ictericia colestásica y hepatitis las cuales pocas veces pueden desarrollar una insuficiencia hepática; si esto ocurre, se debe suspender glibenclamida/clorhidrato de metformina.

“Comunicar a su medico o farmacéutico cualquier reacción adversa que se presente y que no estuviese descrita en el inserto”

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control de la glucosa en sangre. Estos medicamentos incluyen a las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, medicamentos bloqueantes de los canales de calcio, y la isoniazida. Cuando se administran estos medicamentos a un paciente que recibe glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se debe observar al paciente de cerca para detectar un control de la pérdida de glucosa en sangre. Cuando se retiran estos medicamentos a un paciente que recibe glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se debe observar al paciente de cerca para detectar una hipoglucemia.

La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y es, por lo tanto, menos probable de que interactúe con los medicamentos altamente unidos a proteínas tales como los salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid en comparación con las sulfonilureas, que se unen ampliamente a las proteínas séricas.

Gliburida (glibenclamida): La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertos medicamentos, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroides y otras medicamentos que se unen fuertemente a las proteínas, agentes salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoamino oxidasa, y los agentes bloqueadores de betaadrenérgicos. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se debe observar al paciente de cerca para detectar una hipoglucemia. Cuando se retiran dichos medicamentos a un paciente que recibe glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se debe observar al paciente de cerca para detectar un control de la pérdida de glucosa en sangre.

Se observó un mayor riesgo de elevación de enzimas hepáticas en pacientes que recibieron gliburida concomitantemente con bosentan. Por lo tanto la administración concomitante de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas y bosentan está contraindicada.

Se ha reportado una posible interacción entre gliburida y ciprofloxacino, un antibiótico de fluoroquinolona, lo que da como resultado una potenciación de la acción hipoglucémica de la gliburida. No se conoce el mecanismo de esta interacción.

Se ha descrito una interacción potencial entre miconazol oral y agentes hipoglucemiantes orales que conducen a una hipoglucemia grave. No se sabe si esta interacción también ocurre con las preparaciones intravenosas, tópica, o vaginales de miconazol.

Colesevelam: La administración concomitante de colesevelam y gliburida dio lugar a reducciones en el AUC y la Cmáx de gliburida 32% y 47%, respectivamente. Las reducciones en el AUC y Cmax de gliburida fueron 20% y 15%, respectivamente, cuando se administraron 1 hora antes, y no cambiaron significativamente (-7% y 4%, respectivamente) cuando se administraron 4 horas antes de colesevelam.

Clorhidrato de metformina

• Furosemida: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única con metformina-furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la administración conjunta. La furosemida aumentó el Cmax de la metformina en plasma y sangre en un 22% y el AUC en la sangre en un 15%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx y el AUC de la furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en un 32%, sin cambios significativos en su aclaramiento renal.No existe información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida cuando se coadministra crónicamente.

• Nifedipino: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única con metformina -nifedipino en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino aumentó el Cmax y el AUC de metformina en plasma en un 20% y 9%, respectivamente, yel aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmáx y la vida media no se vieron afectados. El nifedipino parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipino.

• Medicamentos catiónicos: Los medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) los cuales se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial de interacción con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal comunes. Se ha observado esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral en voluntarios sanos normales tanto en estudios de interacción de una sola y de dosis múltiples de metformina-cimetidina, con un aumento del 60% en el pico de metformina en plasma y todas las concentraciones en sangre y un aumento del 40% del AUC de la metformina en plasma u en toda la entera. No hubo ningún cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. La metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (excepto la de la cimetidina), se recomienda un cuidadoso monitoreo del paciente y un ajuste de la dosis de glibenclamida/ clorhidrato de metformina y/o del medicamento que interfiera en pacientes que estén tomando medicamentos catiónicos que se excreten a través del sistema de secreción tubular renal proximal.

• Otros: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministraron en estudios de interacción de dosis única.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios en animales con los productos combinados en glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con los productos individualmente.

• Gliburida: Estudios en ratas con sólo con gliburida en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 145 veces la dosis humana máxima recomendada diaria [MRHD] de 20 mg para el componente gliburida de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas basado en comparaciones del área de superficie corporal) durante 18 meses no revelaron efectos cancerígenos. En un estudio de oncogenicidad de 2 años con gliburida en ratones, no hubo evidencia de tumores relacionados con el tratamiento.

