COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada TABLETA RECUBIERTA de ADMENTA 5 contiene 5 mg de memantina clorhidrato.

Cada TABLETA RECUBIERTA de ADMENTA 10 contiene 10 mg de memantina clorhidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Tabletas recubiertas

LISTA DE EXCIPIENTES:

INDICACIONES Y USO:

ADMENTA está indicado para el tratamiento de la demencia moderada a severa del tipo de Alzheimer.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Mecanismo de acción: La activación persistente de los receptores del sistema nervioso central N-metil-D-aspartato (NMDA) por el aminoácido glutamato excitador ha planteado la hipótesis de contribuir a la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer. La memantina clorhidrato se postula para ejercer su efecto terapéutico a través de su acción como una baja a moderada afinidad no competitivo (de canal abierto) antagonista del receptor de NMDA que se une preferentemente a los canales de cationes operados por receptores NMDA. No hay evidencia de que la memantina clorhidrato previene o retarda la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Propiedades Farmacodinámicas: La memantina clorhidrato mostró baja a escasa afinidad por los receptores GABA, benzodiazepina, dopaminérgicos, adrenérgicos, histamina, glicina y de canales dependientes de voltaje de Ca2+, Na+ o K+.La memantina también mostró efectos antagonistas en el receptor 5HT 3 con una potencia similar a la para el receptor de NMDA y bloqueado receptores nicotínicos de acetilcolina con una sexta a una décima parte de la potencia.

Los estudios in vitro han demostrado que la memantina clorhidrato no afecta a la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa por donepezil, galantamina, o tacrina.

Farmacocinética:

• Absorción: Tras la administración oral de memantina clorhidrato es altamente absorbida con concentraciones máximas alcanzadas en aproximadamente 3-7 horas. La memantina clorhidrato tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica. Los alimentos no tienen efecto sobre la absorción de la memantina clorhidrato.

• Distribución: El volumen medio de distribución de la memantina clorhidrato es 9-11 L/kg y la unión a proteínas plasmáticas es baja (45%).

• Metabolismo: La memantina clorhidrato experimenta metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático microsómico CYP450 hepático no juega un papel significativo en el metabolismo de la memantina clorhidrato.

• Eliminación: La memantina clorhidrato se excreta predominantemente (alrededor del 48%) sin cambios en la orina y tiene una media de eliminación terminal de vida de alrededor de 60-80 horas. El resto se convierte principalmente a tres metabolitos polares que poseen receptor NMDA con mínima actividad antagonista: el conjugado N-glucurónido, 6 hidroxi memantina, y 1-nitroso memantina desaminado. Un total de 74% de la dosis administrada se excreta en forma de suma del fármaco original y el conjugado N-glucurónido. El aclaramiento renal implica la secreción tubular activa moderada por la reabsorción tubular dependiente del pH.

Farmacocinética en poblaciones específicas

• Género: Después de la administración de múltiples dosis de memantina clorhidrato 20 mg al día, las mujeres tenían una exposición alrededor del 45% más alto que en los hombres, pero no hubo diferencia en la exposición cuando el peso corporal se ha tenido en cuenta.

• Adulto mayor: La farmacocinética de memantina clorhidrato en pacientes adulto mayor y en pacientes jóvenes es similar.

• Insuficiencia renal: La farmacocinética de memantina clorhidrato se evaluó después de la administración oral única de 20 mg de memantina clorhidrato en 8 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CLcr> 50 - 80 ml/min), 8 pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 - 49 ml/min), 7 pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 5 - 29 ml/min) y 8 pacientes sanos (CLcr> 80 ml/min) acertaron lo más cerca posible de la edad, peso y sexo de los pacientes con insuficiencia renal. La AUC media aumentó en un 4%, 60% y 115% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con pacientes sanos. La media de eliminación terminal de vida aumentó en 18%, 41% y 95% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes sanos.

No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave [véase Dosis y administración].

• Deterioro hepático: Se evaluó la memantina clorhidrato en la farmacocinética tras la administración de una dosis oral única de 20 mg en 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B, la puntuación de 7-9) y 8 pacientes que eran edad, el género, y el peso, adaptados a la deficiencia hepática. No hubo cambios en la exposición a la memantina clorhidrato (basado en la Cmax y AUC) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los pacientes sanos. Sin embargo, la eliminación de la vida media terminal aumentó alrededor de un 16% en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los pacientes sanos. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La memantina clorhidrato se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de la memantina clorhidrato no han sido evaluadas en esa población.

