FORMULACIÓN:

Cada VIAL contiene: 50 mg de brentuximab vedotina.

Excipientes: Ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio dihidrato, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 80.

Tras la reconstitución, cada vial contiene 5 mg/ml de brentuximab vedotina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ADCETRIS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ en recaída o refractario:

1. Después de trasplante autólogo de células madre o

2. Después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica.

ADCETRIS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LH CD30+ con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre.

ADCETRIS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

• Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos; otros fármacos antineoplásicos; anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC12

Mecanismos de acción: Brentuximab vedotina es un anticuerpo conjugado (ACC) que libera un fármaco antineoplásico que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan CD30. Los datos preclínicos indican que la actividad biológica de brentuximab vedotina es resultado de un proceso de varias etapas. La unión del ACC a CD30 sobre la superficie celular inicia la incorporación del complejo ACC-CD30, que se desplaza luego al compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa definida, la MMAE, mediante escisión proteolítica. La unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD-30.

El LH clásico y el LACG sistémico expresan CD30 como un antígeno de superficie de sus células malignas. Esta expresión es independiente del estadio de la enfermedad, de la línea de tratamiento o de la situación en relación al trasplante. Esos aspectos hacen que CD30 sea una diana para la intervención terapéutica. Debido al mecanismo de acción dirigido al CD30, brentuximab vedotina es capaz de superar la quimiorresistencia dado que CD30 se expresa de manera consistente en pacientes que son refractarios a poliquimioterapia, independientemente del estado previo en relación al trasplante. El mecanismo de acción dirigido al CD30 de brentuximab vedotina, la expresión persistente de CD30 en el LH clásico y en el LACG sistémico y el espectro terapéutico y la evidencia clínica en dos patologías tumorales CD30-positivas, tras múltiples líneas de tratamiento, proporcionan una base biológica para su uso en pacientes con LH clásico en recaída y refractario y en LACG sistémico con o sin previo trasplante autólogo de células madre.

No se han descartado contribuciones de otras funciones asociadas con anticuerpos al mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos:

Electrofisiología cardíaca: Cuarenta y seis (46) de los 52 pacientes con procesos hematológicos malignos que expresaban CD30 que recibieron 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas como parte de un estudio de fase 1 de seguridad cardíaca multicéntrico abierto de un solo brazo fueron evaluables. El objetivo principal fue evaluar el efecto de brentuximab vedotina sobre la repolarización ventricular cardíaca, y el análisis principal predefinido fue el del cambio del QTc desde el momento basal hasta varios puntos temporales del ciclo 1.

El intervalo de confianza (IC) del 90% superior alrededor del efecto medio en el QTc fue <10 ms en cada uno de los puntos temporales post-basales de los ciclos 1 y 3. Estos datos indican la ausencia de prolongación del QT de importancia clínica debida a la administración de brentuximab vedotina en dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con procesos malignos que expresan CD30.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de brentuximab vedotina se evaluó en estudios de fase 1 y en un análisis de datos de farmacocinética poblacional de datos de 314 pacientes. En todos los ensayos clínicos, brentuximab vedotina se administró en perfusión intravenosa.

Se observaron habitualmente concentraciones máximas del ACC brentuximab vedotina al final de la perfusión o en el momento de la recogida de muestra más próxima al final de la perfusión. Se observó un descenso multiexponencial de las concentraciones séricas del ACC, con una semivida terminal aproximada de 4 a 6 días. Las exposiciones fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. Con las dosis múltiples del régimen cada 3 semanas se observó una acumulación mínima o nula del ACC, compatible con la estimación de la semivida terminal. La Cmáx y el AUC característicos del ACC tras una sola dosis de 1,8 mg/kg en un estudio de fase 1 fueron de alrededor de 31,98 µg/ml y 79,41 µg/ml al día, respectivamente.

