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ADALAT OROS Tabletas de liberación prolongada
Marca

ADALAT OROS

Sustancias

NIFEDIPINO

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas de liberación prolongada

Presentación

1 Caja , 8 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 16 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 8 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 16 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 8 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 16 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 7 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 10 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 14 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 20 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 24 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 28 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 30 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 50 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 60 Tabletas de liberación osmótica , 20 Miligramos

1 Caja , 7 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 14 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 7 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 14 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 24 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 28 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 32 Tabletas de liberación osmótica , 30 Miligramos

1 Caja , 24 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 28 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

1 Caja , 32 Tabletas de liberación osmótica , 60 Miligramos

Caja , 7,8,10,14,16,20 Tabletas de liberación prolongada , 20 Miligramos

Caja , 24,28,30,50,60 Tabletas de liberación prolongada , 20 Miligramos

Caja , 7,8,14,16 Tabletas de liberación prolongada , 30 Miligramos

Caja , 24,28,32 Tabletas de liberación prolongada , 30 Miligramos

Caja , 7,8,14,16 Tabletas de liberación prolongada , 60 Miligramos

Caja , 24,28,32 Tabletas de liberación prolongada , 60 Miligramos

COMPOSICIÓN:

Sustancia activa: Nifedipino.

Excipientes: Hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa 5 cp), estearato de magnesio, óxido de polietileno (PM 200.000), cloruro de sodio, óxido de polietileno (PM 5.000.000), acetato de celulosa, polietilenglicol (macrogol 3350), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa 3cp), propilenglicol.

Agentes colorantes: Óxido férrico, rojo (E172), dióxido de titanio (E171).


FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas de liberación prolongada.

Sistema osmótico.

FORMA FARMACÉUTICA Y CANTIDAD DE SUSTANCIA ACTIVA POR UNIDAD:

1 ADALAT® OROS 20 Tableta de liberación prolongada contiene 20 mg de nifedipino.

1 ADALAT® OROS 30 Tableta de liberación prolongada contiene 30 mg de nifedipino.

1 ADALAT® OROS 60 Tableta de liberación prolongada contiene 60 mg de nifedipino.

SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS: Existen varios casos bien documentados de sobredosis de ADALAT® OROS (nifedipino). Los siguientes síntomas se observan en casos de intoxicación severa con nifedipino: Alteración de la conciencia al punto de coma, una caída de la presión arterial, taquicardia/ bradicardia, hiperglucemia, acidosis metabólica, hipoxia, shock cardiogénico con edema pulmonar.

En lo que respecta al tratamiento, la eliminación de la sustancia activa y restablecimiento de las condiciones cardiovasculares estables tienen la prioridad. Después de la ingesta oral, se indica el lavado gástrico exhaustivo, si es necesario en combinación con irrigación del intestino delgado. En particular en casos de intoxicación con productos de liberación lenta como ADALAT® OROS, la eliminación tiene que ser lo más completa posible incluyendo el intestino delgado para prevenir la absorción posterior inevitable de otro modo de la sustancia activa. La hemodiálisis no tiene sentido, ya que nifedipino es no dializable, pero se aconseja plasmaferesis (alta unión de proteínas en plasma, relativamente bajo volumen de distribución).

La hipotensión clínicamente significativa exige un soporte cardiovascular activo incluyendo el monitoreo de la función cardiovascular y respiratoria incluyendo la elevación de las extremidades y atención al volumen de líquido circulante y producción de orina.

La hipotensión como resultado de la vasodilatación arterial también puede tratarse con calcio (10 mL de 10% de solución de gluconato de calcio administrado lentamente mediante la vía intravenosa y repetirse de ser necesario). Como resultado, el calcio en suero puede alcanzar el rango superior normal hasta niveles ligeramente elevados. Si se alcanza un incremento insuficiente en la presión arterial con el calcio, se administran adicionalmente simpaticomiméticos de vasoconstricción como dopamina o noradrenalina como un último recurso sólo en pacientes sin arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca isquémica o cuando otras medidas más seguras han fracasado. La dosificación de estas drogas se determina únicamente por el efecto obtenido. Se tiene que administrar líquido o volumen adicional con precaución debido al peligro de una sobrecarga para el corazón.

Se ha observado bradicardia y/o bradiarritmias en algunos casos de sobredosis de nifedipino. Se deben aplicar medidas clínicas apropiadas, de acuerdo a la naturaleza y severidad de los síntomas.

Para el manejo de una sospecha de sobredosis del fármaco, contacte a su Centro de Control de Envenenamiento.

INDICACIONES/APLICACIONES POSIBLES:

• Angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo).

• Para el tratamiento de la presión arterial elevada (hipertensión).

INDICACIONES Y USO CLÍNICO:

Angina estable crónica: ADALAT® OROS (nifedipino) está indicado en el tratamiento de la angina estable crónica (angina asociada al esfuerzo) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de una dosis adecuada de beta bloqueadores y/o nitratos o que no pueden tolerar estos agentes.

ADALAT® OROS puede utilizarse en combinación con drogas beta bloqueadoras en pacientes con angina estable crónica. Sin embargo, la información disponible no es suficiente para predecir con confianza los efectos del tratamiento concurrente, especialmente en pacientes con función ventricular izquierda comprometida o anormalidades en la conducción cardiaca. Cuando se introduce dicha terapia concomitante, se debe tener cuidado de monitorear la presión arterial estrechamente, dado que puede ocurrir hipotensión severa por los efectos combinados de las drogas (ver Advertencias).

Hipertensión: ADALAT® OROS está indicado en el manejo de la hipertensión esencial leve a moderada. ADALAT® OROS debe utilizarse normalmente en aquellos pacientes en los cuales el tratamiento con diuréticos o beta bloqueadores ha sido inefectivo o ha estado asociado con efectos adversos inaceptables.

ADALAT® OROS puede probarse como un agente inicial en aquellos pacientes en los cuales el uso de diuréticos y/o beta bloqueadores está contraindicado, o en pacientes con afecciones médicas en las cuales estas drogas frecuentemente causan efectos adversos serios.

La combinación de ADALAT® OROS con un diurético se ha encontrado compatible y ha demostrado añadir un efecto antihipertensivo. La administración concurrente de dosis bajas de ADALAT® OROS y enalapril ha demostrado producir un efecto antihipertensivo fortalecido sin ninguna preocupación de seguridad adicional cuando se comparó con aquél observado con cualquiera de las monoterapias.

No se ha establecido la seguridad del uso concurrente de ADALAT® OROS con otros agentes antihipertensivos.

COMPONENTES DEL SISTEMA Y RENDIMIENTO: Las tabletas de liberación prolongada de ADALAT® OROS (nifedipino) aunque son similares en apariencia a una tableta convencional, no obstante consisten de una membrana semipermeable que rodea un núcleo de fármaco osmóticamente activo. El núcleo en sí se divide en dos capas: Una capa “activa” que contiene el fármaco y una capa de “empuje” que contiene componentes farmacológicamente inertes, pero osmóticamente activos. A medida que el agua del tracto gastrointestinal ingresa a la tableta, la presión en la capa osmótica aumenta y “empuja” contra la capa del fármaco, forzando la salida del fármaco a través del orificio de la capa activa.

La entrega del fármaco es esencialmente constante siempre que la gradiente osmótica permanezca constante y luego cae gradualmente a cero a medida que el fármaco se agota de la tableta. Tras tragar la tableta, los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen intactos durante el tránsito intestinal y son eliminados en las heces como una cubierta insoluble.

ACCIÓN Y FARMACOLOGÍA CLÍNICA: ADALAT® OROS (nifedipino) es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador del canal de calcio o antagonista del ión de calcio).

Se cree que las acciones antianginosas y antihipertensivas de nifedipino están relacionadas a una acción celular específica de inhibición selectiva del flujo de entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y el músculo liso vascular. Los procesos contráctiles de estos tejidos son dependientes del movimiento del calcio extracelular en las células a través de canales de iones específicos. Nifedipino inhibe selectivamente la entrada de calcio transmembrana a través del canal lento sin afectar en ningún grado significativo la entrada transmembrana de sodio a través del canal rápido. Esto resulta en una reducción de los iones de calcio libres disponibles dentro de las células musculares y una inhibición de los procesos contráctiles. Nifedipino no altera el calcio sérico total.

Los mecanismos específicos mediante los cuales nifedipino alivia la angina y reduce la presión arterial no han sido completamente determinados pero se cree que son generados en gran medida por su acción vasodiladora.

Nifedipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias en regiones normales e isquémicas resultando en un incremento en el flujo sanguíneo y por ende una entrega miocárdica de oxígeno.

