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Bandera Perú
ARTRIXIB Cápsulas
Marca

ARTRIXIB

Sustancias

CELECOXIB

Forma Farmacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

1 Caja, 50 Cápsulas, 200 mg

COMPOSICIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Celecoxib 200 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante en adultos.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se debe basar en una evaluación individual de los riesgos globales de cada paciente.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Celecoxib se absorbe bien y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas tras unas 2-3 horas. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorción de celecoxib alrededor de una hora resultando en una Tmáx de unas 4 horas y aumentos de la biodisponibilidad de alrededor del 20%. En voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica global (AUC) de celecoxib fue equivalente a cuando se administró celecoxib como cápsula entera o el contenido de la cápsula espolvoreado en puré de manzana. No hubo alteraciones significativas en Cmáx, Tmáx y T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en puré de manzana.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y el medicamento no se une de forma preferente a los eritrocitos. Metabolismo El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 2C9. En el plasma humano se han identificado tres metabolitos inactivos como los inhibidores de la COX-1 y COX-2: Un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3. En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmáx y AUC 0-24 media de celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces mayores, respectivamente, en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos. En tres estudios separados a dosis única, que incluyeron a un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosis única incrementó aproximadamente en tres veces en comparación con los de metabolización normal. Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de 0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos. Los pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el CYP2C9 basándose en los antecedentes o experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 deben ser tratados con celecoxib con precaución. No se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celecoxib entre ancianos afro-americanos y caucásicos. La concentración plasmática de celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% en mujeres de edad avanzada (> 65 años). Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficiencia hepática leve presentaron un incremento medio del 53% en la Cmáx y del 26% en la AUC del celecoxib. Los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron del 41% y del 146%, respectivamente. La capacidad metabólica en los pacientes con insuficiencia leve o moderada estuvo muy bien correlacionada con sus valores de albúmina. El tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/L). No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l) y celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes. Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de celecoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal pero es poco probable que esté muy alterada en estos pacientes. Por tanto, se aconseja precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia renal. Celecoxib está contraindicado en la insuficiencia renal grave. Eliminación Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1% de la dosis se excreta inalterada por orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces. Celecoxib presenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas. La semivida de eliminación es de 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5 días de tratamiento.

Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición de casos, que eran dependientes de dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y de malformaciones cardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas de aproximadamente 5 veces (rata) y 3 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada en humanos (400 mg). También se observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio de toxicidad peri- y posnatal en ratas, que incluyó la exposición durante el periodo organogenético. En este último estudio, la exposición sistémica mínima a la que se produjo esta anomalía en algún animal, tiene un margen estimado de 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos. En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocó pérdidas pre- y post-implantación. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Celecoxib se excretó en leche de ratas. En un estudio peri- y posnatal llevado a cabo en ratas, se observó toxicidad en las crías. En los estudios convencionales, de genotoxicidad o de carcinogénesis, no se observó ningún riesgo especial para el ser humano aparte de los descritos en otras secciones del resumen de las características del producto. En un estudio de toxicidad de dos años, se observó un incremento de trombosis fuera de la glándula suprarrenal en ratas macho a dosis altas.


PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Mecanismo de acción: Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se administra por vía oral dentro del intervalo de dosis clínica (200-400 mg diarios). No se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 en este intervalo de dosis en voluntarios sanos (valorada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]).

Efectos farmacodinámicos: La ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima que se induce por estímulos proinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también está involucrada en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal y determinadas funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Es posible que también actúe en la cicatrización de las úlceras. Se ha encontrado la COX-2 en el tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se ha determinado la relevancia para su cicatrización. La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y posiblemente endotelial) sin afectar al tromboxano de las plaquetas. Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfamidas no arilaminas (p. ej: Tiazidas, furosemida) pero que difiere de las sulfamidas arilaminas (p. ej: Sulfametoxizol y otros antibióticos sulfamidas). Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración de dosis altas de celecoxib. No obstante, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con el placebo sobre voluntarios sanos en pequeños estudios de administración de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada).

