FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Forma farmacéutica: Solución
Cada ampolleta contiene:
Valproato de sodio 400 mg
Vehículo cbp 4 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VALPROSID® está indicado en el manejo agudo de la epilepsia, tanto parcial como generalizada.

Como alternativa intravenosa en pacientes en quienes la administración por vía oral, de otros productos de valproato, no es factible temporalmente, en las siguientes condiciones:

Como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con crisis parciales complejas que ocurren aisladas o en asociación con otros tipos de crisis.

También está indicado como monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de las crisis de ausencia simple y compleja, y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

El valproato semisódico se encuentra como ion valproato en la sangre. El mecanismo de acción por el cual el valproato ejerce su efecto terapéutico no ha sido del todo aclarado. Se sugiere que su actividad en epilepsia está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción/biodisponibilidad: Dosis equivalentes a valproato I.V. y valproato oral resultan en Cmáx y Cmín equivalentes y en la exposición sistémica total al ion valproato. Sin embargo, la proporción de absorción del ion valproato puede depender de la formulación utilizada. Estas diferencias deben ser de importancia clínica menor en condiciones de estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de epilepsia.

El valproato semisódico en tabletas o el valproato de sodio por vía I.V. (infusión para una hora), ambas en dosis de 250 mg, cada 6 horas, durante 18 días, en voluntarios masculinos, en estado estable resultó con ABC de Cmáx, Cmín. equivalentes, al igual que después de la primera dosis. El Tmáx después del valproato de sodio I.V. ocurre hacia el final de la hora de infusión, mientras que el Tmáx posterior a la dosis oral de valproato semisódico ocurrió a las 4 horas, aproximadamente. Debido a que la cinética del valproato no unido es lineal, se puede asumir la bioequivalencia entre valproato semisódico y el valproato de sodio, a las dosis máximas recomendadas de 60 mg/kg/día. También fueron equivalentes el ABC de la Cmáx resultantes de la administración de valproato I.V. 500 mg, como una sola infusión durante 1 hora y en una sola dosis de 500 mg de ácido valproico en jarabe a 17 adultos masculinos sanos.

Los pacientes mantenidos con dosis diarias de 750 mg o 4250 mg de ácido valproico (en dosis divididas cada 6 horas) o con valproato semisódico oral (n = 24) o con otro fármaco antiepiléptico estabilizado (carbamazepina, n = 15; fenitoína, n = 11 o fenobarbital, n = 1) mostraron niveles plasmáticos comparables de ácido valproico cuando se cambió del valproato semisódico oral al valproato de sodio I.V. (infusión de 1 hora).

Distribución:

Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente de 10% con 40 μg/mL a 18.5% con 130 μg/mL. La unión a proteínas de valproato disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor del 10% de la concentración total).

Metabolismo: El ion valproato se metaboliza casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos, bajo monoterapia, 30% a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido. Otra vía metabólica secundaria, pero importante, es β-oxidación mitocondrial, hasta 40% de la dosis. En general menos de 15 a 20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos y menos de 3% se elimina como tal, por la orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de ion valproato, es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, en vez de ello, incrementa en menor extensión debido a saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco no unido (libre) es lineal.

Eliminación: La depuración plasmática promedio y el volumen de distribución para el total del ion valproato son 0.56 L/h/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal para el ion valproato en monoterapia después de 60 minutos de infusión intravenosa de 1000 mg fue de 16 ± 3.0 horas.

Los datos presentados se pueden aplicar principalmente a los pacientes que no están tomando fármacos que afecten los sistemas enzimáticos del hígado. Por ejemplo, los pacientes que toman antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pueden depurar el valproato más rápidamente. Debido a esos cambios en la depuración del ion valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzca o se retire un antiepiléptico concomitante.

Poblaciones especiales:

Neonatos: Los menores de dos meses de edad tienen una capacidad muy reducida para eliminar el ion valproato, respecto a niños mayores y a los adultos. Ésta es una consecuencia de eliminación reducida (debido a retraso en el desarrollo de glucuronil transferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) y de aumento en el volumen de distribución (en parte por disminución de unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días de edad fue de 10 a 67 horas, comparada con 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños: Los pacientes pediátricos (por ejemplo, entre tres meses y 10 años) tienen 50% más capacidad de depuración, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Después de los 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los del adulto.

Ancianos: La capacidad de los ancianos (entre 68 a 89 años) para eliminar el ion valproato está reducida respecto a los adultos jóvenes (edad: 22 a 26 años). La depuración intrínseca se reduce por 39%; la fracción libre está reducida por 44%. Por tanto, la dosis inicial debe reducirse en el anciano (ver Dosis y vía de administración).

Género: No hay diferencias en la depuración del fármaco libre (no unido) ajustado por área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h/1.73 m2, respectivamente).

Raza: No se ha estudiado los efectos de la raza sobre la cinética del ion valproato.

Insuficiencia hepática: (Ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

La enfermedad hepática impide la capacidad de eliminar el ion de valproato. En un estudio, la eliminación del ion valproato libre se redujo en 50% en 7 pacientes con cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, comparados con 6 sujetos sanos. En tal estudio, la vida media del ion valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática se asocia con disminución de las concentraciones de albúmina y de mayores fracciones de ion valproato libre (no unido) (2 a 2.6 veces mayor). Por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser equivocado, puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Insuficiencia renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) de la eliminación del ion valproato no unido en pacientes con insuficiencia renal (la depuración de la creatinina < 10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones del ion valproato cerca de 20%. Por tanto, parece que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a proteínas está sustancialmente reducida; por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a errores.

Niveles plasmáticos y efecto clínico: Las relaciones entre concentraciones plasmáticas y respuesta clínica no están bien documentadas. Un factor contribuyente es la concentración no lineal, dependiente de la unión a proteínas, del ion valproato, lo cual afecta la eliminación del fármaco. Así, el monitoreo del ion valproato sérico total no proporciona un índice confiable de la fracción activa del ion valproato.

