FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución:
El frasco ámpula contiene:
Denosumab 120 mg
Vehículo cs 1.7 ml
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano lgG2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Denosumab está indicado en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto, (fracturas patológicas, radioterapia de hueso, compresión medular o cirugía ósea) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea. (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Denosumab está indicado en el tratamiento de adultos o adolescentes con esqueleto maduro, para el tratamiento del tumor óseo de células gigantes que es irresecable, o cuando la resección quirúrgica pueda resultar en morbilidad severa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Después de la administración subcutánea la biodisponibilidad fue del 62%.

Metabolismo:

Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como inmunoglobulina nativa y es poco probable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se espera que su metabolismo y eliminación sigan las vías de eliminación de la inmunoglobulina, dando lugar a la degradación a pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación:

En sujetos con cáncer avanzado, quienes recibieron múltiples dosis de 120 mg cada 4 semanas, se observó una acumulación de aproximadamente 2 veces en las concentraciones séricas de denosumab y la estabilidad se alcanzó a los 6 meses, lo que concuerda con una farmacocinética independiente del tiempo. En sujetos con mieloma múltiple que recibieron 120 mg cada 4 semanas, la mediana de los niveles valle varió en menos del 8% entre los meses 6 y 12. En sujetos con tumor óseo de células gigantes que recibieron 120 mg cada 4 semanas con una dosis de carga los días 8 y 15, los niveles estables se alcanzaron en el primer mes de tratamiento. Entre las semanas 9 y 49, la mediana de los niveles valle varió menos del 9%. En los sujetos que suspendieron 120 mg cada 4 semanas, la semivida media fue de 28 días (intervalo de 14 a 55 días).

Un análisis farmacocinético poblacional no indicó cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de denosumab en estado estacionario con respecto a la edad (18 a 87 años), raza/etnia (negros, hispanos asiáticos y caucásicos explorados), sexo o tipos de tumores sólidos o pacientes con mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció a una disminución de la exposición sistémica, y viceversa. Las alteraciones no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en marcadores de recambio óseo fueron coherentes en un amplio rango de peso corporal.

Linealidad/no linealidad:

Denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis en un amplio intervalo de dosis, pero con aumentos de la exposición aproximadamente proporcionales a la dosis a partir de 60 mg (o 1 mg/kg). La no linealidad se debe probablemente a una vía de eliminación mediada por diana saturable de importancia a bajas concentraciones.

Insuficiencia renal:

En estudios de denosumab (60 mg, n=55 y 120 mg, n=32) en pacientes sin cáncer avanzado, pero con diversos grados de función renal, incluidos pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab, por tanto, no es necesario ajustar la dosis en función de la insuficiencia renal. No hay necesidad de monitorización renal con la dosificación de denosumab.

Insuficiencia hepática:

No hay estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por mecanismos metabólicos hepáticos. No se espera que la farmacocinética de denosumab se vea afectada por la insuficiencia hepática.

Edad avanzada:

No se observaron diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes geriátricos y los más jóvenes. Los estudios clínicos controlados de denosumab en pacientes mayores de 65 años con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea revelaron una eficacia y seguridad similares en pacientes mayores y jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica:

En adolescentes esqueléticamente maduros (12 a 17 años) con tumor óseo de células gigantes que recibieron 120 mg cada.4 semanas con una dosis de carga los días 8 y 15, la farmacocinética de denosumab fue similar a la observada en sujetos adultos con tumor óseo de células gigantes (TCGG).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas. Otros fármacos que afectan la estructura y mineralización óseas.

Código ATC: M05BX04

Mecanismo de acción:

El complejo ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) existe como proteína transmembrana o soluble. El RANKL es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo celular responsable de la resorción ósea. El aumento de la actividad de los osteoclastos, estimulado por RANKL, es un mediador clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y el mieloma múltiple. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (lgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo que se produzca la interacción RANKL/RANK, dando lugar a una reducción del número y la función de los osteoclastos, disminuyendo así la resorción y la destrucción óseas inducida por el cáncer.

Los tumores óseos de células gigantes se caracterizan por células estromales neoplásicas que expresan el ligando RANK y células gigantes similares a los osteoclastos que expresan RANK. En pacientes con tumores óseos de células gigantes, denosumab se une al ligando RANK, reduciendo significativamente o eliminando las células gigantes similares a los osteoclastos. En consecuencia, se reduce la osteólisis y el estroma tumoral proliferativo se sustituye por hueso nuevo no proliferativo, diferenciado y densamente tejido.

Efectos farmacodinámicos:

En estudios clínicos de fase II de pacientes con neoplasias malignas avanzadas (p. ej. cáncer de mama) con afectación ósea, la dosis subcutánea (SC) de denosumab administrada cada 4 semanas (Q4W) o cada 12 semanas produjo una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea (uNTx/Cr, Ctx sérico [telopéptido C reticulado del colágeno de tipo I]), con reducciones medias de aproximadamente el 80% para uNTx/Cr en el plazo de 1 semana, independientemente del tratamiento previo con bifosfonatos o del nivel basal de uNTx/Cr. En estudios clínicos de fase III de pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, la mediana de las reducciones de uNTx/Cr de aproximadamente el 80% se mantuvo durante 49 semanas de tratamiento con denosumab (120 mg cada Q4W).