La MMAE es el principal metabolito de brentuximab vedotina. Las medianas aproximadas de la Cmáx, el AUC y el Tmáx de la MMAE tras una sola dosis de 1,8 mg/kg del ACC en el estudio de fase 1 fueron de 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml al día y 2,09 días, respectivamente. Las exposiciones a la MMAE disminuyeron después de dosis múltiples de brentuximab vedotina, observándose alrededor del 50 al 80% de la exposición de la primera dosis en las dosis posteriores.

En el primer ciclo, la mayor exposición a MMAE se asoció con un descenso absoluto de la cifra de neutrófilos.

Distribución: In vitro, la unión de la MMAE a las proteínas plasmáticas del suero humano osciló entre el 68 y el 82%. No es probable que la MMAE desplace los medicamentos que se unen intensamente a las proteínas o sea desplazada por ellos. In vitro, la MMAE fue un sustrato de la P-gp y no fue un inhibidor de la P-gp en concentraciones clínicas.

En los seres humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio medio del ACC fue de 610 l, aproximadamente. Basándose en la estimación de la FC poblacional, los volúmenes de distribución aparentes típicos (VM y VMP) de la MMAE fueron de 7,37 y 36,4 l, respectivamente.

Biotransformación: Se espera que el ACC se catabolice como proteína con reciclado o eliminación de los aminoácidos componentes.

Los datos in vivo en animales y seres humanos indican que sólo se metaboliza una pequeña fracción de la MMAE liberada de brentuximab vedotina. No se han determinado las concentraciones de metabolitos de MMAE en el plasma humano. Se ha demostrado que al menos un metabolito de la MMAE es activo in vitro.

La MMAE es un sustrato de la CYP3A4 y, posiblemente, de la CYP2D6. Datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE que se produce es primordialmente debido a oxidación por la CYP3A4/5. Estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos indican que la MMAE sólo inhibe la CYP3A4/5 en concentraciones mucho más altas que las alcanzadas durante la aplicación clínica. La MMAE no inhibe otras isoformas.

La MMAE no indujo ninguna enzima importante del CYP450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

Eliminación: El ACC se elimina por catabolismo, con un aclaramiento y una semivida característicos estimados de 1,457 l/día y de 4-6 días, respectivamente.

La eliminación de la MMAE estuvo limitada por su tasa de liberación del ACC; el aclaramiento aparente típico y la semivida de la MMAE fueron de 19,99 l/día y de 3-4 días, respectivamente. Se realizó un estudio de excreción en pacientes que recibieron una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina. Alrededor del 24% de la MMAE total administrada como parte del ACC durante una perfusión de brentuximab vedotina se recuperó tanto en la orina como en las heces durante un período de una semana. De la MMAE recuperada, alrededor del 72% se recuperó en las heces. En la orina se excretó una cantidad menor de la MMAE (28%).

Farmacocinética en poblaciones especiales: El análisis FC poblacional mostró que la concentración sérica de albúmina basal era una covariable importante del aclaramiento de la MMAE. El análisis indicó que el aclaramiento de la MMAE fue 2 veces menor en los pacientes con concentraciones séricas de albúmina bajas de <3,0 g/dl, que en los que tenían concentraciones séricas de albúmina dentro del intervalo normal.

Insuficiencia hepática: Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n=1), moderada (Child-Pugh B; n=5) y grave (Child-Pugh C; n=1). En comparación con los pacientes con función hepática normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente 2,3 veces (IC 90% 1,27 a 4,12 veces) en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS® en pacientes con insuficiencia renal leve (n=4), moderada (n=3) y grave (n=3). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente 1,9 veces (IC 90% 0,85 a 4,21 veces) en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se observó efecto en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos de brentuximab vedotina no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad para poder determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica: En los estudios clínicos de brentuximab vedotina no se incluyó un número suficiente de pacientes de menos de 18 años de edad para poder determinar si su perfil FC difiere del de los pacientes adultos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

El uso combinado de bleomicina y brentuximab vedotina causa toxicidad pulmonar.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad de ADCETRIS® está basado en los datos de los ensayos clínicos disponibles, en el programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales (NPP) y en la experiencia poscomercialización hasta la fecha. Las frecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuación y en la Tabla 1 se han determinado en base a los datos generados en estudios clínicos.