Por ejemplo, debido a que la unión del ion valproato a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta desde cerca de 10% a 40 μg/mL hasta 18.5% al llegar a 130 μg/mL, de concentración. Ocurren fracciones libres mayores a las esperadas en los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con insuficiencia renal y hepática.

Epilepsia: En la epilepsia, el rango terapéutico comúnmente se considera entre 50 a 100 μg/mL del ion valproato total, si bien algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas que las referidas.

Las dosis equivalentes del valproato de sodio (solución) y valproato semisódico producen niveles plasmáticos equivalentes del ion valproato (ver Propiedades farmacocinéticas).

CONTRAINDICACIONES:

El valproato de sodio (solución inyectable) no debe administrarse a pacientes con enfermedad o disfunción hepáticas significativa (ver Precauciones generales).

El valproato de sodio está contraindicado en pacientes con enfermedad de Alpers o Alpers-Huttenlocher (ver Precauciones generales). Niños menores de 2 años con sospecha de tener un trastorno relacionado con POLG, trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la polimerasa y ADN Mitocondrial.

El valproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

El valproato de sodio está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (ver Precauciones generales).

Pacientes con Porfiria, Embarazo y Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Valproato está contraindicado (ver Contraindicaciones y Precauciones Generales):

• durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa terapéutica adecuada;

• en mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo.

Uso en adolescentes y hombres en edad fértil: Ver “PRECAUCIONES GENERALES” y el párrafo “Hombres adolescentes y hombres en edad fértil” más adelante.

Embarazo:

Teratogenicidad y efectos del neurodesarrollo:

El uso de valproato ya sea como monoterapia o en terapia combinada con otros fármacos antiepilépticos, se asocia frecuentemente con resultados anormales del embarazo. Los datos disponibles muestran un mayor riesgo de defectos congénitos importantes y trastornos del desarrollo neurológico, tanto en monoterapia como en terapia combinada con valproato, en comparación con la población no expuesta al valproato. Se ha demostrado que el valproato atraviesa la barrera placentaria en animales y humanos (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En animales, se han demostrado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Malformaciones congénitas:

Un metaanálisis (incluidos registros y estudios de cohortes) mostró que aproximadamente el 11% de los niños nacidos de madres con epilepsia tratadas con monoterapia con valproato durante el embarazo tenían defectos congénitos importantes. Esto es mayor que el riesgo de malformaciones importantes encontradas en la población general (alrededor del 2-3%).

El riesgo de defectos congénitos importantes en niños expuestos in útero a terapia antiepiléptica combinada incluyendo valproato es mayor que el asociado con la terapia antiepiléptica combinada sin valproato.

Este riesgo depende de la dosis con la monoterapia con valproato y los datos disponibles sugieren que depende de la dosis con la terapia combinada con valproato. Sin embargo, no se pudo determinar ninguna dosis umbral que excluyera este riesgo.

Los datos disponibles muestran una mayor incidencia de malformaciones menores y mayores. Las malformaciones más comunes encontradas incluyen defectos del tubo neural (en el rango de 2 a 3%), dismorfia facial, labio leporino y paladar hendido, craneostenosis, malformaciones cardíacas, renales y urogenitales (incluyendo hipospadias), malformaciones de las extremidades (incluyendo aplasia bilateral del radio) y síndromes polimalformativos que afectan a diversas partes del cuerpo.

La exposición in útero al valproato también puede provocar pérdida de audición o sordera debido a malformaciones del oído y/o la nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa para la función auditiva. Los casos describen pérdida auditiva o sordera unilateral y bilateral. No se informaron cambios para todos los casos. Cuando se informan cambios, no ha habido recuperación en la mayoría de los casos.

La exposición intrauterina al valproato puede dar lugar a malformaciones oculares (incluyendo colobomas y microftalmia), que se han reportado junto con otros defectos de nacimiento. Estas malformaciones oculares pueden afectar la capacidad visual.

Trastornos del neurodesarrollo:

Los estudios demuestran que el valproato conduce a un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos en el útero. El riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (incluido el autismo) parece depender de la dosis cuando el valproato se utiliza como monoterapia, pero los datos disponibles no permiten que una dosis excluya este riesgo.

Cuando el valproato se administra en terapia combinada con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo, los riesgos de trastornos del desarrollo neurológico en el niño también aumentaron significativamente en comparación con los de la población general o los nacidos de madres epilépticas no tratadas.

El periodo en riesgo de estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de un riesgo durante todo el embarazo.

Cuando el valproato se administra como monoterapia, los estudios en niños en edad preescolar expuestos al valproato en el útero muestran que hasta el 30-40% de ellos tienen retrasos en el desarrollo en la primera infancia, como retrasos en la adquisición del habla y caminar, deterioro de las habilidades intelectuales, disminución de las habilidades verbales (habla y comprensión) y deterioro de la memoria.

El cociente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) expuestos in útero al valproato es en promedio de 7 a 10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros fármacos antiepilépticos. Aunque no se puede excluir el papel de los factores de confusión, existe evidencia de que esta disminución en el CI observada en niños expuestos en el útero es independiente del CI materno.

Los datos sobre el curso a largo plazo de estos trastornos son limitados.

Los datos disponibles de un estudio basado en la población muestran que los niños expuestos en el útero al valproato tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces más comunes) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces más común), en comparación con la población no expuesta en el estudio.

Los datos disponibles de otro estudio basado en la población muestran que los niños expuestos en el útero al valproato tienen un mayor riesgo de desarrollar trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1.5 veces más común), en comparación con la población no expuesta en el estudio.

Mujeres en edad fértil:

En mujeres en edad fértil, el tratamiento con VALPROSID® no debe utilizarse a menos que sea ineficaz o intolerante a otros tratamientos.

Si no es posible ningún otro tratamiento, VALPROSID® sólo puede iniciarse si se sigue el programa de prevención del embarazo (ver Precauciones generales), incluyendo:

• no están embarazadas (prueba de embarazo en plasma con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL negativa al inicio del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento);

• usar al menos un método anticonceptivo eficaz;

• y que sean informadas de los riesgos asociados con el uso de valproato durante el embarazo.