Nifedipino mediante su acción vasodilatadora en las arteriolas periféricas reduce la resistencia vascular periférica total. Esto reduce la carga de trabajo del corazón y por ende reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno que probablemente dan cuenta de la efectividad de nifedipino en la angina estable crónica.

El mecanismo mediante el cual nifedipino reduce la presión arterial incluye la vasodilatación arterial periférica y la reducción posterior en la resistencia vascular periférica. El incremento en la resistencia vascular periférica que es una causa subyacente de la hipertensión resulta de un incremento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Los estudios han demostrado que el incremento en la tensión activa refleja un incremento en el calcio libre citosólico.

El efecto inotrópico negativo de nifedipino usualmente no es de significancia clínica mayor porque a dosis terapéuticas, la propiedad vasodilatadora de nifedipino genera una taquicardia de reflejo mediada por el barorreceptor que tiende a compensar este efecto inotrópico negativo. La administración continua de nifedipino a pacientes hipertensos ha demostrado la ausencia de un incremento significativo en la frecuencia cardiaca.

Aunque nifedipino causa una ligera depresión de la función del nódulo sinoauricular y la conducción auriculoventricular en preparaciones de miocardio aisladas, dichos efectos no se han observado en estudios en animales intactos o en el hombre. En estudios electrofisiológicos formales, predominantemente en pacientes con sistemas de conducción normales, nifedipino no ha presentado una tendencia para prolongar la conducción auriculoventricular o tiempo de recuperación del nódulo sinusal o reducir la velocidad sinusal.

El Estudio Internacional de Intervención con Nifedipino Oros como meta para el tratamiento de la hipertensión denominado INSIGHT fue una prueba prospectiva en doble ciego con randomización dinámica que enroló principalmente hombres y mujeres blancos hipertensos. El punto final primario de valoración fue un compuesto de muerte por cualquier causa cardiovascular o cerebrovascular, junto con accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. El punto final secundario incluyó mortalidad total, muerte debido a una causa vascular y eventos vasculares no fatales incluyendo ataques isquémicos temporales, angina (nueva o empeoramiento) e insuficiencia renal. INSIGHT fue diseñado para establecer la superioridad de ADALAT® OROS sobre la combinación diurética co-amilozida (hidroclorotiazida y amilorida). Cuando los resultados de la Prueba Sueca en Pacientes Ancianos con Hipertensión -2 (STOP-2) se conocieron y debido a que estos resultados sugirieron que el bloqueo de canales de calcio y tratamiento diurético tuvo una eficacia similar en la prevención de complicaciones, pero antes que se rompiera el código del paciente del INSIGHT, se añadió un análisis de no inferioridad secundario.

INSIGHT randomizó 6575 pacientes con hipertensión sistólica aislada o hipertensión esencial leve a moderada, de 55-80 años de edad con al menos otro factor de riesgo cardiovascular a nifedipino o co-amilozida. Los pacientes fueron excluidos si tenían insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección baja (< 40%), angina inestable, PTCA (Angioplastía coronaria transluminal percutánea) o CABG (Injerto de bypass de arteria coronaria) dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio, o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 12 meses previos al inicio del estudio. Las dosis de cada droga se ajustaron para alcanzar una presión arterial objetivo de 140/90 mmHg (o caída de 20/10 mmHg) y si no se alcanzó este objetivo se pudieron añadir drogas adicionales (atenolol, y posteriormente enalapril). En promedio, los pacientes fueron tratados por 3.5 años. Después del reposo farmacológico con placebo, la presión arterial basal fue 173/99 mmHg y disminuyó a 138/82 mmHg para el final de la prueba en ambos grupos. La frecuencia cardiaca no fue diferente entre los grupos. Al final del estudio, 69% y 72% de los pacientes en ADALAT® OROS e hidroclorotiazida/ amilorida, respectivamente, recibían la monoterapia. Todos los puntos finales fueron evaluados y adjudicados por el Comité de Eventos Críticos. Los resultados generales del estudio en la tabla a continuación muestran que ADALAT® OROS no fue inferior a la combinación de diuréticos co-amilozida.

ADALAT® OROS

Hidroclorotiazida /Amilorida

Cociente de posibilidades (95% CI)

Valor p

Resultados primarios compuestos

200 (6.3%)

182 (5.8%)

1.11 (0.90-1.36)

0.34

Resultados secundario compuestos

383 (12.1%)

397 (12.5%)

0.96 (0.83-1.12)

0.62

Mortalidad total

153 (4.8%)

152 (4.8%)

1.01 (0.80-1.27)

0.95

Todos los eventos adversos

1546 (49%)

1327 (42%)

N/A

< 0.001

Eventos adversos serios

796 (25%)

880 (28%)

N/A

0.02


POSOLOGÍA/ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe individualizarse lo más posible dependiendo de la severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente.

A menos que se prescriba lo contrario, se aplican las siguientes pautas de dosificación para adultos:

Cardiopatía coronaria: Para angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo), la dosis recomendada es 1 ADALAT® OROS 30 o ADALAT® OROS 60 tableta de liberación prolongada una vez al día.

El tratamiento debe iniciarse gradualmente en una dosis de 1× 30 mg. En caso necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente, dependiendo de las necesidades individuales, (es decir, 2 ADALAT® OROS 30 tableta de liberación prolongada o 1 Oros 60 tableta de liberación prolongada) a 1× 60 mg como una dosis única por la mañana.

Hipertensión: Para la hipertensión, la dosis recomendada es de 1 tableta de liberación prolongada de ADALAT® OROS 20, ADALAT® OROS 30 o ADALAT® OROS 60 una vez al día.

En caso necesario, la dosis puede aumentarse a 1× 60 mg como una dosis única matutina, dependiendo de las necesidades individuales.

Método de administración: Generalmente, las tabletas de liberación prolongada son deglutidas en la mañana con un poco de líquido. No debe utilizarse jugo de toronja (ver también la sección de Interacciones). Las tabletas de liberación prolongada pueden tomarse independientemente de los alimentos. Las tabletas de liberación prolongada no deben masticarse ni romperse.

Instrucciones especiales de dosificación: Los pacientes con deterioro leve, moderado o severo de la función hepática deben ser monitoreados estrechamente; donde sea adecuado, puede ser necesaria una reducción de la dosis. La farmacocinética de nifedipino no ha sido estudiada en pacientes con función hepática severamente deteriorada; de ahí que nifedipino debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Como lo muestran los datos de farmacocinética, no se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver también la sección de Farmacocinética).

Con base en los datos de farmacocinética, no se requiere ajustar la dosis para los pacientes ancianos (> 65 años).

Los pacientes con enfermedad cerebrovascular severa deben tratarse con una dosis baja.

Aún no se han estudiado el uso y la seguridad de ADALAT® OROS tabletas de liberación prolongada en niños y adolescentes.

FARMACOCINÉTICA:

La forma farmacéutica de ADALAT® OROS permite que nifedipino sea liberado en una tasa virtualmente constante durante 24 horas. La liberación tiene lugar en un proceso osmótico de gradiente controlado por membrana. Es independiente del pH o motilidad gastrointestinal. Después de que la tableta ha sido deglutida, se mantiene intacta durante el tránsito gástrico; la cubierta insoluble es excretada a través de las heces.

Absorción: Nifedipino es absorbido casi completamente (90%) a través de casi todo el tracto gastrointestinal; predominantemente en la parte alta del yeyuno. La liberación de la sustancia activa es lineal, es decir en una velocidad constante. La ingestión concomitante de comida puede llevar a una Cmáx mayor y tmáx más corto, pero no tiene efecto sobre el grado de absorción. La biodisponibilidad relativa en comparación con la cápsula de ADALAT® 10 mg (biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 50%) es de 68-86%.

El jugo de toronja aumenta la biodisponibilidad de nifedipino al inhibir el metabolismo de primer paso.

La concentración plasmática pico es de 21.02 ± 1.46 µg/L de nifedipino después de 16 horas para ADALAT® OROS 20, 20.9 ± 10.2 µg/L de nifedipino después de 12.5 ± 5.4 horas para ADALAT® OROS 30 y 36.2 ± 12.7 µg/L después de 10.2 ± 3.4 horas para ADALAT® OROS 60.

Distribución: Para todas las tabletas de liberación prolongada, la duración media esperada del efecto terapéutico es de 24 horas (el estado estable se alcanza después de aproximadamente 5 días). La unión a proteínas de nifedipino es de 95%.

Metabolismo: Nifedipino es metabolizado casi completamente en el cuerpo.

Nifedipino es metabolizado a través de CYP3A4, que se encuentra en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Los medicamentos que se sabe inhiben o inducen este sistema de enzimas pueden por lo tanto inhibir (después de la administración oral) la absorción o eliminación de nifedipino.