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas de ADCETRIS® se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y término preferido del MedDRA (ver Tabla 1). Dentro de cada sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se enumeran en las categorías de frecuencia siguientes: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas a ADCETRIS®

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: La neutropenia causó el aplazamiento de la administración en el 14% y el 22% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente.

Con este tratamiento puede aparecer neutropenia grave y prolongada (≥1 semana), que puede aumentar el riesgo de que los pacientes contraigan infecciones graves. En la población del ensayo clínico de fase 2, la mediana de duración de la neutropenia de grado 3 ó 4 fue limitada (1 semana); el 2% de los pacientes tuvieron neutropenia de grado 4 de ≥7 días de duración. Menos de la mitad de los pacientes de la población de los estudios pivotales de fase 2 con neutropenia de grado 3 ó 4 sufrieron temporalmente infecciones asociadas, de las cuales la mayoría fueron de grado 1 ó 2.

En la población del ensayo clínico de fase 3, se notificaron neutropenia de grado 3 en el 22% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina y neutropenia de grado 4 en el 7% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina. Ninguno de los pacientes requirió de una reducción de la dosis ni de interrupción del tratamiento por la neutropenia.

En la población del ensayo clínico de fase 3, se notificaron infecciones graves en el 9% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina. No se notificaron casos de bacteriemia, sepsis o shock séptico en el brazo con brentuximab vedotina.

La neuropatía sensorial periférica causó el aplazamiento de la administración en el 13% y el 16% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Además, la neuropatía motoraperiférica y la infección del tracto respiratorio superior causaron aplazamientos en la administración de la dosis en el 6% de los pacientes en el ensayo de fase 3.

La neuropatía sensorial periférica causó el aplazamiento de la administración de la dosis en el 9% y el 22% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Además, la neuropatía motora periférica también causó reducciones de dosis en el 6% de los pacientes en el ensayo clínico de fase 3. El noventa por ciento (90%) y el sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes en el ensayo clínico de fase 2 y de fase 3 respectivamente mantuvieron la dosis recomendada de 1,8 mg/kg durante el tratamiento.

En los pacientes que sufrieron neuropatía periférica en el ensayo clínico de fase 2, la mediana de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de alrededor de 48,9 semanas. En el momento de la última evaluación, el 83% de los 89 pacientes que sufrieron neuropatía periférica mostraban resolución o mejoría de sus síntomas de neuropatía periférica. La media del tiempo desde el comienzo hasta la resolución o la mejoría de todos los episodios fue de 16 semanas (desde 0,3 a 106,6 semanas).

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica en el ensayo clínico de fase 3, la mediana de seguimiento desde el final de tratamiento hasta la última evaluación fue de alrededor de 98 semanas. En el momento de la última evaluación, el 85% de los pacientes con neuropatía periférica en el brazo con brentuximab vedotina ya no presentaban síntomas de neuropatía periférica o los síntomas habían mejorado. En términos generales, la mediana de tiempo hasta la resolución o mejora de los casos de neuropatía periférica en el brazo con brentuximab vedotina fue de 23,4 semanas (intervalo de 0,1 semanas a 138,3 semanas).

Se notificaron RRP en el 11% y el 15% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Tanto en el ensayo de fase 2 como en el de fase 3, las reacciones adversas más comúnmente asociadas a las RRP fueron de leves a moderadas (grado 2 y grado 2), e incluyeron cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos.

Se ha notificado la aparición de reacciones anafilácticas. Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncospasmo. Se ha notificado la aparición de neutropenia febril. Un paciente reclutado para un ensayo fase 1 de escalado de dosis sufrió neutropenia febril de grado 5 después de recibir una sola dosis de 3,6 mg/kg de brentuximab vedotina.