En estas mujeres, el balance beneficio-riesgo debe reevaluarse cuidadosamente a intervalos regulares durante el tratamiento (al menos una vez al año).

Medicamentos que contienen estrógeno:

Los medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento de valproato, lo que podría dar lugar a una disminución de la concentración sérica de valproato y potencialmente a una disminución de su eficacia (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si se planea un embarazo:

En las mujeres que consideran el embarazo, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar todas las opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción antes de suspender la anticoncepción (ver Precauciones generales). Si un cambio en el tratamiento no es posible, la paciente debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos que el valproato representa para el feto para ayudarlo a tomar una decisión informada sobre su proyecto familiar.

La suplementación con ácido fólico antes del embarazo y el embarazo temprano puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural inherentes a cualquier embarazo. Para información, los datos disponibles no muestran ninguna acción preventiva del ácido fólico sobre las malformaciones relacionadas con el valproato.

Mujeres embarazadas:

El valproato utilizado en el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa terapéutica adecuada (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

En caso de embarazo en una mujer que usa valproato, debe ser remitida inmediatamente a un médico especialista para considerar todas las opciones de tratamiento alternativas.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la madre pueden tener consecuencias graves o incluso fatales para la madre y el feto.

Si, en situaciones excepcionales, a pesar de los riesgos conocidos asociados con el uso de valproato durante el embarazo, y después de una evaluación cuidadosa de tratamientos alternativos, el valproato debe mantenerse absolutamente para controlar la epilepsia en una mujer embarazada:

• Es esencial utilizar la dosis mínima efectiva.

• Se recomienda dividir la dosis diaria en varias dosis más pequeñas durante el día. El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible a otras formulaciones para evitar picos plasmáticos (ver Dosis y Vía de administración).

Todas las pacientes cuyo embarazo ha estado expuesto al valproato y sus parejas deben ser referidas a un médico especializado o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento sobre el embarazo expuesto:

• se debe iniciar un monitoreo prenatal especializado para posibles defectos del tubo neural u otras malformaciones;

Antes del parto:

Realizar una evaluación de la coagulación que incluya un recuento de plaquetas, un ensayo de fibrinógeno y un tiempo de coagulación (tiempo de cefalina activada: TCA) en la madre antes del parto.

Riesgo en el recién nacido:

• Se han notificado casos muy raros de síndrome hemorrágico en neonatos de madres tratadas con valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está relacionado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha informado de afibrinogenemia que puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la deficiencia del factor de vitamina K inducida por fenobarbital e inductores enzimáticos. Una evaluación normal de la hemostasia en la madre no elimina las anomalías de la hemostasia en el recién nacido. Por lo tanto, al nacer, se realizará un estudio que incluye recuento de plaquetas, prueba de fibrinógeno, pruebas y factores de coagulación en recién nacidos.

• Se han notificado casos de hipoglucemia en neonatos de madres tratadas con valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

• Se han notificado casos de hipotiroidismo en neonatos de madres tratadas con valproato durante el embarazo.

• El síndrome de abstinencia (especialmente agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hipercinesia, trastornos tonales, temblores, convulsiones y trastornos de la alimentación) puede ocurrir en neonatos de madres tratadas con valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Seguimiento postnatal/infantil:

En caso de exposición durante el embarazo, se debe establecer un estrecho seguimiento del desarrollo neuroconductual del niño y se debe establecer un tratamiento adecuado lo antes posible si es necesario.

Adolescentes y hombres en edad fértil:

Riesgo potencial de trastornos del desarrollo neurológico en niños cuyo padre fue tratado con valproato en los 3 meses previos a la concepción.

Un estudio observacional retrospectivo realizado en 3 países nórdicos sugiere un aumento del riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (TDN) en niños (de 0 a 11 años) nacidos de padres que fueron tratados con valproato en monoterapia en los 3 meses previos a la concepción en comparación con aquellos cuyos padres fueron tratados con lamotrigina o levetiracetam, con un Hazard Ratio (HR) ajustado de 1.50 (IC al 95%: 1.09-2.07). El riesgo acumulado ajustado de TDN varió de 4.0% a 5.6% en el grupo de valproato frente a 2.3% a 3.2% en el grupo compuesto de lamotrigina/levetiracetam. El número de pacientes incluidos en el estudio no fue suficiente para estudiar las asociaciones con subtipos específicos de TDN.

Las limitaciones del estudio incluyeron un posible factor de confusión vinculado a la indicación y las diferencias en la duración del seguimiento de los grupos de exposición. La duración media del seguimiento de los niños de los grupos de valproato varió de 5 a 9.2 años frente a 4.8 a 6.6 años para los niños del grupo de lamotrigina/levetiracetam. Es posible que exista un mayor riesgo de NDD en los hijos de padres tratados con valproato en los 3 meses anteriores a la concepción, sin embargo, no se ha confirmado la relación causal con el valproato. Además, el estudio no evaluó el riesgo de NDD en los hijos de padres que suspendieron el valproato durante más de 3 meses antes de la concepción (es decir, permitiendo una nueva espermatogénesis sin exposición al valproato).

Como precaución, el médico debe informar a los adolescentes y hombres en edad fértil sobre este posible riesgo (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, FERTILIDAD) y comentar con ellos:

• La necesidad de implementar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con valproato y al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento, incluso para su pareja.

• Las posibles alternativas terapéuticas para los pacientes para los pacientes de planean tener un hijo.

• No donar esperma durante el tratamiento con valproato y al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento con valproato. (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, FERTILIDAD).

El médico prescriptor debe reevaluar periódicamente el tratamiento con valproato en adolescentes y varones en edad fértil para determinar si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado. En el caso de los pacientes varones que estén planeando concebir un hijo, se deben considerar alternativas terapéuticas y discutirlas con ellos.

Las situaciones individuales deben evaluarse caso por caso. Se recomienda consultar a un médico especializado en el tratamiento de la epilepsia, si es necesario.

