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Bandera Perú
AVASTIN Solución para perfusión
Marca

AVASTIN

Sustancias

BEVACIZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución para perfusión

Presentación

1 Caja, 1 Vial(es), 16 ml, 400 Miligramos

1 Caja, 1 Vial(es), 4 ml, 100 Miligramos

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

AVASTIN® (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de IgG1 que contiene regiones del marco humano y regiones murinos determinantes de complementariedad. Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular. Bevacizumab tiene un peso molecular aproximado de 149 kDa.

Bevacizumab es producido en un sistema de expresión de células de mamífero (Ovario de Hámster Chino).

Un vial de 4 mL de concentrado contiene 100 mg de bevacizumab, que corresponde a una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.

Un vial de 16 mL de concentrado contiene 400 mg de bevacizumab que corresponde a una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

Lista de excipientes:

• α, α-Trehalosa dihidrato

• Dihidrogenofosfato de sodio, monohidrato

• Fosfato disódico anhidro

• Agua estéril para inyección

• Polisorbato 20

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

Cáncer Colorrectal Metastásico: AVASTIN®, en combinación con quimioterapia intravenosa basada en fluorouracilo, está indicado para el tratamiento de primera o segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC - por sus siglas en inglés).

AVASTIN®, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina-irinotecán o en fluoropirimidinas-oxaliplatino, está indicado para el tratamiento de segunda línea de pacientes con mCRC que han progresado en un régimen que contiene AVASTIN® de primera línea.

• Limitaciones de uso: AVASTIN® no está indicado para el tratamiento adyuvante de cáncer de colon (ver Propiedades farmacodinámicas).

Primera Línea en Cáncer de Pulmón No Microcítico No Escamoso: AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC – por sus siglas en inglés), no escamoso, no resecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico.

Glioblastoma Recurrente: AVASTIN® está indicado para el tratamiento de glioblastoma recurrente (GBM) en adultos.

Carcinoma Metastásico de Células Renales: AVASTIN®, en combinación con interferón alfa, está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de células renales (mRCC – por sus siglas en inglés).

Cáncer Cervical Persistente, Recurrente o Metastásico: AVASTIN®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico.

Cáncer Epitelial de Ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario: AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de AVASTIN® como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario en estadio III o IV, luego de la resección quirúrgica inicial.

AVASTIN®, en combinación con paclitaxel, doxorubicina liposomal pegilada o topotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primaria resistente al platino que no recibieron más de 2 regímenes previos de quimioterapia.

AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, o con carboplatino y gemcitabina, seguido de AVASTIN® como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primaria sensible al platino.


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismos de Acción: Bevacizumab se une a VEGF y previene la interacción de VEGF con sus receptores (Flt-1 y KDR) en la superficie de las células endoteliales. La interacción de VEGF con sus receptores lleva a la proliferación de células endoteliales y a la formación de nuevos vasos sanguíneos en modelos in vitro de angiogénesis. La administración de bevacizumab a modelos de xeno-trasplante de cáncer de colon en ratones nude (sin timo) causó reducción del crecimiento microvascular e inhibición de la progresión metastásica de la enfermedad.

Propiedades farmacocinéticas:

El perfil farmacocinético del bevacizumab fue evaluado utilizando una prueba que mide las concentraciones totales de bevacizumab en suero (i.e., la prueba no logró distinción entre el bevacizumab libre y el bevacizumab unido al ligando de VEGF). Basado en un análisis de población farmacocinética de 491 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg/kg de AVASTIN® semanal, cada 2 semanas, o cada 3 semanas, la farmacocinética de bevacizumab es lineal y la predicción del tiempo para alcanzar más de 90% de la concentración en el estado estable es 84 días. El radio de acumulación luego de una dosis de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas es 2.8.

Las simulaciones de población expuesta a bevacizumab proporcionan una mediana de concentración mínimas de 80.3 mcg/mL en el Día 84 (Percentiles 10, 90: 45, 128) luego de una dosis de 5 mg/kg una vez cada dos semanas.

Distribución: La media (% de coeficiente de variación [CV %]) del volumen de distribución central es 2.9 (22 %) L.

Eliminación: La media (CV %) de la depuración es 0.23 (33) L/día. La vida media estimada es 20 días (11 a 50 días).

Poblaciones Específicas: La depuración de bevacizumab fue variable de acuerdo al peso corporal, género, y carga tumoral. Después de corregir el peso corporal, los hombres tuvieron una depuración de bevacizumab (0.26 L/día vs. 0.21 L/día) y un volumen de distribución central mayor (3.2 L vs. 2.7 L) que las mujeres. Los pacientes con carga tumoral mayor (en o por encima de la mediana del área de superficie tumoral) tuvieron una mayor depuración de bevacizumab (0.25 L/día vs. 0.20 L/día) que los pacientes con cargas tumorales por debajo de la mediana. En el AVF2107g, no hubo evidencia de menor eficacia (cociente de riesgos para supervivencia general) en hombres o en pacientes con mayor carga tumoral tratados con AVASTIN® al ser comparados con mujeres y con pacientes con baja carga tumoral. Basado en los datos en poblaciones específicas no son necesarios ajustes de dosis para AVASTIN®.

Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad de AVASTIN® en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

En los reportes publicados en la literatura, han sido observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años de edad que han recibido AVASTIN®. AVASTIN® no está aprobado para el uso en pacientes menores de 18 años de edad.

No fue observada actividad antitumoral entre ocho pacientes pediátricos con glioblastoma recurrente que recibieron bevacizumab e irinotecan. La adición de AVASTIN® al estándar de cuidado no resultó en la mejoría de la supervivencia libre de evento en pacientes pediátricos ingresados en dos estudios clínicos aleatorizados, uno en glioma de alto grado (n=121) y uno en rabdomiosarcoma metastásico o sarcoma de tejido blando distinto de rabdomiosarcoma (n=154).

Basado en el análisis de la población de farmacocinética de los datos de 152 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con cáncer (7 meses a 21 años de edad), la depuración de bevacizumab normalizada por peso corporal en los pacientes pediátricos fue comparable a la de los adultos.

Datos en Animales: Los monos cynomolgus jóvenes con placas de crecimiento abierto mostraron displasia físeal después de 4-26 semanas de exposición de 0.4 a 20 veces la dosis recomendada para los humanos (basado en mg/kg y la exposición).

La incidencia y severidad de la displasia físeal estuvieron relacionadas con la dosis y fueron parcialmente reversibles tras el cese del tratamiento.

Uso Geriátrico: En un análisis agrupado exploratorio de 1745 pacientes de cinco estudios controlados aleatorizados, 35% de los pacientes eran de ≥65 años de edad. La incidencia general de eventos tromboembólicos arteriales (ATE) estuvo incrementada en todos los pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola, independientemente de la edad; sin embargo, el incremento en la incidencia de ATE fue mayor en pacientes de ≥65 años (8% vs. 3%) comparado con pacientes <65 años de edad (2% vs. 1%) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

Ninguna.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No hay información disponible.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas serias fueron discutidas en mayor detalle en Advertencias y precauciones especiales de empleo.

• Perforaciones Gastrointestinales y Fístulas.

• Complicaciones Quirúrgicas y Cicatrización de Heridas.

• Hemorragia.

• Eventos Tromboembólicos Arteriales.

• Eventos Tromboembólicos Venosos.

• Hipertensión.

• Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior.

• Lesión Renal y Proteinuria.

• Reacciones relacionas a la perfusión.

• Fallo Ovárico.

• Insuficiencia Cardíaca Congestiva.

Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad en Advertencias y Precauciones que se describen a continuación reflejan la exposición a AVASTIN® a 4134 pacientes, incluyendo aquellos con mCRC (AVF2107g, E3200), NSCLC no escamoso (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705), cáncer cervical (GOG-0240), y cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario (MO22224, AVF4095, GOG-0213, and GOG-0218) a la dosis recomendada y programa para una media de 6 a 23 dosis. Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes que recibieron AVASTIN® como un agente único o en combinación con quimioterapia en una tasa >10%, fueron epistaxis, cefalea, hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto, sequedad de la piel, hemorragia rectal, trastorno del lagrimeo, dolor de espalda, y dermatitis exfoliativa.

A lo largo de los estudios clínicos, AVASTIN® fue descontinuado en 8% a 22% de los pacientes debido a reacciones adversas (ver Propiedades farmacodinámicas).

Cáncer Colorrectal Metastásico:

• En combinación con IFL en bolo: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 392 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio doble ciego de control activo (AVF2107g), que comparó AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) con IFL en bolo y placebo con IFL en bolo en pacientes con mCRC (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a placebo con IFL en bolo, AVASTIN® con IFL en bolo o AVASTIN® con fluorouracilo y leucovorina. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia. Todas las reacciones adversas Grado 3-4 y las reacciones adversas seleccionadas Grados 1-2 (p. ej., hipertensión, proteinuria, eventos tromboembólicos) fueron recolectadas en la población de estudio completa. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas de grado 3-4 que ocurren con mayor incidencia (≥2%) en pacientes que reciben AVASTIN® vs. Placebo en el estudio AVF2107g

Reacción adversaa

AVASTIN® con IFL

(N=392)

Placebo con IFL

(N=396)

Hematología

Leucopenia

37%

31%

Neutropenia

21%

14%

Gastrointestinal

Diarrea

34%

25%

Dolor abdominal

8%

5%

Estreñimiento

4%

2%

Vascular

Hipertensión

12%

2%

Trombosis venosa profunda

9%

5%

Trombosis intra-abdominal

3%

1%

Sincope

3%

1%

General

Astenia

10%

7%

Dolor

8%

5%

a. NCI-CTC versión 3

• En combinación con FOLFOX4: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 521 pacientes en un estudio abierto (E3200) en pacientes que fueron tratados previamente con irinotecan y fluorouracilo para terapia inicial para mCRC. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para FOLFOX4, AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas antes de FOLFOX4 en el Día 1) con FOLFOX4, o AVASTIN® solo (10 mg/kg cada 2 semanas). Se continuó con AVASTIN® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia. Las reacciones adversas más frecuentes (No hematológicas seleccionadas Grado 3-5 y hematológicas Grado 4-5) que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en pacientes que reciben AVASTIN® con FOLFOX4 comparado con FOLFOX4 solo fueron fatiga (19% vs. 13%), diarrea (18% vs. 13%), neuropatía sensorial (17% vs. 9%), náusea (12% vs. 5%), vómitos (11% vs. 4%), deshidratación (10% vs. 5%), hipertensión (9% vs. 2%), dolor abdominal (8% vs. 5%), hemorragia (5% vs. 1%), otros neurológicos (5% vs. 3%), íleo (4% vs. 1%) y cefalea (3% vs. 0%). Estos datos es probable que subestimen las tasas de evento adverso debido a los mecanismos de reporte.

