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Bandera Perú
ACTILYSE Inyectable
Marca

ACTILYSE

Sustancias

ALTEPLASA

Forma Famacéutica y Formulación

Inyectable

Presentación

1 Vial de polvo, 50 Miligramos

Caja , 1 Vial de polvo , 1 Vial , 50/50 mg/ml

Frasco vial , 50 mg Polvo para solución inyectable

COMPOSICIÓN:

Cada VIAL de polvo contiene: 50 mg de alteplasa (correspondientes a 29.000.000 UI).

La alteplasa se produce mediante la técnica de ADN recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino. La actividad específica del material de referencia de uso interno de la alteplasa es de 580.000 UI/mg. Esto ha sido confirmado por comparación con el segundo estándar internacional de la OMS para el activador tisular del plasminógeno. La especificación para la actividad específica de la alteplasa es de 522.000 a 696.000 UI/mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, véase la sección Lista de excipientes.


LISTA DE EXCIPIENTES:

Polvo:

• L-Arginina

• Ácido fosfórico 85%

• Polisorbato 80

• Nitrógeno

Disolvente: Agua estéril para solución inyectable.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio:

• Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) (véase la sección Posología y forma de administración): para aquellos pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 horas subsiguientes a la aparición de los síntomas.

• Régimen posológico de 3 horas (véase la sección Posología y forma de administración): para aquellos pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes a la aparición de los síntomas, siempre que el diagnóstico esté claramente confirmado.

ACTILYSE® ha demostrado reducir la mortalidad a los 30 días en pacientes con infarto agudo de miocardio.

Tratamiento trombolítico en la embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica: El diagnóstico debe ser confirmado siempre que sea posible por medios objetivos, por ejemplo, angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía pulmonar. No hay evidencia de efectos positivos sobre la mortalidad y la morbilidad tardía relacionadas con la embolia pulmonar.

Tratamiento fibrinolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo: El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes al inicio de los síntomas de accidente cerebrovascular y luego de haberse descartado una hemorragia intracraneal mediante técnicas de diagnóstico por imágenes adecuadas (p. ej., tomografía computarizada craneal u otro método de diagnóstico por imágenes que tenga sensibilidad para detectar la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento depende del tiempo; por lo tanto, el tratamiento precoz incrementa la probabilidad de un resultado favorable.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agente antitrombótico, código ATC: B01AD02.

El principio activo del ACTILYSE® es la alteplasa, un activador recombinante del plasminógeno tisular humano, una glucoproteína que activa en forma directa el plasminógeno para su transformación en plasmina. Cuando se administra por vía intravenosa, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez que se une a la fibrina, se activa, e induce la conversión del plasminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del coágulo de fibrina.

Gracias a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa a una dosis de 100 mg produce una modesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulantes hasta aproximadamente el 60% a las 4 horas, que generalmente se revierte a más del 80% al cabo de 24 horas. El plasminógeno y la alfa-2-antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20% y el 35%, respectivamente, luego de 4 horas y aumentan nuevamente a más del 80% a las 24 horas. Solo en unos pocos pacientes se observa una disminución marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante.

En un estudio que incluyó a más de 40000 pacientes con infarto agudo de miocardio (GUSTO), la administración de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos, con infusión concomitante de heparina intravenosa, redujo la mortalidad a los 30 días (6,3%) en comparación con la administración de estreptoquinasa, 1.500 millones de UI durante 60 minutos, con heparina subcutánea o intravenosa (7,3%). Los pacientes tratados con ACTILYSE® evidenciaron tasas más altas de permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos de la trombólisis que los pacientes tratados con estreptoquinasa. No se observaron diferencias en las tasas de permeabilidad a más de 180 minutos.

La mortalidad a los 30 días se reduce en comparación con los pacientes que no reciben tratamiento trombolítico.

Se reduce la liberación de alfa-hidroxiburato-deshidrogenasa (HBDH). Se observa un menor deterioro de la función ventricular general y de la motilidad regional del tabique en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico.

Infarto de miocardio: Un estudio que comparó placebo con 100 mg de alteplasa administrada durante 3 horas (LATE) demostró una reducción en la mortalidad a los 30 días en comparación con placebo en pacientes tratados de 6 a 12 horas después del inicio de los síntomas. En casos en los que existen signos claros de infarto de miocardio es posible que el tratamiento sea beneficioso hasta 24 horas después del inicio de los síntomas.

Embolia pulmonar: En pacientes con embolia pulmonar masiva e inestabilidad hemodinámica, el tratamiento trombolítico con ACTILYSE® conduce a una rápida reducción del tamaño del trombo y a una disminución de la presión arterial pulmonar. No se dispone de datos sobre mortalidad.

Pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo: En dos estudios en Estados Unidos (NINDS A/B) una proporción significativamente mayor de pacientes tuvo un desenlace favorable con alteplasa en comparación con placebo (discapacidad mínima o sin discapacidad). Estos hallazgos se confirmaron en el estudio ECASS III (véase el párrafo que sigue). Por otra parte, dos estudios europeos y otro estudio en Estados Unidos no lograron recabar evidencia en circunstancias que no cumplían con la información actual del producto para la UE.

El estudio ECASS III fue un estudio doble ciego comparado con placebo realizado en Europa en pacientes con accidente cerebrovascular agudo en un intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas. La administración del tratamiento en este estudio cumplió con lo establecido en el resumen de las características del producto europeo para ACTILYSE® en su indicación de accidente cerebrovascular, excepto por el límite superior del intervalo de tiempo, es decir 4,5 horas. El criterio de valoración principal fue la discapacidad a los 90 días, dividido según desenlace favorable (puntaje de 0 a 1 en la escala de Rankin modificada [mRS]) o desfavorable (puntaje de 2 a 6 en la mRS). Se aleatorizaron en total 821 pacientes (418 a alteplasa y 403 a placebo). Un mayor porcentaje de pacientes logró un desenlace favorable con la alteplasa (52,4%) en comparación con placebo (45,2%; cociente de probabilidades [OR], 1,34; IC 95% 1,02-1,76; p = 0,038). La incidencia de hemorragia intracraneal (HIC)/hemorragia intracraneal sintomática (HICS) fue mayor con alteplasa que con placebo (cualquier HIC 27,0% vs. 17,6%, p = 0,0012; HICS según la definición del estudio ECASS III 2,4% vs. 0,2%, p = 0,008). La mortalidad fue baja y no difirió significativamente entre alteplasa (7,7%) y placebo (8,4%; p = 0,681). Los resultados de los subgrupos de este estudio confirman que un mayor tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el comienzo del tratamiento (OTT) está asociado con mayor riesgo de mortalidad y hemorragia intracraneal sintomática. Los resultados del estudio ECASS III muestran un beneficio clínico neto positivo para ACTILYSE® administrado en el intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas, mientras que los datos combinados demuestran que el beneficio clínico neto no es favorable para alteplasa en un intervalo de tiempo por encima de las 4,5 horas.

La seguridad y la eficacia de ACTILYSE® para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo hasta 4,5 horas de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el comienzo del tratamiento (OTT) tratamiento han sido evaluadas a través de un registro constantemente actualizado de eventos de accidente cerebrovascular isquémico agudo (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). En este estudio observacional se compararon los datos de resultados de seguridad de 21566 pacientes en el intervalo de tiempo de 0 a 3 horas fueron comparados con datos de 2376 pacientes tratados entre 3 y 4,5 horas después del inicio del accidente cerebrovascular isquémico agudo. La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática (de acuerdo con la definición del SITS-MOST) fue mayor en el intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas (2,2%) en comparación con el intervalo de tiempo de 3 horas (1,7%). Las tasas de mortalidad a los 3 meses fueron similares entre el intervalo de 3 a 4,5 horas (12,0%) y el de 0 a 3,0 horas (12,3%), con un OR no ajustado de 0,97 (IC del 95%: 0,84-1,13; p = 0,70) y un OR ajustado de 1,26 (IC del 95%: 1,07-1,49; p = 0,005). Los datos del estudio observacional SITS respaldan la evidencia de estudios clínicos sobre el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el comienzo del tratamiento (OTT) como un factor importante en el desenlace del tratamiento con alteplasa para el accidente cerebrovascular agudo.

Propiedades farmacocinéticas: La alteplasa se elimina rápidamente del torrente sanguíneo y se metaboliza principalmente por vía hepática (depuración plasmática 550-680 mL/min). La semivida plasmática relevante, t1/2 alfa, es 4-5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos del 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que permanece en un compartimiento profundo, se estableció una semivida beta de aproximadamente 40 minutos.

Datos preclínicos de seguridad: En estudios de toxicidad subcrónica en ratas y monos tití no se observaron reacciones adversas inesperadas. En las pruebas de mutagenia no se observaron indicios de potencial mutagénico.

En animales preñados, no se observaron efectos teratogénicos luego de la infusión intravenosa de dosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron lugar a efectos embriotóxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parámetros de fertilidad con dosis de hasta 10 mg/kg/día.