Eliminación: Tras la eliminación, por lo tanto, menos de 0.1% de la dosis es recuperada en la orina en forma inalterada. 85-95% de la dosis es eliminada a través de los riñones como metabolitos y el resto también se elimina en forma de metabolitos a través de las heces. Los metabolitos en sí mismos son farmacológicamente inactivos.

La vida media de eliminación terminal de las formulaciones convencionales de nifedipino es de 1.7 3.4 horas.

La vida media de eliminación de ADALAT® OROS no es un parámetro significativo, ya que se mantiene una meseta de concentración plasmática durante la liberación a partir de la tableta y la absorción de la sustancia activa.

En un estudio que comparó la farmacocinética de nifedipino en pacientes con deterioro leve (Child-Pugh A) o moderado (Child-Pugh B) de la función hepática con pacientes con función hepática normal, la depuración de nifedipino administrado por vía oral se redujo en un promedio de 48% (Child-Pugh A) y 72% (Child-Pugh B). Como un resultado, el ABC de nifedipino y la Cmáx aumentaron en comparación con los pacientes con función hepática normal en promedio en 93% y 64% (Child-Pugh A) y 253% y 171% (Child-Pugh B), respectivamente. La farmacocinética de nifedipino no ha sido estudiada en pacientes con deterioro severo de la función hepática (ver Advertencias y precauciones).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes en la composición.

ADALAT® OROS está contraindicado durante las primeras 20 semanas del embarazo y a lo largo de todo el periodo de lactancia (ver Embarazo/Lactancia).

ADALAT® no debe utilizarse en el shock cardiovascular.

Angina de pecho inestable.

Infarto agudo de miocardio (dentro de las primeras 4 semanas).

ADALAT® OROS no debe utilizarse en pacientes con una bolsa de Kock (ileostomía después de proctocolectomía).

ADALAT® OROS no debe utilizarse en combinación con rifampicina ya que pueden alcanzarse concentraciones insuficientes de nifedipino debido a la inducción enzimática (ver también la sección de Interacciones).

EMBARAZO/LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios controlados en humanos durante el embarazo. Estudios en animales han inducido malformaciones en los fetos. No pueden inferirse riesgos prenatales específicos a partir de los datos clínicos disponibles. Aunque se ha informado de un aumento en los casos de asfixia perinatal, cesárea, nacimiento prematuro o retardo del crecimiento fetal asociado con nifedipino, no está claro si estos efectos se deben a una enfermedad preexistente o su tratamiento, o si son específicos para nifedipino.

Los datos disponibles son inadecuados para excluir los efectos farmacológicos adversos sobre el feto o el neonato.

Por lo tanto, ADALAT® OROS Tabletas de liberación prolongada:

• No debe utilizarse durante las primeras 20 semanas de embarazo,

• Utilizarse desde la semana 20 de embarazo sólo cuando sea claramente necesario, es decir, después de tomar en cuenta cuidadosamente la relación beneficio/riesgo individual, si otras opciones terapéuticas no están indicadas o han fracasado (ver Contraindicaciones).

Si se usa nifedipino durante el embarazo, el monitoreo de la presión arterial es fundamental, ya que una reducción excesiva de la presión arterial puede tener secuelas adversas para la madre o el feto. En particular, esto se aplica a la administración intravenosa concomitante de sulfato de magnesio (ver también la sección de Interacciones).

Lactancia: Nifedipino es excretado en la leche humana. Aún se desconoce si puede producirse un efecto inducido por el medicamento (farmacológico) en los lactantes. Por esta razón, ADALAT® OROS no debe utilizarse en mujeres que están amamantando (ver Contraindicaciones).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La capacidad para conducir o utilizar máquinas puede ser deteriorada por varias reacciones que ocurren en algunos individuos. En particular, esto aplica al inicio del tratamiento, cuando se aumenta la dosis o se cambian los medicamentos o se combina con alcohol.

EFECTOS INDESEABLES:

Se han observado las siguientes reacciones adversas después de la administración de productos que contienen nifedipino a pacientes en estudios doble ciego, controlados con placebo (al 22 de febrero de 2006: 2661 pacientes con nifedipino y 1486 con placebo, así como en pacientes en el estudio ACTION: 3825 con nifedipino y 3840 con placebo). La frecuencia de reacciones adversas “comunes” fue siempre inferior a 3%, con excepción del edema (9.9%) y el dolor de cabeza (3.9%).

Las frecuencias se definen como común (≥1/100 a <1/10); poco común (≥1/1,000 a <1/100); rara (≥1/10,000 a <1/1,000); desconocida (con base principalmente en los informes espontáneos de vigilancia postcomercialización, no puede estimarse la frecuencia exacta):

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

• Rara: Anemia.

• Frecuencia desconocida: Agranulocitosis, leucopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

• Poco común: Reacciones alérgicas, edema alérgico/angioedema (incluyendo angioedema laríngeo potencialmente mortal).

• Rara: Prurito, urticaria, erupción cutánea.

• Frecuencia desconocida: Reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos psiquiátricos:

• Poco común: Ansiedad, trastornos del sueño.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

• Frecuencia desconocida: Hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso:

• Común: Dolor de cabeza.

• Poco común: Nerviosismo, mareo, migraña, somnolencia, temblor.

• Rara: Parestesia, disestesia.

• Frecuencia desconocida: Hipoestesia, somnolencia.

Trastornos oculares:

• Poco común: Trastornos visuales.

• Frecuencia desconocida: Dolor ocular.

Trastornos cardiacos:

• Poco común: Taquicardia, palpitaciones.

• Frecuencia desconocida: Ataques de angina de pecho (o aumento en frecuencia, duración y severidad de los ataques en pacientes con angina de pecho preexistente, especialmente al inicio del tratamiento).

Trastornos vasculares:

• Común: Edema, vasodilatación.

• Poco común: Hipotensión, síncope.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Poco común: Dolor torácico, epistaxis, congestión nasal.

• Rara: Dolor retroesternal.

• Frecuencia Desconocida: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

• Común: Estreñimiento.

• Poco común: Dolor abdominal, náuseas, dispepsia, flatulencia, boca seca.

• Rara: Hiperplasia gingival.

• Frecuencia desconocida: Para ADALAT® OROS 20/30/60 tabletas de liberación prolongada: bezoar, disfagia, obstrucción intestinal, úlceras intestinales, vómito, insuficiencia del esfínter.

Trastornos hepatobiliares:

• Poco común: Aumento transitorio de los valores de enzimas hepáticas.

• Frecuencia desconocida: Ictericia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

• Poco común: Eritema.

• Frecuencia desconocida: Necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, reacciones alérgicas, púrpura palpable.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

• Poco común: Calambres, inflamación articular.

• Frecuencia desconocida: Artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

• Poco común: nicturia, poliuria, disuria, deterioro transitorio de la función renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de mamas:

• Poco común: disfunción eréctil.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:

• Común: astenia, malestar.

• Poco común: dolor inespecífico, escalofríos.


REACCIONES ADVERSAS:

Angina: En 257 pacientes con angina estable crónica tratados con ADALAT® OROS en estudios abiertos de largo plazo controlados, se informaron efectos adversos en 30.0% de los pacientes y requirieron la descontinuación de la terapia en 8.5% de los pacientes.

Los efectos adversos más comunes fueron: Edema (10.1%), cefalea (3.1%), angina de pecho (3.1%).

Asimismo, se informaron los siguientes efectos adversos. Las incidencias mayores a 1% se brindan entre paréntesis.

Cardiovascular: Palpitación (2.3%), taquicardia, infarto de miocardio, arritmia ventricular, extrasístoles, disnea, dolor de pecho.

En pacientes con angina, raramente y posiblemente debido a taquicardia, nifedipino se ha informado que precipitó el ataque de la angina de pecho.

Además, se observaron ocasionalmente eventos más serios, no fácilmente distinguibles a partir de la historia natural de la enfermedad en estos pacientes. Sigue siendo posible, sin embargo, que algunos o muchos de estos eventos estuvieran relacionados a la droga. Estos eventos incluyen infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva o edema pulmonar y arritmias ventriculares o alteraciones de la conducción.

Sistema nervioso central: Vértigo (2.3%), hipoestesia (1.2%), confusión, insomnio, somnolencia, nerviosismo, astenia, hiperquinesia.

Gastrointestinal: Estreñimiento (1.9%), dispepsia (1.2%), dolor abdominal (1.2%), diarrea, nausea, melena.

Genitourinario: Impotencia, hematuria, poliuria, disuria.

Musculoesquelético: Calambres en las piernas, parestesia, mialgia, artralgia.

Dermatológico: Rash, prurito.

Otros: Fatiga (1.2%), dolor, edema periorbital.