No hubo evidencia de potencial mutagénico de la gliburida sola en las siguientes pruebas in vitro en: prueba de microsomas de Salmonella (prueba de Ames) y en el ensayo de elución alcalina/daño en el ADN.

• Clorhidrato de metformina: Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con metformina sola en ratas (dosificación duración de 104 semanas) y ratones (duración de la dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1.500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis DMRH de 2000 mg del componente de metformina de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas basado en comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola en ninguno de los ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina sola en ratas macho. Hubo, sin embargo, una mayor incidencia de pólipos uterinos benignos del estroma en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día de metformina sola.

No hubo evidencia de potencial mutagénico de metformina sola en los siguientes ensayos in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium) , prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), o la prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.

La fertilidad de las ratas macho o hembra no se afectó por la metformina sola cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg/día, que es de aproximadamente 3 veces la dosis DMRH del componente metformina de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas basado en comparaciones del área de superficie corporal.

Embarazo:

• Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría B.

La información reciente sugiere que los niveles anormales de glucosa en la sangre durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que se use insulina durante el embarazo para mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se debe utilizar glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas o sus componentes individuales. No se han llevado a cabo estudios en animales con los productos combinados en glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con los productos individualmente.

• Gliburida: Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 500 veces la dosis MRHD de 20 mg del componente gliburida de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas basado en comparaciones del área de superficie corporal y no revelaron evidencia de problemas de fertilidad o daño al feto debido a la gliburida.

• Clorhidrato de metformina: La metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis DMRH de 2000 mg del componente de metformina de glibenclamida basado en comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial para la metformina.

Efectos no teratogénicos: Se ha reportado casos de hipoglucemia severa prolongada (4-10 días) en recién nacidos de madres que recibieron un medicamento sulfonilurea al momento del parto. Esto se reportó con más frecuencia con el uso de agentes con vidas medias prolongadas. No se recomienda el uso de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas durante el embarazo. Sin embargo, si se utiliza, se debe suspender glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas por lo menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto. (Ver Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B).

Madres lactantes: Aunque no se sabe si la gliburida se excreta en la leche humana, se sabe que algunas sulfonilureas se excretan en la leche humana. Estudios en ratas lactantes indican que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a las del plasma. No se han llevado a cabo estudios similares en madres lactantes. Debido a que puede existir la posibilidad de hipoglucemia en los lactantes, se debe tomar una decisión sobre la interrupción o suspender de glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas durante la lactancia, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si se interrumpe glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, y si la dieta sola no es suficiente para controlar la glucosa en sangre, se debe considerar el tratamiento con insulina.

Uso pediátrico: Se evaluó la seguridad y eficacia de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en un ensayo aleatorio de 26 semanas activo controlado, doble ciego con un total de 167 pacientes pediátricos (entre 9-16 años de edad) con diabetes tipo 2. Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas no demostró estadísticamente ser superior a la metformina o gliburida con respecto a la reducción de la HbA1c desde la línea base (véase la Tabla 5). No se detectaron problemas de seguridad inesperados asociados con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en este ensayo.

Tabla 5: Cambio de la HbA1c (porcentaje) desde el inicio hasta la semana 26: Estudio pediátrico

Uso geriátrico: De los 642 pacientes que recibieron glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en estudios clínicos doble ciego, el 23,8% eran mayores de 65 años, mientras que el 2,8% eran mayores de 75 años. De los 1.302 pacientes que recibieron glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en estudios clínicos abiertos, el 20,7% eran mayores de 65 años, mientras que 2.5% eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales de eficacia y seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero no se pueden descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Se sabe que el clorhidrato de metformina se excreta principalmente por el riñón y como el riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en pacientes con insuficiencia renal, glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas sólo debe utilizarse en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones, advertencias, y farmacología clínica: Farmacocinética). Debido a que el envejecimiento se asocia con la función renal reducida, se debe utilizar glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y ésta se debe basar en un monitoreo cuidadoso y regular de la función renal. En general, los pacientes ancianos no deben ser titulados hasta la dosis máxima de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas (véase también Advertencias y Dosis y administración).