CONTRAINDICACIONES:

En general, para todas las indicaciones, ACTILYSE® no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo alteplasa, a la gentamicina (una traza residual del proceso de fabricación) ni a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

Contraindicaciones adicionales en caso de infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda y accidente cerebrovascular isquémico agudo: ACTILYSE® está contraindicado en casos en los que existe un alto riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses.

• Diátesis hemorrágica conocida.

• Pacientes en tratamiento con anticoagulantes por vía oral, p. ej., warfarina sódica (véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

• Hemorragia severa o peligrosa manifiesta o reciente.

• Antecedentes o sospecha de hemorragia intracraneal.

• Sospecha de hemorragia subaracnoidea o trastorno después de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma.

• Antecedentes de daño al sistema nervioso central (p. ej., neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o de la médula espinal).

• Masaje cardíaco externo traumático reciente (menos de 10 días), parto obstétrico, punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (p. ej., punción de la vena yugular o subclavia).

• Hipertensión arterial severa no controlada.

• Endocarditis bacteriana, pericarditis.

• Pancreatitis aguda.

• Enfermedad gastrointestinal ulcerosa documentada durante los últimos 3 meses, várices esofágicas, aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales.

• Neoplasia con mayor riesgo de sangrado.

• Enfermedad hepática severa, incluidas insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.

• Cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 3 meses.

Contraindicaciones adicionales en el infarto agudo de miocardio:

• Antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido.

• Antecedentes conocidos de accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses previos, excepto accidente cerebrovascular isquémico agudo reciente dentro de las últimas 4,5 horas.

Contraindicaciones adicionales en la embolia pulmonar aguda:

• Antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido.

• Antecedentes conocidos de accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses previos, excepto accidente cerebrovascular isquémico agudo reciente dentro de las últimas 4,5 horas.

Contraindicaciones adicionales en el accidente cerebrovascular isquémico agudo:

• Síntomas de ataque isquémico que comenzaron más de 4,5 horas antes del inicio de la infusión o desconocimiento del momento de inicio de los síntomas, que podría ser mayor a las 4,5 horas (véase la sección Propiedades farmacodinámicas).

• Déficit neurológico leve o rápida mejoría de los síntomas antes del inicio de la infusión.

• Accidente cerebrovascular severo según la evaluación clínica (p. ej., NIHSS > 25) y/o por estudios de diagnóstico por imágenes adecuados.

• Convulsiones al inicio del accidente cerebrovascular.

• Evidencia de hemorragia intracraneal en la TC.

• Síntomas que sugieran hemorragia subaracnoidea, incluso con TC normal.

• Administración de heparina dentro de las 48 horas previas y tiempo de tromboplastina por sobre el límite normal superior.

• Pacientes con antecedentes previos de accidente cerebrovascular y diabetes concomitante.

• Accidente cerebrovascular previo en los últimos 3 meses.

• Recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm3.

• Presión arterial sistólica > 185 o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, o necesidad de manejo agresivo (medicación i.v.) para reducir la presión arterial a estos límites.

• Glucemia < 50 o > 400 mg/dL.

Uso en niños y adolescentes: ACTILYSE® no está indicado para el tratamiento de accidente cerebrovascular agudo en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso en pacientes de edad avanzada: ACTILYSE® no está indicado para el tratamiento de accidente cerebrovascular agudo en adultos mayores de 80 años.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Existe una limitada cantidad de datos relativos al uso de ACTILYSE® durante el embarazo. En los estudios preclínicos realizados con alteplasa en dosis mayores que las utilizadas en seres humanos se observó inmadurez fetal y/o embriotoxicidad, secundaria a la actividad farmacológica conocida del medicamento. La alteplasa no se considera teratogénica (véase la sección Datos preclínicos de seguridad).

En los casos de una enfermedad aguda potencialmente mortal, se debe evaluar el beneficio frente al riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si la alteplasa se excreta en la leche materna.

Fertilidad: No se cuenta con datos clínicos acerca de los efectos de ACTILYSE® sobre la fertilidad. En los estudios preclínicos con alteplasa no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (véase la sección Datos preclínicos de seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIAS:

No corresponde.

REACCIONES ADVERSAS:

La reacción adversa más frecuente asociada con ACTILYSE® es el sangrado en distintas formas, que provoca una disminución en los valores de hematocrito y/o hemoglobina.