Hipertensión: En 661 pacientes hipertensos tratados en pruebas controladas con ADALAT® OROS, se informaron efectos adversos en 54.0% de los pacientes y requirieron de descontinuación de la terapia en 11.9% de los pacientes. La mayoría de efectos adversos informados se produjeron dentro de los primeros tres meses de terapia.

Los efectos adversos más comunes informados con ADALAT® OROS fueron edema, que estuvo relacionado a la dosis y osciló en frecuencia desde aproximadamente 10 a 30% en el rango de dosis de 30 a 120 mg, cefalea (16.6%), fatiga (6.2%), vértigo (4.4%), estreñimiento (3.5%), náusea (3.5%).

Asimismo, se informaron los siguientes efectos adversos. Las incidencias mayores a 1% se brindan entre paréntesis:

Cardiovascular: Rubefacción (2.4%), palpitación (2.3%), taquicardia (1.2%), dolor de pecho (1.1%), arritmia ventricular, hipotensión, síncope.

Sistema nervioso central: Insomnio (1.8%), nerviosismo (1.8%), somnolencia (1.5%), depresión, temblor, disminución de la libido, migraña, vértigo, amnesia, ansiedad, concentración alterada, contracción muscular, ataxia, hipertonía, parestesia, hipoestesia.

Gastrointestinal: Dispepsia (1.5%), flatulencia (1.5%), dolor abdominal (1.4%), boca seca (1.1%), diarrea, vómitos, sed, melena, eructos, aumento de peso.

Genitourinario: Impotencia (1.5%), poliuria (1.5%), disuria, nocturia, oliguria, incontinencia urinaria, frecuencia urinaria, trastorno menstrual.

Musculoesquelético: Artralgia, dolor de espalda, mialgia.

Sentidos especiales: Visión anormal, lagrimeo anormal, alteración del gusto, conjuntivitis, tinnitus.

Dermatológico: Rash (2.3%), prurito (1.1%) rash eritematoso, alopecia.

Respiratorio: Disnea (1.7%), broncoespasmo, faringitis, infección del tracto respiratorio superior, epistaxis.

Otros: Calambres musculares (2.7%), dolor (2.7%), astenia (2.0%), edema facial, gota, alergia, fiebre, dolor de mama.

Se realizó un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, no randomizado (EXACT) que incluyó 1700 pacientes con hipertensión leve a moderada, en los consultorios de médicos generales a lo largo de Canadá. Los pacientes fueron enrolados en el estudio si habían sido tratados previamente con una terapia antihipertensiva individual o dual y el médico consideraba que ADALT OROS era una monoterapia apropiada. Los pacientes iniciaron con ADALAT® OROS 30 mg. Si después de 3 o 6 semanas de terapia con ADALAT® OROS 30 mg, la presión arterial estaba no controlada (es decir, presión arterial diastólica sentado 95 mmHg) entonces el paciente recibió 60 mg de ADALAT® OROS a criterio del médico.

Doce pacientes comenzaron inmediatamente con ADALAT® OROS 60 mg. Los pacientes recibieron seguimiento por 20 semanas. Se informaron eventos adversos en 605/1700 pacientes (35.6%). Estos eventos adversos fueron típicos de aquellos observados con la clase de dihidropiridina de bloqueadores del canal de calcio (edema, cefalea, vértigo) y están relacionados a propiedades vasodilatadoras de esta clase de compuestos.

A continuación se presenta un resumen de los efectos adversos que se produjeron con una frecuencia de ≥1% durante este estudio de 20 semanas.

Efecto adverso

Todos los pacientes (n = 1700)

%

(n)

Pacientes con ≥ 1 efecto adverso

35.6

(605)

Cefalea

12.2

(207)

Edema periférico

8.1

(137)

Vértigo

2.9

(50)

Astenia

2.8

(48)

Vasodilatación

2.5

(43)

Estreñimiento

2.4

(40)

Palpitaciones

1.7

(29)

Náusea

1.5

(26)

Ansiedad

1.2

(20)

Dispepsia

1.1

(18)

Insomnio

1.1

(18)

Taquicardia

1.0

(17)

La siguiente tabla ilustra el periodo de tiempo durante el cual ocurrieron los efectos adversos en la tabla anterior. La mayoría de los efectos adversos se produjeron durante las primeras tres semanas que los pacientes recibieron ADALAT® OROS. La tasa de incidencia de efectos adversos continuó disminuyendo a medida que la longitud de la exposición a ADALAT® OROS aumentó.

Efectos adversos que se producen durante cada periodo de tiempo

Desconocido

0 - 3 Semanas

3 - 6 Semanas

6 - 12 Semanas

12 - 20 Semanas

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

Cefalea

7

(0.7)

148

(13.8)

41

(3.8)

22

(2.1)

6

(0.6)

Edema periférico

2

(0.2)

56

(5.2)

42

(3.9)

33

(3.1)

18

(1.7)

Vértigo

2

(0.2)

27

(2.5)

11

(1.0)

7

(0.7)

4

(0.4)

Astenia

2

(0.2)

23

(2.1)

15

(1.4)

9

(0.8)

0

(0)

Vasodilatación

2

(0.2)

27

(2.5)

5

(0.5)

4

(0.4)

6

(0.6)

Estreñimiento

0

(0)

25

(2.3)

8

(0.7)

5

(0.5)

3

(0.3)

Palpitaciones

1

(0.1)

17

(1.6)

6

(0.6)

2

(0.2)

4

(0.4)

Náusea

0

(0)

21

(2.0)

4

(0.4)

2

(0.2)

0

(0)

Ansiedad

2

(0.2)

5

(0.5)

6

(0.6)

2

(0.2)

6

(0.6)

Dispepsia

1

(0.1)

5

(0.5)

5

(0.5)

5

(0.5)

2

(0.2)

Insomnio

1

(0.1)

6

(0.6)

3

(0.3)

3

(0.3)

6

(0.6)

Taquicardia

1

(0.1)

5

(0.5)

3

(0.3)

6

(0.6)

3

(0.3)

Los siguientes eventos adversos se han informado con nifedipino raramente: Se ha informado casos raros casos de hepatitis alérgica, colestasis con o sin ictericia en pacientes tratados con nifedipino.

Se ha informado de hiperplasia gingival similar a aquélla causada por difenilhidantoina en pacientes tratados con nifedipino. Las lesiones usualmente regresionan con la descontinuación de la droga. Sin embargo, en ocasiones fue necesaria una gingivectomía.

Se ha observado ginecomastia raramente en hombres mayores en la terapia de largo plazo, pero hasta el momento siempre regresionó completamente con la descontinuación de la droga.

Se han informado casos aislados de angioedema. El angioedema puede estar acompañado por dificultad para respirar. Se ha informado anafilaxis raramente.

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes raros de dermatitis exfoliativa y Síndrome de Stevens Johnson. Asimismo, se informaron irritación gastrointestinal y sangrado gastrointestinal, sin embargo, la relación causal es incierta.

Los siguientes eventos adversos se identificaron durante la experiencia posterior a la comercialización con una frecuencia que no se pudo calcular: Agranulocitosis, reacción alérgica de fotosensibilidad epidérmica, dolor ocular, insuficiencia del esfínter gastro esofágico, hiperglucemia, hipoestesia, ictericia, leucopenia, necrólisis epidérmica tóxica, somnolencia, púrpura palpable tóxica.

Pruebas de laboratorio: Se han observado elevaciones raras, usualmente temporales pero ocasionalmente significativas de las enzimas como CPK, AST y ALT. La relación de la terapia farmacológica es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos. Estas anormalidades de laboratorio han estado raramente asociadas con síntomas clínicos, sin embargo, se ha informado colestasis con o sin ictericia.

Se observó un incremento (5.4%) en la fosfatasa alcalina promedio en pacientes tratados con ADALAT® OROS. Este fue un hallazgo aislado no asociado con síntomas clínicos y raramente resultó en valores que superaron el límite superior del rango normal.

El potasio en suero estuvo inalterado en pacientes que recibían ADALAT® OROS en ausencia de la terapia diurética concomitante y ligeramente disminuido en pacientes que recibían diuréticos concomitantes.

Nifedipino disminuye la agregación de plaquetas in vitro. Los estudios clínicos limitados han demostrado una disminución estadísticamente significativa pero moderada en la agregación de plaquetas y un incremento en el tiempo de sangrado en algunos pacientes tratados con nifedipino. Esto se piensa que es una función de la inhibición del transporte de calcio a través de la membrana de la plaqueta. No se ha demostrado una significancia clínica para estos hallazgos.

Se han informado pruebas de Coombs directas positivas con o sin anemia hemolítica asociada pero no se pudo determinar una relación causal entre la administración de nifedipino y la positividad de esta prueba de laboratorio, incluyendo hemólisis.