Inmunogenicidad:

Durante el tratamiento con denosumab pueden desarrollarse anticuerpos anti-denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis ósea de tumores sólidos:
Se compararon la eficacia y la seguridad de 120 mg de denosumab SC cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico (dosis ajustada para función renal reducida) IV (intravenoso) cada 4 semanas en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados activamente, en pacientes naïve a bifosfonatos IV con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea: adultos con cáncer de mama (Estudio 1), otros tumores sólidos o mieloma múltiple (Estudio 2), y cáncer de próstata resistente a la castración (Estudio 3). En el marco de estos estudios clínicos activos y controlados, se evaluó la seguridad en 5,931 pacientes. Los pacientes con historia previa de ONM u osteomielitis de la mandíbula, una afección dental o mandibular activa que requiriera cirugía oral, cirugía dental/oral no cicatrizada, o cualquier procedimiento dental invasivo planificado, no fueron elegibles para su inclusión en estos estudios. Los criterios de valoración primario y secundario evaluaron la aparición de denosumab frente al ácido zoledrónico, se ofreció a los pacientes denosumab abierto en una fase de tratamiento de extensión preespecificada de 2 años. Un evento relacionado con el esqueleto (ERE) se definió como cualquiera de los siguientes: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluido el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión de la médula espinal.

Denosumab redujo el riesgo de desarrollar una ERE y de desarrollar múltiples EREs (primera y posteriores) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos (ver tabla 1).

En el estudio I participaron 2046 pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas. La aleatorización se estratificó en función de los antecedentes de EREs previas (sí o no), la recepción de quimioterapia en las 6 semanas previas a la aleatorización (sí o no), el uso previo de bifosfonatos orales (sí o no) y la región (Japón u otros países). El 40% de los pacientes tenían una ERE previa, el 40% habían recibido quimioterapia en las 6 semanas anteriores a la aleatorización, el 5% habían recibido bifosfonatos orales y el 7% procedían de Japón. La mediana de edad fue de 57 años, el 80% de los pacientes eran de raza blanca y el 99% eran mujeres. La mediana del número de dosis administradas fue de 18 para denosumab y 17 para ácido zoledrónico.

En el estudio II participaron 1776 adultos con tumores sólidos distintos del cáncer de mama y de próstata resistente a la castración con metástasis óseas y mieloma múltiple. La aleatorización se estratificó en función de la ERE previa (sí o no), el tratamiento anticanceroso sistémico en el momento de la aleatorización (sí o no) y el tipo de tumor (cáncer de pulmón no microcítico, mieloma u otro). El 87% recibía tratamiento anticanceroso sistémico en el momento de la aleatorización, el 52% tenía una ERE previa, el 64% de los pacientes eran hombres, el 87% eran de raza blanca y la mediana de edad era de 60 años. El (40% de los pacientes padecía cáncer de pulmón no microcítico, el 10% mieloma múltiple, el 9% carcinoma de células renales y el 6% cáncer de pulmón microcítico. Los demás tipos de tumores representaban cada uno menos del 5% de la población inscrita. La mediana del número de dosis administradas fue de 7 tanto para denosumab como para ácido zoledrónico.

Denosumab retrasó el tiempo hasta la primera ERE tras la aleatorización en comparación con el ácido zoledrónico en pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con metástasis óseas (Tabla 1). En los pacientes con metástasis óseas debidas a otros tumores sólidos o lesiones líticas debidas a mieloma múltiple, denosumab no fue inferior al ácido zoledrónico en el retraso del tiempo hasta la primera ERE tras la aleatorización.

Tabla 1. Resultados de eficacia en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran el hueso

NR = No alcanzado; NA = No disponible; HCM = Hipercalcemia maligna; SMR = Tasa de morbilidad esquelética; HR = Razón de riesgo; RRR = Reducción del riesgo relativo.

† Se presentan valores de p ajustados para los Estudios 1, 2 y 3 (primer EFS y primer EFS y EFS posteriores); * Se contabilizan todos los eventos esqueléticos a lo largo del tiempo, sólo se cuentan los eventos que ocurren ≥ 21 días después del evento anterior.

** Incluye cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de células renales, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal/genitourinario y otros, excluidos el cáncer de mama y de próstata.

Figura 1. Gráficos de Kaplan Meier del tiempo transcurrido hasta el primer ERE del estudio

Dmab = Denosumab 120 mg O4W

AZ = Ácido Zoledrónico 4 mg Q4W

N = Número de sujetos aleatorizados

* = Estadísticamente significativo para la superioridad

** = Estadísticamente significativo para la no inferioridad

La seguridad de denosumab se evaluó en tres ensayos aleatorizados, doble ciego y doble ciego en los que un total de 2841 pacientes con metástasis óseas por cáncer de próstata, cáncer de mama u otros tumores sólidos, o lesiones óseas líticas por mieloma múltiple recibieron al menos una dosis de denosumab. En los tres estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 120 mg de denosumab cada 4 semanas en inyección subcutánea o 4 mg (dosis ajustada a la función renal reducida) de ácido zoledrónico cada 4 semanas mediante infusión intravenosa (IV). Los criterios de entrada incluían un nivel de calcio sérico (corregido) de 8 a 11.5 mg/dL (2 a 2.9 mmol/l) y un aclaramiento de creatinina igual o superior a 30 ml/min. Se excluyó a los pacientes que habían recibido bifosfonatos IV, así como a los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, una afección dental o mandibular activa que requiriera cirugía oral, cirugía dental/oral no cicatrizada o cualquier procedimiento dental invasivo planificado. Durante el estudio, se controlaron cada 4 semanas las concentraciones séricas de calcio y fósforo. Se recomendaron suplementos de calcio y vitamina D, pero no fueron obligatorios.