Eficacia clínica y seguridad: Se han llevado a cabo varios estudios clínicos que confirman la eficacia y la seguridad en artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Se evaluó la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artrosis de rodilla y cadera en estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración en aproximadamente 4.200 pacientes frente a placebo o a fármacos activos. Se evaluó también el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artritis reumatoide en aproximadamente 2.100 pacientes incluidos en ensayos clínicos controlados con placebo o un comparador activo de hasta 24 semanas de duración. Celecoxib proporcionó alivio del dolor en dosis de 200 mg-400 mg durante las 24 horas posteriores a la administración. Se evaluó celecoxib en el tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante en 896 pacientes en estudios clínicos controlados frente a placebo o a fármacos activos de hasta 12 semanas de duración. Celecoxib a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día, 200 mg dos veces al día y 400 mg una vez al día demostró en estos estudios una mejoría significativa del dolor, la actividad global de la enfermedad y la funcionalidad en la espondilitis anquilosante. Se han llevado a cabo cinco estudios controlados, a doble ciego, aleatorios que incluyeron aproximadamente 4.500 pacientes sin ulceración gastrointestinal inicial a los que se realizó endoscopia programada del tracto gastrointestinal superior (las dosis de celecoxib fueron de 50 mg a 400 mg dos veces al día). En estudios endoscópicos de doce semanas de duración, celecoxib (100-800 mg/día) se asoció con un riesgo significativamente inferior de úlceras gastroduodenales en comparación con el naproxeno (1.000 mg/día) y el ibuprofeno (2.400 mg/día). Los datos no fueron coherentes en comparación con el diclofenaco (150 mg/día). En dos de los estudios de 12 semanas, no hubo una diferencia significativa entre el placebo y celecoxib 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día en el porcentaje de pacientes con úlcera gastroduodenal endoscópica. En un estudio prospectivo de seguridad a largo plazo (de 6 a 15 meses de duración, estudio CLASS), 5.800 pacientes con artrosis y 2.200 pacientes con artritis reumatoide recibieron 400 mg de celecoxib dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para artrosis y artritis reumatoide, respectivamente), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día o 75 mg de diclofenaco dos veces al día (ambos a dosis terapéuticas). El 22% de los pacientes reclutados tomó de forma concomitante dosis bajas de ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/día), principalmente para la profilaxis cardiovascular. Para la variable de evaluación primaria de úlceras complicadas (definidas como hemorragia, perforación u obstrucción gastrointestinales), celecoxib no se diferenció significativamente ni de ibuprofeno ni de diclofenaco, individualmente. Asimismo, en el grupo de AINE combinado tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a las úlceras complicadas (riesgo relativo: 0,77, IC 95%: 0,41-1,46, basándose en la duración total del estudio). En cuanto a la variable combinada, úlceras sintomáticas y complicadas, la incidencia fue significativamente inferior en el grupo de celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,66, IC 95%: 0,45-0,97), si bien, no entre celecoxib y diclofenaco. Los pacientes en tratamiento con celecoxib y que tomaban concomitantemente dosis bajas de ácido acetilsalicílico, experimentaron unas incidencias 4 veces superiores de úlceras complicadas en comparación con aquellos que recibieron solo celecoxib. La incidencia de disminuciones clínicamente significativas en la hemoglobina (> 2 g/dl), confirmadas con la repetición de los análisis, fue significativamente inferior en pacientes en tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,29; IC 95%: 0,17-0,48). La incidencia significativamente inferior de este acontecimiento con celecoxib se mantuvo con o sin la utilización de ácido acetilsalicílico.