Primera Línea en Cáncer de Pulmón No Microcítico No Escamoso: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada como tratamiento de primera línea en 422 pacientes con NSCLC no resecable quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio de control activo, abierto, multicéntrico (E4599) (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes naïve a quimioterapia con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico o recurrente fueron aleatorizados (1:1) a recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel y carboplatino con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas). Después de la finalización o al suspender la quimioterapia, los pacientes aleatorizados para recibir AVASTIN® continuaron recibiendo AVASTIN® solo hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El estudio excluyó los pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores tipo células mixtas), metástasis en SNC, hemoptisis gruesa (1/2 cucharaditas o más de sangre roja), angina inestable o recibiendo anticoagulación terapéutica. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Solo fueron recolectadas las reacciones adversas no hematológicas Grado 3-5 y hematológicas Grado 4-5. Las reacciones adversas no hematológicas Grado 3-5 y hematológicas Grado 4-5 ocurriendo con mayor incidencia (≥2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino comparado con pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron neutropenia (27% vs. 17%), fatiga (16% vs. 13%), hipertensión (8% vs. 0.7%), infección sin neutropenia (7% vs. 3%), tromboembolismo venoso (5% vs. 3%), neutropenia febril (5% vs. 2%), neumonitis/infiltrados pulmonares (5% vs. 3%), infección con neutropenia Grado 3 o 4 (4% vs. 2%), hiponatremia (4% vs. 1%), cefalea (3% vs. 1%) y proteinuria (3% vs. 0%).

Glioblastoma Recurrente: Se evaluó la seguridad de AVASTIN® en un estudio (EORTC 26101) multicéntrico, aleatorizado, abierto, en pacientes con GBM recurrente luego de radioterapia y temozolomida de los cuales 278 pacientes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® y son considerados evaluables por seguridad (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) con lomustina o lomustina sola hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia. En el brazo AVASTIN® con lomustina, 22% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas comparado con 10% de los pacientes en el brazo de lomustina. En pacientes que recibieron AVASTIN® con lomustina el perfil de reacción adversa fue similar a aquel observado en otras indicaciones aprobadas.

Carcinoma metastásico de células renales: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 337 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico, doble ciego (BO17705) en pacientes con carcinoma metastásico de células renales. Los pacientes que se habían sometido a una nefrectomía fueron aleatorizados (1:1) a recibir bien fuera AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) o placebo con interferón alfa (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3-5 que ocurrieron con mayor incidencia (>2%) fueron fatiga (13% vs. 8%), astenia (10% vs. 7%), proteinuria (7% vs. 0%), hipertensión (6% vs. 1%; incluyendo hipertensión y crisis hipertensiva), y hemorragia (3% vs. 0.3%; incluyendo epistaxis, hemorragia en el intestino delgado, ruptura de aneurisma, hemorragia por úlcera gástrica, sangrado gingival, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia en el intestino grueso, hemorragia de tracto respiratorio y hematoma traumático). Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas de grados 1-5 que ocurren con mayor incidencia (≥5%) en pacientes que reciben AVASTIN® vs. Placebo con interferón alfa en el Estudio BO17705

Reacción adversaa

AVASTIN® con Interferón Alfa

(N=337)

Placebo con Interferón Alfa

(N=304)

Metabolismo y nutrición

Disminución del apetito

36%

31%

Pérdida de peso

20%

15%

General

Fatiga

33%

27%

Vascular

Hipertensión

28%

9%

Respiratorio, torácico y mediastino

Epistaxis

27%

4%

Disfonía

5%

0%

Sistema nervioso

Cefalea

24%

16%

Gastrointestinal

Diarrea

21%

16%

Renal y urinario

Proteinuria

20%

3%

Musculoesquelético y tejido conectivo

Mialgia

19%

14%

Dolor de espalda

12%

6%

a. NCI-CTC version 3

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas con una incidencia 5 veces mayor en pacientes recibieron AVASTIN® con interferón alfa comparado con pacientes recibieron placebo con interferón alfa y no representados en la Tabla 3: sangrado gingival (13 pacientes vs. 1 paciente); rinitis (9 vs. 0); visión borrosa (8 vs. 0); gingivitis (8 vs. 1); enfermedad de reflujo gastroesofágico (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); absceso dental (7 vs. 0); ulceración de boca (6 vs. 0); acné (5 vs. 0); sordera (5 vs. 0); gastritis (5 vs. 0); dolor gingival (5 vs. 0) y embolia pulmonar (5 vs. 1).

Cáncer Cervical Persistente, Recurrente o Metastásico: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 218 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico (GOG-0240) en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1:1) para recibir paclitaxel y cisplatino con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas), o paclitaxel y topotecán con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas). Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3-4 que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en 218 pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia comparado con 222 pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron dolor abdominal (12% vs. 10%), hipertensión (11% vs. 0.5%), trombosis (8% vs. 3%), diarrea (6% vs. 3%), fístula anal (4% vs. 0%), proctalgia (3% vs. 0%), infección del tracto urinario (8% vs. 6%), celulitis (3% vs. 0.5%), fatiga (14% vs. 10%), hipopotasemia (7% vs. 4%), hiponatremia (4% vs. 1%), deshidratación (4% vs. 0.5%), neutropenia (8% vs. 4%), linfopenia (6% vs. 3%), dolor de espalda (6% vs. 3%) y dolor pélvico (6% vs. 1%). Las reacciones adversas son presentadas en la Tabla 4.

Tabla 4: Reacciones adversas de grado 1-4 que ocurren con mayor incidencia (≥5%) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia vs. quimioterapias sola en el estudio GOG-0240

Reacción adversaa

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=218)

Quimioterapia

(N=222)

General

Fatiga

80%

75%

Edema periférico

15%

22%

Metabolismo y Nutrición

Disminución del apetito

34%

26%

Hiperglicemia

26%

19%

Hipomagnesemia

24%

15%

Pérdida de peso

21%

7%

Hiponatremia

19%

10%

Hipoalbuminemia

16%

11%

Vascular

Hipertensión

29%

6%

Trombosis

10%

3%

Infección

Infección del tracto urinario

22%

14%

Infección

10%

5%

Sistema Nervioso

Cefalea

22%

13%

Disartria

8%

1%

Psiquiátrico

Ansiedad

17%

10%

Respiratorio, Torácico y Mediastino

Epistaxis

17%

1%

Renal y Urinario

Incremento de creatinina en sangre

16%

10%

Proteinuria

10%

3%

Gastrointestinal

Estomatitis

15%

10%

Proctalgia

6%

1%

Fístula anal

6%

0%

Sistema reproductivo y mama

Dolor pélvico

14%

8%

Hematología

Neutropenia

12%

6%

Linfopenia

12%

5%

a. NCI-CTC version 3

Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio o Peritoneal Primario:

• Estadio III o IV Luego de Resección Quirúrgica Inicial: La seguridad de AVASTIN® se evaluó en GOG-0218 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, que evaluó la adición de AVASTIN® a carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de falopio o peritoneal primario estadio III o IV luego de la resección quirúrgica inicial (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para ser tratados con carboplatino y paclitaxel sin AVASTIN® (CPP), carboplatino y paclitaxel con AVASTIN® por hasta seis ciclos (CPB15), o carboplatino y paclitaxel con AVASTIN® por seis ciclos seguido por AVASTIN® como un agente único por hasta 16 dosis adicionales (CPB15+). AVASTIN® se administró a 15 mg/kg cada tres semanas. En este estudio 1215 pacientes recibieron al menos una dosis de AVASTIN®. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3-4 que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en cualquiera de los brazos de AVASTIN® versus el brazo control fueron fatiga (CPB15+ - 9%, CPB15 - 6%, CPP - 6%), hipertensión (CPB15+ - 10%, CPB15 - 6%, CPP - 2%), trombocitopenia (CPB15+ - 21%, CPB15 - 20%, CPP - 15%) y leucopenia (CPB15+ - 51%, CPB15 - 53%, CPP - 50%). Las reacciones adversas son presentadas en la Tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas de grado 1-5 que ocurren con mayor incidencia (≥5%) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia vs. quimioterapias sola en el estudio GOG-0218.

Reacción Adversaa

AVASTIN® con carboplatino y paclitaxel seguido de AVASTIN® solo*

(N=608)

AVASTIN® con carboplatino y paclitaxel**

(N= 607)

Carboplatino y paclitaxel***

(N= 602)

General

Fatiga

80%

72%

73%

Gastrointestinal

Náusea

58%

53%

51%

Diarrea

38%

40%

34%

Estomatitis

25%

19%

14%

Musculoesquelético y Tejido Conectivo

Artralgia

41%

33%

35%

Dolor en la extremidad

25%

19%

17%

Debilidad muscular

15%

13%

9%

Sistema Nervioso

Cefalea

34%

26%

21%

Disartria

12%

10%

2%

Vascular

Hipertensión

32%

24%

14%

Respiratorio, Torácico Mediastino

Epistaxis

31%

30%

9%

Disnea

26%

28%

20%

Trastornos de la mucosa nasal

10%

7%

4%

a. NCI-CTC versión 3

* CPB15+

** CPB15

***CPP

• Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 179 pacientes que recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico, abierto (MO22224) en el cual los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a AVASTIN® con quimioterapia o quimioterapia sola en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino que recurrió dentro de <6 meses desde la terapia basada en platino más reciente (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas). Los pacientes no habían recibido más de 2 regímenes de quimioterapia previos. El estudio excluyó a los pacientes con evidencia de involucramiento recto-sigmoideo por examen pélvico o involucramiento intestinal por exploración en una tomografía computarizada o síntomas clínicos de obstrucción intestinal. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cuarenta por ciento de los pacientes en el brazo de quimioterapia sola recibieron AVASTIN® solo tras la progresión. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3-4 que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en 179 pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia comparados con 181 pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron hipertensión (6.7% vs. 1.1%) y síndrome de eritrodisestesia palmar - plantar (4.5% vs. 1.7%).