Inmunogenicidad: En dos estudios pivotales de fase 2, se hicieron análisis de anticuerpos contra brentuximab vedotina cada 3 semanas en pacientes con LH o LACGs en recaída o refractario empleando un inmunoensayo electroquimioluminiscente sensible. También se realizaron análisis a los pacientes con LH en mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre en el estudio clínico de fase 3. Alrededor del 7% de los pacientes del estudio de fase 2 y el 6% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina del estudio de fase 3 desarrollaron positividad persistente a anticuerpos anti tratamiento (AAT). Dos pacientes en los estudios de fase 2 y dos pacientes en el estudio de fase 3 sufrieron reacciones adversas congruentes con RRP que determinaron la interrupción del tratamiento.

La presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no estuvo acompañada de una reducción clínicamente significativa de las concentraciones séricas de brentuximab vedotina, y no originó un descenso de la eficacia de brentuximab vedotina. Aunque la presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no predice necesariamente la aparición de una RRP, se observó una mayor incidencia de RRP en los pacientes con AAT persistentemente positivos que en los que presentaban AAT positivos de forma temporal y en los que nunca los tuvieron.

Retratamiento: El retratamiento con ADCETRIS® se administró a 21 pacientes con LH en recaída o refractario y en 8 pacientes con LACG sistémico en recaída. La mediana del número de ciclos fue de 7 (rango de 2 a 37 ciclos). Los tipos y grados de reacciones adversas notificados en pacientes retratados con ADCETRIS® fueron consistentes con los observados en la combinación de los ensayos pivotales de fase II, con la excepción de la neuropatía periférica motora, cuya incidencia fue mayor (28% vs. 9% en los ensayos pivotales de fase II) y fue principalmente de grados 1 ó 2. Los pacientes también presentaron una incidencia mayor de artralgia, anemia de grado 3 y dolor de espalda en comparación con los pacientes observados en la combinación de los ensayos pivotales de fase II.

Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese inscrita en el inserto.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacción con medicamentos metabolizados por la vía de la CYP3A4 (inhibidores o inductores de la CYP3A4): La administración concomitante de brentuximab vedotina con el ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 y de la P-gp, aumentó la exposición al fármaco antimicrotúbulos MMAE en alrededor del 73% y no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. En consecuencia, la administración concomitante de brentuximab vedotina con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la P-gp puede aumentar la incidencia de neutropenia. Si aparece neutropenia, consúltese la tabla 2: Recomendaciones de administración en caso de neutropenia (ver Dosis y vía de administración). La administración concomitante de brentuximab vedotina con la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. A pesar de que los datos escasos sobre PK, la administración concomitante de rifampicina parece reducir las concentraciones en plasma de metabolitos de MMAE que podían analizarse.

La administración concomitante de midazolam, un sustrato de la CYP3A4, con brentuximab vedotina no alteró el metabolismo del midazolam; en consecuencia, no se espera quebrentuximab vedotina altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros excepto aquellos mencionados en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

PRECAUCIONES GENERALES:

Restricciones de uso durante la edad fértil, el embarazo y la lactancia:

• Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con brentuximab vedotina y hasta 6 meses después del tratamiento.

• Embarazo: No se dispone de datos sobre el uso de brentuximab vedotina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Brentuximab vedotina no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere al potencial riesgo para el feto. Si es necesario tratar a una mujer embarazada, debe advertírsele claramente del potencial riesgo para el feto.

Ver en el apartado siguiente sobre fertilidad los consejos para las mujeres cuyas parejas masculinas estén siendo tratadas con brentuximab vedotina.

• Lactancia: No se dispone de datos sobre si brentuximab vedotina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Debe decidirse si se interrumpe la lactancia, o se interrumpe este tratamiento, o se prescinde de él, teniendo en cuenta el posible riesgo de la lactancia para el niño y el efecto beneficioso del tratamiento para la madre.

• Fertilidad: En estudios no clínicos, el tratamiento con brentuximab vedotina ha originado toxicidad testicular, y puede alterar la fertilidad masculina. Se ha demostrado que la MMAE tiene propiedades aneugénicas Por consiguiente, se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que hagan congelar y conservar muestras de su semen antes del tratamiento. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de brentuximab vedotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: La reactivación del virus de John Cunningham (VJC), que provoca la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte, puede ocurrir en pacientes tratados con brentuximab vedotina.