Se han informado elevaciones reversibles raras en BUN y creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal crónica pre-existente. La relación a la terapia con ADALAT® OROS es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos.


PROPIEDADES/EFECTOS:

Código ATC: C08CA05

Mecanismo de acción: Nifedipino, la sustancia activa de ADALAT® OROS 20, 30 y 60, es un antagonista del calcio que pertenece a la clase 1,4 dihidropiridina.

Los antagonistas del calcio inhiben la entrada de iones de calcio a través del canal lento de calcio hacia la célula. Nifedipino actúa principalmente sobre las células del músculo liso de las arterias coronarias y sobre los vasos de resistencia periférica. Este efecto produce vasodilatación. En dosis terapéuticas, nifedipino virtualmente no tiene efecto directo alguno sobre el miocardio. A nivel cardiaco, nifedipino dilata principalmente las arterias coronarias mayores al reducir el tono muscular, lo que mejora la perfusión.

La resistencia periférica es reducida. Al inicio del tratamiento con el antagonista de calcio, puede haber un aumento del reflejo de la frecuencia y el gasto cardiaco. Sin embargo, este aumento no es lo suficientemente marcado para compensar la vasodilatación. En el tratamiento a largo plazo con nifedipino, el gasto cardiaco inicialmente alto regresa a los niveles iniciales. Puede observarse una disminución particularmente marcada de la presión arterial después del tratamiento con nifedipino en pacientes con hipertensión.

Nifedipino tiene las siguientes propiedades:

– Mejoramiento del suministro de oxígeno al músculo cardiaco, con reducción simultánea de los requerimientos de oxígeno.

– Efecto anti-angionoso después de la administración oral.

– Reducción de la resistencia periférica debido a la dilatación de los vasos sanguíneos.

– Efecto antihipertensivos después de la administración oral.

Eficacia clínica: En un estudio clínico que involucró 7665 pacientes con angina de pecho estable con terapia estándar, se estudió el efecto de ADALAT® OROS (3825 pacientes) versus placebo (3840 pacientes) (doble ciego y aleatorizado) durante un periodo de observación de 5 años. No hubo diferencia en el criterio de valoración primario de eficacia (tasa de mortalidad combinada por todas las causas, infarto agudo de miocardio, angina resistente al tratamiento, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular y revascularización periférica) entre los grupos de activo y de placebo. Sin embargo, se demostró en un subgrupo predefinido de 3997 pacientes con angina que tenían hipertensión inicialmente que el tratamiento con ADALAT® OROS resultó en una reducción significativa del criterio de valoración primario de eficacia de 13% (4.90 versus 5.61 por 100 pacientes-años en riesgo), en comparación con placebo. Sin embargo, no hubo diferencia con respecto a la seguridad entre ADALAT® OROS y placebo.

Adicionalmente, ADALAT® OROS tuvo un efecto positivo en dos de tres de los criterios de valoración secundarios: la tasa combinada (muerte, evento cardiovascular significativo, revascularización y angiografía coronaria) fue 11% (9.32 versus 10.5 por 100 pacientes-años en riesgo) menor (p = 0.0012), lo cual se debió principalmente a la reducción de las angiografías coronarias requeridas.

El criterio de valoración secundario “cualquier evento” fue 9% (6.22 versus 6.85 por 100 pacientes-años en riesgo) menor (p = 0.027) que con placebo. Esto se debió principalmente a la reducción marcada de los procedimientos coronarios percutáneos y cirugías de revascularización requeridas.

Con respecto al tercer criterio de valoración secundario (evento cardiovascular significativo), no hubo diferencia entre los dos grupos de tratamiento (p = 0.26).

INTERACCIONES:

Sustancias que pueden afectar a nifedipino: Nifedipino es metabolizado a través de CYP3A4, que se localiza en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Los medicamentos que se sabe inhiben o inducen este sistema de enzimas pueden por lo tanto inhibir (después de la administración oral) la absorción o eliminación de nifedipino (ver Advertencias y precauciones).

Rifampicina tiene un efecto inductor potente de CYP3A4. Tras la administración concomitante de rifampicina, la absorción de nifedipino es reducida significativamente y su efecto es por lo tanto atenuado. La administración de nifedipino en combinación con rifampicina está por lo tanto contraindicada (cf. la sección de Contraindicaciones).

Cuando se coadministra nifedipino con las siguientes sustancias activas conocidas como inhibidores de CYP3A4, no puede excluirse la elevación de la concentración plasmática, y por lo tanto potenciación del efecto de nifedipino. La presión arterial debe ser monitoreada si cualquiera de estos productos son coadministrados con nifedipino y, en caso necesario, debe considerarse una reducción de la dosis de nifedipino (ver Advertencias y precauciones):

Antibióticos macrólidos, por ejemplo, eritromicina: Hasta la fecha no se han realizado estudios de interacción. Ciertos antibióticos macrólidos inhiben el metabolismo mediado por CYP3A4 de otros medicamentos. Por lo tanto, no puede excluirse la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de nifedipino tras la coadministración de estas sustancias.

Azitromicina, que estructuralmente es muy similar a los antibióticos macrólidos, no inhibe a CYP3A4.

Inhibidores de la proteasa, por ejemplo amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir: Hasta la fecha, no se han realizado estudios clínicos para investigar las posibles interacciones de nifedipino con inhibidores de la proteasa. Se sabe que las sustancias de esta clase inhiben a CYP3A4. En particular, los sistemas in vitro han mostrado que ciertos inhibidores de la proteasa afectan la degradación de nifedipino a través de CYP3A4. Por lo tanto, no puede excluirse un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de nifedipino, ya que el metabolismo de primer paso y la eliminación son reducidos.

Antimicóticos azólicos, por ejemplo, itraconazol o fluconazol: No se han realizado estudios de interacción con estos medicamentos. Los miembros de esta clase de sustancias son inhibidores conocidos de CYP3A4. Por lo tanto, no puede excluirse que la coadministración de nifedipino con un agente antimicótico azólico pueda aumentar la biodisponibilidad de nifedipino, ya que su metabolismo de primer paso es reducido.

Fluoxetina: No se han realizado estudios clínicos para investigar la interacción potencial de fluoxetina con nifedipino. Sin embargo, fluoxetina in vitro ha mostrado inhibir la degradación de nifedipino a través de CYP3A4. Por lo tanto, no pueden excluirse concentraciones plasmáticas elevadas de nifedipino cuando ambos medicamentos son tomados concomitantemente.

Nefazodona: No se han realizado estudios clínicos para investigar la interacción potencial de nefazodona con nifedipino. Se sabe que nefazodona inhibe el metabolismo de otras sustancias activas que son degradadas a través de CYP3A4. Por lo tanto, no puede excluirse la elevación de las concentraciones plasmáticas de nifedipino cuando ambos medicamentos son tomados concomitantemente.

Quinupristina/dalfopristina: La administración concomitante de quinupristina/dalfopristina y nifedipino puede llevar a elevación de las concentraciones plasmáticas de nifedipino.

Ácido valproico: No se han realizado estudios para investigar la interacción posible entre nifedipino y ácido valproico. Como el ácido valproico ha demostrado aumentar las concentraciones plasmáticas del antagonista de Ca relacionado estructuralmente nimodipino, debido a inhibición enzimática, la elevación de las concentraciones plasmáticas de nifedipino y por lo tanto la potenciación de su efecto, no pueden ser excluidas.

Cimetidina: Debido a la inhibición de CYP3A4, cimetidina aumenta las concentraciones plasmáticas de nifedipino, y por lo tanto su efecto antihipertensivo.

Cisaprida: Cisaprida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nifedipino, y por lo tanto su efecto antihipertensivo.

Con el uso concomitante de fenitoína y nifedipino, la biodisponibilidad de nifedipino es reducida, y por lo tanto su eficacia es atenuada. Si se coadministran ambos productos, debe observarse la respuesta clínica a nifedipino y, en caso necesario, considerar un aumento de la dosis de nifedipino. Puede necesitarse ajustar la dosis tras la terminación de la terapia con fenitoína.

Con base en la experiencia con nimodipino, un antagonista del calcio, no puede excluirse que el uso concomitante de carbamazepina o fenobarbital, pueda llevar a reducción de las concentraciones plasmáticas debido a su efecto inductor de enzimas, y por lo tanto a un efecto atenuado de nifedipino.

Diltiazem reduce la depuración de nifedipino. Una combinación de ambas sustancias debe administrarse con cautela y debe considerarse una reducción de la dosis de nifedipino.

Sustancias que pueden ser afectadas por nifedipino: El efecto antihipertensivo de nifedipino puede ser potenciado por la administración concomitante de otros antihipertensivos o por antidepresivos tricíclicos.