Las reacciones adversas son presentadas en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacción adversa de grado 2-4 que ocurren con mayor incidencia (≥5) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia vs. quimioterapia sola en el estudio MO22224

Reacción Adversaa

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=179)

Quimioterapia

(N=181)

Hematología

Neutropenia

31%

25%

Vascular

Hipertensión

19%

6%

Sistema Nervioso

Neuropatía sensorial periférica

18%

7%

General

Inflamación de mucosa

13%

6%

Renal y Urinario

Proteinuria

12%

0.6%

Piel y Tejido Subcutáneo

Eritrodisestesia palmo-plantar

11%

5%

Infección

Infección

11%

4%

Respiratorio, Torácico y Mediastino

Epistaxis

5%

0%

a. NCI-CTC version 3

• Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino:

– Estudio AVF4095g: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 247 pacientes que recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio doble ciego (AVF4095g) en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino. (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir AVASTIN® (15 mg/kg) o placebo cada 3 semanas con carboplatino y gemcitabina por 6 a 10 ciclos seguido por AVASTIN® o placebo solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas grado 3-4 que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con placebo y quimioterapia fueron: trombocitopenia (40% vs. 34%), náusea (4% vs. 1.3%), fatiga (6% vs. 4%), cefalea (4% vs. 0.9%), proteinuria (10% vs. 0.4%), disnea (4% vs. 1.7%), epistaxis (5% vs. 0.4%), e hipertensión (17% vs. 0.9%). Las reacciones Adversas son presentadas en la Tabla 7

Tabla 7: Reacciones adversas grado 1-5 que ocurren con mayor incidencia (≥5%) en pacientes que reciben AVASTIN® con Quimioterapia vs. placebo con Quimioterapia en el estudio AVF4095g

Reacción adversaa

AVASTIN® con Carboplatino y Gemcitabina

(N=247)

Placebo con Carboplatino y Gemcitabina

(N=233)

General

Fatiga

82%

75%

Inflamación de mucosa

15%

10%

Gastrointestinal

Náusea

72%

66%

Diarrea

38%

29%

Estomatitis

15%

7%

Hemorroides

8%

3%

Sangrado gingival

7%

0%

Hemorragia

Trombocitopenia

58%

51%

Respiratorio, Torácico y Mediastino

Epistaxis

55%

14%

Disnea

30%

24%

Tos

26%

18%

Dolor orofaríngeo

16%

10%

Disfonía

13%

3%

Rinorrea

10%

4%

Congestión sinusal

8%

2%

Sistema Nervioso

Cefalea

49%

30%

Mareo

23%

17%

Vascular

Hipertensión

42%

9%

Musculoesquelético y Tejido Conectivo

Artralgia

28%

19%

Dolor de espalda

21%

13%

Psiquiátrico

Insomnio

21%

15%

Renal y urinario

Proteinuria

20%

3%

Lesiones y procedimientos

Contusión

17%

9%

Infecciones

Sinusitis

15%

9%

a. NCI-CTC versión 3

– Estudio GOG-0213: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en un estudio abierto, controlado, (GOG-0213) en 325 pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino, quienes no habían recibido más de un régimen de quimioterapia previo. (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir carboplatino y paclitaxel por 6 a 8 ciclos o AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas) con carboplatino y paclitaxel por 6 a 8 ciclos seguido por AVASTIN® como un agente único hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los datos demográficos de la población de seguridad fueron similares a los datos demográficos de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3-4 que ocurrieron con mayor incidencia (≥2%) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con quimioterapia sola fueron: hipertensión (11% vs. 0.6%), fatiga (8% vs. 3%), neutropenia febril (6% vs. 3%), proteinuria (8% vs. 0%), dolor abdominal (6% vs. 0.9%), hiponatremia (4% vs. 0.9%), cefalea (3% vs. 0.9%) y dolor en extremidad (3% vs. 0%).

Las reacciones adversas son presentadas en la Tabla 8.

Tabla 8: Reacciones adversa grados 1-5 que ocurren con mayor incidencia (≥5%) en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia vs. quimioterapia sola en el estudio GOG-0213

Reacción Adversaa

AVASTIN® con Carboplatino y Paclitaxel

(N=325)

Carboplatino y Paclitaxel

(N=332)

Muscoloesquelético y tejido conectivo

Artralgia

45%

30%

Mialgia

29%

18%

Dolor en la extremidad

25%

14%

Dolor de espalda

17%

10%

Debilidad muscular

13%

8%

Dolor de cuello

9%

0%

Vascular

Hipertensión

42%

3%

Gastrointestinal

Diarrea

39%

32%

Dolor abdominal

33%

28%

Vómito

33%

25%

Estomatitis

33%

16%

Sistema Nervioso

Cefalea

38%

20%

Disartria

14%

2%

Mareo

13%

8%

Metabolismo y Nutrición

Pérdida de apetito

35%

25%

Hiperglicemia

31%

24%

Hipomagnesemia

27%

17%

Hiponatremia

17%

6%

Pérdida de peso

15%

4%

Hipocalcemia

12%

5%

Hipoalbuminemia

11%

6%

Hiperpotasemia

9%

3%

Respiratorio, Torácico y mediastino

Epistaxis

33%

2%

Disnea

30%

25%

Tos

30%

17%

Rinitis alérgica

17%

4%

Trastornos de la mucosa nasal

14%

3%

Piel y Tejido Subcutáneo

Erupción exfoliativa

23%

16%

Trastornos de la uñas

10%

2%

Piel seca

7%

2%

Renal y Urinario

Proteinuria

17%

1%

Incremento de creatinina en sangre

13%

5%

Hepático

Incremento del Aspartato Aminotransferasa

15%

9%

General

Dolor torácico

8%

2%

Infecciones

Sinusitis

7%

2%

a. NCI-CTC version 3

Inmunogenicidad: Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial para inmunogenicidad. La detección de formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, manejo de muestras, momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra bevacizumab en los estudios descritos a continuación, con la incidencia de anticuerpos en otros estudios, o con otros productos, puede llevar a confusión.

En estudios clínicos para el tratamiento adyuvante de un tumor sólido, 0.6% (14/2233) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-bevacizumab emergentes del tratamiento según fueron detectados por un ensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL – por sus siglas en inglés). Entre estos 14 pacientes, tres dieron test positivo por anticuerpos neutralizantes contra bevacizumab utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA). La significancia clínica de estos anticuerpos anti - bevacizumab no es conocido.

Experiencia Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post-aprobación de AVASTIN®. Ya que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de cierto tamaño, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• General: Poliserositis.

• Cardiovascular: Hipertensión Pulmonar, Oclusión venosa mesentérica.

• Gastrointestinal: Úlcera gastrointestinal, necrosis intestinal, ulceración anastomótica.

• Hemático y linfático: Pancitopenia.

• Trastornos hepatobiliares: Perforación de la Vesícula Biliar.

• Trastornos musculoesqueléticos y de Tejido Conectivo: Osteonecrosis de la mandíbula.

• Renal: Microangiopatía trombótica renal (manifestada como proteinuria severa).

• Respiratorio: Perforación de septum nasal.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Efectos de AVASTIN® sobre Otros Fármacos: No fue observado efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de irinotecan o de su metabolito activo SN38, interferón alfa, carboplatino o paclitaxel cuando AVASTIN® fue administrado en combinación con estos fármacos; sin embargo, 3 de los 8 pacientes que recibieron AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino tuvieron menor exposición a paclitaxel luego de cuatro ciclos de tratamiento (en el Día 63) que aquellos en el Día 0, mientras que los pacientes que recibieron paclitaxel y carboplatino solo tuvieron una mayor exposición a paclitaxel en el Día 63 que en el Día 0.

Incompatibilidades:

No se han observado incompatibilidades entre AVASTIN® y las bolsas de cloruro de polivinilo o bolsas de poliolefina.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Perforaciones Gastrointestinales y Fístulas: Las perforaciones intestinales serias y algunas veces fatales ocurren con mayor incidencia en pacientes que reciben AVASTIN® comparado con pacientes que reciben quimioterapia. La incidencia estuvo en el rango de 0.3% a 3% a lo largo de los estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con historia de radiación pélvica previa. La perforación puede estar complicada por absceso intra-abdominal, formación de fístula y la necesidad de ostomías de desviación. La mayoría de las perforaciones ocurrieron dentro de los 50 días de la primera dosis (ver Reacciones adversas).

Las fístulas serias (incluyendo traqueoesofágicas, broncopleural, biliar, vaginal, renal y vesical) ocurren en una mayor incidencia en pacientes que reciben AVASTIN® comparado con pacientes que reciben quimioterapia. La incidencia estuvo en el rango de <1% a 1.8% a lo largo de los estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con cáncer cervical. La mayoría de las fístulas ocurrieron dentro de 6 meses de la primera dosis. Los pacientes que desarrollan una fístula vaginal gastrointestinal también pueden tener obstrucción intestinal y requerir intervención quirúrgica, así como una ostomía de desviación.

Evite AVASTIN® en pacientes con cáncer de ovario que tengan evidencia de afectación recto-sigmoidea por examen pélvico o afectación intestinal en la tomografía computarizada o síntomas clínicos de obstrucción intestinal. Descontinuar en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal, fístula traqueoesofágica o cualquier fístula Grado 4. Descontinuar en pacientes con formación de fístula que involucre cualquier órgano interno.

Complicaciones Quirúrgicas y Cicatrización de Heridas: En un estudio clínico controlado en el cual AVASTIN® no fue administrado dentro de 28 días posteriores a los procedimientos quirúrgicos mayores, la incidencia de complicaciones de cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones serias y fatales, fue 15% en pacientes con mCRC que se sometieron a cirugía mientras estaban recibiendo AVASTIN® y 4% en pacientes que no recibieron AVASTIN®. En un estudio clínico controlado en pacientes con GBM recurrente o con recaída, la incidencia de eventos de cicatrización de heridas fue 5% en pacientes que recibieron AVASTIN® y 0.7% en pacientes que no recibieron AVASTIN® (ver Reacciones adversas).

Descontinuar AVASTIN® en pacientes con complicaciones de cicatrización de heridas requiriendo intervención médica. Suspender por al menos 28 días antes de cirugía electiva. No administrar por al menos 28 días luego de cirugía y hasta que la herida esté completamente sana.

Ha sido reportada fascitis necrotizante incluyendo casos fatales en pacientes que recibieron AVASTIN®, usualmente secundaria a complicaciones de cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístula. Descontinuar en pacientes quienes desarrollen fascitis necrotizante.

Hemorragia: AVASTIN® puede resultar en dos patrones distintos de sangrado: hemorragia menor, más comúnmente epistaxis Grado 1; y hemorragias serias, en algunos casos fatales. La hemorragia severa o fatal, incluyendo hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hematemesis, hemorragia de SNC, epistaxis y sangrado vaginal, ocurrió hasta 5 veces más frecuentemente en pacientes que reciben AVASTIN® en comparación con pacientes que recibieron quimioterapia sola. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de eventos de hemorragia Grados 3-5 estuvo en el rango de 0.4% a 7% en pacientes que reciben AVASTIN® (ver Reacciones adversas).

La hemorragia seria o fatal ocurrió en 31% de los pacientes con NSCLC escamoso y 4% de los pacientes con NSCLC no escamoso que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con ninguno de los pacientes que reciben quimioterapia sola.

No administrar AVASTIN® a los pacientes con historia reciente de hemoptisis de 1/2 cucharadita o más de sangre roja. Descontinuar en pacientes que desarrollan hemorragia Grado 3-4.

Eventos Tromboembólicos Arteriales: Los eventos tromboembólicos arteriales serios (ATE – por sus siglas en inglés), algunas veces fatales, incluyendo infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio y angina, ocurrieron en una incidencia mayor en pacientes que reciben AVASTIN® comparado con pacientes que reciben quimioterapia. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de los ATE Grados 3-5 fue 5% en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con ≤2% en pacientes que reciben quimioterapia sola; la más alta incidencia ocurrió en pacientes con GBM. El riesgo de desarrollo de ATE aumentó en los pacientes con antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o mayores de 65 años de edad (ver Propiedades farmacocinéticas).