La mediana de la duración de la exposición a denosumab fue de 12 meses (intervalo: 0.1-41) y la mediana de la duración en estudio fue de 13 meses (intervalo: 0.1-41). De los pacientes que recibieron denosumab, el 46% eran mujeres. El 85% eran blancos, el 5% hispanos/latinos, el 6% asiáticos y el 3% negros. La mediana de edad era de 63 años (rango: 18-93). El 75% de los pacientes que recibieron denosumab recibieron quimioterapia concomitante.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes (incidencia mayor o igual al 25%) fueron fatiga/astenia, hipofosfatemia y náuseas (véase la Tabla 2). La reacción adversa grave más frecuente fue la disnea. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con denosumab fueron la osteonecrosis y la hipocalcemia.

Tabla 2. Reacciones adversas secundarias de cualquier severidad (ensayos clínicos I, II y III)

a Reacciones adversas reportadas en al menos el 10% de los pacientes que recibieron denosumab en los tres estudios clínicos y se reunió al menos uno de los siguientes criterios:

- Incidencia de al menos un 1% mayor en los pacientes tratados con denosumab, o

- Diferencia entre grupos (en cualquier dirección) de menos del 1% y más del 5% de mayor incidencia en pacientes tratados con ácido zoledrónico en comparación con placebo (US Prescribing Information para ácido zoledrónico)

b Derivados del laboratorio y por debajo del límite inferior de normalidad del laboratorio central [8.3-8.5 mg/dL (2,075-2.125 mmol/L) para el calcio y 2,2-2,8 mg/dL (0,71-0,9 mmol/L) para el fósforo].

Progresión de la enfermedad y supervivencia global con metástasis óseas de tumores sólidos:

La progresión de la enfermedad fue similar entre de denosumab y ácido zoledrónico en los 3 estudios y en el análisis preespecificado de los tres estudios combinados.

En los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global estuvo equilibrada entre denosumab y ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (cociente de riesgos instantáneos e IC del 95%: 0.95 [0.81; 1.11]), pacientes con cáncer de próstata (cociente de riesgos instantáneos e IC del 95%: 1.03 [0.9; 1.17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (cociente de riesgos instantáneos e IC del 95%: 0.95 [0.83; 1.08]). Un análisis post hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) examinó la supervivencia global para los 3 tipos de tumores utilizados para la estratificación (cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue mayor para denosumab en el cáncer de pulmón no microcítico (cociente de riesgos instantáneos [IC del 95%] de 0.79 [0.65, 0.95]; n= 702) y mayor para el ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (cociente de riesgos instantáneos [IC del 95%] de 1.08 [0.90, 1.30]; n= 894). Este estudio no controló los factores pronósticos ni los tratamientos antineoplásicos. En un análisis preespecificado combinado de los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue similar entre denosumab y ácido zoledrónico (cociente de riesgos [IC del 95%] de 0.99 [0.91; 1.07]).

Efecto sobre el dolor:

El tiempo transcurrido hasta la mejoría del dolor (es decir, una disminución de ≥ 2 puntos desde el valor inicial en la puntuación del peor dolor del Brief Pain Inventory Short Form (BPI SF) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada estudio y en los análisis integrados.

En un análisis post hoc del conjunto de dato combinados, la mediana del tiempo transcurrido hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos en la puntuación del peor dolor) en pacientes con dolor leve o sin dolor al inicio del estudio se retrasó con denosumab en comparación con ácido zoledrónico (198 frente a 143 días) (p = 0.0002).

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple:

Denosumab se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado activamente, en el que se comparó a denosumab con el ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente, el estudio 4.

En este estudio 1,718 pacientes con mieloma múltiple y al menos una lesión ósea fueron asignados aleatoriamente a recibir 120 mg de denosumab por vía subcutánea cada 4 semanas (Q4W) o 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada a la función renal). La medida de resultado primaria fue la demostración de la no inferioridad del tiempo transcurrido hasta el primer ERE del estudio en comparación con el Ácido zoledrónico. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la superioridad del tiempo transcurrido hasta el primer ERE, la superioridad del tiempo transcurrido hasta el primer ERE y los subsiguientes, y la supervivencia global. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluido el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión de la médula espinal.

En ambos brazos del estudio, el 54.5% de los pacientes tenía intención de someterse a un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (CMSP), el 95.8% de los pacientes utilizaba o tenía previsto utilizar un nuevo agente contra el mieloma (las nuevas terapias incluyen bortezomib, lenalidomida o talidomida) en la terapia de primera línea, y el 60.7% de los pacientes había tenido una ERE previa. El número de pacientes de ambos brazos del estudio con Sistema Internacional de Estadificación (ISS por sus siglas en inglés lnternational Staging System) en estadio I, estadio II y estadio III en el momento del diagnóstico fue del 32.4%, 38.2% y 29.3%, respectivamente.

La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para denosumab y 15 para ácido zoledrónico. Los resultados de eficacia del estudio 4 se presentan en la figura 2 y la tabla 3.