En un estudio de seguridad prospectivo aleatorio de 24 semanas en pacientes de ≥ 60 años o con antecedentes de úlceras gastroduodenales (se excluyeron los pacientes en tratamiento con ácido acetilsalicílico), los porcentajes de pacientes con disminuciones en la hemoglobina (≥ 2 g/dl) y/o el hematocrito (≥ 10%) de origen gastrointestinal confirmado o supuesto fueron inferiores en pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día (N = 2.238) en comparación con los pacientes tratados con diclofenaco de liberación prolongada 75 mg dos veces al día + omeprazol 20 mg una vez al día (N = 2.246) (0,2 % frente a 1,1 % para origen gastrointestinal confirmado, p = 0,004; 0,4 % frente a 2,4 % para origen gastrointestinal supuesto, p = 0,0001). Las tasas de pacientes con complicaciones gastrointestinales clínicamente manifiestas como perforación, obstrucción o hemorragia fueron muy bajas, sin presentar diferencias entre los grupos de tratamiento (4-5 por grupo).

Seguridad cardiovascular:

Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos: Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib que incluían pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, el estudio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib, Prevención de adenoma con celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, Prevención de pólipos adenomatosos espontáneos). En el estudio APC hubo un incremento, relacionado con la dosis, en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (adjudicados) con celecoxib en comparación con placebo durante 3 años de tratamiento. El estudio PreSAP no demostró un incremento significativo para la misma variable combinada. En el estudio APC, el riesgo relativo comparado con placebo de una variable combinada (adjudicados) de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fue 3,4 (IC 95% 1,4 - 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (IC 95% 1,1 - 7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día. Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 3,0% (20/671 pacientes) y 2,5% (17/685 pacientes) respectivamente, en comparación con 0,9% (6/679 pacientes) para el placebo. Los incrementos de ambos grupos tratados con celecoxib frente al placebo fueron debidos principalmente a una incidencia elevada de infarto de miocardio. En el estudio PreSAP, el riesgo relativo comparado con el placebo para esta misma variable combinada (adjudicados) fue 1,2 (IC 95% 0,6 - 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día. Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 2,3% (21/933 pacientes) y 1,9% (12/628 pacientes), respectivamente. La incidencia de infarto de miocardio (adjudicados) fue 1,0% (9/933 pacientes) con celecoxib 400 mg una vez al día y 0,6% (4/628 pacientes) con el placebo. Los resultados de un tercer estudio a largo plazo, ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial, Estudio de prevención antiinflamatoria de la enfermedad de Alzheimer) no demostró ningún incremento significativo del riesgo cardiovascular asociado a la dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con el placebo. El riesgo relativo comparado con el placebo para una variable combinada similar (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) fue 1,14 (IC 95% 0,61 - 2,21) con celecoxib 200 mg dos veces al día. La incidencia de infarto de miocardio fue 1,1% (8/717 pacientes) con celecoxib 200 mg una vez al día y 1,2% (13/1.070 pacientes) con el placebo.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— Hipersensibilidad a sulfamidas.

— Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal.

— Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2.

— En el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que utilicen un método anticonceptivo efectivo. Se ha demostrado que celecoxib causa malformaciones en las dos especies animales estudiadas. Se desconoce el riesgo potencial en humanos durante el embarazo, pero no se puede descartar.

— Lactancia.

— Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l o puntuación de Child-Pugh = 10).

— Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.

— Enfermedad inflamatoria intestinal.

— Insuficiencia cardiaca congestiva (clases funcionales II-IV según NYHA).

— Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo malformaciones. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar adversamente al embarazo. Los datos de estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de aborto espontáneo después del uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. Se desconoce el riesgo potencial en humanos durante el embarazo, pero no se puede descartar. Celecoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterial durante el último trimestre del embarazo. Celecoxib está contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarse embarazadas. Si una mujer en tratamiento con celecoxib se queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento.

Lactancia: Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones similares a las encontradas en el plasma. La administración de celecoxib a un número limitado de mujeres lactantes ha mostrado una transferencia muy baja de celecoxib en la leche materna. Las mujeres que toman celecoxib no deben amamantar.