Se ha notificado LMP en pacientes que recibían este tratamiento después de varios regímenes quimioterapéuticos previos. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central originada por la reactivación del VJC latente y es a menudo mortal.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de la aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, que pueden sugerir la presencia de LMP. En cualquier caso con sospecha de LMP debe suspenderse la administración de brentuximab vedotina. La evaluación sugerida de la LMP comprende una consulta neurológica, resonancia magnética cerebral con gadolinio y análisis de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa o una biopsia cerebral con indicios del VJC. Una RCP del VJC negativa no descarta la LMP. Si no puede establecerse un diagnóstico alternativo, el seguimiento y la evaluación adicionales pueden estar justificados. La administración de brentuximab vedotina debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente pueda no observar (p. ej., síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis: Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Se ha notificado algún caso mortal.

Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe evaluar el uso de brentuximab vedotina en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con brentuximab vedotina.

Toxicidad pulmonar: Se han notificado algunos casos de toxicidad pulmonar, entre los que se incluyen neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de brentuximab vedotina, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares (ej. tos, disnea), se debe evaluar rápidamente el diagnóstico y tratar de forma conveniente a los pacientes. Se debe considerar la posibilidad de continuar con la medicación con brentuximab vedotina durante la evaluación y hasta que haya mejoría sintomática.

Infecciones graves y oportunistas: Se han notificado infecciones graves como neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis/shock séptico (incluyendo desenlaces mortales) y herpes zoster, e infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral, en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Debe vigilarse atentamente a los pacientes durante el tratamiento en busca de posibles infecciones graves y oportunistas.

Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) inmediatas y retardadas, así como reacciones anafilácticas.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediata y permanentemente la administración de brentuximab vedotina y se debe administrar tratamiento médico apropiado.

Si se produce una RPP, se debe interrumpir la perfusión e instaurarse tratamiento médico apropiado. La perfusión puede reiniciarse a una velocidad menor tras la resolución de los síntomas. Los pacientes que hayan sufrido una RPP previa se deben premedicar antes de las perfusiones siguientes. La premedicación puede incluir paracetamol, un antihistamínico y un corticosteroide.

Las RPP son más frecuentes y más graves en los pacientes con anticuerpos frente a brentuximab vedotina.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con brentuximab vedotina. Los pacientes con tumor en proliferación rápida y carga tumoral elevada corren riesgo de sufrir síndrome de lisis tumoral. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes y tratarlos de acuerdo con la mejor práctica médica. El tratamiento del SLT debería incluir hidratación intensiva, vigilancia de la función renal, corrección de las anomalías electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y cuidados de soporte.

Neuropatía periférica: El tratamiento con brentuximab vedotina puede causar una neuropatía periférica, tanto sensorial como motora. La neuropatía periférica inducida por brentuximab vedotina es un efecto característico de la exposición acumulada a este medicamento y es reversible en la mayoría de los casos.

En los ensayos clínicos pivotales de fase II (SG035-003 y SG035-004), la incidencia de neuropatía periférica preexistente fue del 24%. Un 56% de los pacientes fueron tratados de neuropatía emergente. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (83%) mostraron mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica. Entre los pacientes que presentaron neuropatíaperiférica, el 17% abandonaron el tratamiento con brentuximab vedotina, un 13% redujo la dosis y en un 21% las dosis se retrasaron.

La incidencia de neuropatía periférica preexistente en pacientes con LH en recaída o refractario o con LACG sistémico retratados con brentuximab vedotina fue del 48%. Un 69% de los pacientes fueron tratados de neuropatía emergente. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes retratados con neuropatía periférica relacionada con el tratamiento (80%) habían mejorado o habían dejado de presentar síntomas de neuropatía emergente. La neuropatía periférica emergente determinó la interrupción del tratamiento en un 21% y modificación de dosis en un 34% de los pacientes retratados.