Figura 2. Gráfico de Kaplan Meier para el tiempo transcurrido hasta el primer ERE del estudio en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado

n = número de pacientes aleatorizados

Tabla 3. Resultados de eficacia de denosumab comparado con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple diagnosticado

NE= No estimable

HCM= Hipercalcemia maligna

N= Número de sujetos aleatorizados

Eficacia clínica y seguridad en adultos y adolescentes esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes:

La seguridad y eficacia de denosumab se estudió en dos estudios de fase 11, abiertos y de un solo brazo (Estudios 5 y 6) en los que participaron 554 pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable o en los que la cirugía conllevaba una morbilidad grave. Los pacientes recibieron 120 mg de denosumab por vía subcutánea cada 4 semanas, con una dosis de carga de 120 mg los días 8 y 15. Los pacientes que interrumpieron la administración de denosumab recibieron una dosis de carga de 120 mg los días 8 y 15. Los pacientes que suspendieron el denosumab pasaron a la fase de seguimiento de seguridad a los sujetos inicialmente demostraron una respuesta de denosumab (por ejemplo, en caso de enfermedad recurrente).

En el estudio 5 participaron 37 pacientes con tumor óseo de células gigantes no resecable o recidivante confirmado histológicamente. La principal medida de resultado del estudio fue la tasa de respuesta, definida como la eliminación de al menos el 90% de las células gigantes en relación con el valor basal (o la eliminación completa de las células gigantes en los casos en que estas representan < 5% de las células tumorales), o la ausencia de progresión de la lesión diana mediante mediciones radiográficas en los casos en que no se disponía de histopatología. De los 35 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, el 85.7% (IC 95%: 69.7, 95.2) presentaron una respuesta al tratamiento con denosumab. Los 20 pacientes (100%) con evaluaciones histológicas cumplieron los criterios de respuesta. De los 15 pacientes restantes, 10 (67%) mediciones radiográficas no mostraron progresión de la lesión diana.

En el estudio 6 participaron 535 adultos o adolescentes esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes. De estos pacientes, 28 tenían entre 12 y 17 años. Los pacientes fueron asignados a una de tres cohortes: la cohorte 1 incluyó a pacientes con enfermedad no salvable quirúrgicamente (por ejemplo, lesiones sacras, espinales o múltiples, incluidas metástasis pulmonares); la cohorte 2 incluyó a pacientes con enfermedad salvable quirúrgicamente cuya cirugía planificada estaba asociada a una morbilidad grave (por ejemplo, resección articular, amputación de extremidades o hemipelvectomía); la cohorte 3 incluyó a pacientes que habían participado previamente en el estudio 5 y se transfirieron a este estudio. El objetivo primario era evaluar el perfil de seguridad de denosumab en sujetos con tumor óseo de células gigantes. Las medidas de resultado secundarias del estudio incluyeron el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (según la evaluación del investigador) para la cohorte 1 y la proporción de pacientes sin ninguna intervención quirúrgica en el mes 6 para la cohorte 2.

En la cohorte 1 en el análisis final 28 de los 260 pacientes tratados (10.8%) presentaron progresión de la enfermedad. En la cohorte 2,219 de los 238 (92.0%; IC del 95%: 87.8%, 95.1%) pacientes evaluables tratados con denosumab no se habían sometido a cirugía en el mes 6. De los 239 sujetos de la cohorte 2 con localización basal de la lesión diana o localización en estudio no en pulmones o tejidos blandos, un total de 82 sujetos (34.4%) pudieron evitar la cirugía en el estudio. En general, los resultados de eficacia en adolescentes esqueléticamente maduros fueron similares a los observados en adultos.

Efecto sobre el dolor:

En el análisis final de las cohortes 1 y 2 combinadas, se notificó una reducción clínicamente significativa del peor dolor (es decir, una disminución ≥ 2 puntos con respecto al valor basal) en el 30,8% de los pacientes en riesgo (es decir, los que tenían una puntuación del peor dolor ≥ 2 en el valor basal) en la primera semana de tratamiento, y ≥ 50% en la quinta semana. Estas mejoras del dolor se mantuvieron en todas las evaluaciones posteriores.

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene denosumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la prevención de los ERE en pacientes con metástasis óseas y subconjuntos de la población pediátrica menor de 12 años en el tratamiento del tumor óseo de células gigantes (ver Dosis y vías de administración).

En el Estudio 6, se evaluó denosumab en un subgrupo de 28 pacientes adolescentes (de 13 a 17 años) con tumor óseo de células gigantes que habían alcanzado la madurez esquelética definida por al menos 1 hueso largo maduro (por ejemplo, cartílago de crecimiento epifisario cerrado del húmero) y un peso corporal ≥ 45 kg. Un sujeto adolescente con enfermedad no salvable quirúrgicamente (n = 14) presentó recidiva de la enfermedad durante el tratamiento inicial. Trece de los 14 sujetos con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía prevista se asociaba a una morbilidad grave no habían sido operados en el mes 6.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Hipocalcemia grave no tratada (ver Precauciones generales).

Lesiones no cicatrizadas de cirugía dental u oral.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No existen datos, o éstos son limitados. sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis. mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Denosumab no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos. Se debe aconsejar a las mujeres que no se queden embarazadas durante el tratamiento con denosumab y al menos 5 meses después del mismo. Es probable que los efectos de denosumab sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales se transportan a través de la placenta de forma lineal a medida que avanza el embarazo, y la mayor cantidad se transfiere durante el tercer trimestre.

Lactancia:

Se desconoce si denosumab se excreta en la leche humana. No puede excluirse un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Los estudios con ratones knockout sugieren que la ausencia de RANKL durante el embarazo puede interferir con la maduración de la glándula mamaria, lo que conduce a una alteración de la lactancia posparto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debe tomarse una decisión sobre si abstenerse de la lactancia o de la terapia con denosumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el recién nacido/bebé y el beneficio de la terapia para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

El perfil de seguridad global es consistente en todas las indicaciones aprobadas de denosumab.