Descontinuar en pacientes que desarrollen un ATE severo. La seguridad de reiniciar AVASTIN® luego de que un ATE se ha resuelto no es conocida.

Eventos Tromboembólicos Venosos: Se observó un incremento del riesgo de eventos tromboembólicos venosos (VTE – por sus siglas en inglés) a lo largo de los estudios clínicos (ver Reacciones adversas). En el Estudio GOG-0240, VTE Grado 3-4 fue reportado en 11% de los pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con el 5% de los pacientes que reciben quimioterapia sola. En el EORTC 26101, la incidencia de VTE Grado 3-4 fue del 5% en los pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con el 2% en pacientes recibiendo quimioterapia sola.

Descontinuar AVASTIN® en pacientes con un VTE Grado 4, incluyendo embolismo pulmonar.

Hipertensión: La hipertensión grave se produjo con mayor incidencia en los pacientes que recibieron AVASTIN® en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de hipertensión Grado 3-4 estuvo en el rango de 5% a 18%.

Monitorear la presión arterial cada dos a tres semanas durante el tratamiento con AVASTIN®. Tratar con terapia antihipertensiva apropiada y monitorear la presión arterial regularmente. Continúe monitoreando la presión arterial a intervalos regulares en pacientes con hipertensión exacerbada o inducida por AVASTIN® luego de descontinuar AVASTIN®. Suspender AVASTIN® en pacientes con hipertensión severa que no es controlada con tratamiento médico; reiniciar una vez controlada con tratamiento médico. Descontinuar en pacientes que desarrollen crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior: El Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (PRES – por sus siglas en inglés) fue reportado en <0.5% de los pacientes a lo largo de los estudios clínicos. El inicio de los síntomas ocurrió desde las 16 horas a 1 año luego de la primera dosis. PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefalea, convulsión, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. Puede estar presente hipertensión leve a severa. La resonancia magnética es necesaria para confirmar el diagnóstico de PRES.

Descontinuar AVASTIN® en pacientes que desarrollen PRES. Los síntomas usualmente se resuelven o mejoran en cuestión de días luego de descontinuar AVASTIN®, aunque algunos pacientes han experimentado secuelas neurológicas en curso. La seguridad de reiniciar AVASTIN® en pacientes que desarrollaron PRES no es conocida.

Lesión Renal y Proteinuria: La incidencia y severidad de proteinuria es mayor en pacientes que reciben AVASTIN® al ser comparadas con los pacientes que reciben quimioterapia. La proteinuria Grado 3 (definido como varilla de medición de orina 4+ o >3.5 gramos de proteína por 24 horas) a Grado 4 (definido como síndrome nefrótico) estuvo en el rango de 0.7% a 7% en estudios clínicos. La incidencia general de proteinuria (todos los grados) fue solo evaluada adecuadamente en el Estudio BO17705, en el cual la incidencia fue 20%. La mediana del inicio de proteinuria fue 5.6 meses (15 días a 37 meses) luego de iniciar AVASTIN®. El tiempo medio para la resolución fue 6.1 meses (95% CI: 2.8, 11.3). La proteinuria no se resolvió en 40% de los pacientes luego de una mediana de seguimiento de 11.2 meses y requirió descontinuación de AVASTIN® en 30% de los pacientes que desarrollaron proteinuria (ver Reacciones adversas).

En un análisis agrupado, exploratorio, de los pacientes de siete estudios clínicos aleatorizados, 5% de los pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia experimentaron proteinuria Grados 2-4 (definido como varilla de medición de orina 2+ o mayor, o >1 gramo de proteína por 24 horas, o síndrome nefrótico). La proteinuria Grados 2-4 se resolvió en 74% de los pacientes. AVASTIN® fue reiniciado en 42% de los pacientes. De los 113 pacientes que reiniciaron AVASTIN®, 48% experimentaron un segundo episodio de proteinuria Grado 2-4.

El síndrome nefrótico ocurrió en <1% de los pacientes que reciben AVASTIN® a lo largo de los estudios clínicos, en algunas instancias con resultado fatal. En una serie de casos publicados, la biopsia renal de 6 pacientes con proteinuria mostró hallazgos consistentes con microangiopatía trombótica. Los resultados de un análisis prospectivo de 5805 pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia y 3713 pacientes que recibieron quimioterapia sola, demostraron mayores tasas de niveles elevados de creatinina sérica (niveles entre 1.5 a 1.9 veces los valores al inicio) en pacientes que recibieron AVASTIN®. Los niveles de creatinina sérica no regresaron a los valores al inicio en aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron AVASTIN®.

Monitorear la proteinuria por análisis de orina por varilla de medición de orina para el desarrollo o empeoramiento de proteinuria con análisis de orina seriales durante la terapia con AVASTIN®. Los pacientes con una lectura de varilla de medición de orina de 2+ o mayor deben someterse a evaluación adicional con una recolección de orina por 24 horas. Suspender por proteinuria mayor o igual a 2 gramos por 24 horas y reiniciar cuando sea menor de 2 gramos por 24 horas. Descontinuar en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Los datos de un estudio de seguridad post-comercialización demostraron una pobre correlación entre UPCR (Radio Proteína / Creatinina en Orina) y proteína en orina por 24 horas [Correlación de Pearson 0.39 (95% CI: 0.17, 0.57)].

Reacciones Relacionadas a la Perfusión: Las reacciones a la perfusión reportadas a lo largo de los estudios clínicos y en la experiencia post comercialización incluyen hipertensión, crisis hipertensivas asociadas con signos y síntomas neurológicos, sibilancias, de saturación de oxígeno, hipersensibilidad Grado 3, dolor precordial, cefaleas, rigidez y diaforesis. En los estudios clínicos, las reacciones relacionadas a la perfusión con la primera dosis ocurrieron en <3% de los pacientes y las reacciones severas ocurrieron en 0.2% de los pacientes.

Disminuir la tasa de perfusión para reacciones a la perfusión leves, clínicamente no significativas. Interrumpir la perfusión en pacientes con reacciones a la perfusión clínicamente significativas y considerar reiniciar a una tasa más lenta luego de la resolución. Descontinuar en pacientes que desarrollen una reacción severa a la perfusión y administrar terapia médica apropiada (p. ej., epinefrina, corticosteroides, antihistamínicos intravenosos, broncodilatadores y/u oxígeno).

Toxicidad Embrio-Fetal: AVASTIN® puede causar daño fetal basada en su mecanismo de acción y en los hallazgos en estudios clínicos. Fueron observadas malformaciones congénitas con la administración de bevacizumab a conejos preñados durante la organogénesis cada 3 días a una dosis tan baja como una dosis clínica de 10 mg/kg. Más aún, los modelos animales vinculan la angiogénesis y VEGF y VEGFR 2 a aspectos críticos de la reproducción femenina, desarrollo embrio-fetal, y desarrollo post-natal. Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto. Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con AVASTIN® y por 6 meses después de la última dosis (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Fallo ovárico: La incidencia de fallo ovárico fue 34% vs. 2% en mujeres pre-menopáusicas que reciben AVASTIN® con quimioterapia al ser comparada con aquellos que reciben quimioterapia sola para tratamiento adyuvante de un tumor sólido. Luego de la descontinuación de AVASTIN®, la recuperación de la función ovárica en todos los puntos de tiempo durante el período de tratamiento fue demostrada en 22% de las mujeres que recibieron AVASTIN®. La recuperación de la función ovárica es definida como reanudación de menstruaciones, una prueba sérica de embarazo ß-HCG positiva, o un nivel de FSH <30 mIU/mL durante el período post-tratamiento. Los efectos a largo plazo de AVASTIN® sobre la fertilidad son desconocidos. Informar a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo de fallo ovárico antes de iniciar AVASTIN® (ver Reacciones adversas y Fertilidad, embarazo y lactancia).

Insuficiencia Cardíaca Congestiva (CHF): AVASTIN® no está indicado para el uso con quimioterapia basada en antraciclina. La incidencia de disfunción ventricular izquierda Grado >3 fue 1% en pacientes que reciben AVASTIN® comparado con 0.6% de los pacientes que reciben quimioterapia sola. Entre los pacientes que recibieron tratamiento previo con antraciclina, la tasa de CHF (por sus siglas en inglés) fue 4% para pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia al ser comparada con 0.6% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.

En pacientes no tratados previamente con neoplasia hematológica, la incidencia de CHF y la declinación en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) estuvieron incrementadas en pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia basada en antraciclina comparado con pacientes que reciben placebo con el mismo régimen de quimioterapia. La proporción de pacientes con una declinación en la FEVI a partir del inicio fue de ≥20% o una declinación a partir del inicio de 10% a <50%, fue 10% en pacientes que reciben AVASTIN® con quimioterapia comparado con 5% en pacientes que reciben quimioterapia sola. El tiempo para el inicio de la disfunción ventricular izquierda o CHF fue 1 a 6 meses luego de la primera dosis en al menos 85% de los pacientes y se resolvió en 62% de los pacientes que desarrollaron CHF en el brazo AVASTIN® comparado con 82% en el brazo placebo. Descontinuar AVASTIN® en pacientes que desarrollan CHF.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

• Resumen de Riesgo: AVASTIN® puede ocasionar daño fetal basado en hallazgos de estudios en animales y debido a su mecanismo de acción (ver Propiedades farmacodinámicas). AVASTIN® puede causar daños fetales en mujeres embarazadas. Pocos reportes post-comercialización describen casos de malformaciones fetales con el uso de AVASTIN® en el Embarazo; sin embargo, estos reportes son insuficientes para determinar los riesgos asociados al fármaco. En los estudios de reproducción de animales, la administración intravenosa de bevacizumab a conejas preñadas cada 3 días durante la organogénesis a dosis de aproximadamente 1 a 10 veces la dosis clínica de 10 mg/kg produjo reabsorciones fetales, disminución del peso fetal y materno y múltiples malformaciones congénitas incluyendo opacidades en la córnea y osificación anormal del cráneo y del esqueleto incluyendo los defectos de las extremidades y de las falanges [ver Datos]. Además, los modelos animales relacionan la angiogénesis con VEGF y VEGFR2 con aspectos críticos de la reproducción femenina, el desarrollo embriofetal y el desarrollo postnatal. Se debe advertir a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto.

En la población general de US, el riesgo estimado de defectos graves de nacimiento, así como de abortos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2% a 4% y 15% a 20 %, respectivamente.