En los ensayos clínicos de fase 3, en el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes incluidos en el brazo brentuximab vedotina (85%) mostraron mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica. Entre los pacientes que notificaron neuropatía periférica, el 23% interrumpieron el tratamiento con brentuximab vedotina, un 29% redujo la dosis y en un 22% las dosis se retrasaron.

Se debe vigilar a los pacientes en busca de síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de quemazón, dolor neuropático o debilidad. En los pacientes que sufran neuropatía periférica nueva o agravada pueden precisarse un aplazamiento y una reducción de la dosis de brentuximab vedotina o la interrupción del tratamiento.

Toxicidad hematológica: Con brentuximab vedotina pueden aparecer anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 prolongada (≥1 semana). Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis. Si aparece neutropenia de grado 3 o 4 ver Dosis y vía de administración.

Neutropenia febril: Se ha notificado neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente comprobada con un recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/l, fiebre ≥38,5°C) con el tratamiento de brentuximab vedotina. Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis de este tratamiento. Si aparece neutropenia febril, se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de fiebre y tratarlos según la práctica médica óptima.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: Se ha notificado la aparición del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con brentuximab vedotina. Se han notificado casos mortales. Si se producen SSJ o NET, se debe interrumpir el tratamiento con brentuximab vedotina y administrarse el tratamiento médico apropiado.

Complicaciones gastrointestinales: En pacientes tratados con brentuximab vedotina se han notificado complicaciones gastrointestinales (GI), entre las que se incluyen obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosiones, úlceras, perforaciones y hemorragias, algunas con desenlace mortal. En el caso de que se presenten nuevos síntomas, o empeoramiento de los síntomas de GI, se debe realizar una evaluación para un diagnóstico rápido y tratarse convenientemente.

Hepatotoxicidad: Se ha notificado hepatotoxicidad en forma de elevación en los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) con brentuximab vedotina. También se han producido casos graves de hepatotoxicidad con desenlace mortal. La presencia previa de la enfermedad hepática, las comorbilidades y las medicaciones concomitantes también pueden aumentar el riesgo. Se deben realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y mantener una vigilancia de forma rutinaria en los pacientes tratados con brentuximab vedotina. Los pacientes que experimenten hepatotoxicidad pueden requerir un retraso o cambio en la dosis, o la interrupción del tratamiento con brentuximab vedotina.

Hiperglucemia: Se ha notificado hiperglucemia durante los ensayos clínicos en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) elevado, con o sin antecedentes de diabetes mellitus. No obstante, se debe vigilar estrechamente la glucosa sérica de cualquier paciente que sufra un episodio de hiperglucemia. Debe administrarse tratamiento antidiabético según proceda.

Insuficiencia renal y hepática: La experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que la insuficiencia renal grave, la insuficiencia hepática y las concentraciones séricas bajas de albúmina podrían afectar al aclaramiento de la MMAE.

Contenido de sodio de los excipientes: Este medicamento contiene un máximo de 2,1 mmol (o 47 mg) de sodio por dosis, lo que debe tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

Precauciones generales: Deben considerarse los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer.

Debe seguirse una técnica aséptica adecuada durante toda la manipulación de este medicamento.

Instrucciones para la reconstitución: Cada vial de un solo uso debe reconstituirse con 10,5 ml de agua para preparaciones inyectables hasta una concentración final de 5 mg/ml. Cada vial contiene un sobrellenado del 10%, es decir, hay 55 mg de ADCETRIS® por vial y un volumen total de 11 mL.

1. Dirija el chorro hacia la pared del vial, no directamente a la pasta o polvo.

2. Gire suavemente el vial para facilitar la disolución. NO AGITE.

3. La solución reconstituida en el vial es una solución incolora transparente o ligeramente opalescente con un pH final de 6,6.

4. La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y/o decoloración. Si se observan partículas o decoloración, desechar el medicamento.

Preparación de la solución para perfusión: Debe extraerse del vial o viales la cantidad apropiada de ADCETRIS® reconstituido y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) a fin de lograr una concentración final de 0,4-1,2 mg/ml de ADCETRIS®. El volumen de diluyente recomendado es de 150 ml. Una vez reconstituido, ADCETRIS® también puede diluirse en dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o en solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución que contiene ADCETRIS®. NO AGITE.