Se han notificados casos frecuentes de hipocalcemia tras la administración de denosumab, sobre todo en las 2 primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (Ver Reacciones secundarias y adversas - descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los descensos del calcio sérico se controlaron generalmente de forma adecuada mediante suplementos de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son dolor musculoesquelético. Se han observado con frecuencia casos de osteonecrosis de la mandíbula (Ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas - descripción de reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que toman denosumab.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de las reacciones adversas basada en las tasas de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y la experiencia postcomercialización (ver tabla 4): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y clase de órgano del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 4. Reacciones adversas reportadas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas de hueso, mieloma múltiple o con tumor óseo de células gigantes.

1 Ver Descripción de efectos adversos seleccionados

2 Ver Otras poblaciones especiales

3 Ver Precauciones generales

4 Efecto de la clase

Descripción de efectos adversos seleccionados:

Hipocalcemia:

Una alta incidencia de hipocalcemia en sujetos tratados con denosumab comparado con ácido zoledrónico ha sido observado en estudios clínicos preventivos de ERE.

La incidencia más alta de hipocalcemia fue observada en un estudio fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia fue reportada en el 16.9% de los pacientes tratados con denosumab y el 12.4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

El 1.4% de los pacientes tratados con denosumab y el 0.6% de los tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado 3 en los niveles de calcio sérico. El 0.4% de los pacientes tratados con denosumab y el 0.1% de los tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado 4 en los niveles de calcio sérico.

En tres estudios clínicos controlados activos de fase III en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9.6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 5.0% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

El 2.5% de los pacientes tratados con denosumab y el 1.2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado 3 en los niveles de calcio sérico. Se experimentó una disminución de grado 4 en los niveles de calcio sérico en el 0.6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0.2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (Ver Precauciones generales).

En dos estudios clínicos de fase II de brazo único en pacientes con tumor óseo de células gigantes, se notificó hipocalcemia en el 5.7% de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.

En la fase posterior a la comercialización, se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave (incluidos casos mortales), la mayoría de los cuales se produjeron en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave han incluido prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteración del estado mental (incluyendo coma) (ver Precauciones generales). Los síntomas de hipocalcemia en estudios clínicos incluyeron parestesias o rigidez muscular, fasciculaciones, espasmos y calambres musculares.

Osteonecrosis de la mandíbula:

En los estudios clínicos, la incidencia de ONM fue mayor cuanto mayor fue la duración de la exposición; también se ha diagnosticado ONM después de interrumpir el tratamiento con denosumab, y la mayoría de los casos se produjeron en los 5 meses siguientes a la última dosis. Se excluyeron de los estudios clínicos los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, una afección dental o mandibular activa que requiriera cirugía oral, cirugía dental/oral no cicatrizada o cualquier procedimiento dental invasivo planificado.

Se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los sujetos tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico en los estudios clínicos de prevención de la ERS. La mayor incidencia de ONM se observó en un estudio de fase 111 en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble ciego de este estudio, se confirmó ONM en el 5.9% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; intervalo de 1 a 52) y en el 3.2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Al finalizar la fase de tratamiento a doble ciego de este estudio, la incidencia ajustada por paciente y año de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de 19.4 meses; intervalo de 1 a 52), fue de 2.0 por 100 pacientes y años durante el primer año de tratamiento, de 5.0 en el segundo año y de 4.5 a partir de entonces. La mediana del tiempo transcurrido hasta la ONM fue de 18.7 meses (intervalo: 1 - 44).

En las fases primarias de tratamiento de tres estudios clínicos controlados activos de fase III en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el 1.8% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 12.0 meses; intervalo: 0.1 - 40.5) y en el 1.3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de. tratamiento. Entre los sujetos con ONM confirmada, la mayoría (81% en ambos grupos de tratamiento) tenía antecedentes de extracción dental, higiene bucal deficiente y/o uso de un aparato dental. La mayoría de los sujetos recibían o habían recibido quimioterapia.

Los estudios en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de prolongación del tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de 14.9 meses; intervalo: 0.1 - 67.2). Se confirmó ONM en el 6.9% de los pacientes con cáncer de mama y cáncer de próstata durante la fase de extensión del tratamiento.

La incidencia global de ONM confirmada ajustada por año paciente fue de 1.1 por 100 años paciente durante el primer año de tratamiento de 3.7 en el segundo año y de 4.6 a partir de entonces. La mediana del tiempo transcurrido hasta la ONM fue de 20.6 meses (intervalo: 4-53) (ver Precauciones generales).

Un estudio observacional, retrospectivo y no aleatorizado en 2,877 pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega mostró que las proporciones de incidencia a 5 años de ONM médicamente confirmada fueron del 5.7% (IC del 95%: 4.4, 7.3 mediana del tiempo de seguimiento de 20 meses [intervalo de 0.2 a 60]) en una cohorte de pacientes que recibieron denosumab y del 1.4% (IC del 95%: 0.8, 2.3; mediana del tiempo de seguimiento de 13 meses [intervalo de 0.1 a 60]) en otra cohorte de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La proporción de incidencia de ONM a los cinco años en pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab fue del 6.6% (IC del 95%: 4.2, 10.0; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses (intervalo 0.2 - 60]).

En un estudio de fase III en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la que denosumab no está indicado), con una exposición al tratamiento más prolongada de hasta 7 años, la incidencia ajustada por año paciente de ONM confirmada fue de 1.1 por 100 años paciente durante el primer año de tratamiento de 3.0 en el segundo año y de 7.1 a partir de entonces.