• Datos:

Datos Animales: Las conejas embarazadas dosificadas con 10 mg/kg a 100 mg/kg bevacizumab (aproximadamente 1 de 10 veces el tiempo la dosis clínica de 10 mg/kg) cada tres días durante el período de la organogénesis (día de gestación 6-18) exhibieron disminución en los pesos corporales maternal y fetal y un número elevado de reabsorciones fetales. Se vieron incrementos relacionados con la dosis en el número de camadas que contenían fetos con cualquier tipo de malformación (42% para la dosis de 0 mg/kg, 76% para la dosis de 30 mg/kg, y 95% para la dosis de 100 mg/kg) o alteraciones fetales (9% para la dosis de 0 mg/kg, 15% para la dosis 30 mg/kg, y 61 % para la dosis de 100 mg/kg). Se observaron deformidades en el esqueleto en todos los niveles de dosis, con algunas anormalidades incluyendo meningocele observado solo en el nivel de dosis de 100 mg/kg. Los efectos teratogénicos incluyeron: osificación reducida o irregularidad del cráneo, mandíbula, columna, costillas, tibia y huesos de las patas; deformaciones en la fontanela, costillas y de las extremidades posteriores; opacidad corneal, y ausencia de falanges en miembros posteriores

Lactancia:

• Resumen de Riesgo: No se tienen datos disponibles con relación a la presencia de bevacizumab en la leche humana, los efectos en los lactantes, o los efectos sobre la producción de leche. La IgG humana está presente en la leche humana, pero los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran en la circulación neonatal o del infante en cantidades importantes. Debido al potencial para reacciones adversas serias en los lactantes debido a bevacizumab, se le debe advertir a las mujeres de no dar de lactar durante el tratamiento con AVASTIN® y por 6 meses luego de la dosis final.

Mujeres y hombres con Potencial Reproductivo:

• Anticonceptivo:

– Mujeres: AVASTIN® puede causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Se debe advertir a las pacientes mujeres con potencial reproductivo que deben utilizar anticonceptivos eficaces durante su tratamiento con AVASTIN® y hasta por 6 meses después de la última dosis de AVASTIN®.

• Infertilidad:

– Mujeres: AVASTIN® incrementa el riesgo de fallo ovárico y puede alterar la fertilidad. Informe a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo de fallo ovárico antes de la primera dosis de AVASTIN®. Los efectos a largo plazo de AVASTIN® sobre la fertilidad no son conocidos.

En un estudio clínico de 179 mujeres pre-menopáusicas aleatorizadas a recibir quimioterapia con o sin AVASTIN®, la incidencia de falla ovárica fue mayor en pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia (34%) comparado con pacientes que recibieron quimioterapia sola (2%). Luego de descontinuar AVASTIN® con quimioterapia, la recuperación de la función ovárica ocurrió en el 22% de estas pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas).

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se recomienda consignar claramente el nombre comercial de AVASTIN® y el número de lote en el expediente del paciente. La sustitución por otro medicamento biológico requiere la autorización del médico prescriptor previa verificación de data de intercambiabilidad. Los datos que figuran en la presente información profesional sólo se aplican a AVASTIN®.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Titular del registro sanitario: Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

Producto biológico: Guárdese fuera del alcance de los niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Información importante para la Administración: No administrar AVASTIN® hasta por lo menos 28 días después de la cirugía y la herida este completamente sana.

Cáncer colorrectal metastásico: La dosis recomendada cuando se administra AVASTIN® en combinación con quimioterapia basada en fluorouracilo es:

• 5 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con bolo-IFL.

• 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con FOLFOX4.

• 5 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas o 7,5 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas-oxaliplatino o fluoropirimidina–irinotecán en pacientes que han progresado en un régimen que contiene AVASTIN® de primera línea.

Primera Línea en Cáncer de Pulmón No Microcítico No Escamoso: La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel.

Glioblastoma Recurrente: La dosificación recomendada es de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas.

Carcinoma metastásico de Células renales: La dosificación recomendada es de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con interferón alfa.

Cáncer Cervical Persistente, Recurrente o Metastásico: La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con paclitaxel y cisplatino o en combinación con paclitaxel y topotecán.

Cáncer Epitelial de Ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario:

• Enfermedad en estadio III o IV después de la resección quirúrgica inicial: La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel por hasta 6 ciclos, seguido de AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como agente único para un total de hasta 22 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero.

• La enfermedad recurrente:

– Resistente al platino: La dosificación recomendada es de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con paclitaxel, doxorubicina liposomal pegilada o topotecán (cada semana)

La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con topotecán (cada 3 semanas).

– Sensible al platino: La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 a 8 ciclos, seguido de AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como agente único hasta la progresión de la enfermedad.

La dosificación recomendada es de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 a 10 ciclos, seguido de AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como agente único hasta la progresión de la enfermedad.

Modificaciones de dosis por reacciones adversas: La Tabla 1 describe las modificaciones de dosis para reacciones adversas específicas. No se recomienda reducciones de dosis para AVASTIN®.

Tabla 1: Modificaciones de dosis por reacciones adversas

Reacción Adversa

Severidad

Modificación de Dosis

Perforación Gastrointestinal y Fístula (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Perforación gastrointestinal, cualquier grado

• Fístula traqueoesofágica, cualquier grado

• Fístula, Grado 4

• Formación de fístula involucrando

cualquier órgano interno

Descontinuar AVASTIN®

Complicaciones de Cicatrización de Heridas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Complicaciones de cicatrización de heridas requiriendo intervención médica

• Fascitis necrotizante

Descontinuar AVASTIN®

Hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Grado 3 o 4

Descontinuar AVASTIN®

• Historial reciente de hemoptisis de 1/2 cucharadita (2.5 mL) o más

Suspender AVASTIN®

Eventos Tromboembólicos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Tromboembolismo arterial, severo

Descontinuar AVASTIN®

• Tromboembolismo venoso , Grado 4

Descontinuar AVASTIN®

Hipertensión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Crisis hipertensiva

• Encefalopatía hipertensiva

Descontinuar AVASTIN®

• Hipertensión, severa

Suspender AVASTIN® si no es controlada con manejo médico; reiniciar una vez controlada

Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES - por sus siglas en inglés)

(ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Cualquiera

Descontinuar AVASTIN®

Daño renal y proteinuria (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Síndrome nefrótico

Descontinuar AVASTIN®

• Proteinuria mayor o igual a 2 gramos por 24 horas en ausencia de síndrome nefrótico

Suspender AVASTIN® hasta proteinuria menor de 2 gramos por 24 horas

Reacciones relacionadas con la perfusión (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

• Severa

Descontinuar AVASTIN®

• Clínicamente insignificante

Interrumpir la perfusión: reiniciar a una tasa de perfusión disminuida luego de resolver los síntomas

• Leve, clínicamente insignificante

Disminuir la velocidad de perfusión

Insuficiencia cardíaca congestiva (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Cualquiera

Descontinuar AVASTIN®

Preparación y Administración: Preparación:

• Use técnica aséptica apropiada.

• Los productos farmacológicos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por materia particulada y decoloración antes de la administración. Deseche el frasco si la solución está turbia, descolorada o contiene partículas.

• Descargue la cantidad necesaria de AVASTIN® y diluya en un volumen total de 100 mL de Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9 %, USP. NO ADMINISTRAR O MEZCLAR CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA.

• Descarte cualquier porción restante no utilizado que quede en el vial, ya que el producto no contiene conservantes.

• Almacene la solución diluida de AVASTIN® a 2-8 °C (36-46 °F) por hasta 8 horas.

• No han sido observadas incompatibilidades entre AVASTIN® y bolsas de polivinilcloruro o de poliolefina.

Administración:

• Administrar como una perfusión intravenosa.

Primera perfusión: Administrar la perfusión durante 90 minutos.

Perfusiones subsecuentes: Administrar la segunda perfusión durante 60 minutos si la primera perfusión es tolerada. Administrar todas las perfusiones subsecuentes durante 30 minutos si es tolerada la segunda perfusión durante 60 minutos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

No está disponible información concerniente a sobredosis con AVASTIN®.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

AVASTIN® 100 mg/4 mL: Caja de cartón con un vial de vidrio tipo I incoloro que contiene 100 mg de bevacizumab en 4 mL de solución.

AVASTIN® 400 mg/16 mL: Caja de cartón con un vial de vidrio tipo I incoloro que contiene 400 mg de bevacizumab en 16 mL de solución.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

• Conservar en refrigeradora (entre 2 y 8°C). No congelar ni agitar el vial.

• Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

• Conservar este producto biológico fuera del alcance de los niños.

BIBLIOGRAFÍA:

Estudios clínicos:

Cáncer colorrectal metastásico:

• Estudio AVF2107g: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fue evaluada en un estudio [AVF2107g (NCT00109070)] doble ciego, de control activo, en 923 pacientes con mCRC sin tratar previamente fueron aleatorizados (1:1:1) a placebo con IFL en bolo (irinotecan 125 mg/m2, fluorouracilo 500 mg/m2, y leucovorina 20 mg/m2 suministrado una vez por semana por 4 semanas cada 6 semanas), AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) con IFL en bolo, o AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) con fluorouracilo y leucovorina. El ingreso en el brazo de AVASTIN® con fluorouracilo y leucovorina fue descontinuado luego del ingreso de 110 pacientes de conformidad con el diseño adaptativo especificado en el protocolo. AVASTIN® fue continuado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o por un máximo de 96 semanas. La medición de resultado principal fue la supervivencia general (OS).

La mediana de la edad fue 60 años; 60% eran hombres, 79% eran Blancos, 57% tenía un estatus de desempeño de ECOG de 0, 21% tenía un primario rectal y 28% recibieron quimioterapia adyuvante previa. El sitio dominante de la enfermedad fue extra-abdominal en 56% de los pacientes y era el hígado en 38% de los pacientes.

La adición de AVASTIN® mejoró la supervivencia a través de subgrupos definidos por edad (<65 años, ≥65 años) y sexo. Los resultados se presentan en la Tabla 9 y en la Figura 1.

Tabla 9: Resultados de eficacia en el Estudio AVF2107g

Parámetros de Eficacia

AVASTIN® con IFL en bolo

(N=402)

Placebo con IFL en bolo

(N=411)

Supervivencia general

Mediana en meses

20.3

15.6

Hazard ratio (95% CI)

0.66

(0.54, 0.81)

Valor pa

<0.001

Supervivencia libre de progresión

Mediana en meses

10.6

6.2

Hazard ratio (95% CI)

0.54

(0.45, 0.66)

Valor pa

<0.001

Tasa de respuesta general

Tasa (%)

45%

35%

Valor pb

<0.01

Duración de respuesta

Mediana en meses

10.4

7.1

a. Por test log rank estratificado.

b. Por test X2

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier para Duración de Supervivencia de Cáncer Colorrectal Metastásico en el Estudio AVF2107g

Entre los 110 pacientes aleatorizados a AVASTIN® con fluorouracilo y leucovorina, la mediana de OS (supervivencia general – por sus siglas en inglés) fue 18.3 meses, la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) fue 8.8 meses, la tasa de respuesta general (ORR) fue 39 %, y la mediana de la duración de respuesta fue 8.5 meses.