Interacciones fármaco-fármaco:

• Uso con inhibidores de la colinesterasa: La Co-administración de memantina clorhidrato con el donepezil HCl inhibidora de la ACE no afectó a la farmacocinética de ninguno de los compuestos. Además, la memantina clorhidrato no afectó a la inhibición de AChE por donepezil.En un estudio clínico controlado de 24 semanas en los pacientes con enfermedad moderada a grave de Alzheimer, el perfil de evento adverso observado con una combinación de memantina clorhidrato y donepezilo fue similar a la de donepezilo solo.

• Efecto de la memantina clorhidrato en el metabolismo de otros fármacos: Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, - 2E1, 3A4) mostró una inhibición mínima de estas enzimas por la memantina clorhidrato. Además, los estudios in vitro indican que a concentraciones superiores a los asociados con la eficacia, la memantina clorhidrato no induce el citocromo P450 isoenzimas CYP1A2, -2C9, -2E1 y -3A4/5. No se esperan interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por estas enzimas. Los estudios farmacocinéticos evaluaron el potencial de la memantina clorhidrato para la interacción con la warfarina, y el bupropión. La memantina clorhidrato no afectó a la farmacocinética del bupropión sustrato CYP2B6 o su metabolito hidroxibuproprion. Por otra parte, la memantina clorhidrato no afectó a la farmacocinética o la farmacodinamia de la warfarina según la evaluación de protrombina en el INR.

• Efecto de otros fármacos sobre memantina clorhidrato: La memantina clorhidrato se elimina principalmente por vía renal, y no se espera fármacos que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450 para alterar el metabolismo de la memantina clorhidrato.

• Fármacos que se eliminan a través de mecanismos renales: Debido a que la memantina clorhidrato se elimina en parte por la secreción tubular, la coadministración de fármacos que utilizan el mismo sistema catiónico renal, incluyendo la hidroclorotiazida (HCTZ), triamtereno (TA), la metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina, y la nicotina, podría potencialmente dar lugar a niveles plasmáticos alterados de ambos agentes. Sin embargo, la coadministración de memantina clorhidrato y HCTZ/TA no afectó la biodisponibilidad de cualquiera de memantina clorhidrato o TA, y la biodisponibilidad de HCTZ disminuyó en un 20%. Además, la administración concomitante de memantina clorhidrato con el fármaco antidiabético Glucovance® (glibenclamida y metformina HCl) no afectó a la farmacocinética de la memantina clorhidrato, metformina y gliburida. Además, la memantina clorhidrato no modificó el efecto de descenso de la glucosa en suero de Glucovance®, lo que indica la ausencia de una interacción farmacodinámica.

• Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas: Debido a que la unión a proteínas plasmáticas de la memantina clorhidrato es baja (45%), una interacción con fármacos que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas, como la warfarina y digoxina, es poco probable.

CONTRAINDICACIONES:

Memantina clorhidrato está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a memantina clorhidrato o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación.

REACCIONES ADVERSAS:

Eventos adversos que provocaron la interrupción: En ensayos controlados con placebo en el que los pacientes con demencia recibieron dosis de memantina clorhidrato hasta 20 mg/día, la probabilidad de interrupción a causa de una reacción adversa era el mismo en el grupo de clorhidrato de memantina (10,1%) como en el grupo de placebo (11,5% ). Ninguna reacción adversa individual se asoció con la interrupción del tratamiento en 1% o más de los pacientes tratados con memantina clorhidrato y a una velocidad mayor que el placebo.

Reacciones adversas más comunes: En los ensayos doble ciego controlados con placebo realizados en pacientes con demencia, las reacciones adversas más comunes (incidencia> 5% y más altos que el placebo) en pacientes tratados con memantina clorhidrato fueron mareos, dolor de cabeza, confusión y estreñimiento. La Tabla 1 enumera todas las reacciones adversas que se produjeron en al menos un 2% de los pacientes tratados con memantina clorhidrato y con una incidencia mayor que el placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos controlados en por lo menos el 2% de los pacientes que reciben clorhidrato de memantina y con una frecuencia mayor que los pacientes tratados con placebo

El perfil global de reacciones adversas y las tasas de incidencia de reacciones adversas individuales en la subpoblación de pacientes con enfermedad moderada a severa de Alzheimer no eran diferentes de las tasas de incidencia y de perfil descritos anteriormente para la población en general demencia.