Lactancia:

El valproato se excreta en la leche materna en una concentración entre el 1% y el 10% de los niveles séricos maternos. Se han observado trastornos hematológicos en neonatos/lactantes amamantados por mujeres sometidas a tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

La decisión de interrumpir la lactancia materna o suspender el tratamiento con VALPROSID® debe tener en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad:

Se han notificado casos de amenorrea, ovarios poliquísticos y aumento de los niveles de testosterona en mujeres tratadas con valproato (ver Reacciones secundarias y adversas). En hombres, la administración de valproato también puede afectar a la fertilidad (disminución de la motilidad de los espermatozoides en particular) (ver Reacciones secundarias y adversas). En algunos casos, estos trastornos de la fertilidad son reversibles después de al menos 3 meses de suspender el tratamiento. En un número limitado de casos, se ha informado que una reducción significativa en la dosis es probable que mejore la fertilidad. Sin embargo, en otros casos, se desconoce la reversibilidad de estos trastornos de la fertilidad masculina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los eventos adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los observados con formas orales del mismo. Lo siguiente describe la experiencia específicamente con valproato de sodio inyectable. La forma inyectable, por lo general, ha sido bien tolerada en ensayos clínicos realizados en voluntarios adultos masculinos (111) y en pacientes epilépticos (352), en dosis de 125 a 6000 mg (dosis total/día).

Un total de 2% de pacientes descontinuaron el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos, siendo los más comunes (2 casos cada uno) náusea/vómito y amilasa elevada. Otros, que llevaron a la suspensión del uso del fármaco fueron: alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de inyección y marcha anormal. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min, que a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la alteración del gusto ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La velocidad máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min.

Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable se muestran, en resumen, en la tabla 1.

Tabla 1. Eventos adversos reportados durante estudios con valproato de sodio inyectable

Epilepsia:

Crisis parciales complejas: Con base en ensayos controlados con placebo del tratamiento adjunto para el tratamiento de las crisis parciales complejas (CPC), por lo general, el divalproato de sodio fue bien tolerado, con la mayoría de eventos adversos calificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la principal razón para la descontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con los pacientes tratados con placebo (1%).

La tabla 2 enlista los eventos adversos que fueron reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo. Ya que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos a valproato de sodio solamente o a la combinación de valproato con otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos informados por ≥ 5% de pacientes tratados con valproato semisódico durante ensayos controlados acerca del tratamiento conjunto para convulsiones parciales complejas

* DVP = Divalproato de sodio.

En la tabla 3 se enlistan eventos adversos que surgen durante el tratamiento y que fueron informados por ≥ 5% de pacientes en el grupo con la dosis más alta de divalproato de sodio y en quienes la incidencia fue mayor para el grupo con la dosis más baja, en ensayos como monoterapia de convulsiones parciales complejas. Puesto que, durante la primera parte del ensayo, los pacientes habían sido titulados en retirada de otro fármaco antiepiléptico, no es posible en muchos casos determinar en qué casos los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo, o a la combinación del valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3. Eventos adversos informados en ≥ 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta de valproato semisódico en monoterapia en pacientes con crisis parciales complejas1

1 Cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en ≥ 5% de pacientes en el grupo con dosis alta y una incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en proporción > 1% y < 5% en 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los ensayos controlados, por convulsiones parciales complejas.

Cuerpo total: Dolor de espalda, dolor torácico y malestar.

Cardiovascular: Taquicardia, hipertensión y palpitaciones.

Digestivo: Hiperfagia, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y abscesos periodontales.

Hemo/linfático: Petequias.

Metabólico/nutricional: Aumento de TGO y TGP.

Musculoesquelético: Mialgia, contracciones, artralgias, calambres en las piernas y miastenia.

Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastornos del lenguaje, marcha anormal, parestesias, hipertonía, incoordinación, sueños anormales y trastornos de personalidad.

Respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía y epistaxis.

Piel y anexos: Salpullido, prurito y piel seca.

Sentidos especiales: Alteración del gusto, visión borrosa, trastornos en la audición, sordera y otitis media.

Urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea y frecuencia urinaria.

Otras poblaciones de pacientes: A continuación, se enumeran, por sistema y aparato del organismo, los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes.

Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.

Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, han habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Precauciones generales).

Diversos reportes han mencionado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con el tratamiento con valproato.

En un estudio de 26 meses, controlado con placebo, llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud en Enfermedad de Alzheimer (Aging-Alzheimer’s Disease Cooperative Study [NIA-ADCS]) se incluyeron 313 pacientes con enfermedad leve a moderada de Alzheimer para evaluar el beneficio de una terapia a dosis baja de valproato (10 mg/kg/d) en el retraso de la aparición de agitación y/o psicosis, y la atenuación de la progresión clínica de la enfermedad. Los resultados del estudio no demostraron beneficio del tratamiento con valproato. En el grupo de valproato, las calificaciones de la prueba Mini-Mental Status Examination (MMSE) mostraron una declinación más rápida en el mes 12 (placebo: -2.3 ± 4.3; valproato: -3.9 ± 4.0) pero no hubo cambios en la prueba ADAS-cog u otras pruebas de conducta o funcionales (actividades de la vida diaria) medidas en los meses 12 o 24. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.

Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrólisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta.

Musculoesqueléticos:

Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.

Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.

Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuente y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Precauciones generales).

Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales (ver Precauciones generales). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes (ver Precauciones generales).

Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones generales), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (HAD).

Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños.

Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina, aunque la relevancia clínica no se conoce.

Se ha presentado hiperglucemia y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglucemia no cetósica preexistente.

Genitourinarios: Enuresis e infección de vías urinarias.

Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida del oído, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.

Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

Manía: Aunque el valproato sódico I.V. no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo de tabletas de divalproato sódico.

Organismo en general: Dolor en cuello, rigidez de nuca.

Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.

Sistema digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.

Sistema musculoesquelético: Artrosis.

Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipoquinesia, hiperreflexia, disquinesia, vértigo.