En un estudio clínico abierto de fase II a largo plazo en pacientes con tumor óseo de células gigantes (Estudio 6, ver sección de Farmacocinética y farmacodinamia), se confirmó ONM en el 6.8% de los pacientes, incluyendo un adolescente (mediana de 34 dosis; rango 4 - 116). Al finalizar el estudio, la mediana del tiempo en estudio, incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de 60.9 meses (intervalo: 0 - 112.6). La incidencia de ONM confirmada ajustada al año paciente fue de 1.5 por 100 pacientes-año en general (0.2 por 100 pacientes-año durante el primer año de tratamiento, 1.5 en el segundo año, 1.8 en el tercer año, 2.1 en el cuarto año, 1.4 en el quinto año y 2.2 a partir de entonces). La mediana del tiempo transcurrido hasta la ONM fue de 41 meses (intervalo: 11 - 96).

Reacciones de hipersensibilidad relacionada a medicamentos:

En la fase posterior a la comercialización, se ha notificado casos de hipersensibilidad, incluidos casos raros de reacciones anafilácticas, en pacientes que recibían denosumab.
Fracturas atípicas del fémur:

En el programa de estudios clínicos, se ha notificado fracturas atípicas de fémur de forma infrecuente en pacientes tratados con denosumab y el riesgo aumentó con la duración prolongada del tratamiento. Los acontecimientos se han producido durante el tratamiento y hasta 9 meses después de interrumpirlo (Ver Precauciones generales).

Dolor musculoesquelético:

En el entorno postcomercialización, se han notificado dolores musculoesqueléticos, incluso casos graves, en pacientes que reciben denosumab. En los estudios clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de tratamiento con denosumab como con ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que condujo a la interrupción del tratamiento del estudio fue infrecuente.

Nueva malignidad primaria:

En las fases primarias de tratamiento doble ciego de cuatro estudios clínicos controlados activos de fase III en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificaron nuevas neoplasias malignas primarias en 54/3 691 (1.5%) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 13,8 meses; intervalo: 1.0 - 51.7) y 33/3 688 (0.9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12.9 meses; intervalo: 1.0 - 50.8)

La incidencia acumulada al año fue del 1.1% para denosumab y del 0.6% para ácido zoledrónico, respectivamente.

Erupciones liquenoides medicamentosas:

Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas (por ejemplo, reacciones similares al liquen plano) en pacientes en el periodo posterior a la comercialización.

Población pediátrica:

Denosumab se estudió en un estudio abierto en el que participaron 28 adolescentes esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes. Sobre la base de estos datos limitados, el perfil de acontecimientos adversos parecía ser similar al de los adultos.

Se ha notificado hipercalcemia clinicamente significativa tras la interrupción del tratamiento en el contexto post-comercialización en pacientes pediátricos (Ver Precauciones generales).

Otras poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

En un estudio clínico de pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o que recibían diálisis, se observó un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia en ausencia de suplementos de calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento con denosumab es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un estudio clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el 19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y el 63% de los pacientes que recibían diálisis desarrollaron hipocalcemia a pesar de la administración de suplementos de calcio.

La incidencia global de hipocalcemia clínicamente significativa fue del 9%.

También se han observado aumentos acompañantes de la hormona paratiroidea en pacientes que reciben denosumab con insuficiencia renal grave o que reciben diálisis. La monitorización de los niveles de calcio y la ingesta adecuada de calcio y vitamina D es especialmente Importante en pacientes con insuficiencia renal (Ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dado que la actividad biológica de denosumab en animales es específica de primates no humanos, se utilizó la evaluación de ratones modificados genéticamente (knockout) o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG Fc (osteoprogesterina-Fc) y RANK Fc, para evaluar las propiedades farmacodinámicas de denosumab en modelos de roedores.

En modelos de metástasis óseas en ratones de cáncer de mama humano con receptores de estrógenos positivos y negativos, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células no pequeñas, OPG Fc redujo las lesiones osteolíticas, osteoblásticas y osteolíticas osteoblásticas, retrasó la formación de metástasis óseas de novo y redujo el crecimiento tumoral esquelético. Cuando se combinó OPG Fc con terapia hormonal (tamoxifeno) o quimioterapia (docetaxel) en estos modelos, se produjo una inhibición aditiva del crecimiento tumoral esquelético en cáncer de mama, y de próstata o pulmón, respectivamente. En un modelo de ratón de inducción de tumores mamarios, RANK Fe redujo la proliferación inducida por hormonas en el epitelio mamario y retrasó la formación de tumores.

No se han evaluado las pruebas estándar para investigar el potencial de genotoxicidad de denosumab, ya que tales pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, debido a su carácter, es poco probable que denosumab tenga potencial de genotoxicidad.

El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales.

En estudios de toxicidad con dosis únicas y repetidas en monos cynomolgus, las dosis de denosumab que resultaron en una exposición sistémica de 2,7 a 15 veces superior a la dosis humana recomendada no tuvieron impacto sobre la fisiología cardiovascular, la fertilidad masculina o femenina, ni produjeron toxicidad específica en órganos diana.

En un estudio realizado con monos cynomolgus a los que se administró denosumab durante un periodo equivalente al primer trimestre del embarazo, las dosis de denosumab con una exposición sistémica 9 veces superior a la dosis humana recomendada no indujeron toxicidad materna ni daño fetal durante un periodo equivalente al primer trimestre, aunque no se examinaron los ganglios linfáticos fetales.