Fertilidad: Basándose en el mecanismo de acción, el uso de AINE, incluyendo celecoxib, puede retrasar o evitar la ruptura de los folículos ováricos, que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib no deben conducir o utilizar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS: En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas por frecuencias, reflejando los datos de las siguientes fuentes:

— Reacciones adversas notificadas en pacientes con artrosis y en pacientes con artritis reumatoide, con una incidencia mayor al 0,01% y superior a las notificadas para placebo, durante 12 ensayos clínicos controlados con placebo y/o un comparador activo de hasta 12 semanas de duración, a dosis diarias de celecoxib de 100 mg a 800 mg. En estudios adicionales utilizando como productos de referencia AINE no selectivos, aproximadamente 7.400 pacientes con artritis han sido tratados con celecoxib a dosis diarias de hasta 800 mg, incluyendo unos 2.300 pacientes en tratamiento durante un año o más. Las reacciones adversas observadas en estos estudios adicionales con celecoxib fueron coherentes con las notificadas por los pacientes con artrosis y artritis reumatoides enumeradas en la Tabla 1.

— Reacciones adversas notificadas con unos valores de incidencia superiores al placebo para los pacientes con un tratamiento de 400 mg diarios de celecoxib en ensayos clínicos a largo plazo de hasta 3 años de duración en la prevención de pólipos (ensayos de Prevención de Adenoma con Celecoxib (APC) y Prevención de Pólipos Adenomatosos Colorrectales Esporádicos (PreSAP), Propiedades farmacodinámicas: Seguridad cardiovascular. Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos).

— Reacciones adversas notificadas espontáneamente en la experiencia post comercialización, durante un periodo en el que se estima que > 70 millones de pacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones diversas). A pesar de que éstas fueron identificadas como reacciones de informes post-comercialización, los datos del ensayo fueron consultados para estimar la frecuencia. Las frecuencias se obtuvieron de una meta-análisis acumulada de un conjunto de ensayos que representan una exposición a celecoxib de 38.102 pacientes.

Tabla 1: Reacciones adversas de medicamentos en los ensayos clínicos de celecoxib y en la experiencia postcomercialización (Términos MedDRA)1,2

Frecuencia de las reacciones farmacológicas adversas

Clasificación por Órganos y Sistemas

Muy frecuentes

(=1/10)

Frecuentes

(=1/100 a <1/10)

Poco frecuentes

(=1/1.000 a <1/100)

Raras

(=1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras

(<1/10.000)

Frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores, faringitis, infección urinaria

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Leucopenia, trombocitopenia

Pancitopenia4

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Shock anafiláctico4, reacción anafiláctica4

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperpotasemia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Ansiedad, depresión, fatiga

Confusión, alucinaciones4

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, hipertonía, dolor de cabeza4

Infarto cerebral1, parestesia, somnolencia

Ataxia, disgeusia

Hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia intracraneal mortal)4, meningitis aséptica4, epilepsia (incluyendo empeoramiento de la epilepsia)4, ageusia4, anosmia4

Trastornos oculares

Visión borrosa, conjuntivitis4

Hemorragia ocular4

Oclusión arterial retiniana4, oclusión venosa retiniana4

Trastornos del oído y del laberinto

Tinnitus, hipoacusia1

Trastornos cardiacos

Infarto de miocardio1

Insuficiencia cardiaca, palpitaciones, taquicardia

Arritmia4

Trastornos vasculares

Hipertensión1 (incluyendo empeoramiento de la hipertensión)

Embolia pulmonar4, rubefacción4

Vasculitis4

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rinitis, tos,disnea1

Broncoespasmo4

Pneumonitis4

Trastornos gastrointestinales

Náuseas4, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, vómitos1,disfagia1

Estreñimiento, gastritis, estomatitis, inflamación gastrointestinal (incluyendo empeoramiento de la inflamación gastrointestinal), eructos

Hemorragia gastrointestinal4, úlcera duodenal, gástrica, esofágica, intestinal, y del colon; perforación intestinal; esofagitis, melena; pancreatitis; colitis4

Trastornos hepatobiliares

Función hepática anormal, elevación de enzimas hepáticas (incluyendo SGOT y SGPT aumentadas)