Si nifedipino es coadministrado con bloqueadores del receptor beta, el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que puede producirse una mayor reducción de la presión arterial. Se ha informado ocasionalmente desarrollo o deterioro de la insuficiencia cardiaca. Tras la descontinuación de los bloqueadores beta, nifedipino ha llevado ocasionalmente a exacerbación de los síntomas de angina de pecho, lo cual se relacionó con el retiro abrupto del bloqueador beta. De ahí que no se recomienda un cambio abrupto de bloqueadores beta a nifedipino.

Nifedipino puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina y teofilina; por lo tanto se recomienda monitoreo de estas últimas.

Tras el tratamiento concomitante con quinidina, se observaron concentraciones plasmáticas reducidas de quinidina, aunque fue evidente un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de quinidina después de la descontinuación de nifedipino. Por lo tanto, cuando se coadministre o retire nifedipino, se recomienda monitoreo de las concentraciones de quinidina, y si es necesario, ajustar su dosis.

El uso concomitante de tacrolimus y nifedipino puede llevar a aumento de las concentraciones plasmáticas de tacrolimus; por lo tanto, se debe reducir la dosis de tacrolimus en casos individuales. Se recomienda monitoreo regular de las concentraciones plasmáticas de tacrolimus.

Nifedipino reduce la excreción de vincristina, lo cual puede aumentar las reacciones adversas a vincristina. Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de vincristina.

Tras la administración concomitante de cefalosporinas y nifedipino, se han observado concentraciones plasmáticas elevadas de cefalosporina.

Interacciones con los alimentos: El jugo de toronja inhibe la degradación oxidativa de nifedipino, de manera que pueden producirse concentraciones elevadas de nifedipino si se toma con jugo de toronja. Como un resultado, el efecto antihipertensivo puede ser potenciado. Si se toma jugo de toronja de manera regular, este efecto puede durar hasta tres días después de la última ingestión de jugo de toronja. Por lo tanto, ADALAT® no debe tomarse con jugo de toronja.

Otras interacciones: En combinación con nitratos, los efectos en la presión arterial y frecuencia cardiaca son potenciados.

Nifedipino no debe administrarse en combinación con sulfato de magnesio IV, ya que puede producirse bloqueo neuromuscular (ver también la sección Embarazo/lactancia).

Como nifedipino puede causar hiperplasia gingival, es aconsejable no administrarlo a pacientes que desarrollan hipertrofia gingival durante la terapia con ciclosporina.

Sustancias que no han mostrado efecto sobre nifedipino

La combinación de nifedipino con las siguientes sustancias activas no altera las propiedades farmacocinéticas de nifedipino:

• Benazepril, candesartán cilexetil, debrisoquina, doxazosina, irbesartán, triamtireno/hidroclorotiazida, talinolol,

• Ajmaline,

• Aspirina,

• Omeprazol, pantoprazol, ranitidina,

• Orlistat,

• Rosiglitazona.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Como con todos los fármacos, se debe tener cuidado cuando se trata a pacientes con mediciones múltiples. Los bloqueadores del canal de calcio dihidropiridina sufren la biotransformación mediante el sistema de citocromo P450 principalmente mediante la isoenzima CYP3A4. La coadministración de nifedipino con otros fármacos que sigue la misma vía de biotransformación puede resultar en una biodisponibilidad alterada. Las dosificaciones de drogas metabolizadas de manera similar, en particular aquellas de baja proporción terapéutica y especialmente en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática pueden requerir el ajuste cuando se comienza o detiene la administración concomitante de nifedipino para mantener niveles en sangre terapéuticos óptimos. Si fuera necesario, se puede considerar una reducción en la dosis de nifedipino.

Las drogas conocidas como inhibidores del sistema de citocromo P450 incluyen: Antifúngicos azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), cimetidina, ciclosporina, eritromicina, fluoxetina, inhibidores de la proteasa del VIH (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), nefazodona, quinidina, terfenadina y warfarina.

Las drogas conocidas como inductoras del sistema de citocromo P450 incluyen: Fenobarbital, fenitoína y rifampicina.

Las drogas conocidas como biotransformadas mediante el citocromo P450 incluyen: Benzodiacepinas, cisaprida, flecainida, tacrolimus, teofilina, imipramina y propafenona.

Agente bloqueadores beta adrenérgicos: La administración concomitante de nifedipino y agentes beta bloqueadores es usualmente bien tolerada, pero ha habido informes de la literatura ocasionales que sugieren que la combinación puede aumentar la posibilidad de insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión severa o exacerbación de la angina. Por ende, se recomienda precaución y monitoreo estrecho de los pacientes que reciben la terapia concomitante (ver Indicaciones y uso clínico y Advertencias)

Diltiazem: Diltiazem disminuye la depuración de nifedipino. La combinación de ambas drogas debe administrarse con precaución, y se puede considerar una reducción de la dosis de nifedipino.

Nitratos de acción prolongada: Nifedipino puede administrarse de manera segura con nitratos, pero no ha habido estudios controlados para evaluar la efectividad antianginosa de esta combinación.

Digoxina: La administración de nifedipino con digoxina puede conducir a una reducción de la depuración de digoxina, y por ende, un incremento en el nivel de digoxina en plasma. Se recomienda que los niveles de digoxina sean monitoreados cuando se inicia, ajusta y descontinúa nifedipino para evitar la posible “baja” y “sobre” administración con digitálicos.

Anticoagulantes de cumarina: Ha habido informes raros de aumento del tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes de cumarina a los cuales se les ha administrado nifedipino. Sin embargo, la relación con la terapia de nifedipino es incierta.

Carbamazepina: No se han realizado estudios formales para investigar la interacción potencial entre nifedipino y carbamazepina. Dado que se ha demostrado que carbamazepina reduce las concentraciones en plasma del bloqueador de calcio estructuralmente similar nimodipino debido a la inducción de enzimas, no se puede excluir una disminución de las concentraciones de nifedipino y por ende una disminución en la eficacia.

Quinidina: La adición de nifedipino a un régimen de quinidina estable puede reducir la quinidina en 50%, asimismo, puede ocurrir una respuesta fortalecida a nifedipino. La adición de quinidina a un régimen estable de nifedipino puede resultar en concentraciones elevadas de nifedipino y una reducción en la respuesta a quinidina. Algunos pacientes han experimentado niveles de quinidina elevados cuando se descontinuó nifedipino. Por ende, los pacientes que reciben terapia concomitante de nifedipino y quinidina, o aquellos con descontinuación de nifedipino mientras continúan recibiendo quinidina, deben monitoreados estrechamente, incluyendo la determinación de los niveles en plasma de quinidina. Se debe considerar el ajuste de la dosis.

Quinupristina/Dalfopristina: La administración simultánea de quinupristina /dalfopristina y nifedipino puede conducir a un incremento en las concentraciones en plasma de nifedipino. Tras la coadministración de ambas drogas, se debe monitorear la presión arterial y, de ser necesario, se debe considerar una reducción de la dosis de nifedipino.

Cimetidina y ranitidina: Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la administración concurrente de cimetidina y ranitidina con nifedipino resulta en incrementos significativos en los niveles en plasma de nifedipino (alrededor de 80% con cimetidina y 70% con ranitidina). Los pacientes que reciben cualquiera de estas drogas concomitantemente con nifedipino deben ser monitoreados cuidadosamente para la posible exacerbación de los efectos de nifedipino, como hipotensión. El ajuste de la dosis de nifedipino puede ser necesario.

Cisaprida: La administración simultánea de cisaprida y nifedipino puede conducir al incremento de las concentraciones en plasma de nifedipino. Tras la coadministración de ambas drogas, la presión arterial debe monitorearse y, de ser necesario, se debe considerar una reducción de la dosis de nifedipino.

Ácido valproico: No se han realizados estudios formales para investigar la interacción potencial entre nifedipino y el ácido valproico. Dado que el ácido valproico ha demostrado incrementar las concentraciones en plasma del bloqueador de canal de calcio estructuralmente similar, nimodipina, debido a la inhibición de enzimas, no se puede excluir un incremento en las concentraciones en plasma de nifedipino y por ende un incremento en la eficacia.

ADVERTENCIAS:

Hipotensión excesiva en pacientes con angina: Dado que ADALAT® OROS (nifedipino) reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial, ADALAT® OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con angina que son propensos a desarrollar hipotensión o aquellos con una historia de insuficiencia cerebrovascular. Pacientes ocasionales han presentado hipotensión excesiva y mal tolerado. Se ha informado de síncope (ver Reacciones adversas). Estas respuestas usualmente han ocurrido durante la valoración de dosis inicial o al momento del ajuste de dosis ascendente posterior y pueden ser probables en pacientes que reciben beta bloqueadores concomitantes. Si se produce una hipotensión excesiva, la dosificación debe reducirse o el fármaco ser descontinuado (ver Contraindicaciones).