Las reacciones adversas se detallan a continuación en función de su frecuencia y su clasificación por órganos y sistemas. Las frecuencias se definen según las siguientes categorías: muy frecuentes: (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

A excepción de la hemorragia intracerebral o intracraneal como reacción adversa en la indicación de accidente cerebrovascular y las arritmias por reperfusión en la indicación de infarto de miocardio, no hay razón médica para suponer que el perfil cualitativo y cuantitativo de reacciones adversas de ACTILYSE® en las indicaciones de embolia pulmonar y accidente cerebrovascular isquémico agudo es distinto del perfil para la indicación de infarto de miocardio.

Tabla 1. Reacciones adversas en las indicaciones de infarto de miocardio, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular isquémico

Clasificación por órganos y sistemas

Reacción adversa

Hemorragia

Muy frecuentes

La hemorragia intracraneal representa la reacción adversa más importante en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo (hasta 15% de los pacientes sin aumento de la mortalidad general y sin aumento relevante en la combinación de mortalidad general y discapacidad severa, es decir mRS de 5 y 6).

Hemorragia de vasos sanguíneos dañados (como hematoma).

Frecuentes

Hemorragia intracerebral (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, transformación hemorrágica del accidente cerebrovascular, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la embolia pulmonar aguda.

Hemorragia faríngea.

Hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal, hemorragia gingival).

Equimosis.

Hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia de las vías urinarias).

Hemorragia en el lugar de la inyección (hemorragia en el lugar de la punción, hematoma en el sitio de inserción del catéter, hemorragia en el sitio de inserción del catéter).

Poco frecuentes

Hemorragia pulmonar (como hemoptisis, hemotórax, hemorragia del aparato respiratorio).

Epistaxis.

Hemorragia en el oído.

Raras

Hemorragia ocular.

Hemorragia pericárdica.

Hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal).

Frecuencia desconocida ***

Hemorragia en los órganos parenquimatosos (como hemorragia hepática).

Trastornos del sistema inmunológico *

Raros

Hipersensibilidad/reacciones anafilactoides (p. ej., reacciones alérgicas, incluidos erupción, urticaria, broncoespasmo, angioedema, hipotensión, shock o cualquier otro síntoma asociado con reacciones alérgicas).

Muy raros

Anafilaxia grave.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raros

Eventos relacionados con el sistema nervioso (p. ej., crisis epilépticas, convulsiones, afasia, trastornos del habla, delirio, síndrome cerebral agudo, agitación, confusión, depresión, psicosis) a menudo asociados a eventos cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos concurrentes.

Trastornos cardíacos **

Muy frecuentes

Isquemia/angina de pecho recurrentes, hipotensión e insuficiencia cardíaca/edema pulmonar.

Frecuentes

Shock cardiogénico, paro cardíaco y reinfarto.

Poco frecuentes

Arritmias por reperfusión (como arritmias, extrasístoles, bloqueo auriculoventricular (AV) grado I hasta bloqueo AV completo, fibrilación/aleteo auricular, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, taquicardia/fibrilación ventricular, disociación electromecánica (DEM).

Regurgitación mitral, embolia pulmonar, otras embolias sistémicas/embolia cerebral, defecto del tabique ventricular.

Trastornos vasculares

Raros

Embolia que puede causar las consecuencias correspondientes en los órganos afectados.

Trastornos gastrointestinales

Raros

Náuseas.

Frecuencia desconocida ***

Vómitos.

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes

Disminución de la presión arterial.

Frecuencia desconocida ***

Aumento de la temperatura corporal.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuencia desconocida ***

Embolia grasa (embolia por cristales de colesterol), que pueden causar las consecuencias correspondientes en los órganos afectados.

Procedimientos médicos y quirúrgicos

Frecuencia desconocida ***

Necesidad de transfusión de sangre.

* Trastornos del sistema inmunológico: Se ha observado la formación transitoria de anticuerpos contra ACTILYSE® en casos raros y con títulos bajos. No ha podido establecerse la relevancia clínica de este hallazgo.

** Trastornos cardíacos: Al igual que con otros agentes trombolíticos, los eventos descriptos en la sección correspondiente se han informado como secuelas de infarto de miocardio y/o la administración de trombolíticos. Estos eventos cardíacos pueden ser potencialmente mortales y causar la muerte.

*** Cálculo de la frecuencia: Esta reacción adversa se ha observado durante la farmacovigilancia. Con un 95% de certeza, la categoría de frecuencia no es mayor que “raro”, pero podría ser menor. No es posible estimar la frecuencia con precisión porque la reacción adversa al medicamento no ocurrió en la base de datos de estudios clínicos de 8299 pacientes.

En pacientes que han padecido accidente cerebrovascular (incluida hemorragia intracraneal) y otros episodios hemorrágicos serios se han notificado casos de muerte y discapacidad permanente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante informar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización dado que permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les solicita a los profesionales de la salud que informen toda sospecha de reacción adversa por medio del Sistema Nacional de Farmacovigilancia de medicamentos.