Piel y anexos: Furunculosis, rash maculopapular, seborrea.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.

Sistema urogenital: Disuria.

Migraña: Aunque el valproato sódico I.V. no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de profilaxis de migraña, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo de tabletas de divalproato sódico.

Organismo en general: Edema facial.

Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis.

Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.

Trastornos generales y anomalías en el lugar de administración: Poco frecuentes: hipotermia, edema periférico no grave. Frecuencia no conocida: riesgo de necrosis tisular local con inyecciones repetidas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratones que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis, estadísticamente significativa, a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos para humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.

Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogenia y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos en la depuración del valproato debidos a fármacos coadministrados: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasas (tales como ritonavir), pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación.

Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de diversos medicamentos prescritos comúnmente en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Acetazolamida: Aumento de la hiperamonemia, con mayor riesgo de encefalopatía. Seguimiento clínico y biológico periódico.

Ácido acetilsalicílico: Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia de ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de β-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. Se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.

Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Precauciones generales).

Felbamato: Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 μg/mL) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 μg/mL (otro aumento del 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato.

Propofol: Posible aumento de los niveles sanguíneos de propofol. Se debe considerar una reducción de la dosis de propofol cuando se combina con valproato.

Rifampicina: Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina.

Inhibidores de la proteasa: Los inhibidores de la proteasa como lopinavir, ritonavir disminuyen los niveles plasmáticos de valproato cuando se administran concomitantemente.

Colestiramina: La colestiramina puede llevar a una disminución de los niveles plasmáticos de valproato cuando se administran concomitantemente.

Anticonceptivos hormonales que contienen estrógeno: Los estrógenos son inductores de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT) isomorfos implicados en la glucuronización del valproato y pueden incrementar el aclaramiento de valproato, lo que puede dar lugar a una disminución de la concentración sérica de valproato y a una potencial disminución de la eficacia de valproato. Se debe considerar la monitorización de los niveles de valproato.

Sin embargo, el valproato carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, no reduce la eficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

Quetiapina: La administración conjunta de valproato y quetiapina puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas:

Antiácidos: Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato.

Clorpromazina: Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Haloperidol: Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Cimetidina y ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato.

Efectos de valproato en otros fármacos: Se encontró que valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epoxidohidrolasa y glucuroniltransferasas.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración de valproato en la farmacocinética y farmacodinamia de diversos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato:

Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) produjo una disminución del 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución del 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina en pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina.

Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza a diazepam de sus sitios de unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios sanos (n = 6). La depuración plasmática y volumen de distribución de diazepam libre disminuyeron en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato.

Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n = 6) se acompañó por un aumento del 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución del 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.

Lamotrigina: En un estudio de estado estable que incluyó diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento del 165%). La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver el instructivo del envase de lamotrigina para consultar los detalles de la dosis de lamotrigina con la administración concomitante de valproato.

Nimodipino: En pacientes tratados concomitantemente con valproato sódico y nimodipino, la exposición a nimodipino puede incrementarse un 50%. Por lo tanto, la dosis de nimodipino se debe disminuir en caso de hipotensión.

Fenobarbital: Se encontró que valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg dos veces al día durante 14 días) y fenobarbital a personas sanas (n = 6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en la presencia de valproato.

Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o valproato. Se debe hacer un monitoreo estrecho de todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un barbitúrico para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas del barbitúrico, de ser posible, y disminuir la dosis del barbitúrico, si es adecuado.

Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces al día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n = 7) se asoció con un aumento del 60% en la fracción libre de fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia de valproato.

En pacientes con epilepsia existen reportes de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.

Tolbutamida y acetazolamida: De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20% a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia (ver Precauciones generales).

Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en un 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce; sin embargo, las pruebas de coagulación se deben monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de zidovudina no fue afectada.

Fármacos en los que no se han observado interacciones o probables interacciones clínicamente insignificantes:

Paracetamol: El valproato no tuvo efectos en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del paracetamol cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina: En pacientes psicóticos (n = 11) no se observaron interacciones al administrar valproato concomitantemente con clozapina.

Litio: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y carbonato de litio (300 mg tres veces al día) a voluntarios varones normales (n = 16) no tuvo efectos en la cinética en estado estable de litio.

Quetiapina: La coadministración de valproato y quetiapina puede incrementar el riesgo de neutropenia/Leucopenia.

Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en voluntarios varones normales (n = 9) se acompañó de una disminución del 17% en la depuración plasmática de lorazepam.

Olanzapina: La administración de una dosis de olanzapina a 10 voluntarios sanos con valproato semisódico (1000 mg QD) no tuvo efecto sobre la vida media y Cmáx de olanzapina. Sin embargo, el área bajo la curva de olanzapina fue 35% menor en presencia de valproato semisódico. Se desconoce el significado clínico de estas observaciones.

Rufinamida: El ácido valproico puede llevar a un incremento en los niveles plasmáticos de rufinamida. Este incremento es dependiente de la concentración de ácido valproico. Debe tenerse precaución en niños.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito que puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetonas en orina.

Existen reportes de pruebas con alteración de la función tiroidea asociadas con valproato. La significancia clínica de éstos se desconoce.

Hay estudios in vitro que sugieren que valproato estimula la replicación del VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, estos datos se deben tener presentes al interpretar los resultados del monitoreo habitual de la viremia en pacientes infectados por el VIH que reciben valproato o al dar seguimiento clínico a los pacientes infectados por el CMV.

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó a un nivel normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 μg/mL (mujeres) o ≥ 135 μg/mL (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales:

Programa de Prevención del Embarazo:

El valproato es un potente teratógeno que causa un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos in utero al valproato (ver Restricciones de uso durante el Embarazo y la Lactancia). El valproato no debe usarse en niñas y mujeres en edad fértil a menos que sea ineficaz o intolerante a otros tratamientos. Si no es posible ningún otro tratamiento, siga el siguiente programa de prevención del embarazo. VALPROSID® está contraindicado en los siguientes casos:

• En mujeres embarazadas, a menos que no exista una alternativa terapéutica adecuada (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el Embarazo y la Lactancia).