Cualquier resto que permanezca en el vial, después de extraer el volumen que se va a diluir, debe ser desechado de acuerdo con la normativa legal.

No añada otros medicamentos a la solución de ADCETRIS® preparada para perfusión o al equipo para perfusión intravenosa. La vía de perfusión debe lavarse después de la administración con solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%), dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

Tras la dilución, perfunda la solución de ADCETRIS® inmediatamente a la velocidad de perfusión recomendada.

El tiempo total de conservación de la solución, desde la reconstitución a la perfusión, no debe exceder las 24 horas.

Determinación de la dosis: Cálculo para determinar la dosis total de ADCETRIS® (ml) para su posterior dilución:

Nota: Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg. La dosis máxima recomendada es de 180 mg.

Cálculo para determinar el número total de viales de ADCETRIS® necesarios:

Ejemplos de cálculo para pacientes que reciban la dosis recomendada de 1,8 mg/kg de ADCETRIS® con pesos de entre 60 y 120 kg

Eliminación: ADCETRIS® es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

ADCETRIS® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos antineoplásicos.

Posología: La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis de inicio recomendada para el retratamiento de pacientes con LH en recaída o refractario o LACG sistémico que previamente respondieron al tratamiento con ADCETRIS® es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. De forma alternativa, el tratamiento se puede iniciar con la última dosis tolerada.

Insuficiencia renal: La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave es 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos.

Insuficiencia hepática: La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave es 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos.

Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg.

Debe vigilarse el hemograma completo antes de administrar cada dosis de este tratamiento.

Se debe vigilar a los pacientes durante y después de la perfusión.

Debe continuarse el tratamiento hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Los pacientes con LH en recaída o refractario o LACG que logren un resultado de enfermedad estableo mejoría deben recibir un mínimo de 8 ciclos y un máximo de hasta 16 ciclos (aproximadamente 1 año).

En los pacientes con LH con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre, el tratamiento con ADCETRIS® debe iniciarse tras recuperación del trasplante autólogo de células madre atendiendo al juicio clínico. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos.

Ajuste de dosis:

Neutropenia: Si aparece neutropenia durante el tratamiento, ésta debe controlarse mediante aplazamientos de la dosis. Véase en la Tabla 2 siguiente las recomendaciones posológicas adecuadas.

Tabla 2: Recomendaciones de administración en caso de neutropenia

Neuropatía periférica: Si durante el tratamiento aparece o empeora una neuropatía sensitiva o motora periférica, véanse las recomendaciones posológicas apropiadas en la tabla 3 siguiente:

Tabla 3: Recomendaciones de administración en caso de neuropatía sensitiva o motora periférica nueva o agravada

Pacientes de edad avanzada: No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes de edad avanzada de 65 o más años de edad. No se dispone de datos.

Población pediátrica: No se han establecido aún la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Se ha observado depleción del timo en estudios no clínicos

Forma de administración: La dosis recomendada de ADCETRIS® se perfunde en 30 minutos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección Precauciones especial de eliminación y otras manipulaciones.

Brentuximab vedotina no se debe administrar en inyección intravenosa rápida o en bolo. Brentuximab vedotina se debe administrar a través de una vía intravenosa específica y no debe mezclarse con otros medicamentos.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Se desconoce un antídoto para la sobredosis de brentuximab vedotina. En caso de sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente en busca de reacciones adversas, especialmente neutropenia, y debe administrarse tratamiento de soporte.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Conservar en refrigeración (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Tras la reconstitución/dilución, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2 °C – 8 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Consultar con su médico o farmacéutico cualquier aclaración sobre el uso del producto.

Consumir antes de su fecha de caducidad.

Su venta requiere receta médica.

Manténganse fuera del alcance de los niños.

Importado y distribuido por:
Perú:

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Dirección: Av. República de Panamá N° 3591,
piso 22- Edificio “Altavista”,
distrito de San Isidro- Lima.