“Por favor comunicarse con su médico o farmacéutico en caso se presente cualquier reacción adversa que no esté descrita en este inserto”.

INCOMPATIBILIDADES:

La solución reconstituida puede diluirse adicionalmente con solución para inyectables estéril de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg de alteplasa por mililitro.

No se recomienda la dilución de la solución reconstituida con agua para inyectables estéril ni el uso de soluciones de carbohidratos para infusión en general (p. ej., dextrosa) debido al aumento de la turbidez en la solución reconstituida.

ACTILYSE® no debe mezclarse con otros medicamentos, ni en el mismo vial para infusión ni en el mismo catéter (ni siquiera con heparina).


INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

No se han realizado estudios formales de interacciones entre ACTILYSE® y los medicamentos administrados comúnmente a pacientes con infarto agudo de miocardio.

El riesgo de hemorragia aumenta con la administración de derivados de la cumarina, anticoagulantes orales, inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular u otras sustancias activas que interfieren con la coagulación (antes, durante o dentro de las primeras 24 horas después del tratamiento con ACTILYSE®) (véase la sección Contraindicaciones).

El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de una reacción anafilactoide, dado que en los casos en los que se han descripto estas reacciones una proporción relativamente grande de los pacientes estaba recibiendo inhibidores de la ECA en forma concomitante.

El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES:

El tratamiento trombolítico/fibrinolítico requiere un monitoreo adecuado. ACTILYSE® debe ser utilizado solo bajo la responsabilidad y seguimiento de médicos entrenados y con experiencia en la administración de tratamiento trombolítico y con los medios para monitorear esta administración. Se recomienda que cuando se administre ACTILYSE® siempre haya disponible equipo de reanimación estándar y farmacoterapia.

Hipersensibilidad: Tras el tratamiento no se ha observado formación sostenida de anticuerpos contra la molécula del activador recombinante del plasminógeno tisular humano. No hay experiencia sistemática con la re-administración de ACTILYSE®. Las reacciones anafilactoides asociadas a la administración de ACTILYSE® son raras y pueden deberse a la hipersensibilidad al principio activo alteplasa, a la gentamicina (una traza residual del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes. El tapón del vial de vidrio con ACTILYSE® en polvo contiene caucho natural (un derivado del látex), el cual puede provocar reacciones alérgicas.

En el caso de producirse una reacción anafilactoide, debe suspenderse la infusión e iniciarse el tratamiento adecuado.

Hemorragias: En caso de producirse una hemorragia potencialmente peligrosa, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse el tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, en general no es necesaria la reposición de los factores de coagulación puesto que ACTILYSE® tiene una semivida breve y generalmente una escasa influencia sobre los factores de coagulación sistémicos. En la mayoría de los pacientes que experimentan sangrado, es suficiente con interrumpir el tratamiento trombolítico y anticoagulante, equilibrar el volumen y comprimir en forma manual los vasos sanguíneos afectados. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas del inicio del sangrado. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusión en los pocos pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras. Después de cada administración debe realizarse una reevaluación clínica y de laboratorio, para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas. Es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/L con la infusión de crioprecipitado. Como última alternativa se dispone de agentes antifibrinolíticos.

El riesgo de hemorragia intracraneal es mayor en pacientes de edad avanzada, por lo tanto, en estos casos debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

Al igual que con todos los trombolíticos, el beneficio terapéutico esperado debe ser sopesado con especial cuidado frente a los posibles riesgos, especialmente en los pacientes con:

• Traumatismos menores recientes, como biopsias, punción de grandes vasos, inyecciones intramusculares, masaje cardíaco para reanimación.

• Trastornos con un mayor riesgo de hemorragia no mencionadas en la sección Contraindicaciones.

Debe evitarse el uso de catéteres rígidos.

Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante oral: Se puede considerar el uso de ACTILYSE® cuando la dosis o el tiempo desde la última administración del tratamiento anticoagulante hace improbable la eficacia residual confirmada por pruebas de actividad anticoagulante apropiadas para los correspondientes medicamentos que no muestran actividad clínicamente relevante sobre el sistema de coagulación (p. ej., INN ≤ 1,3 para los antagonistas de la vitamina K u otras pruebas pertinentes para otros anticoagulantes orales que estén dentro del correspondiente límite normal superior).

Población pediátrica: Al momento, solo existe experiencia limitada con el uso de ACTILYSE® en los niños y adolescentes.