ADVERTENCIAS

Clorhidrato de metformina:

–Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con glibenclamida y clorhidrato de metrformina tabletas Recubiertas; cuando se produce, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, incluyendo la diabetes mellitus, y siempre que hay una hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con un aumento del hiato aniónico, y un aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, se encuentran generalmente niveles plasmáticos de metformina de >5 mg/mL.

La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1.000 pacientes-año, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 pacientes-año). En más de 20,000 pacientes-año de exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados se produjeron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca como la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, reducirse significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañado de un cuidadoso monitoreo de la función renal. El tratamiento con glibenclamida y clorhidrato de metformina no se debe iniciar en pacientes ³80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de acidosis láctica. Además, se debe interrumpir gibenclamida y clorhidrato de metformina tabletas recubiertas inmediatamente ante la presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática deteriorada puede limitar significativamente la capacidad de aclarar el lactato, gibenclamida y clorhidrato de metformina se debe evitar en general en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, al tomar gibenclamida y clorhidrato de metformina, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe interrumpir gibenclamida y clorhidrato de metformina temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver también Precauciones).

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil, y se acompaña sólo por síntomas inespecíficos tales como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Puede presentarse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes en casos de acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de estos síntomas y se debe instruir al paciente de que debe notificar al médico inmediatamente si estos síntomas se presentan (véase también Precauciones). Se debe retirar gibenclamida y clorhidrato de metformina hasta la situación que se aclare. Los electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, e incluso metformina en los niveles sanguíneos pueden ser útiles. Una vez que el paciente está estabilizado con cualquier nivel de dosis de gibenclamida y clorhidrato de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento con metformina, se relacionen con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse la acidosis láctica u a alguna otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato en plasma venosa en ayunas por encima del límite superior de lo normal, pero menos de 5 mmol/L en pacientes que toman gibenclamida y clorhidrato de metformina, no necesariamente indican acidosis láctica inminente y pueden explicarse mediante otros mecanismos, tales como la diabetes o la obesidad mal controladas, una fuerte actividad física, o problemas técnicos en el manejo de las muestras. (Véase también Precauciones).

Se debe sospechar una acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carezca de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando gibenclamida y clorhidrato de metformina, se debe interrumpir el medicamento de inmediato y se deben tomar medidas de apoyo generales inmediatamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una hemodiálisis pronta para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Este manejo a menudo resulta en la reversión inmediata de los síntomas y en una recuperación. (Véase también Contraindicaciones y precauciones).

PRECAUCIONES

Generales:

• Resultados macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con glibenclamida/ clorhidrato de metformina o con cualquier otro medicamento antidiabético.

Glibenclamida/clorhidrato de metformina:

• Hipoglucemia: Glibenclamida/clorhidrato de metformina puede producir hipoglucemia o síntomas de hipoglucemia, por lo tanto, es importante la selección adecuada de los pacientes, la dosis, y las instrucciones para evitar posibles episodios de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio fuerte no se compensa con un complemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes o etanol. La insuficiencia renal o hepática puede causar niveles elevados de medicamentos tanto de glibenclamida como de metformina clorhidrato, y la insuficiencia hepática también puede disminuir la capacidad de gluconeogénesis, las cuales aumentan el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Los pacientes ancianos, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o con intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y las personas que están tomando medicamentos bloqueantes beta-adrenérgicos.

Gliburida (glibenclamida):

• La anemia hemolítica: El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilureas puede conducir a la anemia hemolítica. Debido a que glibenclamida/clorhidrato de metformina pertenece a la clase de agentes sulfonilurea, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa no-sulfonilurea. En informes posteriores a la comercialización, también se ha reportado anemia hemolítica en pacientes que no tenían una deficiencia de G6PD conocida.

Clorhidrato de metformina:

• Monitorización de la función renal: Se sabe que la metformina se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior de lo normal para su edad no deben recibir glibenclamida/clorhidrato de metformina. En pacientes de edad avanzada, se debe ajustar glibenclamida/clorhidrato de metformina cuidadosamente para establecer la dosis mínima para lograr el efecto glucémico adecuado, porque el envejecimiento se asociada con una función renal reducida. En pacientes de edad avanzada, en particular los ³80 años de edad, se debe ser monitorear la función renal regularmente y, en general, no se debe ajustar hasta la dosis máxima (ver Advertencias y Dosis y administración).