• En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el Embarazo y la Lactancia).

Condiciones del programa de prevención del embarazo:

El médico debe asegurarse de que:

• las situaciones individuales se evalúan caso por caso, involucrando al paciente en la discusión para garantizar el compromiso, discutir las opciones de tratamiento y asegurarse de que ha entendido los riesgos y las medidas necesarias para reducir estos riesgos;

• el riesgo de embarazo se evalúa en todas las pacientes del sexo femenino;

• el paciente ha comprendido y tomado conciencia de los riesgos de defectos de nacimiento y trastornos del desarrollo neurológico, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero al valproato;

• la paciente entiende la necesidad de una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento, según corresponda;

• la paciente ha sido asesorada sobre anticoncepción y es capaz de cumplir con la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz (para más detalles, véase la subsección "Anticoncepción" de este recuadro), sin interrupción, durante la duración del tratamiento con valproato;

• la paciente entiende la necesidad de que un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia reevalúe el tratamiento regularmente (al menos una vez al año);

• la paciente comprende la necesidad de consultar a su médico tan pronto como esté considerando el embarazo para discutirlo a su debido tiempo y utilizar opciones de tratamiento alternativas antes de la concepción, y esto antes de suspender la anticoncepción;

• la paciente entiende la necesidad de consultar a su médico urgentemente en caso de embarazo;

• la paciente ha recibido el folleto de información para el paciente;

• la paciente reconoció que entendía los riesgos y precauciones necesarias asociadas con el uso de valproato (formulario de acuerdo de atención anual).

Estas condiciones también se aplican a las mujeres que no son sexualmente activas, a menos que el médico considere que existen razones de peso que indican que no hay riesgo de embarazo.

Niñas:

• Los médicos deben asegurarse de que los padres o tutores comprendan la necesidad de comunicarse con el especialista médico tan pronto como ocurra el primer periodo menstrual en la niña que usa valproato.

• El médico debe asegurarse de que los padres o tutores de niñas que tienen su primer periodo menstrual, reciban información completa sobre los riesgos de defectos de nacimiento y trastornos del desarrollo neurológico, incluido el alcance de estos riesgos, para los niños expuestos al valproato en el útero.

• En pacientes en las que ha aparecido el primer periodo menstrual, el médico especialista debe reevaluar anualmente la necesidad de tratamiento con valproato y considerar todas las opciones de tratamiento alternativas. Si el valproato es el único tratamiento apropiado, se debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo eficaz y todas las demás condiciones del programa de prevención del embarazo. El médico especialista debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo en niñas antes de la pubertad o la edad adulta.

Prueba de embarazo:

El embarazo debe excluirse antes de iniciar el tratamiento con valproato. El tratamiento con valproato no debe iniciarse en mujeres en edad fértil sin una prueba de embarazo negativa (prueba de embarazo en plasma con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml), confirmada por un profesional de la salud, para eliminar cualquier posibilidad de uso involuntario del producto durante el embarazo. Esta prueba de embarazo debe repetirse a intervalos regulares durante el tratamiento.

Anticoncepción:

Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción y durante el tratamiento con valproato. Estas pacientes deben recibir información completa sobre la prevención del embarazo, así como consejos anticonceptivos si no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente un método cuya eficacia no dependa de la usuaria, como un dispositivo intrauterino o un implante), o dos métodos anticonceptivos complementarios, incluido un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, las situaciones individuales deben considerarse caso por caso, involucrando a la paciente en la discusión para garantizar su compromiso y adhesión a las medidas elegidas. Se deben seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz, incluso en casos de amenorrea.

Medicamentos que contienen estrógeno:

El uso concomitante con medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, puede dar lugar potencialmente a una disminución de la eficacia de valproato (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Los médicos que prescriben deben monitorear la respuesta clínica (control de la epilepsia) al inicio o interrupción de los medicamentos que contienen estrógenos.

Por el contrario, el valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Evaluación anual del tratamiento por un especialista:

El médico especialista debe reevaluar la terapia con valproato al menos una vez al año para asegurarse de que sigue siendo el tratamiento más adecuado para la paciente. El médico especialista debe discutir el formulario de acuerdo de atención anual en el momento del inicio del tratamiento y en cada evaluación anual y debe asegurarse de que el paciente entienda su contenido.

El formulario de acuerdo de atención debe estar debidamente completado y firmado por el médico y el paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo:

En las mujeres que consideran el embarazo, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar todas las opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Si un cambio en el tratamiento no es posible, el paciente debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos que el valproato representa para el feto, con el fin de ayudarle a tomar una decisión informada sobre su proyecto familiar.

En caso de embarazo:

Si una mujer que usa valproato queda embarazada, debe ser referida inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar otras alternativas. Las pacientes cuyo embarazo ha estado expuesto a valproato y sus parejas, deben ser derivadas a un especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

Uso en adolescentes y hombres en edad fértil:

Un estudio observacional retrospectivo sugiere un aumento del riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (TDN) en niños cuyos padres fueron tratados con valproato en los 3 meses anteriores a la concepción en comparación con aquellos cuyos padres fueron tratados con lamotrigina o levetiracetam (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, FERTILIDAD).

Como precaución, el médico debe informar a los adolescentes y hombres en edad fértil sobre este posible riesgo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Fertilidad) y comentar con ellos:

• La necesidad de implementar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con valproato y al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento, incluso para su pareja.

• Las posibles alternativas terapéuticas para los pacientes para los pacientes de planean tener un hijo.

• No donar esperma durante el tratamiento con valproato y al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento con valproato. (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, FERTILIDAD).

El médico prescriptor debe reevaluar periódicamente el tratamiento con valproato en adolescentes y hombres en edad fértil para determinar si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado. En el caso de los pacientes varones que estén planeando concebir un hijo, se deben considerar y discutir con ellos alternativas terapéuticas. Las situaciones individuales se deben evaluar caso por caso. Se recomienda consultar a un médico especializado en el tratamiento de la epilepsia.