Hepatitis4

Insuficiencia hepática4 (algunas veces con desenlace mortal o que requiere transplante hepático), hepatitis fulminante4 (algunas con desenlace mortal), necrosis hepática4, colestasis4, hepatitis colestática4, ictericia4

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción, prurito (incluido prurito generalizado)

Urticaria, equimosis4

Angioedema4, alopecia, fotosensibilidad

Dermatitis exfoliativa4, eritema multiforme4, síndrome de Stevens-Johnson4, necrólisis epidérmica tóxica4, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)4, pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) 4, dermatitis bullosa4

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia4

Espasmos musculares (calambres en las piernas)

Miositis4

Trastornos renales y urinarios

Creatinina en sangre aumentada, urea en sangre aumentada

Insuficiencia renal aguda4, hiponatremia4

Nefritis túbulointersticial4, síndrome nefrótico4, lesión mínima glomerulonefritis 4

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Trastorno menstrual4

Infertilidad femenina (descenso de la fertilidad en la mujer)3

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Síntomas de tipo gripal, edema periférico/ retención de líquidos

Edema facial, dolor torácico4

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Lesiones (lesión accidental)

1Reacciones adversas ocurridas en los ensayos de prevención de pólipos que corresponden a pacientes tratados con 400 mg al día de celecoxib en 2 ensayos clínicos de hasta 3 años de duración (ensayos APC y PreSAP). Las reacciones adversas mencionadas anteriormente para los ensayos de prevención de pólipos son solo las que se han identificado previamente en la experiencia poscomercialización, o que se han producido con más frecuencia que en los ensayos de artritis.

2Además, las siguientes reacciones adversas no conocidas anteriormente que se han producido en los ensayos de prevención de pólipos que corresponden a pacientes tratados con 400 mg al día de celecoxib en 2 ensayos clínicos de hasta 3 años de duración (ensayos APC y PreSAP). Frecuentes: angina de pecho, síndrome del intestino irritable, nefrolitiasis, creatinina elevada en sangre, hiperplasia benigna de próstata, aumento de peso. Poco frecuentes: infección por helicobacter, herpes zoster, erisipela, bronconeumonía, laberintitis, infección gingival, lipoma, células flotantes en el vítreo, hemorragia conjuntival, trombosis venosa profunda, disfonía, hemorragia hemorroidal, defecaciones frecuentes, úlceras en la boca, dermatitis alérgica, ganglión, nicturia, hemorragia vaginal, dolor mamario a la palpación, fractura de extremidades inferiores, sodio elevado en sangre.

3Las mujeres con intención de quedarse embarazadas son excluidas de todos los ensayos, motivo por el cual no era razonable el consultar la base de datos de los ensayos para estimar la frecuencia de esta reacción adversa.

4Las frecuencias se obtuvieron de una meta-análisis acumulada de un conjunto de ensayos que representan una exposición a celecoxib de 38.102 pacientes.

En los resultados finales (adjudicados) de los ensayos APC y PreSAP en pacientes tratados con 400 mg al día de celecoxib durante el periodo de 3 años de duración (resultados combinados de ambos ensayos clínicos, para los resultados individuales de los ensayos), el riesgo aumentado de infarto de miocardio respecto al placebo fue de 7,6 acontecimientos por 1.000 pacientes (poco frecuente) y no hubo un aumento de riesgo de ictus (sin diferenciar el tipo de ictus) respecto al placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.


INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Interacciones farmacodinámicas:

Anticoagulantes: Debe monitorizarse la actividad anticoagulante en pacientes que estén tomando warfarina u otros anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento o cuando se cambie la dosis de celecoxib puesto que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR de los pacientes que reciban anticoagulantes orales, especialmente en los primeros días de tratamiento o cuando se cambie la dosis de celecoxib. Se han notificado acontecimientos hemorrágicos asociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos mortales, en pacientes (sobre todo, ancianos) que estaban tomando celecoxib en concomitancia con warfarina.