En otro estudio de monos cynomolgus a los que se administró denosumab durante todo el embarazo a exposiciones sistémicas 12 veces superiores a la dosis humana, se observó un aumento de los mortinatos y de la mortalidad posnatal; un crecimiento óseo anormal que se tradujo en una menor resistencia ósea, una hematopoyesis reducida y una mala alineación de los dientes; ausencia de ganglios linfáticos periféricos; y una disminución del crecimiento neonatal. No se estableció un nivel de efectos adversos no observados para los efectos reproductivos. Tras un periodo de 6 meses después del nacimiento, los cambios relacionados con los huesos mostraron recuperación y no hubo efectos sobre la erupción de los dientes. Sin embargo, persistieron los efectos sobre los ganglios linfáticos y la mala alineación de los dientes, y en un animal se observó una mineralización de mínima a moderada en múltiples tejidos (relación con el tratamiento incierta). No hubo indicios de daño materno antes del parto; los efectos maternos adversos se produjeron con poca frecuencia durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

En estudios preclínicos sobre la calidad ósea en monos sometidos a tratamiento prolongado con denosumab, la disminución del recambio óseo se asoció a una mejora de la resistencia ósea y a una histología ósea normal.

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (knock in mice), que fueron sometidos a una fractura transcortical, denosumab retrasó la eliminación del cartílago y la remodelación del callo de fractura en comparación con el control, pero la resistencia biomecánica no se vio afectada negativamente.

En estudios preclínicos, los ratones knockout carentes de RANK o RANKL presentaban ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de la glándula mamaria (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo) y exhibían alteraciones en la formación de los ganglios linfáticos. Los ratones RANK/RANKL knockout neonatales presentaban una disminución del peso corporal, un crecimiento óseo reducido, placas de crecimiento alteradas y falta de erupción dentaria. La reducción del crecimiento óseo, la alteración de las placas de crecimiento y el deterioro de la erupción dental también se observaron en estudios de ratas neonatales a las que se administraron inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles cuando se suspendió la dosificación del inhibidor de RANKL. Los primates adolescentes a los que se administró denosumab a dosis 2,7 y 15 veces (dosis de 10 y 50 mg/kg) superiores a la exposición clínica presentaron placas de crecimiento anormales. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede perjudicar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición.

Fertilidad:

No se dispone de datos sobre el efecto de denosumab en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios de interacción.

En estudios clínicos, denosumab se ha administrado en combinación con tratamiento anticanceroso estándar y en sujetos que recibían previamente bifosfonatos. No se produjeron alteraciones clínicamente relevantes en la concentración sérica mínima ni en la farmacodinámica de denosumab (telopéptido N urinario ajustado por creatinina, uNTx/Cr) por la quimioterapia y/u hormonoterapia concomitantes o por la exposición previa a bifosfonatos intravenosos.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se conocen.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Suplementación con calcio y vitamina D:

La suplementación con calcio y vitamina D es necesaria en todos los pacientes a menos que exista hipercalcemia (ver Dosis y vía de administración).

Hipocalcemia:

La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con denosumab. La hipocalcemia puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con denosumab. La monitorización de los niveles de calcio debe realizarse (i) antes de la dosis inicial de denosumab, (ii) en las dos semanas siguientes a la dosis inicial, (iii) si se sospecha que aparecen síntomas de hipocalcemia (ver sección 4.8 para síntomas). Se debe considerar la monitorización adicional del nivel de calcio durante el tratamiento en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia, o si se indica lo contrario en función del estado clínico del paciente.

Se debe animar a los pacientes a que informen de los síntomas indicativos de hipocalcemia. Si se produce hipocalcemia durante el tratamiento con denosumab, puede ser necesario administrar suplementos de calcio y realizar un seguimiento adicional.

En la fase posterior a la comercialización, se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave (incluidos casos mortales) (ver Reacciones y efectos secundarios), la mayoría de los cuales ocurren en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento, pero pueden aparecer más tarde.

Insuficiencia renal:

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o que reciben diálisis tienen mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia y las elevaciones de la hormona paratiroidea que la acompañan aumentan con el incremento del grado de insuficiencia renal. El control regular de los niveles de calcio es especialmente importante en estos pacientes.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM):

Se han reportado casos de ONM comúnmente en pacientes que reciben denosumab (Ver Reacciones secundarias y adversas).

El inicio del tratamiento/nuevo curso de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no cicatrizadas de tejidos blandos en la boca. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva y una evaluación individual beneficio-riesgo antes del tratamiento con denosumab.

Al evaluar el riesgo de que un paciente desarrolle ONM deben tenerse en cuenta los siguientes factores de riesgo:

• Potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada de la terapia de resorción ósea.

• Cáncer, afecciones comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.

• Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.

• Mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental preexistente, procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales).

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, someterse a revisiones dentales rutinarias e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal, como movilidad dental, dolor o inflamación, o ausencia de cicatrización de llagas o secreción durante el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos deben realizarse sólo después de una cuidadosa consideración y evitarse en las proximidades de la administración de denosumab.

El plan de tratamiento de los pacientes que desarrollan ONM debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano oral con experiencia en ONM. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con denosumab hasta que se resuelva la afección y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.

Osteonecrosis del canal auditivo externo:

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe tenerse en cuenta en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas de oído, incluidas infecciones crónicas de oído.