Se ha informado hipotensión severa y/o requerimientos de un volumen de líquido incrementado en pacientes que reciben nifedipino con beta bloqueadores que fueron sometidos a cirugía de bypass de arteria coronaria utilizando anestesia de fentanilo de dosis alta. La interacción con fentanilo de dosis alta parece deberse a la combinación de nifedipino y un beta bloqueador pero no se puede descartar que esto ocurra con nifedipino sola con dosis bajas de fentanilo en otros procedimientos quirúrgicos, o con otros analgésicos narcóticos. En pacientes tratados con nifedipino en los cuales se contempla la cirugía utilizando anestesia con fentanilo de dosis alta, el médico debe estar al tanto de estos problemas potenciales y si la condición del paciente lo permite, se debe permitir un tiempo suficiente (al menos 36 horas) para que la nifedipino se elimine del cuerpo antes de la cirugía.

Se debe tomar en cuenta la siguiente información en aquellos pacientes que están siendo tratados para la hipertensión así como la angina.

Aumento de la angina y/o infarto de miocardio: Raramente, los pacientes, en particular aquellos que sufren de arteriopatía coronaria obstructiva severa han desarrollado un incremento, bien documentado, de la frecuencia, duración y/o severidad de angina o infarto de miocardio agudo al iniciar nifedipino o al momento del incremento de la dosis. No se ha establecido el mecanismo de la respuesta.

Dado que no ha habido un estudio de ADALAT® OROS en el infarto de miocardio agudo informado, no se pueden excluir efectos similares de ADALAT® OROS a aquellos del nifedipino de liberación inmediata. El nifedipino de liberación inmediata está contraindicado en el infarto de miocardio agudo.

Retiro de los beta bloqueadores: Los pacientes con angina a los cuales se les retiró recientemente los beta bloqueadores pueden desarrollar un síndrome de retiro con un incremento de la angina, probablemente relacionado a un incremento en la sensibilidad de las catecolaminas. El inicio del tratamiento con ADALAT® OROS no prevendrá que esto ocurra o se podría esperar que lo exacerbe provocando la liberación refleja de las catecolaminas. Ha habido informes ocasionales de aumento de la angina en un entorno de retiro de los beta bloqueadores e inicio de nifedipino. Es importante una reducción gradual de los beta bloqueadores, si fuera posible, en vez de detenerlos abruptamente antes de comenzar ADALAT® OROS.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: Ha habido informes aislados de hipotensión severa y reducción de la producción cardiaca después de la administración de nifedipino a pacientes con insuficiencia cardiaca severa. Por ende, ADALAT® OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca severa. Raramente, los pacientes que usualmente reciben un beta bloqueador han desarrollado insuficiencia cardiaca antes de comenzar la terapia de nifedipino.

En pacientes con estenosis aortica severa, nifedipino no producirá su carga posterior usual reduciendo los efectos y existe una posibilidad que una acción inotrópica negativa no opuesta del fármaco puede producir insuficiencia cardiaca si se eleva la presión diastólica final. Por ende, se debe tener cuidado cuando se utiliza ADALAT® OROS en pacientes con estas afecciones.

Pacientes con estrechamiento gastrointestinal pre-existente: Dado que el sistema de administración de ADALAT® OROS contiene un material no deformable, se debe tener cuidado cuando se administra ADALAT® OROS en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Ha habido informes raros de síntomas obstructivos en pacientes con estrechamientos conocidos en asociación con la ingesta de las tabletas de liberación prolongada de ADALAT® OROS. En casos individuales, se han descrito síntomas obstructivos sin historia conocida de trastornos gastrointestinales. Pueden ocurrir bezoares en casos muy raros y pueden requerir de intervención quirúrgica.

Cuando se realizan rayos X con contraste de bario, ADALAT® OROS puede causar efectos falsos positivos (por ejemplo, defectos de llenado interpretados como pólipos).


PRECAUCIONES:

Hipotensión/frecuencia cardiaca: Debido a que ADALAT® OROS (nifedipino) es un vasodilatador arterial y arteriolar, puede ocurrir hipotensión e incremento compensatorio en la frecuencia cardiaca. Por ende, deben monitorearse cuidadosamente la presión arterial y la frecuencia cardiaca durante la terapia de nifedipino. El monitoreo estrecho se recomienda especialmente para los pacientes propensos a desarrollar hipotensión, aquellos con una historia de insuficiencia cerebrovascular y aquellos que están tomando medicaciones que son conocidas por reducir la presión arterial (ver Advertencias).

Edema periférico: Se ha informado que ocurre edema periférico leve a moderado, típicamente asociado con vasodilatación arterial y no debido a disfunción ventricular izquierda, en pacientes tratados con ADALAT® OROS (ver Reacciones adversas). Este edema ocurre principalmente en extremidades bajas y puede responder a la terapia diurética. Con pacientes cuya angina o hipertensión está complicada por insuficiencia cardiaca congestiva, se debe tener cuidado de diferenciar este edema periférico de los efectos de incremento de la disfunción ventricular izquierda.

Fertilidad masculina: En algunos casos de fertilización in vitro, nifedipino se ha asociado con cambios bioquímicos reversibles en espermatozoides. Los estudios in vitro han demostrado que nifedipino puede inhibir la expresión de receptores del ligando de manosa, previniendo así que los espermatozoides se unan a la zona pelúcida y alterando la función del espermatozoide. En aquellos hombres que fracasan de manera repetida en concebir un niño mediante fertilización vitro y en los cuales no se puede encontrar otra explicación, se debe considerar nifedipino como una causa posible.

Uso en adultos mayores: ADALAT® OROS debe administrarse con precaución en pacientes adultos mayores especialmente aquellos con una historia de hipotensión o insuficiencia vascular cerebral.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de ADALAT® OROS en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida.

Uso en pacientes diabéticos: El uso de ADALAT® OROS en pacientes diabéticos puede requerir el ajuste para su control.

Uso en pacientes con función hepática alterada: ADALAT® OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática alterada (ver Acción y farmacología clínica). Puede ser requerida una reducción de la dosis, en particular en casos severos. Se debe aplicar un monitoreo estrecho de la respuesta y el efecto metabólico.

Habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Las reacciones al fármaco, que varían en intensidad de individuo a individuo pueden alterar la capacidad de conducir u operar maquinarias, en particular al inicio del tratamiento, tras el cambio de la medicación o en combinación con el alcohol.

Interacción con el jugo de toronja: Los datos publicados indican que a través de la inhibición del citocromo P450, las flavonoides presentes en el jugo de toronja pueden incrementar los niveles en plasma y aumentar los efectos farmacodinámicos de algunos bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina incluyendo nifedipino (ver Acción y Farmacología clínica). Por ende, debe evitarse la administración de nifedipino con jugo de toronja.


ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Se aconseja precaución en pacientes con presión arterial muy baja (hipotensión severa: presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg), con insuficiencia cardiaca manifiesta y estenosis aórtica severa.

ADALAT® OROS debe usarse con precaución sólo en pacientes con estrechamiento severo del tracto gastrointestinal, ya que pueden presentarse síntomas de obstrucción debido a la cubierta no absorbible de la tableta. En casos muy raros, pueden formarse bezoares, los cuales pueden eliminarse quirúrgicamente.

En casos aislados, se han descrito síntomas obstructivos en pacientes sin antecedentes de síntomas gastrointestinales.

Los pacientes con deterioro leve, moderado o severo de la función hepática deben ser monitoreados cuidadosamente; según corresponda, puede ser necesaria una reducción de la dosis. La farmacocinética de nifedipino no ha sido estudiada en pacientes con deterioro severo de la función hepática (ver Posología/Administración y Farmacocinética/Eliminación). Por lo tanto, nifedipino debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática severamente deteriorada.

Nifedipino es metabolizado a través de CYP3A4. Los medicamentos que se sabe inhiben o inducen este sistema de enzimas pueden inhibir por lo tanto la absorción o eliminación de nifedipino.

Cuando nifedipino es coadministrado con inhibidores de CYP3A4, no puede excluirse la elevación de su concentración plasmática y por lo tanto la potenciación de su efecto. Esto se aplica, por ejemplo a:

• Antibióticos macrólidos, por ejemplo, eritromicina,

• Inhibidores de la proteasa, por ejemplo, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir,

• Antimicóticos azoles, por ejemplo, itraconazol o fluconazol,

• Fluoxetina y nefazodona (antidepresivos),

• Quinupristina/dalfopristina,

• Ácido valproico,

• Cimetidina,

• Cisaprida.

La presión arterial debe ser monitoreada si cualquiera de estas sustancias activas son coadministradas en combinación con nifedipino. Debe considerarse una reducción de la dosis de nifedipino.