Antihipertensivos: Los AINE pueden reducir el efecto de los medicamentos antihipertensivos incluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, diuréticos y beta-bloqueantes. Al igual que con los AINE, se puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en algunos pacientes con afectación de la función renal (p. ej.: Pacientes deshidratados, pacientes en tratamiento con diuréticos o pacientes ancianos) cuando se combinan inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y/o diuréticos con un AINE, incluido celecoxib. Por consiguiente, es preciso administrar la combinación con cautela, sobre todo en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se considerará la posibilidad de monitorizar la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y posteriormente de forma periódica.

En un ensayo clínico de 28 días en pacientes con hipertensión en estadio I y II controlada con lisinoprilo, la administración de celecoxib 200 mg dos veces al día no tuvo como resultado un aumento clínicamente significativo, al compararlo con placebo, de la media de la presión arterial sistólica o diastólica diaria determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas. Entre los pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, se consideró que el 48% no presentaba respuesta al lisinoprilo en la visita clínica final (definido como presión arterial diastólica > 90 mmHg o aumento de la presión arterial diastólica >10% respecto al valor inicial), en comparación con el 27% de los pacientes tratados con placebo; esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Ciclosporina y tacrolimus: La administración conjunta de AINE y ciclosporina o tacrolimus puede incrementar el efecto nefrotóxico de la ciclosporina o del tacrolimus, respectivamente. Cuando se combine celecoxib con cualquiera de estos medicamentos, debe monitorizarse la función renal.

Ácido acetilsalicílico: Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no lo sustituye en la profilaxis cardiovascular. En los estudios presentados, como con otros AINE, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales cuando se utiliza celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, en comparación con la utilización de celecoxib en monoterapia.

Interacciones farmacocinéticas:

Efecto de celecoxib sobre otros medicamentos:

Inhibición CYP2D6: Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden aumentar cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Algunos ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Cuando se inicie el tratamiento con celecoxib, puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6 con dosis ajustada individualmente, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

La administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día resultó en 2,6 veces más y 1,5 veces más en las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y metoprolol (sustratos del CYP2D6), respectivamente. Estos incrementos se deben a la inhibición del CYP2D6 de celecoxib del metabolismo del sustrato del CYP2D6.

Inhibición CYP2C19: Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib tiene un cierto potencial para inhibir el metabolismo catalizado por el CYP2C19. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo in vitro. Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el CYP2C19 son diazepam, citalopram e imipramina.

Metotrexato: En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) del metotrexato (en dosis reumatológicas). Debe considerarse una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con el metotrexato al combinar estos dos medicamentos.

Litio: En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmáx y de un 18% en el AUC del litio. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamente monitorizados cuando se empiece o se suspenda el tratamiento con celecoxib.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 microgramos de etinilestradiol).

Glibenclamida/tolbutamida: Celecoxib no afecta la farmacocinética de la tolbutamida (sustrato del CYP2C9) o de la glibenclamida de forma clínicamente relevante.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib:

Metabolizadores lentos del CYP2C9: En pacientes que presentan una metabolización lenta por el CYP2C9 y que muestran una exposición sistémica elevada a celecoxib, el tratamiento concomitante con inhibidores del CYP2C9 como el fluconazol podría conducir a un mayor aumento de exposición a celecoxib. Estas combinaciones deben evitarse en pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9.

Inhibidores e inductores del CYP2C9: Se debe utilizar la mitad de la dosis recomendada en pacientes que estén tomando fluconazol, ya que celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9. El uso concomitante de una dosis única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg de fluconazol una vez al día, un potente inhibidor del CYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60% en la Cmáx y del 130% en el AUC de celecoxib. El uso concomitante de inductores del CYP2C9 como la rifampicina, la carbamazepina y los barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