Fracturas atípicas de fémur:

Se han notificado fracturas atípicas de fémur en pacientes que reciben denosumab (ver Reacciones secundarias y adversas). Las fracturas atípicas de fémur pueden producirse con poco o ningún traumatismo en las regiones subtrocantérica y diafisaria del fémur. Estos eventos se caracterizan por hallazgos radiográficos específicos. También se han notificado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas enfermedades concomitantes (por ejemplo, deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (por ejemplo, bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos acontecimientos también se han producido sin terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bifosfonatos suelen ser bilaterales; por lo tanto, debe examinarse el fémur contralateral en pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura del eje femoral. Debe considerarse la interrupción de la terapia con denosumab en pacientes en los que se sospeche una fractura atípica de fémur, a la espera de una evaluación del paciente, basada en una valoración individual del riesgo de beneficio. Durante el tratamiento con denosumab, debe, advertirse a los pacientes que informen de cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados para detectar una fractura femoral incompleta.

Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor óseo de células gigantes y en pacientes con esqueleto en crecimiento:

Se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa que requirió hospitalización y se complicó con lesión renal aguda en pacientes tratados con denosumab con tumor óseo de células gigantes semanas o meses después de la Interrupción del tratamiento.

Tras la interrupción del tratamiento, vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipercalcemia, considere la evaluación periódica del calcio sérico y vuelva a evaluar las necesidades de suplementos de calcio y vitamina D del paciente (ver Reacciones secundarias y adversas).

Denosumab no está recomendado en pacientes con esqueleto en crecimiento (ver Dosis y vía de administración). También se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa en este grupo de pacientes semanas o meses después de la interrupción del tratamiento.

Uso de maquinaria:

Denosumab no influye o influye poco en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Otros:

Los pacientes tratados con denosumab no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para indicaciones de osteoporosis).

Los pacientes tratados con denosumab no deben recibir tratamiento concomitante con bifosfonatos.

La malignización en el tumor óseo de células gigantes o la progresión a enfermedad metastásica es un acontecimiento infrecuente y un riesgo conocido en pacientes con tumor óseo de células gigantes. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos radiológicos de malignidad, nueva radiolucidez u osteólisis. Los datos clínicos disponibles no sugieren un aumento del riesgo de malignidad en pacientes con tumor óseo de células gigantes tratados con denosumab.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Denosumab debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional de la salud.

Posología:

Se requiere un suplemento de al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitaminas D al día en todos los pacientes, a menos que exista hipercalcemia (ver Precauciones generales).

Los pacientes tratados con denosumab deben recibir el prospecto y la tarjeta de recordatorio para el paciente.

Prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto en adultos con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea:

La dosis recomendada es de 120 mg administrados como inyección subcutánea única una vez cada 4 semanas en el muslo, abdomen o parte superior del brazo.

Tumor óseo de células gigantes:

La dosis recomendada de denosumab es de 120 mg administrados como inyección subcutánea única una vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo, con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento del primer mes de tratamiento.

Los pacientes del estudio de fase II que se sometieron a una resección completa de un tumor óseo de células gigantes recibieron 6 meses adicionales de tratamiento tras la intervención quirúrgica, de acuerdo con el protocolo del estudio.

Los pacientes con tumor óseo de células gigantes deben ser evaluados a intervalos regulares para determinar si siguen beneficiándose del tratamiento. En pacientes cuya enfermedad está controlada con denosumab, no se ha evaluado el efecto de la interrupción o cese del tratamiento, sin embargo, los datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras el cese del tratamiento.

Insuficiencia renal:

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Precauciones generales para recomendaciones relacionadas con el monitoreo del calcio, Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia hepática:

La seguridad y eficacia de denosumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65):

No se requiere del ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Población pediátrica:

La seguridad y eficacia de denosumab no ha sido establecida en pacientes pediátricos (edad < 18 distintos de adolescentes esqueléticamente maduros (de 12 a 17 años) con tumor óseo de células gigantes (ver Precauciones generales).

Tratamiento de adolescentes esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes no resecable o en los que la resección quirúrgica puede dar lugar a una morbilidad grave: la posología es la misma que en adultos.

La inhibición del activador del receptor del factor nuclear-kB (RANK)/ligando de RANK (RANKL) en estudios con animales se ha acoplado a la inhibición del crecimiento óseo y a la falta de erupción dental, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al cesar la inhibición de RANKL (ver Contraindicaciones).

Método de administración:

Para uso subcutáneo:

- Antes de la administración, la solución de denosumab debe inspeccionarse visualmente. No inyecte la solución si está turbia o contiene partículas visibles.

- No agitar.

- Para evitar molestias en el sitio de la inyección, deje que el frasco ámpula alcance la temperatura ambiente (hasta 25 ºC) antes de inyectar e inyecte lentamente.

- Debe inyectarse todo el contenido del frasco ámpula.

- Se recomienda una aguja de calibre 27 para la administración de denosumab.

- El frasco ámpula no debe volver a introducirse.

El medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Para instrucciones de su uso, manipulación y eliminación véase Recomendaciones sobre almacenamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay experiencia con sobredosis en estudios clínicos. Denosumab se ha administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas y 120 mg semanales durante 3 semanas.

PRESENTACIÓN:

Caja con un frasco ámpula con 120 mg de denosumab en 1.7 ml de solución e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 ºC y 8 ºC. No se congele. No se agite.

Conservar el frasco ámpula en la caja para proteger de la luz. Consérvese la caja bien cerrada.

Una vez fuera de refrigeración, el producto se conserva y puede ser utilizado durante 30 días (a 25 ºC) en su caja protegido de la luz, posterior a este tiempo debe ser desechado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Solo debe usarse bajo la supervisión adecuada de médicos especialistas. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución no es trasparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 18 años.

No se use en el embarazo o lactancia.

Medicamento de alto riesgo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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