Se aconseja precaución en pacientes de diálisis con hipertensión maligna e hipovolemia, ya que puede ocurrir una caída significativa de la presión arterial como un resultado de la vasodilatación.

En el tratamiento de pacientes diabéticos, debe señalarse que se han observado casos raros de hipoglucemia durante el tratamiento con nifedipino.

En casos aislados de fertilización in vitro, los antagonistas del calcio como nifedipino se han asociado con cambios bioquímicos reversibles en la sección de la cabeza de los espermatozoides, que pueden resultar en deterioro de la función espermática. En hombres que repetidamente no pueden engendrar un hijo por fertilización in vitro, y cuando no se encuentra otra explicación, los antagonistas del calcio como nifedipino pueden considerarse una causa posible.

Población pediátrica: Aún no se ha estudiado el uso y seguridad de ADALAT® OROS, tabletas de liberación prolongada en niños y adolescentes.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosificación debe individualizarse dependiendo en la tolerancia y respuesta del paciente.

Las tabletas de liberación prolongada de ADALAT® OROS (nifedipino) tienen que tragarse enteras y no deben morderse o dividirse.

En general, los pasos de valoración de la dosis deben proceder durante un periodo de 7-14 días de tal manera que el médico pueda evaluar la respuesta a cada nivel de dosis antes de proceder con dosis más altas. Dado que los niveles en plasma en estado estable se alcanzan en el segundo día de administración, si los síntomas lo justifican, la valoración de la dosis puede proceder más rápidamente siempre que el paciente sea estrechamente monitoreado.

Angina estable crónica: La terapia con ADALAT® OROS normalmente debe iniciarse con 30 mg una vez al día. La experiencia con dosis mayores a 90 mg al día en pacientes con angina es limitada, por ende, no se recomiendan dosis mayores de 90 mg al día.

Los pacientes con angina controlada que reciben las cápsulas de ADALAT solas o en combinación con beta bloqueadores pueden cambiar de manera segura a las tabletas de liberación prolongada de ADALAT® OROS a la dosis diaria equivalente más cercana. Puede ser necesaria la valoración de la dosis posterior, a dosis más altas o más bajas, y debe iniciarse según se justifique clínicamente.

Hipertensión: La terapia debe iniciarse normalmente con 20 o 30 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento usual es 30 a 60 mg una vez al día. No se recomiendan dosis mayores de 90 mg al día.

Los pacientes que cambian de Nifedipino 10 o 20 a la terapia de ADALAT® OROS deben recibir una dosificación inicial de ADALAT® OROS no mayor a 30 mg una vez al día, en base al régimen de administración prescrito previamente. Si se justifica clínicamente, la dosificación de ADALAT® OROS debe aumentarse a 60 mg una vez al día. La presión arterial y síntomas del paciente deben monitorearse estrechamente después del cambio de Nifedipino a ADALAT® OROS.

No se ha observado un “efecto rebote” tras la descontinuación de ADALAT® OROS. Sin embargo, si es necesaria la descontinuación de nifedipino, la práctica clínica adecuada sugiere que la dosificación debe disminuirse gradualmente bajo una supervisión médica estrecha.

SOBREDOSIS:

Síntomas: La sobredosis aguda puede caracterizarse por: alteraciones de la consciencia e incluso coma, hipotensión, falta de pulsos periféricos, taquiarritmia/bradiarritmia, hiperglucemia, acidosis metabólica, hipoxia, choque cardiogénico con edema pulmonar.

Tratamiento: Si se detecta de forma oportuna, el lavado gástrico con la administración de carbón debe considerarse como una medida terapéutica primaria, si es necesario combinado con la irrigación del intestino delgado, que es particularmente importante para las formulaciones de liberación prolongada.

La hemodiálisis no tiene uso práctico, ya que nifedipino no es dializable, aunque puede considerarse la plasmaféresis (unión a proteínas elevada, volumen de distribución relativamente pequeño).

Las bradiarritmias pueden tratarse de forma sintomática con beta-simpaticomiméticos, y en el caso de la bradicardia potencialmente mortal, puede considerarse el uso de un marcapasos cardíaco temporal.

La hipotensión como un resultado del shock cardiogénico y la vasodilatación arterial se trata con calcio (1 2 g de gluconato de calcio vía intravenosa), dopamina (hasta 25 µg por kg de peso corporal por minuto), dobutamina (hasta 15 µg por kg de peso corporal por minuto) y epinefrina y norepinefrina. La dosificación de estos medicamentos se determinó únicamente por el efecto alcanzado. Las concentraciones séricas de calcio deben mantenerse en valores que varían desde el rango superior normal a ligeramente elevadas. Debe realizarse la reposición adicional de líquidos y volumen con cautela y bajo monitoreo hemodinámico debido al riesgo de sobrecarga cardíaca.

DATOS PRECLÍNICOS:

Toxicidad aguda: Se estudió la toxicidad aguda en varias especies de animales. No se encontró sensibilidad específica.

Toxicidad crónica: Estudios en ratas y perros no mostraron un efecto tóxico específico de nifedipino.

Potencial mutagénico y tumorigénico: Los estudios de mutagenicidad in vivo e in vitro fueron consistentemente negativos, lo que significa que el efecto mutagénico en humanos puede excluirse de manera razonable.

Un estudio a largo plazo (2 años) en ratas no reveló indicaciones de efectos tumorigénicos de nifedipino.

Toxicidad reproductiva: Estudios experimentales realizados con tres especies de animales (rata, conejo, ratón) arrojaron indicaciones de efectos teratogénicos (anomalías en los dedos, malformaciones de las extremidades, paladar hendido, anomalías cardiovasculares).

Las anomalías de los dedos pueden deberse a deterioro de la perfusión del útero, pero también se produjeron en animales que habían recibido nifedipino sólo después de la organogénesis.

Como un resultado de la administración de nifedipino, se produjeron diversos efectos embriotóxicos, placentotóxicos y fetotóxicos, incluyendo fetos atrofiados en ratas, ratones y conejos, placentas pequeñas y vellosidades coriónicas subdesarrolladas en monos, muertes embrionarias y fetales en ratas, ratones y conejos, así como gestación prolongada y reducción de las tasas de supervivencia en las ratas recién nacidas (no se estudiaron otras especies de animales a este respecto). Todas las dosis que resultaron en efectos teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos en los estudios experimentales también tuvieron un efecto tóxico sobre las madres.

Detalles adicionales: La sustancia activa de la tableta de ADALAT® OROS está revestida por una cubierta de la tableta que no es absorbida. La sustancia activa que es absorbida por el cuerpo es liberada gradualmente a partir de esta cubierta. Una vez que este proceso es completado, la cubierta de la tableta vacía es excretada con las heces.

Influencia sobre los métodos de diagnóstico: Nifedipino puede causar niveles urinarios falsamente elevados de ácido vanililmandélico medidos por espectrofotometría. Sin embargo, la medición por HPLC se mantiene inalterada.

En estudios con radiocontraste que utilizan bario, Adalat Oros puede causar resultados falsos positivos (por ejemplo, defectos de llenado que pueden interpretarse como pólipos).

Vida útil:

ADALAT® OROS 20: 3 años

ADALAT® OROS 30: 4 años

ADALAT® OROS 60: 4 años

Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase después de “EXP”.

PRESENTACIONES:

ADALAT® OROS 20: Caja con 7, 8, 10, 14, 16, 20, 24, 28, 30, 50 y 60 tabletas de liberación prolongada.

ADALAT® OROS 30: Caja con 7, 8, 14, 16, 24, 28 y 32 tabletas de liberación prolongada.

ADALAT® OROS 60: Caja con 7, 8, 14, 16, 24, 28 y 32 tabletas de liberación prolongada.

No todas las presentaciones están disponibles.

Venta bajo receta médica.

Fabricado por:

Bayer Pharma AG. Alemania

Envasado y acondicionado por: Bayer S.A. Venezuela

Importado y Distribuido por:

En Perú:

BAYER S.A.

AV. Paseo de la República 3074, piso 10

San Isidro, Lima. R.U.C. No.: 20100096341

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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a más de 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.


PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO:

No almacenar a más de 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Las tabletas de liberación prolongada están protegidas de la humedad en el envase y no deben ser retirados del blíster hasta que sean utilizados.

Venta bajo receta médica.

Fabricado por: Bayer Pharma AG. Alemania

Envasado y acondicionado por: Bayer S.A. Venezuela

Importado y Distribuido por:

BAYER S.A.,

Av. Paseo de la República 3074, Piso 10, San Isidro, Lima.

SmPC Suiza_CCDS 17_Revisión Septiembre 2016


TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

ADALAT® OROS 20: 3 años.

ADALAT® OROS 30: 4 años.

ADALAT® OROS 60: 4 años.