Ketoconazol y antiácidos: No se ha observado que el ketoconazol o los antiácidos afecten a la farmacocinética de celecoxib.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Efectos gastrointestinales (GI): Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior e inferior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con celecoxib. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con mayor riesgo para desarrollar complicaciones gastrointestinales relacionadas con AINE, como pacientes de edad avanzada, pacientes que toman otros AINE o ácido acetilsalicílico, glucocorticoides, pacientes que consumen alcohol o pacientes con antecedentes de afecciones gastrointestinales, como úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Si se toma celecoxib de forma concomitante con ácido acetilsalicílico, incluso en dosis bajas, se aumenta el riesgo de reacciones adversas digestivas (ulceraciones gastrointestinales y otras complicaciones). En los ensayos clínicos a largo plazo, no se ha demostrado ninguna diferencia significativa en la seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINE + ácido acetilsalicílico.

Uso concomitante con AINEs: Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE que no sea el ácido acetilsalicílico.

Efectos cardiovasculares: Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares (CV) graves, principalmente infarto de miocardio (IM), en un ensayo a largo plazo controlado con placebo, en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos en tratamiento con celecoxib a unas dosis de 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo.

Puesto que el riesgo cardiovascular puede aumentar con la dosis y la duración de la exposición, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Debe reevaluarse de forma periódica la necesidad de alivio sintomático y respuesta a la terapia del paciente, especialmente en pacientes con artrosis.

Los pacientes con factores de riesgo relevantes para que se produzcan acontecimientos cardiovasculares (p. ej.: Hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) solo podrán ser tratados con celecoxib, después de una cuidadosa valoración. Los inhibidores selectivos de la COX-2 no sustituyen al ácido acetilsalicílico para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que carecen de efecto antiplaquetario. Por lo tanto, no deben interrumpirse las terapias antiplaquetarias.

Retención de líquidos y edema: Al igual que con otros medicamentos que se sabe que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes que toman celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otro motivo, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede deteriorar la función renal y causar retención de líquidos. También se debe tener cuidado con los pacientes en tratamiento con diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia.

Hipertensión: Como ocurre con el resto de AINE, celecoxib puede generar hipertensión o empeorar la hipertensión ya existente, lo que puede contribuir al aumento de la incidencia de acontecimientos cardiovasculares. Por tanto, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de la presión arterial al inicio del tratamiento con celecoxib y a lo largo de este.

Efectos hepáticos y renales: Debe mantenerse una supervisión médica adecuada en los pacientes ancianos, ya que tienen un mayor riesgo de afectación de la función renal o hepática y especialmente de disfunción cardiaca.

Los AINE, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los ensayos clínicos con celecoxib han demostrado efectos renales similares a los observados en la comparación con otros AINE. Los pacientes con mayor riesgo de toxicidad renal son aquellos con alteraciones de la función renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos, inhibidores- ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y los ancianos. Se debe realizar un seguimiento más cuidadoso de estos pacientes durante su tratamiento con celecoxib.

Durante el tratamiento con celecoxib se ha informado de algunos casos de reacciones hepáticas graves, incluida hepatitis fulminante (algunas con consecuencias mortales), necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunas con consecuencias mortales o que requirieron transplante de hígado). De los casos que especificaron el momento de aparición, la mayoría de estas reacciones adversas hepáticas graves se desarrollaron durante el primer mes de tratamiento con celecoxib.

Si los pacientes manifiestan durante el tratamiento un deterioro de la función de los sistemas y órganos descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con celecoxib.

Inhibición del CYP2D6: Celecoxib inhibe el CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede ser necesario reducir la dosis de medicamentos con dosis ajustadas individualmente y que son metabolizados por el CYP2D6.