Convulsiones: Memantina clorhidrato no se ha evaluado de forma sistemática en pacientes con un trastorno convulsivo. En ensayos clínicos de memantina clorhidrato, convulsiones ocurrieron en 0.2% de los pacientes tratados con memantina clorhidrato y el 0,5% de los pacientes tratados con placebo.

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de la memantina clorhidrato. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones incluyen:

• Trastorno de la sangre y del sistema linfático – agranulocitosis, leucopenia (incluyendo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica.

• Trastornos cardíacos – insuficiencia cardiaca congestiva.

• Trastornos gastrointestinales – pancreatitis.

• Trastornos hepatobiliares – hepatitis.

• Trastornos psiquiátricos – ideación suicida.

• Trastornos renales y urinarios – insuficiencia renal aguda (incluyendo aumento de la creatinina e insuficiencia renal).

• Trastornos de la piel síndrome – Steven Johnson.

Debe comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa.

INTERACCIONES CON DROGAS:

Medicamentos que hacen que la orina sea alcalina: El aclaramiento de la memantina clorhidrato se redujo en aproximadamente 80% en condiciones de orina alcalinas a pH 8. Por lo tanto, alteraciones de pH de la orina hacia la condición alcalina pueden conducir a una acumulación de la droga con un posible aumento de los efectos adversos. El pH de la orina se ve alterado por la dieta, los fármacos (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio) y el estado clínico del paciente e TH (por ejemplo, acidosis tubular renal o infecciones graves del tracto urinario). Por lo tanto, la memantina clorhidrato se debe utilizar con precaución en esas condiciones.

Uso con otros antagonistas de N-metil-D aspartato (NMDA): El uso combinado de memantina clorhidrato con otros antagonistas de NMDA (amantadina, ketamina y el dextrometorfano) no se ha evaluado de forma sistemática y su uso debe ser tomado con precaución.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio oral de 113 semanas en ratones a dosis de hasta 40 mg/kg/día (10 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2). Tampoco hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas por vía oral con dosis de hasta 40 mg/kg/día durante 71 semanas, seguido de 20 mg/kg/día (20 y 10 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2, respectivamente) a 128 semanas.

La memantina clorhidrato produjo ninguna evidencia de potencial genotóxico cuando se evaluó in vitro la S. typhimurium o E. coli, en ensayo de mutación inversa, una prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, in vivo ensayo de citogenética para lesiones cromosómicas en ratas, y el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Los resultados fueron equívocos en un ensayo de mutación génica in vitro utilizando células de hámster chino V79.

No hay reducción de fertilidad o capacidad reproductiva observada en ratas administradas hasta 18 mg/kg/día (9 veces la MRHD sobre una base de mg/m2) por vía oral de 14 días antes del apareamiento y durante la gestación y la lactancia en las hembras, o el 60 días antes del apareamiento en machos.

Toxicología y/o farmacología animal: La memantina clorhidrato indujo lesiones neuronales (vacuolización y necrosis) en las células piramidales multipolares y en las capas corticales III y IV de la corteza cingulada posterior y retroesplenial neocorteza en ratas, similares a las que se sabe que se producen en los roedores administrados otros antagonistas del receptor de NMDA. Las lesiones se observaron después de una sola dosis de memantina clorhidrato. En un estudio en el que las ratas se les dio dosis orales diarias de memantina clorhidrato durante 14 días, la dosis sin efecto en caso de necrosis neuronal fue 6 veces la dosis humana máxima recomendada de 20 mg/día en base a mg/m2.

En los estudios de neurotoxicidad aguda y en la repetición de la dosis en ratas hembras, la administración oral de memantina clorhidrato y donepezilo en combinación, dio como resultado un aumento de la incidencia, la gravedad y la distribución de la neurodegeneración en comparación con memantina clorhidrato solo. Los niveles sin efecto de la combinación se asociaron con las exposiciones de memantina clorhidrato y donepezilo plasma clínicamente relevantes.

La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocida.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Condiciones genitourinarias: Las condiciones que elevan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina clorhidrato que resulta en aumento de los niveles plasmáticos de memantina clorhidrato [véase Interacciones farmacológicas, Medicamentos que hacen que la orina sea alcalina].