• Estudio E3200: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluados en un estudio aleatorizado, abierto, de control activo (NCT00025337) en 829 pacientes que fueron tratados previamente con irinotecan y fluorouracilo para terapia inicial por enfermedad metastásica o como terapia adyuvante. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a FOLFOX4 (Día 1: oxaliplatino 85 mg/m2 y leucovorina 200 mg/m2 concurrentemente, luego fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo seguido por 600 mg/m2 continuamente; Día 2: leucovorina 200 mg/m2, luego fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo seguido por 600 mg/m2 continuamente; cada 2 semanas), AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas antes de FOLFOX4 en el Día 1) con FOLFOX4, o AVASTIN® solo (10 mg/kg cada 2 semanas). AVASTIN® fue continuado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés).

El brazo de AVASTIN® solo fue cerrado a la acumulación luego del ingreso de 244 de los 290 pacientes planificados después de un análisis interino por el comité de monitoreo de datos basado en evidencia de supervivencia disminuida comparado con FOLFOX4 solo.

La mediana de la edad fue 61 años; 60% eran hombres, 87% eran Blancos, 49% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 0, 26% recibieron terapia de radiación previa, y 80% recibieron quimioterapia adyuvante previa, 99% recibieron irinotecan previo con o sin fluorouracilo para enfermedad metastásica, y 1% recibió irinotecan y fluorouracilo previo como terapia adyuvante.

La adición de AVASTIN® a FOLFOX4 resultó en supervivencia significativamente más larga al ser comparada con FOLFOX4 solo; la mediana de la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) fue 13.0 meses vs. 10.8 meses [Cociente de Riesgos (HR) 0.75 (95% CI: 0.63, 0.89), valor p de 0.001 test log rank estratificado] con beneficio clínico visto en subgrupos definidos por edad (<65 años, ≥65 años) y sexo. La PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) o la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) basadas en la evaluación del investigador fueron mayores en pacientes que recibieron AVASTIN® con FOLFOX4.

• Estudio TRC-0301: La actividad de AVASTIN® con fluorouracilo (como bolo o perfusión) y leucovorina fue evaluada en un estudio de brazo único [TRC-0301 (NCT00066846)] ingresando 339 pacientes con mCRC con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia tanto basada en irinotecan y en oxaliplatino. Setenta y tres por ciento de los pacientes recibieron bolo concurrente de fluorouracilo y leucovorina. Fue verificada una respuesta parcial objetiva en los primeros 100 pacientes evaluables por una ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) de 1% (95% CI: 0%, 5.5%).

• Estudio ML18147: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluados en un estudio [ML18147 (NCT00700102)] prospectivo, aleatorizado, abierto, multinacional, controlado, en 820 pacientes con mCRC confirmado histológicamente quienes habían progresado en un régimen de primera línea contentivo de AVASTIN®. Los pacientes fueron excluidos si ellos progresaron dentro de 3 meses del inicio de quimioterapia de primera línea y si ellos recibieron AVASTIN® por menos de 3 meses consecutivos en el escenario en primera línea. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) dentro de 3 meses luego de descontinuar AVASTIN® como terapia de primera línea para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina - irinotecan o fluoropirimidina–oxaliplatino con o sin AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas). La elección de la terapia de segunda línea estaba supeditada a la quimioterapia de primera línea. La terapia de segunda línea fue administrada hasta enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés). Una medición de resultado secundaria fue la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés).

La mediana de la edad fue 63 años (21 a 84 años); 64% eran hombres, 52% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 1, 44% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 0, 58% recibieron terapia basada en irinotecan como tratamiento de primera línea, 55% progresaron en tratamiento de primera línea dentro de 9 meses, y 77% recibieron su última dosis de AVASTIN® como tratamiento de primera línea dentro de 42 días de haber sido aleatorizados. Los regímenes de quimioterapia de segunda línea estuvieron generalmente balanceados entre cada brazo.

La adición de AVASTIN® a quimioterapia basada en fluoropirimidina resultó en una prolongación estadísticamente significativad de la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) y de la PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés). No hubo diferencia significativa en la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés). Los resultados se presentan en la Tabla 10 y en la Figura 2.

Tabla 10: Resultados de eficacia en el Estudio ML18147

Parámetros de Eficacia

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=409)

Quimioterapia

(N=411)

Supervivencia generala

Mediana en meses

11.2

9.8

Hazard ratio (95% CI)

0.81 (0.69, 0.94)

Supervivencia libre de progresiónb

Mediana en meses

5.7

4.0

Hazard ratio

(95% CI) 0.68 (0.59, 0.78)

a. p = 0.0057 por test log rank no estratificado.

b. valor p < 0.0001 por test log rank no estratificado.

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier para Duración de Supervivencia en Cáncer Colorrectal Metastásico en el Estudio ML18147

Falta de Eficacia en el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon: La falta de eficacia de AVASTIN® como un adyuvante a la quimioterapia estándar para el tratamiento del cáncer de colon fue determinada en dos estudios clínicos aleatorizados, abiertos, multicéntricos.

El primer estudio [BO17920 (NCT00112918)] fue conducido en 3451 pacientes con cáncer de colon de alto riesgo estadio II y III, quienes se habían sometido a cirugía para cáncer de colon con intención curativa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir AVASTIN® a una dosis equivalente a 2.5 mg/kg/semana bien en un programa cada 2 semanas con FOLFOX4 (N=1155), o en un programa cada 3 semanas con XELOX (N=1145) o FOLFOX4 solo (N=1151). La medición de resultado principal fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en pacientes con cáncer de colon estadio III.

La mediana de la edad fue 58 años; 54% eran hombres, 84% eran Blancos y 29% eran ≥65 años. Ochenta y tres por ciento tenían enfermedad estadio III.

La adición de AVASTIN® a la quimioterapia no mejoró la DFS. Al ser comparado con FOLFOX4 solo, la proporción de pacientes estadio III con recurrencia de la enfermedad o con muerte debido a la progresión de la enfermedad fue numéricamente mayor para pacientes que recibieron AVASTIN® con FOLFOX4 o con XELOX. Los cocientes de riesgo para la DFS fueron 1.17 (95% CI: 0.98,1.39) para AVASTIN® con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y 1.07 (95% CI: 0.90, 1.28) para AVASTIN® con XELOX versus FOLFOX4 solo. Los cocientes de riesgo para la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) fueron 1.31 (95% CI: 1.03, 1.67) y 1.27 (95% CI: 1, 1.62) para la comparación de AVASTIN® con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y AVASTIN® con XELOX versus FOLFOX4 solo, respectivamente. Fueron observadas faltas de eficacia similares para las DFS en los brazos contentivos de AVASTIN® comparado con FOLFOX4 solo en la cohorte de alto riesgo estadio II.

En un segundo estudio [NSABP-C-08 (NCT00096278)], los pacientes con cáncer de colon con estadio II y III quienes se habían sometido a cirugía con intención curativa, fueron aleatorizados a recibir bien fuera AVASTIN® administrado a una dosis equivalente a 2.5 mg/kg/semana con mFOLFOX6 (N=1354) o mFOLFOX6 solo (N=1356). La mediana de edad fue 57 años, 50% eran hombres y 87% Blancos. Setenta y cinco por ciento tenía enfermedad estadio III. El resultado principal fue la DFS entre los pacientes estadio III. El HR para la DFS fue 0.92 (95% CI: 0.77, 1.10). La OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) no estuvo mejorada significativamente con la adición de AVASTIN® a mFOLFOX6 [HR 0.96 (95% CI: 0.75,1.22)].

Primera Línea en Cáncer de Pulmón No microcítico No Escamoso:

• Estudio E4599: La seguridad y eficacia de AVASTIN® como tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso localmente avanzado, metastásico, o recurrente, fueron estudiadas en un estudio único, grande, aleatorizado, de control activo, abierto, multicéntrico [E4599 (NCT00021060)]. Un total de 878 pacientes naïve a quimioterapia con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico o recurrente, fueron aleatorizados (1:1) a recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel (200 mg/m2) y carboplatino (AUC 6) con o sin AVASTIN® 15 mg/kg. Luego de completar o descontinuar la quimioterapia, los pacientes aleatorizados a recibir AVASTIN® continuaron recibiendo AVASTIN® solo hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El estudio excluyó pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores tipo célula mixta), metástasis en SNC, hemoptisis gruesa (1/2 cucharadita o más de sangre roja), angina inestable, o que reciben anticoagulación terapéutica. La medición de resultado principal fue la duración de la supervivencia.

La mediana de la edad fue 63 años; 54% eran hombres, 43% eran de ≥65 años, y 28% tenía pérdida de peso de ≥5% al ingreso en el estudio. Once por ciento tenía enfermedad recurrente. Del 89% con NSCLC recientemente diagnosticado, 12% tenía Estadio IIIB con efusión pleural maligna y 76% tenía enfermedad Estadio IV.

La OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) fue estadística y significativamente más larga para pacientes que recibieron AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino comparado con aquellos que recibieron quimioterapia sola. La mediana de la OS fue 12.3 meses vs. 10.3 meses [HR 0.80 (95% CI: 0.68, 0.94), valor p final de 0.013, test log – rank estratificado]. Basado en la evaluación del investigador que no fue verificado independientemente, los pacientes fueron reportados por tener PFS más larga con AVASTIN® más paclitaxel y carboplatino comparado con quimioterapia sola. Los resultados se presentan en la Figura 3.

Figura 3: Curvas Kaplan-Meier para la Duración de la supervivencia en Primera Línea en Cáncer de Pulmón No microcítico No Escamoso en el Estudio E4599

En un análisis exploratorio a través de subgrupos de pacientes, el impacto de AVASTIN® sobre la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) fue menos robusto en los siguientes subgrupos: mujeres [HR 0.99 (95% CI: 0.79, 1.25)], pacientes ≥65 años [HR 0.91 (95% CI: 0.72, 1.14)] y pacientes con pérdida de peso ≥5% al ingreso en el estudio [HR 0.96 (95 % CI: 0.73, 1.26)].

• Estudio BO17704: La seguridad y eficacia de AVASTIN® en pacientes con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico, o recurrente, quienes no habían recibido quimioterapia previa, fueron estudiadas en otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo [BO17704 (NCT00806923)]. Un total de 1043 pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir cisplatino y gemcitabina con placebo, AVASTIN® 7.5 mg/kg o AVASTIN® 15 mg/kg. La medición de resultado principal fue la PFS. La medición de resultado secundario fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés).

La mediana de edad fue 58 años; 36% eran mujeres y 29% eran de ≥65 años. Ocho por ciento tenían enfermedad recurrente y 77% tenía enfermedad Estadio IV.