Advertencias y precauciones especiales adicionales en el infarto agudo de miocardio y la embolia pulmonar aguda: No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de alteplasa debido a que ha sido asociada con un incremento adicional de hemorragias intracraneales. Por lo tanto, debe procederse con especial cuidado para asegurar que la dosis de alteplasa que se infunde corresponda a la descripta en la sección Posología y forma de administración.

El beneficio terapéutico esperado debe ponderarse cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con presión arterial sistólica > 160 mm Hg.

Antagonistas de la GPIIb/IIIa:

El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa incrementa el riesgo de sangrado.

Advertencias y precauciones especiales adicionales en el accidente cerebrovascular agudo:

Precauciones especiales de uso: El tratamiento solo debe ser realizado bajo la responsabilidad y supervisión de un médico entrenado y con experiencia en cuidados neurovasculares. Para verificar la indicación a tratar, las medidas de diagnóstico remoto se pueden considerar adecuadas (véase la sección Indicaciones terapéuticas).

Advertencias especiales/afecciones con una relación beneficio-riesgo reducida: En comparación con otras indicaciones, los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo tratados con ACTILYSE® tienen un mayor riesgo de hemorragia intracraneal ya que el sangrado se produce principalmente en la región infartada. Esto se aplica especialmente en los siguientes casos:

• Todas las situaciones citadas en la sección Contraindicaciones y, en general, todas las situaciones que involucran un alto riesgo de hemorragia.

• Pequeños aneurismas asintomáticos de los vasos cerebrales.

• La demora desde la presentación de los síntomas de accidente cerebrovascular hasta el inicio del tratamiento reduce el beneficio clínico neto y puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte en comparación con los pacientes tratados antes. Por lo tanto, no debe demorarse la administración de ACTILYSE®.

• Los pacientes pre-tratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, particularmente si se demora el tratamiento con ACTILYSE®.

Se aconseja controlar la presión arterial durante la administración y durante las 24 horas posteriores. También se recomienda tratamiento antihipertensivo intravenoso si la presión arterial sistólica es superior a 180 mm Hg o la presión arterial diastólica es superior a 105 mm Hg.

El beneficio terapéutico se reduce en los pacientes con accidente cerebrovascular previo o con diabetes no controlada. La relación beneficio-riesgo en estos pacientes se considera menos favorable pero todavía positiva.

En los pacientes con un accidente cerebrovascular muy leve, los riesgos superan el beneficio esperado (véase la sección Contraindicaciones).

Los pacientes con un accidente cerebrovascular muy severo presentan un mayor riesgo de hemorragia intracerebral y muerte, y no deben ser tratados (véase la sección Contraindicaciones).

Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de un resultado desfavorable, incluidas hemorragia severa y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

En los pacientes con accidente cerebrovascular, la probabilidad de un resultado favorable disminuye con el aumento de la edad, el aumento de la severidad del accidente cerebrovascular y el aumento de los niveles de glucemia al momento del ingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad severa y muerte o sangrado intracraneal importante aumenta, independientemente del tratamiento. Los pacientes mayores de 80 años, los pacientes con accidente cerebrovascular severo (evaluado clínicamente y/o mediante técnicas de imagen apropiadas) y los pacientes con glucemia basal < 50 mg/dL o > 400 mg/dL no deben ser tratados con ACTILYSE® (véase la sección Contraindicaciones).

Los datos disponibles del estudio ECASS III y el análisis combinado indican que el beneficio clínico neto se reduce con la edad en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes dado que el beneficio del tratamiento con ACTILYSE® parece disminuir y el riesgo de mortalidad parece aumentar con la edad.

Otras advertencias especiales: La reperfusión del área afectada por la isquemia puede inducir edema cerebral en la zona infartada. Debido al mayor riesgo de hemorragia, no debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria dentro de las primeras 24 horas posteriores a la trombólisis con alteplasa.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

ACTILYSE® debe ser administrado a la mayor brevedad posible tras el inicio de los síntomas. Se aplican las siguientes pautas posológicas.