Hay documentos de reducción de riesgos disponibles para profesionales sanitarios, así como para adolescentes y hombres en edad fértil. Se debe proporcionar una guía para el paciente a los adolescentes y hombres en edad fértil que utilicen valproato.

Convulsiones agravadas:

Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, el valproato puede ir seguido, en lugar de una mejoría, de un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico) o la aparición de nuevos tipos de convulsiones en el paciente. En caso de convulsiones agravadas, se debe aconsejar al paciente que consulte inmediatamente a su médico (ver Reacciones secundarias y adversas).

Estas convulsiones deben distinguirse de las que pueden ocurrir durante la interacción farmacocinética (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), toxicidad (enfermedad hepática o encefalopatía – ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas) o sobredosis.

Dado que este medicamento se convierte en ácido valproico en el organismo, no debe combinarse con otros medicamentos que experimenten la misma transformación para evitar una sobredosis de ácido valproico (por ejemplo: divalproato, valpromida).

Riesgo de necrosis tisular local:

La administración debe realizarse estrictamente por vía intravenosa. No se inyecte por vía intramuscular.

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron el ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y la exploración física.

Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, valproato sódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores.

El fármaco se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el fármaco.

Se debe proceder con precaución cuando se prescriba valproato de sodio a pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial asociada con mutaciones en el gen de la ADN gamma polimerasa debido al riesgo de hepatotoxicidad severa, la cual puede ser fatal. El valproato de sodio no debe administrarse a pacientes con enfermedad de Alpers o Alpers-Huttenlocher (ver Contraindicaciones).

Los trastornos relacionados con POLG se deben sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, incluyendo, pero no limitado a encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria, focal mioclónica estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía neuromotora, miopatía por ataxia cerebelar, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Pruebas de mutación POLG se deben realizar de acuerdo a la práctica clínica actual para la evaluación de tales trastornos. En pacientes mayores de 2 años en quienes se sospecha clínicamente de una enfermedad mitocondrial hereditaria se debe usar ácido valproico solamente cuando otros anticonvulsivantes han fracasado. Este grupo de pacientes debe ser estrechamente vigilado durante el tratamiento para detectar desarrollo de daño hepático agudo.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 años-paciente. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Comportamiento e ideas de suicidio: Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan sólo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio, y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento.

Cualquier persona que prescriba valproato semisódico o algún otro FAE debe valorar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamiento y comportamiento de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas, en cualquier paciente, pudiera estar relacionada con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los proveedores de salud.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Somnolencia en los ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico, de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (la edad promedio era 83 años), las dosis se aumentaron 125 mg/día hasta una dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvieron somnolencia en comparación con los tratados con placebo y, aunque no es estadísticamente significativa, hubo una proporción más alta de pacientes con deshidratación. También hubo una tasa de suspensión por somnolencia significativamente más alta que con placebo. Algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad) presentaron disminución en la ingesta de alimentos y pérdida de peso. En los pacientes que experimentaron estos eventos hubo una tendencia a tener una concentración basal de albúmina más baja, depuración de valproato más baja y BUN más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato (ver Dosis y vía de administración).

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó a un nivel normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 μg/mL (mujeres) o ≥ 135 μg/mL (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Crisis epilépticas postraumáticas: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de valproato I.V. en la prevención de crisis en pacientes con lesiones agudas en el cráneo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir valproato I.V. durante una semana (seguido por productos de valproato orales durante uno o seis meses) o fenitoína I.V. durante una semana (seguida de placebo). En este estudio, se encontró que la incidencia de muerte fue más alta en los dos grupos de valproato comparada con el grupo que recibió fenitoína I.V. (13% versus 8.5% respectivamente). Muchos de los pacientes estaban críticamente enfermos con múltiples severas lesiones, y la evaluación de las causas de la muerte no sugirió ninguna relación causal con el fármaco. Además, ante la ausencia de un grupo control con placebo en la semana inicial de tratamiento, es imposible determinar si la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con valproato fue mayor o menor que la esperada en un grupo similar no tratado con valproato, o si la tasa observada en los pacientes tratados con fenitoína fue menor a la esperada. No obstante, hasta que se disponga de mayor información, se recomienda no usar valproato de sodio en pacientes con trauma agudo de cráneo para la profilaxis de crisis epilépticas postraumáticas.

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse un nivel de amoniaco. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver Precauciones generales).

Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de hiperamonemia y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan, requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos en terapia sola. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito.

La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver Precauciones generales).

En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.

Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia.

Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Hipotermia: Se reportó hipotermia, definida como un descenso involuntario en la temperatura corporal central a < 35 °C (95 °F) relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.

General: Debido a los reportes de trombocitopenia (ver Precauciones generales), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos. Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó al normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 μg/mL (mujeres) o ≥ 135 μg/mL (varones). La evidencia de hemorragia, contusiones o un trastorno de hemostasias/coagulación es una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento.

Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos: En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte.

Información para pacientes: Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren evaluación médica inmediata.

Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones generales) y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico que prescribió el medicamento.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria:

Ya que los productos con valproato sódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia.

No se recomienda la ingesta de alcohol durante el tratamiento con VALPROSID®.

Uso pediátrico: Los niños más jóvenes, especialmente aquellos recibiendo medicamentos inductores enzimáticos, requerirán de dosis de mantenimiento mayores para alcanzar las concentraciones objetivo totales y libres de ácido valproico.

Epilepsias agravadas: Algunos pacientes pueden presentar en vez de una mejoría un empeoramiento reversible de la frecuencia e intensidad de las convulsiones (incluyendo estatus epilépticos) o el inicio de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de presentarse un empeoramiento de las convulsiones se debe advertir al paciente que acuda a su médico de manera inmediata. Este medicamento contiene 3.5 mmol (141 mg) de hidróxido de sodio por dosis. Esto debe tomarse en cuenta en pacientes con una dieta estricta en sodio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa. Léase instructivo anexo.