Metabolizadores lentos del CYP2C9: Los pacientes con una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad sistémicas: En casos muy raros se ha descrito la aparición de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas al uso de celecoxib. Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de padecer estas reacciones al inicio del tratamiento, en la mayoría de los casos la reacción se produce durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia, angioedema y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), o síndrome de hipersensibilidad), en pacientes que tomaban celecoxib. Los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier otro medicamento pueden tener un mayor riesgo de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad. Debe suspenderse el tratamiento con celecoxib a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Trastornos generales: Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Uso con anticoagulantes orales: Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves, algunos de ellos mortales, en pacientes en tratamiento concomitante con warfarina. Se ha notificado un aumento del tiempo de protrombina (INR) con tratamiento concurrente. Por lo tanto, esto debe ser monitorizado de cerca en pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo warfarina/cumarina, en particular cuando el tratamiento con celecoxib se inicia o se cambia la dosis de celecoxib. El uso concomitante de anticoagulantes con AINEs puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Debe tenerse precaución al combinar celecoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales, incluyendo anticoagulantes nuevos (como apixabán, dabigatrán y rivaroxabán).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Puesto que el riesgo cardiovascular puede aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Debe reevaluarse de forma periódica la necesidad de alivio sintomático y respuesta a la terapia del paciente, especialmente en pacientes con artrosis.

Artrosis: La dosis diaria recomendada es de 200 mg una vez al día o en dos tomas. Si algunos pacientes no notan alivio suficiente de los síntomas, se puede aumentar la eficacia si se incrementa la dosis a 200 mg dos veces al día. Si tras dos semanas no se obtiene beneficio terapéutico, deben considerarse otras opciones de tratamiento.

Artritis reumatoide: La dosis diaria inicial recomendada es de 200 mg en dos tomas. En caso de que sea necesario, más adelante puede aumentarse la dosis a 200 mg dos veces al día. Si tras dos semanas no se obtiene beneficio terapéutico, deben considerarse otras opciones de tratamiento.

Espondilitis anquilosante: La dosis diaria recomendada es de 200 mg una vez al día o en dos tomas. Si algunos pacientes no notan alivio suficiente de los síntomas, se puede aumentar la eficacia si se incrementa la dosis a 400 mg una vez al día o en dos tomas. Si tras dos semanas no se obtiene beneficio terapéutico, deben considerarse otras opciones de tratamiento.

La dosis diaria máxima recomendada para todas las indicaciones es de 400 mg.

Poblaciones especiales:

Población de edad avanzada (mayores de 65 años): Al igual que para los adultos, la dosis inicial debe ser 200 mg al día. En caso de que sea necesario, más adelante puede aumentarse la dosis a 200 mg dos veces al día. Se debe tener precaución con los pacientes ancianos con un peso inferior a 50 kg.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada establecida con albúmina sérica de 25-35 g/l, el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. La experiencia en estos casos se limita a pacientes con cirrosis.

Pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada puesto que la experiencia con celecoxib en estos casos es limitada.

Metabolización lenta por CYP2C9: En los pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar, una metabolización lenta por citocromo CYP2C9 basándose en el genotipado o en los antecedentes/experiencia previa con otros sustratos de CYP2C9, se debe administrar celecoxib con precaución, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se debe considerar disminuir la dosis a la mitad de la dosis más baja recomendada.

Población pediátrica: El uso de celecoxib no está indicado en niños.

Forma de administración: Vía oral.

Celecoxib se puede tomar con o sin alimentos.

Para pacientes que tienen dificultad para tragar las cápsulas, el contenido de una cápsula de celecoxib se pueden añadir a puré de manzana, papilla de arroz, yogur o puré de plátano. Para ello, se debe vaciar cuidadosamente todo el contenido de la cápsula sobre una cucharadita rasa de puré de manzana, papilla de arroz, yogur o puré de plátano frío o a temperatura ambiente y debe ser ingerido inmediatamente con un vaso de agua.

SOBREDOSIS: No hay experiencia clínica de casos de sobredosis. Se han administrado dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg al día a voluntarios sanos durante nueve días sin que mostraran reacciones adversas clínicamente relevantes. Si se sospecha que se ha producido una sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p. ej.: Eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su alta unión a proteínas.

LISTADO DE EXCIPIENTES: Lactosa Monohidratada, Celulosa Microcristalina, Lauril sulfato de sodio, Croscarmelosa sódica, Polivinil pirrolidona K-30, Estearato de magnesio, Alcohol etílico 96°.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

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