Antes de iniciar el tratamiento con glibenclamida/ clorhidrato de metformina y al menos una vez al año a partir de entonces, se debe evaluar la función renal y verificar que sea normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de una disfunción renal, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y se debe interrumpir glibenclamida/clorhidrato de metformina si existe evidencia de que una insuficiencia renal está presente.

• Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o disposición de metformina: Los medicamentos concomitantes que pudieran afectar la función renal o causar alteración hemodinámica significativa o que pueda interferir con la disposición de la metformina, tales como los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas), se debe utilizar con precaución.

Estudios radiológicos que impliquen el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravasculares).

Los estudios de contraste intravasculares con materiales yodados pueden conducir a la alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina (véase Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en los que se ha previsto algún estudio de este tipo, se debe interrumpir glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas temporalmente al momento de o antes del procedimiento, y retirarlo por 48 horas posteriores al procedimiento y reinstaurarlo sólo después de que se haya reevaluado la función renal y que se haya encontrado que es normal.

• Estados de hipoxia: Se ha asociado el colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto de miocardio agudo, y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando este tipo de eventos ocurre en pacientes en tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina, se debe interrumpir el medicamento de inmediato.

• Procedimientos quirúrgicos: Se debe suspender el tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con el consumo restringido de alimentos y líquidos) y no deben reinstaurarse hasta que se haya reanudado la ingesta oral del paciente y se haya evaluado la función renal como normal.

• Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, mientras reciben glibenclamida/clorhidrato de metformina. Debido a su efecto sobre la capacidad de la gluconeogénesis en el hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

• Insuficiencia hepática: Debido a que la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, en general se debe evitar glibenclamida/clorhidrato de metformina en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

• Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados con metformina de 29 semanas de duración, se observó un descenso a niveles subnormales de vitamina B12 sérica previamente normal, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente se haya debido a la interferencia con la absorción de B12 desde el complejo del factor intrínseco-B12 se asocia, sin embargo, muy rara vez con anemia y parece que es rápidamente reversible después de la interrupción de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B12. Se recomienda la medición de los parámetros hematológicos en forma anual en pacientes con metformina y cualquier anormalidad aparente debe ser investigada y manejada apropiadamente (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio).

Parece que algunas personas (aquellas con insuficiencia de vitamina B12 o ingesta o absorción de calcio) están predispuestas a desarrollar niveles de vitamina B12 subnormales. En estos pacientes, pueden ser útiles las mediciones de vitamina B12 sérica de rutina a intervalos de 2 a 3 años.

• Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con metformina que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedades vagas y mal definidas) debe ser evaluado rápidamente para comprobar si existe acetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia y, si está indicado niveles de pH sanguíneo, lactato, piruvato y de metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, se debe retirar glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas inmediatamente e iniciar otras medidas correctivas adecuadas (véase también Advertencias).

• Adición de tiazolidinedionas al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina:

–Hipoglucemia: Los pacientes que reciben glibenclamida/clorhidrato de metformina en combinación con una tiazolidindiona pueden estar en riesgo de hipoglucemia.

–Aumento de peso: Se observó aumento de peso con la adición de rosiglitazona a glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, similar a la reportada para el tratamiento sólo con tiazolidindiona.

–Efectos hepáticos: Cuando se utiliza una tiazolidindiona en combinación con glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se debe realizar el control periódico de las pruebas de función hepática de acuerdo con las recomendaciones marcadas por la tiazolidindiona.

Información para los pacientes:

• Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas: Se debe informar a los pacientes de los riesgos y beneficios de glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas y de los posibles modos alternativos de tratamiento. También se les debe informar acerca de la importancia de la adhesión a las instrucciones de la dieta; un programa regular de ejercicios; y el análisis regular de la glucemia, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.

Se debe explicar a los pacientes los riesgos de acidosis láctica asociada al tratamiento con metformina, sus síntomas y situaciones que predisponen a su desarrollo, como se señala en las secciones Advertencias y precauciones. Se debe advertir a los pacientes de que suspendan glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas inmediatamente y que notificar de inmediato a su profesional de la salud si se produce una hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual, u otros síntomas no específicos.