Infarto agudo de miocardio:

Posología:

a) Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) para los pacientes con infarto de miocardio, en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 horas subsiguientes al inicio de los síntomas:

Concentración de alteplasa

1 mg/mL

2 mg/mL

mL

mL

15 mg como bolo intravenoso

15

7,5

50 mg como infusión durante 30 minutos

50

25

seguidos de una infusión de 35 mg durante 60 minutos hasta una dosis máxima de 100 mg

35

17,5

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis debe ajustarse al peso de la siguiente forma:

Concentración de alteplasa

1 mg/mL

2 mg/mL

mL

mL

15 mg como bolo intravenoso

15

7,5

mL/kg p.c.

mL/kg p.c.

y 0,75 mg/kg de peso corporal (p.c.) durante 30 minutos (máximo 50 mg)

0,75

0,375

seguidos de una infusión de 0,5 mg/kg peso corporal (p.c.) durante 60 minutos (máximo 35 mg)

0,5

0,25

b) Régimen posológico de 3 horas para los pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes al inicio de los síntomas:

Concentración de alteplasa

1 mg/mL

2 mg/mL

mL

mL

10 mg como bolo intravenoso

10

5

50 mg como infusión durante la primera hora

50

25

mL/30 min

mL/30 min

Seguidos por infusiones de 10 mg durante 30 minutos, hasta una dosis máxima de 100 mg durante 3 horas

10

5

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debe ser superior a 1,5 mg/kg.

La dosis máxima de alteplasa es de 100 mg.

Tratamiento coadyuvante: Se recomienda tratamiento antitrombótico coadyuvante de acuerdo a las guías internacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Forma de administración: La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa.

Para instrucciones previas a la reconstitución/administración, véase la sección Precauciones especiales de eliminación y manipulación.

Embolia pulmonar:

Posología: Debe administrarse una dosis total de 100 mg de alteplasa en 2 horas. La mayor experiencia disponible corresponde al siguiente régimen posológico:

Concentración de alteplasa

1 mg/mL

2 mg/mL

mL

mL

10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos

10

5

Seguido de 90 mg como infusión intravenosa durante 2 horas

90

45

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debe ser superior a 1,5 mg/kg.

Tratamiento coadyuvante: Después del tratamiento con ACTILYSE® debe iniciarse (o reanudarse) la administración de heparina si los valores TPTa son inferiores al doble del límite superior normal. La infusión debe ajustarse de manera de mantener los valores de TPTa entre 50-70 segundos (1,5 a 2,5 veces el valor de referencia).

Forma de administración: La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa.

Para instrucciones previas a la reconstitución/administración, véase la sección Precauciones especiales de eliminación y manipulación.

Accidente cerebrovascular isquémico agudo: El tratamiento solo debe ser realizado bajo la responsabilidad y supervisión de un médico entrenado y con experiencia en cuidados neurovasculares (véanse las secciones Contraindicaciones y advertencias y Precauciones especiales).

Posología: La dosis recomendada es de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso corporal (máximo de 90 mg), administrada por infusión intravenosa durante 60 minutos. El 10% del total de la dosis debe administrarse en forma de bolo intravenoso inicial.

El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes al inicio de los síntomas. Más allá de las 4,5 horas de la presentación de los síntomas de accidente cerebrovascular existe una relación beneficio/riesgo negativa asociada al tratamiento con ACTILYSE® y, por lo tanto, no se debe administrar (véase la sección Propiedades farmacodinámicas).

Tratamiento coadyuvante: La seguridad y la eficacia de este régimen con la administración concomitante de heparina y ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas después de la presentación de los síntomas no han sido suficientemente evaluadas. Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico o de heparina intravenosa en las primeras 24 horas luego del tratamiento con ACTILYSE®. Si se requiere heparina para otras indicaciones (p. ej., para la prevención de la trombosis venosa profunda), la dosis no debe superar las 10000 UI por día, administrada por vía subcutánea.

Forma de administración: La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa.

Para instrucciones previas a la reconstitución/administración, véase la sección Precauciones especiales de eliminación y manipulación.

Población pediátrica: Todavía no se ha establecido la seguridad y la eficacia de ACTILYSE® en niños y adolescentes. ACTILYSE® está contraindicado en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo en niños y adolescentes (véase la sección Contraindicaciones).

SOBREDOSIS:

A pesar de la relativa especificidad por la fibrina, puede producirse una reducción clínicamente significativa de los niveles de fibrinógeno y otros componentes involucrados en la coagulación sanguínea luego de una sobredosis. En la mayoría de los casos, es suficiente con aguardar la regeneración fisiológica de estos factores luego de finalizado el tratamiento con ACTILYSE®. Si, a pesar de ello, se produjera un sangrado severo, se recomienda la infusión de plasma fresco congelado y, en el caso de ser necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Almacenar a una temperatura inferior a 25 °C.

La solución preparada puede conservarse en el frigorífico hasta las 24 horas.

A temperaturas no superiores a 25 °C, hasta 8 horas.

Cualquier solución no usada debe descartarse.

“Consulte a su médico o farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto”.