La PFS fue significativamente mayor en ambos brazos conteniendo AVASTIN® comparado con el brazo placebo [HR 0.75 (95% CI: 0.62, 0.91), valor p de 0.0026 para AVASTIN® 7.5 mg/kg y HR 0.82 (95% CI: 0.68; 0.98), valor p de 0.0301 para AVASTIN® 15 mg/kg]. La adición de AVASTIN® a cisplatino y gemcitabina falló en demostrar una mejoría en la duración de la OS [HR 0.93 (95% CI: 0.78; 1.11), valor p de 0.420 para AVASTIN® 7.5 mg/kg y HR 1.03 (95% CI: 0.86, 1.23), valor p de 0.761 para AVASTIN® 15 mg/kg].

Glioblastoma recurrente:

• Estudio EORTC 26101: La seguridad y la eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio multicéntrico, aleatorizado (2:1), abierto, en pacientes con GBM recurrente (EORTC 26101, NCT01290939). Los pacientes con primera progresión luego de radioterapia y temozolomida fueron aleatorizados (2:1) a recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) con lomustina (90 mg/m2 cada 6 semanas) o lomustina (110 mg/m2 cada 6 semanas) sola hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización fue estratificada por el estatus de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (0 vs. >0), uso de esteroide (si vs. no), diámetro de tumor más grande (≤40 vs. >40 mm), e institución. La medición de resultado principal fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés). Las mediciones de resultado secundarias fueron la PFS evaluada por el investigador y la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) según el criterio de la Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología (RANO), calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL), función cognitiva, y uso de corticosteroides.

Un total de 432 pacientes fueron aleatorizados a recibir lomustina sola (N=149) o AVASTIN® con lomustina (N=283). La mediana de edad fue 57 años; 24.8% de los pacientes fueron ≥65 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (61%); 66% tenía una puntuación de estatus de desempeño de la OMS >0; y en 56% el diámetro del tumor más grande era ≤40 mm. Aproximadamente 33% de los pacientes aleatorizados a recibir lomustina recibieron AVASTIN® luego de la progresión documentada.

No fue observada diferencia en la OS (HR 0.91, valor p de 0.4578) entre los brazos; por lo tanto, todas las mediciones de resultado secundarias son descriptivas solamente. La PFS fue más larga en el brazo AVASTIN® con lomustina [HR 0.52 (95% CI: 0.41, 0.64)] con una mediana de PFS de 4.2 meses en el brazo AVASTIN® con lomustina y 1.5 meses en el brazo lomustina. Entre el 50% de los pacientes que recibieron corticosteroides en el momento de la aleatorización, un mayor porcentaje de pacientes en el brazo AVASTIN® con lomustina descontinuó los corticosteroides (23% vs. 12%).

• Estudio AVF3708g y Estudio NCI 06-C-0064E: Un estudio de brazo único en centro único (NCI 06-C-0064E) y un estudio aleatorizado, multicéntrico, no comparativo [AVF3708g (NCT00345163)] evaluaron la eficacia y la seguridad de AVASTIN® 10 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con GBM tratado previamente. Las tasas de respuesta en ambos estudios fueron evaluadas con base en el criterio modificado de la OMS que consideró el uso de corticosteroides. En el AVF3708g, la tasa de respuesta fue 25.9% (95% CI: 17%, 36.1%) con una mediana de duración de respuesta de 4.2 meses (95% CI: 3, 5.7). En el Estudio NCI 06-C-0064E, la tasa de respuesta fue 19.6% (95% CI: 10.9%, 31.3%) con una mediana de duración de la respuesta de 3.9 meses (95% CI: 2.4, 17.4).

Carcinoma metastásico de células renales:

• Estudio BO17705: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en pacientes con mRCC tratamiento naïve en un estudio [BO17705 (NCT00738530)] multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, internacional comparando interferón alfa y AVASTIN® versus interferón alfa y placebo. Un total de 649 pacientes que se habían sometido a nefrectomía fueron aleatorizados (1:1) a recibir bien AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas; N=327) o placebo (cada 2 semanas; N=322) con interferón alfa (9 MIU por vía subcutánea tres veces por semana por un máximo de 52 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la PFS evaluada por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) y la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés).

La mediana de edad fue 60 años (18 a 82 años); 70% eran hombres y 96% eran Blancos. La población de estudio fue caracterizada por puntuaciones de Motzer como sigue: 28% favorable (0), 56% intermedia (1-2), 8% pobre (3-5) y 7% faltante.

La PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) estuvo prolongada de manera estadísticamente significativa entre los pacientes que recibieron AVASTIN® comparado con placebo; la mediana de la PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) fue 10.2 meses vs. 5.4 meses [HR 0.60 (95 % CI: 0.49, 0.72), valor p < 0.0001, test log – rank estratificado]. Entre los 595 pacientes con enfermedad medible, la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) también fue significativamente mayor (30% vs. 12%, valor p < 0.0001, test CMH estratificado). No hubo mejoría en la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) basado en el análisis final conducido luego de 444 muertes, con una mediana de OS de 23 meses en los pacientes que recibieron AVASTIN® con interferón alfa y 21 meses en pacientes que recibieron interferón solo [HR 0.86, (95% CI: 0.72, 1.04)]. Los resultados se presentan en la Figura 4.

Figura 4: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión en Carcinoma Metastásico de Células Renales en el Estudio BO17705

Cáncer Cervical Persistente, Recurrente, o Metastásico:

• Estudio GOG-0240: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fue evaluada en pacientes con Cáncer Cervical Persistente, Recurrente, o Metastásico en un estudio [GOG-0240 (NCT00803062)] aleatorizado, multicéntrico, de cuatro brazos, comparando AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola. Un total de 452 pacientes fueron aleatorizados (1:1:1:1) a recibir paclitaxel y cisplatino con o sin AVASTIN®, o paclitaxel y topotecán con o sin AVASTIN®.

Los regímenes de dosificación para AVASTIN®, paclitaxel, cisplatino y topotecán fueron como sigue:

– Día 1: Paclitaxel 135 mg/m2 por 24 horas, Día 2: cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

– Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas, Día 2: cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

– Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas con cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

– Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas con AVASTIN®, Días 1-3: topotecán IV 0.75 mg/m2 por 30 minutos.

Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o reacciones adversas inaceptables. La medición de resultado principal fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés). Las mediciones de resultado secundarias incluyeron la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés).

La mediana de edad fue 48 años (20 a 85 años). De los 452 pacientes aleatorizados al inicio, 78% de los pacientes eran Blancos, 80% había recibido radiación previa, 74% había recibido quimioterapia previa concurrente con radiación y 32% tenía un intervalo libre de platino de menos de 6 meses. Los pacientes tenían un estatus de desempeño de GOG de 0 (58%) o 1 (42%). Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas a lo largo de los brazos.

Los resultados se presentan en la Figura 5 y Tabla 11.

Figura 5: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia General en Cáncer Cervical Persistente, Recurrente o Metastásico en el Estudio GOG-0240

Tabla 11: Resultados de eficacia en el Estudio GOG-0240

Parámetros de Eficacia

AVASTIN® con quimioterapia

(N=227)

Quimioterapia

(N=225)

Supervivencia general

Mediana en mesesa

16.8

12.9

Hazard ratio (95% CI)

0.74 (0.58, 0.94)

Valor pb

0.0132

a. Estimados de Kaplan-Meier.

b. Test log-rank (estratificado).

La ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) fue mayor en pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia [45% (95% CI: 39, 52)] comparada con pacientes que recibieron quimioterapia sola [34% (95% CI: 28,40)].

Tabla 12: Resultados de eficacia en el Estudio GOG-0240

Parámetros de Eficacia

Topotecán y Paclitaxel con o sin AVASTIN®

(N=223)

Cisplatino y Paclitaxel con o sin AVASTIN®

(N=229)

Supervivencia general

Mediana en mesesa

13.3

15.5

Hazard ratio (95% CI)

1.15 (0.91, 1.46)

Valor p

0.23

a. Estimados de Kaplan-Meier.

El HR para la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) con AVASTIN® más cisplatino y paclitaxel al comparar con cisplatino y paclitaxel solo fue 0.72 (95% CI: 0.51,1.02). El HR para la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) con AVASTIN® más topotecán y paclitaxel al comparar con topotecán y paclitaxel solo fue 0.76 (95% CI: 0.55, 1.06).

Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio, o Peritoneal Primario Estadio III o IV luego de la Resección Quirúrgica Inicial:

• Estudio GOG-0218: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio [Estudio GOG-0218 (NCT00262847)] multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, evaluando el efecto de agregar AVASTIN® a carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario Estadio III o IV Luego de Resección Quirúrgica Inicial (N=1873) luego de la Resección Quirúrgica Inicial. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a uno de los siguientes brazos:

– CPP: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con placebo concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por placebo solo cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=625) o

– CPB15: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con AVASTIN® concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por placebo solo cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=625) o

– CPB15+: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con AVASTIN® concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por AVASTIN® como un agente único cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=623).

La medición de resultado principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador. La supervivencia general (OS por sus siglas en inglés) fue una medida de resultado secundaria.

La mediana de edad fue 60 años (rango 22-89 años) y 28% de los pacientes eran >65 años de edad. En general, aproximadamente 50% de los pacientes tenía una PS de GOG de 0 al inicio, y 43 % una puntuación de PS de GOG de 1. Los pacientes tenían bien cáncer epitelial de ovario (83%), cáncer peritoneal primario (15%), o cáncer de trompas de falopio (2%). El tipo histológico más común fue el adenocarcinoma seroso (85% en los brazos CPP y CPB15, 86% en el brazo CPB15). En general, aproximadamente 34% de los pacientes tenía resección FIGO Estadio III con enfermedad residual < 1 cm, 40% tenía resección Estadio III con enfermedad residual >1 cm, and 26% tenía resección de enfermedad Estadio IV.

La mayoría de los pacientes en los tres brazos de tratamiento recibió tratamiento antineoplásico subsecuente, 78.1% en el brazo CPP, 78.6% en el brazo CPB15, y 73.2% en el brazo CPB15+. Una mayor proporción de los pacientes en el brazo CPP (25.3%) y en el brazo CPB15 (26.6%) recibió al menos un tratamiento anti-angiogénicos (incluyendo bevacizumab) luego de la descontinuación del estudio comparado con el brazo CPB15+ (15.6%).