Una vez que el paciente está estabilizado a cualquier nivel de dosis de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina, se relacionen con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podrían deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Se debe explicar los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen su desarrollo a los pacientes y sus familiares responsables.

Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras reciben glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas.

Pruebas de laboratorio: Se deben realizar mediciones de glucosa en sangre en ayuno periódicas (FBG) y de HbA1c para monitorizar la respuesta terapéutica.

Se debe realizar el monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, índices de hemoglobina/hematocrito y glóbulos rojos) y de la función renal (creatinina sérica), por lo menos una vez al año. Aunque la anemia megaloblástica se ha visto rara vez con el tratamiento con metformina, en caso de sospecha, debe ser excluir una deficiencia de vitamina B12.

ADVERTENCIA ESPECIAL DE MAYOR RIESGO DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Se ha reportado que la administración de medicamentos hipoglucemiantes orales se asocia con una mayor mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento sólo con dieta o con dieta e insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por la University Group Diabetes Program (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. En el estudio participaron 823 pacientes que fueron asignados al azar a 1 de 4 grupos de tratamiento (Diabetes 19 (Suppl 2):.747-830,1970).

La UGDP reportó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta y una dosis fija de tolbutamida (1,5 g por dial tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2 ½ veces la de los pacientes tratados sólo con dieta. No se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida en base al aumento de la mortalidad cardiovascular, limitando de este modo la oportunidad del estudio para mostrar un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controversia acerca de la interpretación de estos resultados, las conclusiones del estudio de la UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente de los riesgos y beneficios potenciales de la gliburida y de los modos de tratamiento alternativos.

Aunque sólo se incluyó 1 medicamento de la clase sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es prudente desde el punto de vista de seguridad tener en cuenta que esta advertencia también se puede aplicar a otros medicamentos hipoglucemiantes de esta clase, en vista de sus similitudes en el modo de acción y de la estructura química.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Consideraciones generales: La dosis de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas debe ser individualizada sobre la base de la eficacia y la tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg gliburida/2000 mg de metformina. Glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas debe administrarse con las comidas y se debe iniciar a una dosis baja, con aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, con el fin de evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la gliburida), reducir los efectos GI secundarios (en gran parte debido a la metformina), y permitir la determinación de la dosis efectiva mínima para el control adecuado de la glucosa en sangre para el paciente individual.

Con el tratamiento inicial y durante el ajuste de la dosis, debería utilizarse una monitorización de glucosa en sangre adecuada para determinar la respuesta terapéutica a glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas y para identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. A partir de entonces, la HbA1c se debe medir a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la eficacia de la tratamiento. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es disminuir el FPG, PPG, y HbA1c a la normalidad o lo más cerca posible de lo normal. Idealmente, se debe evaluar la respuesta al tratamiento utilizando HbA1c (hemoglobina glicosilada), que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la FPG sola.

No se han realizado estudios específicos para evaluar la seguridad y eficacia de cambiar al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en pacientes que toman gliburida concomitante (u otra sulfonilurea) y metformina. En este tipo de pacientes, pueden ocurrir cambios en el control glucémico, ya sea con una posible hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y con un seguimiento adecuado.

Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas en pacientes con control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio Dosis inicial recomendada: 1,25 mg/250 mg una o dos veces al día con las comidas.

Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede ser controlada satisfactoriamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas es de 1,25 mg/250 mg una vez al día con una comida. Como tratamiento inicial en pacientes con HbA1c basal >9% o una glucemia en ayunas >200 mg/dl, se puede utilizar una dosis inicial de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas 1,25 mg/250 mg dos veces al día con las comidas de la mañana y por la noche. Los aumentos de dosificación deben realizarse en incrementos de 1,25 mg/250 mg por día cada 2 semanas hasta la dosis mínima efectiva necesaria para lograr un control adecuado de la glucemia. En ensayos clínicos de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas como tratamiento inicial, no hubo ninguna experiencia con dosis diarias totales >10 mg 2000 mg/por día. No se debe utilizar glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas 5 mg/500 mg como tratamiento inicial debido a un aumento del riesgo de hipoglucemia.

Glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas. Uso en pacientes con un control glucémico inadecuado con una sulfonilurea y/o metformina:

• Dosis inicial recomendada: 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg dos veces al día con las comidas.

Para los pacientes no controlados adecuadamente con gliburida (u otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas es de 2,5 mg/500 mg 05 mg/500 mg dos veces al día con las comidas de la mañana y de la tarde. Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas no debe exceder las dosis diarias de gliburida o metformina que ya se está tomando. La dosis diaria se debe ajustar en incrementos de no más de 5 mg/500 mg hasta lograr la dosis mínima eficaz para lograr un control adecuado de la glucemia o hasta una dosis máxima de 20 mg/2.000 mg por día.

Si los pacientes tratados previamente con tratamiento de combinación de glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina, cambian a glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que ya estuvieran tomando. Los pacientes deben ser monitorizados de cerca para detectar signos y sintomas de hipoglucemia después de un cambio de este tipo y la dosis de glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas se debe titular como se describió anteriormente para lograr un control adecuado de la glucemia.

Adición de tiazolidinedionas al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas: A los pacientes no controlados adecuadamente con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, se les puede agregar una tiazolidinediona al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas. Cuando se añade una tiazolidindiona al tratamiento con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas, la dosis actual de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas puede continuar y la tiazolidindiona se debe iniciar en su dosis inicial recomendada. Para los pacientes que necesitan el control glucémico adicional, se puede aumentar la dosis de la tiazolidindiona en función de su esquema de titulación recomendado. El mayor control de glucemia alcanzable con glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas además de una tiazolidindiona puede aumentar el potencial de hipoglucemia en cualquier momento del día. En pacientes que desarrollan hipoglucemia cuando reciben glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas y una tiazolidindiona, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del componente gliburida de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas. Como está clínicamente justificado, también se debe considerar el ajuste de las dosis de los otros componentes del régimen antidiabético.

Pacientes que reciben colesevelam: Cuando se coadministra colesevelam con gliburida, la concentración plasmática máxima y la exposición total a la gliburida se reduce. Por lo tanto, glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas se debe administrar por lo menos 4 horas antes de colesevelam.

Poblaciones específicas de pacientes: No se recomienda el uso de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas durante el embarazo. La dosificación inicial y de mantenimiento de glibenclamida/ clorhidrato de metformina tabletas recubiertas debe ser conservadora en pacientes con edad avanzada, debido al potencial de una función renal disminuida en esta población. Cualquier modificación en la dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal. Generalmente, los pacientes de edad avanzada, debilitados, y desnutridos no deben ser titulados hasta la dosis máxima de glibenclamida/clorhidrato de metformina tabletas recubiertas para evitar el riesgo de hipoglucemia. Es necesaria una monitorización de la función renal para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a la metformina, particularmente en los ancianos. (Ver

Advertencias).

“Comunicar a su medico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto”

SOBREDOSIS

Gliburida (glibenclamida): La sobredosis de sulfonilureas, incluyendo las tabletas recubiertas de gliburida, puede producir hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia leves, sin pérdida de conciencia o neurológicos, deben ser tratados agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosificación de medicamentos y/o patrones de comida. El monitoreo de cerca debe continuar hasta que el médico se asegure de que el paciente está fuera de peligro. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros deterioros neurológicos ocurren con poca frecuencia, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha coma hipoglucémico, el paciente debe recibir una inyección intravenosa rápida de una solución de glucosa concentrada (50%). Esto debe ser seguido por una infusión continua de una forma más diluida (10%) de solución de glucosa a una tasa que mantendrá la glucosa en la sangre a un nivel por encima de 100 mg/dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

Clorhidrato de metformina: Se ha producido sobredosis de clorhidrato de metformina, incluyendo la ingestión de cantidades > 50 g. se reportó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido ninguna asociación causal con clorhidrato de metformina. También se ha reportado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver Advertencias). La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación del medicamento acumulado de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.

Almacénese a temperatura no mayor de 30 °C.

Manténgase fuera del alcance de los niños

No utilizar después de la fecha de expira impresa en el envase.

Venta con receta médica.

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