Dosis:

Crisis parciales complejas (para adultos, niños de 10 años de edad y mayores):

Monoterapia (tratamiento inicial): Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 μg/mL). No se recomienda usar dosis de valproato por arriba de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente en concentraciones plasmáticas de valproato por arriba de 110 μg/mL en mujeres y de 135 μg/mL en hombres. Los beneficios de mejorar el control de las convulsiones con dosis más altas debieran sopesarse contra la posibilidad de mayor incidencia de reacciones adversas (ver Precauciones generales).

Conversión a monoterapia: Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 μg/mL). No hay recomendaciones respecto a la seguridad de usar el valproato a dosis > 60 mg/kg/día. Ordinariamente, se debe disminuir la dosificación del antiepiléptico concomitante (AEC) en 25% cada dos semanas. La reducción debe iniciarse al principiar el uso del divalproato de sodio; o retrasarse una o dos semanas si hay la sospecha de que con la reducción ocurran convulsiones. La rapidez y la duración de la retirada del AEC pueden ser altamente variables, y se debe monitorear estrechamente a los pacientes, durante este periodo, acerca del aumento en la frecuencia de las convulsiones.

Tratamiento adjunto: El valproato de sodio puede agregarse al régimen del paciente en 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 μg/mL). No se recomienda usar dosis de valproato por arriba de 60 mg/kg/día.

Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

En un estudio de tratamiento adjunto de convulsiones parciales complejas en pacientes que recibían ya sea carbamazepina o fenitoína, además del valproato de sodio, no se requirió ajustar la dosis de los dos primeros; sin embargo, ya que el valproato tiene interacciones con éstos y otros AEC, se recomienda determinar las concentraciones plasmáticas de AEC desde el inicio del tratamiento.

Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial de valproato de sodio I.V. que se recomienda es de 15 mg/kg/día, aumentando 5 a 10 mg/kg/día cada semana hasta controlar las convulsiones o hasta que los efectos adversos eviten su incremento. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas en la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia estarán en el rango de 50 a 100 μg/mL. Algunos pacientes se controlarán con concentraciones menores y, otros, a mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Conforme aumenta la dosis de valproato de sodio, se pueden afectar las concentraciones de fenobarbital y fenitoína (vea Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los otros antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en los pacientes en quienes el fármaco se administre para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus, con hipoxia y riesgo para la vida.

Tratamiento de reemplazo: Cuando el cambio es de valproato oral, la dosis diaria total de valproato de sodio inyectable debe ser equivalente al producto oral (vea Farmacocinética y farmacodinamia) y debe ser administrado en infusión durante 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min), con la misma frecuencia que los productos para vía oral, aunque puede ser necesario el monitoreo de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de dosis. El monitoreo debe ser estrecho en aquellos pacientes que reciben dosis cercanas a la máxima recomendada (60 mg/kg/día), en particular los que no reciben fármacos inductores enzimáticos. Si la dosis total excede 250 mg, se deben dar en régimen dividido. Sin embargo, la equivalencia mostrada entre valproato de sodio inyectable y en formas orales (divalproato de sodio), en el estado estable, sólo se evaluó en un régimen de cada seis horas. Se desconoce qué sucede si la inyección de valproato de sodio se da con menor frecuencia (2 a 3 veces al día), con niveles por debajo de los que resultan de la dosis oral dada en el mismo régimen; por tanto, si se administra valproato de sodio inyectable 2 o 3 veces al día, se requerirá un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos.

Recomendaciones generales de dosificación:

Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración de valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato.

La dosis terapéutica máxima debe lograrse con base en la tolerabilidad y respuesta clínica (ver Precauciones generales).

Adolescentes y varones en edad fértil:

Se recomienda que el tratamiento con VALPROATO SÓDICO lo inicie y supervise un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia (ver PRECAUCIONES GENERALES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

Modo de empleo:

En el caso de reemplazo simple (por ejemplo, en el caso de cirugía planeada): Entre 4 y 6 horas después de la última dosis oral, administre valproato de sodio por vía intravenosa en una solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección:

• Ya sea por infusión continua durante 24 horas.

• O en dosis fraccionadas en 4 infusiones de una hora por día, en la dosis previa.

En casos que requieran alcanzar una concentración efectiva de plasma rápidamente y luego mantenerla:

Se proporciona una inyección intravenosa de una dosis en bolo de 15 mg/kg durante 5 minutos antes de la infusión continua con un flujo de 1 mg/kg/hora que se ajustara progresivamente para alcanzar los niveles de ácido valproico en la sangre de 75 mg/L. Luego ajuste el flujo de acuerdo con al curso de la condición clínica.

En cuanto se detenga la infusión, reanudar la terapia oral hará posible asegurar la compensación inmediata de las cantidades eliminadas, se dará ya sea en la dosis previa o después de un ajuste de la dosis.

Después de la dilución en cloruro de sodio al 0.9%, se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución diluida durante 24 horas. Sin embargo, desde una perspectiva microbiológica, se debe usar el medicamento de inmediato.

Instrucciones para abrir las ampolletas:

La ampolleta presenta un área frágil en el cuello, marcado por un punto de color (único punto de abertura). Para abrir la ampolleta de forma correcta, es esencial aplicar presión en esta área conforme al siguiente procedimiento:

Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 μg/mL (mujeres) o ≥ 135 μg/mL (varones) (ver Precauciones generales). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor evidencia de reacciones adversas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. Se han informado casos fatales; sin embargo, se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan elevados como 2120 μg/mL.

En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del medicamento. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.

Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que en teoría revierten los efectos antiepilépticos del valproato.

PRESENTACIÓN:

Caja con 10 ampolletas de 4 mL e instructivo anexo.

Sobre almacenamiento:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.

Su venta requiere receta médica.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Si está pensando en embarazarse o ha quedado embarazada, hable con su médico inmediatamente.

Siempre use anticonceptivos efectivos durante su tratamiento. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

No se deje al alcance de los niños.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

La administración de este medicamento a largo plazo puede causar daño hepático.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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C P. 04380, Coyoacán,

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