Los resultados se presentan en la Tabla 13 y la Figura 6

Tabla 13: Resultados de eficacia en el Estudio GOG-0218

Parámetros de Eficacia

AVASTIN® con carboplatino y paclitaxel seguido por AVASTIN® solo

(N=623)

AVASTIN® con carboplatino y paclitaxel

(N= 625)

Carboplatino y paclitaxel

(N= 625)

Supervivencia libre de progresión según el investigador

Mediana en meses

18.2

12.8

12.0

Hazard ratio (95% CI)a

0.62 (0.52, 0.75)

0.83 (0.70, 0.98)

Valor pb

< 0.0001

NS

Supervivencia Generalc

Mediana en meses

43.8

38.8

40.6

Hazard ratio (95% CI)a

0.89 (0.76, 1.05)

1.06 (0.90, 1.24)

NS = no significativo

a. Relativo al brazo de control; Cociente de Riesgos estratificado

b. Valor p de dos caras basado en el test de re-aleatorización

c. Análisis final de supervivencia general

Figura 6: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión Evaluada por el Investigador en Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario en Estadio III o IV luego de la Resección Quirúrgica Inicial en el Estudio GOG-0218

Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio, o Peritoneal Primario Recurrente Resistente al Platino:

• Estudio MO22224: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio [MO22224 (NCT00976911)] aleatorizado, abierto, multicéntrico, comparando AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en pacientes con Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino con recurrencia dentro de <6 meses desde la terapia basada en platino más reciente (N=361). Los pacientes no habían recibido más de 2 regímenes previos de quimioterapia. Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes de quimioterapia a la discreción del investigador: paclitaxel (80 mg/m2 en los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas; doxorubicina liposomal pegilada 40 mg/m2 en el día 1 cada 4 semanas; o topotecán 4 mg/m2 en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas o 1.25 mg/m2 en los días 1-5 cada 3 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o retiro. Cuarenta por ciento de los pacientes en el brazo de quimioterapia sola recibieron AVASTIN® solo tras la progresión. La medición de resultado principal fue la PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) y OS.

La mediana de edad fue 61 años (25 a 84 años) y 37% de los pacientes eran de ≥65 años. Setenta y nueve por ciento tenía enfermedad medible al inicio, 87% tenía niveles de CA-125 al inicio ≥2 veces el ULN (Límite superior normal – por sus siglas en inglés) y 31% tenía ascitis al inicio. Setenta y tres por ciento tenía un intervalo libre de platino (PFI) de 3 meses a 6 meses y 27% tenía un PFI de <3 meses. El estatus de desempeño de ECOG fue 0 para 59%, 1 para 34% y 2 para 7% de los pacientes.

La adición de AVASTIN® a la quimioterapia demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador, la cual fue soportada por un análisis de revisión retrospectivo independiente. Los resultados para la población de ITT (población con intención a tratar - por sus siglas en inglés) se presentan en la Tabla 14 y Figura 7. Los resultados para las cohortes separadas de quimioterapia se presentan en la Tabla 15.

Tabla 14: Resultados de Eficacia en el Estudio MO22224

Parámetros de Eficacia

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=179)

Quimioterapia

(N=182)

Supervivencia libre de progresión según el investigador

Mediana (95% CI) en meses

6.8 (5.6, 7.8)

3.4 (2.1, 3.8)

HR (95% CI)a

0.38 (0.30, 0.49)

Valor pb

<0.0001

Supervivencia general

Mediana (95% CI) en meses

16.6 (13.7, 19.0)

13.3 (11.9, 16.4)

HR (95% CI)a

0.89 (0.69, 1.14)

Tasa de Respuesta General

Número de pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio

142

144

Tasa % (95% CI)

28% (21%, 36%)

13% (7%, 18%)

Duración de respuesta

Mediana en meses

9.4

5.4

a. según el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

b. según el test log rank estratificado

Figura 7: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión Evaluada por el Investigador en Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario Recurrente Resistente al Platino en el Estudio MO22224

Tabla 15: Resultados de eficacia en el Estudio MO22224 por Quimioterapia

Parámetro de Eficacia

Paclitaxel

Topotecán

Doxorubicina Liposomal Pegilada

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=60)

Quimioterapia

(N=55)

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=57)

Quimioterapia

(N=63)

AVASTIN® con Quimioterapia

(N=62)

Quimioterapia

(N=64)

Supervivencia libre de progresión según el Investigador

Mediana en meses (95% CI)

9.6

(7.8, 11.5)

3.9

(3.5, 5.5)

6.2

(5.3, 7.6)

2.1

(1.9, 2.3)

5.1

(3.9, 6.3)

3.5

(1.9, 3.9)

Hazard ratioa (95% CI)

0.47

(0.31, 0.72)

0.24

(0.15, 0.38)

0.47

(0.32, 0.71)

Supervivencia General

Mediana en meses (95% CI)

22.4

(16.7, 26.7)

13.2

(8.2, 19.7)

13.8

(11.0, 18.3)

13.3

(10.4, 18.3)

13.7

(11.0, 18.3)

14.1

(9.9, 17.8)

Hazard ratioa (95% CI)

0.64

(0.41, 1.01)

1.12

(0.73, 1.73)

0.94

(0.63, 1.42)

Tasa de Supervivencia general

Número de pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio

45

43

46

50

51

51

Tasa % (95% CI)

53 (39, 68)

30 (17, 44)

17 (6, 28)

2 (0, 6)

16 (6, 26)

8 (0, 15)

Duración de Respuesta

Mediana en meses

11.6

6.8

5.2

NE

8.0

4.6

a. Según el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

NE= No Estimable

Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio, o Peritoneal Primario Recurrente Sensible al Platino:

• Estudio AVF4095g: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio [AVF4095g (NCT00434642)] aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino quienes no habían recibido quimioterapia previa en el escenario recurrente o tratamiento previo con bevacizumab (N=484). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir AVASTIN® (15 mg/kg día 1) o placebo cada 3 semanas con carboplatino (AUC 4, día 1) y gemcitabina (1000 mg/m2 en los días 1 y 8) por 6 a 10 ciclos seguido por AVASTIN® o placebo solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de los resultados principales fueron las PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) evaluadas por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) y la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés).

La mediana de edad fue 61 años (28 a 87 años) y 37% de los pacientes eran de ≥65 años. Todos los pacientes tenían enfermedad medible al inicio, 74% tenía niveles de CA-125 al inicio >ULN (35 U/mL). El intervalo libre de platino (PFI) fue 6 meses a 12 meses en 42% de los pacientes y >12 meses en 58 % de los pacientes. El estatus de desempeño de ECOG fue 0 o 1 para 99.8% de los pacientes.

Fue demostrada una prolongación estadísticamente significativa en la PFS entre los pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia comparado con aquellos que recibieron placebo con quimioterapia (Tabla 16 y Figura 8). La revisión radiológica independiente de la PFS fue consistente con la evaluación del investigador [HR 0.45 (95% CI: 0.35, 0.58)]. La OS (supervivencia general por sus siglas en inglés) no fue mejorada significativamente con la adición de AVASTIN® a quimioterapia [HR 0.95 (95% CI: 0.77, 1.17)].

Tabla 16: Resultados de Eficacia en el estudio AVF4095g

Parámetro de Eficacia

AVASTIN® con Gemcitabina y Carboplatino

(N=242)

Placebo con Gemcitabina y Carboplatino

(N=242)

Supervivencia Libre de Progresión

Mediana en meses

12.4

8.4

Hazard ratio (95% CI)

0.46 (0.37, 0.58)

Valor p

< 0.0001

Tasa de respuesta general

% de pacientes con respuesta general

78%

57%

Valor p

< 0.0001

Figura 8: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión para Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio, o Peritoneal Primario Recurrente Sensible al Platino en el Estudio AVF4095g

• Estudio COG-0213: La seguridad y eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio [GOG-0213 (NCT00565851)] aleatorizado, controlado, abierto, de AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino, quienes no han recibido más de un régimen previo de quimioterapia (N=673). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir carboplatino (AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV por 3 horas) cada 3 semanas por 6 a 8 ciclos (N=336) o AVASTIN® (15 mg/kg) cada 3 semanas con carboplatino (AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV por 3 horas) por 6 a 8 ciclos seguido por AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas) como un agente único hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS (supervivencia general por sus siglas en inglés). Otras mediciones de resultados fueron la PFS (Supervivencia Libre de Progresión – por sus siglas en inglés) y la ORR (tasa de respuesta general – por sus siglas inglés) evaluadas por el investigador.

La mediana de edad fue 60 años (23-85 años) y 33% de los pacientes eran >65 años de edad. Ochenta y tres por ciento tenía enfermedad medible al inicio y 74% tenía nivel anormal de CA-125 al inicio. Diez por ciento de los pacientes había recibido bevacizumab previamente. Veinte y seis por ciento tenía un PFI de 6 meses a 12 meses y 74% tenía un PFI de >12 meses. El estatus de desempeño de GOG fue 0 o 1 para 99 % de los pacientes.

Los resultados se presentan en la Tabla 17 y en la Figura 9.

Tabla 17: Resultados de eficacia en el Estudio GOG-0213

Parámetro de Eficacia

AVASTIN® con Carboplatino y Paclitaxel

(N=337)

Carboplatino y Paclitaxel

(N=336)

Supervivencia General

Mediana en meses

42.6

37.3

Hazard ratio (95% CI) (IVRS)a

0.84 (0.69, 1.01)

Hazard ratio (95% CI) (eCRF)b

0.82 (0.68, 0.996)

Supervivencia Libre de Progresión

Mediana en meses

13.8

10.4

Hazard ratio (95% CI) (IVRS)a

0.61 (0.51, 0.72)

Tasa de Respuesta General

Número de pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio

274

286

Tasa %

213 (78 %)

159 (56 %)

a. El HR fue estimado a partir de modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por la duración del intervalo libre de tratamiento previo al ingreso en este estudio según el IVRS (sistema interactivo de respuesta de voz) y estatus secundario de cirugía de citorreducción.

b. El HR fue estimado a partir de modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por la duración del intervalo libre de platino previo al ingreso en este estudio según el eCRF (formato electrónico de reporte de caso) y estatus secundario de cirugía de citorreducción.

Figura 9: Curvas Kaplan Meier para Supervivencia General en Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario Recurrente Sensible a Platino en el Estudio GOG-0213

Datos preclínicos sobre seguridad:

Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño de la Fertilidad: No han sido hechos estudios para evaluar el potencial de bevacizumab para carcinogenicidad o mutagenicidad.

Bevacizumab podría alterar la fertilidad. Monos cynomolgus hembras tratados con 0.4 a 20 veces la dosis humana recomendada de bevacizumab mostraron trastornos en el desarrollo folicular o ausencia de cuerpo lúteo, así como disminuciones relacionadas con la dosis en los pesos de ovarios y del útero, proliferación endometrial y el número de ciclos menstruales. Posterior a un período de recuperación de 4 o 12 semanas, se vio una tendencia que sugería reversibilidad. Después del período de recuperación de 12 semanas, la detención de la maduración folicular no se observó más, pero el peso ovárico seguía estando moderadamente bajo. La proliferación endometrial reducida no fue observada en el punto de recuperación de 12 semanas, sin embargo, una disminución en el peso uterino, la ausencia de cuerpo lúteo, y el número de ciclos menstruales reducido permanecieron siendo evidentes.

Toxicología y/o Farmacología animal: Los conejos a los cuales se les suministró bevacizumab presentaron una capacidad reducida de cicatrización de las heridas. Usando la incisión de piel de grosor total y los modelos circulares de herida dérmica de grosor parcial, la dosis de bevacizumab resultó en reducciones de la fortaleza de la herida, disminución de la granulación y re-epitelialización, así como un retraso en el tiempo de cierre.