Precauciones especiales de eliminación y manipulación

Para la reconstitución a una concentración final de 1 mg de alteplasa por mL, debe transferirse el volumen total del disolvente al vial con el polvo ACTILYSE®. A este fin se incluye una cánula para utilizar con la presentación de 50 mg.

Para la reconstitución a una concentración final de 2 mg de alteplasa por mL, debe utilizarse la mitad del disolvente (conforme a la tabla que se presenta a continuación). En estos casos, siempre debe utilizarse una jeringa para transferir la cantidad requerida de disolvente al vial con el polvo ACTILYSE®.

En condiciones de asepsia, disolver el contenido de un vial de ACTILYSE® (50 mg) con agua para inyectables conforme a la siguiente tabla, para obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa/mL o 2 mg de alteplasa/mL:

Sustancia desecada de ACTILYSE®

50 mg

(a) Volumen de agua esterilizada para inyectables para agregar a la sustancia desecada

50 mL

Concentración final

1 mg de alteplasa/mL

(b) Volumen de agua esterilizada para inyectables para agregar a la sustancia desecada

25 mL

Concentración final

2 mg de alteplasa/mL

La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa. La solución reconstituida de 1 mg/mL puede diluirse adicionalmente con solución para inyectables estéril de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/mL. No se recomienda diluir adicionalmente la solución reconstituida de 1 mg/mL con agua para inyectables estéril ni el uso de soluciones de carbohidratos para infusión en general, p. ej., dextrosa. ACTILYSE® no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo vial (tampoco con heparina).

Para consultar sobre las incompatibilidades, véase la sección Incompatibilidades.

La solución reconstituida es para un único uso. La solución no utilizada o materiales de desecho deben descartarse de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para reconstituir ACTILYSE®:

1

Reconstituir inmediatamente antes de la administración.

2

Haciendo fuerza hacia arriba con el pulgar, quitar la tapa protectora de los dos frascos, el que contiene el agua esterilizada y el que contiene la sustancia desecada de ACTILYSE®.

3

Limpiar la tapa de goma de cada frasco con un paño mojado en alcohol.

4

Quitar la cánula de transferencia* de su envase. No desinfectar ni esterilizar la cánula; ya está esterilizada. Quitarle una sola de las fundas protectoras.

5

Apoyar el frasco del agua esterilizada en posición vertical, sobre una superficie firme. Desde un punto situado justo arriba, clavar la cánula de transferencia verticalmente en el tapón de goma, presionando suavemente, pero con firmeza, y sin girar ni rotar.

6

Mantener firmes el frasco de agua esterilizada y la cánula de transferencia, sujetándolos con una mano por las dos aletas laterales.

Quitar la otra tapa de la cánula de transferencia.

7

Sostener el frasco de agua esterilizada y la cánula, sujetándolos firmemente con una mano por las dos aletas laterales.

Sostener el frasco de ACTILYSE® (sustancia desecada) encima de la cánula, apuntando la punta de esta justo al centro del tapón.

Ubicar el frasco de la sustancia desecada boca abajo justo arriba de la cánula y hundir verticalmente el tapón en la cánula, presionando suavemente, pero con firmeza, y sin girarlo ni rotarlo.

8

Dar vuelta los dos frascos para que caiga toda el agua en el frasco de la sustancia desecada.

9

Extraer el frasco de agua vacío junto con la cánula.

Ambos se pueden desechar.

10

Tomar el frasco con el ACTILYSE® reconstituido y removerlo un poco para disolver el polvo que haya quedado seco, pero sin sacudir ni agitar para que no se forme espuma.

Si hay burbujas, dejar la solución reposar unos minutos, hasta que estas desaparezcan.

11

La solución contiene 1 mg/mL de ACTILYSE®. Debe tener un tono entre transparente o incoloro y amarillento, y no debe tener ninguna partícula en suspensión.

12

Extraer la cantidad necesaria con una aguja y una jeringa.

No clavar la aguja donde se había insertado la cánula para evitar derrames.

13

Usar de inmediato.

Eliminar la solución no utilizada.

(* si se incluye una cánula de transferencia con el producto. También puede reconstituirse el producto con una jeringa y una aguja).

Manténgase fuera del alcance de los niños

Venta con receta médica.

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C.

RUC: 20523163320

Tel: (01) 412-5000

Dir. Técnico Q.F. Jesús Peña

V12 – Alemania


TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

Viales sin abrir 3 años

Solución reconstituida: Se ha demostrado que la solución reconstituida es estable 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C y 8 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente luego de ser reconstituido. De no usarse de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso antes de ser administrado son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2-8 °C.

“No consumir el producto una vez alcanzada la fecha de vencimiento indicada en los rotulados”.