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

La dosis inicial recomendada de ADMENTA es de 5 mg una vez al día. La dosis debe ser aumentada en incrementos de 5 mg a 10 mg/día (5 mg dos veces al día), 15 mg/día (5 mg y 10 mg como dosis separadas), y 20 mg/día (10 mg dos veces al día). El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de dosis es de una semana. La dosis demostrado ser eficaz en ensayos clínicos controlados es 20 mg/día.

ADMENTA puede ser tomado con o sin comida. Si un paciente pierde una sola dosis de ADMENTA, ese paciente no debe duplicar en la próxima dosis. La siguiente dosis debe tomarse como estaba previsto. Si un paciente no toma ADMENTA durante varios días, puede ser necesario reanudar a dosis más bajas y retirarla como se ha descrito anteriormente.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: Una dosis de 5 mg dos veces al día se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min basado en la ecuación de Cockcroft-Gault).

• Deterioro hepático: Memantina clorhidrato se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Propiedades farmacológicas, Farmacocinética].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Embarazo categoría B

No hay estudios adecuados y bien controlados de memantina clorhidrato en mujeres embarazadas. Memantina clorhidrato debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Memantina clorhidrato administrado a ratas y conejas preñadas embarazadas durante el período de organogénesis no fue teratogénico en las cimas de las dosis ensayadas (18 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en conejos, que son 9 y 30 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2).

Toxicidad materna leve, disminución del peso de las crías y un aumento de la incidencia de las vértebras cervicales no osificado fueron vistos en una dosis oral de 18 mg/kg/día en un estudio en el que se les dio a ratas, memantina clorhidrato oral, comenzando en período de celo y continuando a través de del período postparto. Toxicidad materna y ligera disminución de peso de las crías también se observaron a esta dosis en un estudio en el que se trataron ratas desde el día 15 de gestación hasta el posparto. La dosis sin efecto para estos efectos fue de 6 mg/kg, que es 3 veces la MRHD sobre una base de mg/m.

Madres lactantes: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra memantina clorhidrato a una madre lactante.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: La mayoría de las personas con enfermedad de Alzheimer son mayores de 65 años. En los estudios clínicos de memantina clorhidrato la edad media de los pacientes fue de aproximadamente 76; más del 90% de los pacientes eran mayores de 65 años o más, el 60% eran mayores de 75 años, y el 12% eran por lo menos 85 años de edad. Los datos de eficacia y seguridad que aparecen en las secciones de los ensayos clínicos se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos reportados por los grupos de pacientes ≥65 años y <65 años de edad.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada Una reducción de la dosis se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave [véase Dosis y administración y Propiedades Farmacológicas, farmacocinética].

Deterioro hepático: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Memantina clorhidrato se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Dosis y administración y Propiedades farmacológicas, farmacocinética].

SOBREDOSIS:

Los signos y síntomas más frecuentemente acompañan a la sobredosis de memantina clorhidrato en los ensayos clínicos y de la experiencia de marketing en todo el mundo, son solos o en combinación con otros medicamentos y/o alcohol, incluyen agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, Cambios de ECG, aumento de la presión arterial, letargo, pérdida de la conciencia, psicosis, agitación, movimientos lentos, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad. La ingestión conocida más grande en todo el mundo de la memantina clorhidrato fue de 2,0 gramos en un paciente que tomó la memantina clorhidrato en combinación con los medicamentos antidiabéticos no especificados. El paciente experimentó coma, diplopía, y la agitación, pero posteriormente se recuperó. Desenlace fatal se ha notificado muy raramente con memantina clorhidrato, y la relación con memantina clorhidrato no estaba clara.

Debido a que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis son de continua evolución, es recomendable ponerse en contacto con un centro de toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el manejo de una sobredosis de cualquier fármaco. Al igual que en cualquier caso de sobredosis, medidas generales de apoyo deben ser utilizados, y el tratamiento debe ser sintomático. La eliminación de memantina clorhidrato puede ser mejorada por la acidificación de orina.

PERIODO DE VALIDEZ:

3 años

No usar el producto después de la fecha de vencimiento indicado en el envase.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Almacénese a una temperatura no mayor a 30 °C.

Fabricado por:

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD. INDIA