FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Besilato de amlodipino equivalente a 5.00 mg de amlodipino
Valsartán 160.00 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Besilato de amlodipino equivalente a 10.00 mg de amlodipino
Valsartán 320.00 mg
Hidroclorotiazida 25.00 mg
Excipiente cpb 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de hipertensión esencial.

TRIVAS® no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Linealidad: Las farmacocinéticas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida son lineales.

Amlodipino:

Absorción: Amlodipino alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta varía entre 64 y 80%. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino.

Distribución: Su volumen de distribución es de 21 L/kg. Los estudios in vitro con amlodipino indican que cerca del 97.5% del fármaco circulante se fija a proteínas plasmáticas.

Biotransformación/metabolismo: El amlodipino es objeto de un extenso metabolismo en el hígado (un 90%), convirtiéndose en metabolitos inactivos.

Eliminación: La eliminación plasmática del amlodipino es bifásica, con una vida media de eliminación terminal entre 30 y 50 horas. El estado de equilibrio se alcanza tras la administración continua durante 7-8 días. El 10% se excreta en forma inalterada en la orina y el 60% en forma de metabolitos.

Valsartán:

Absorción: Valsartán alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 o 4 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta media es de 23% y su cinética de disminución es multiexponencial (t½ a < 1 h y t½ β de 9 horas aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición (área bajo la curva [ABC]) a valsartán en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx) en cerca del 50%; no obstante, 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son semejantes en los grupos que reciben el fármaco con alimentos o en ayunas. Sin embargo, dicha reducción del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario es de 17 litros, aproximadamente, tras la administración intravenosa, lo cual indica que el fármaco no se distribuye ampliamente en los tejidos. Valsartán presenta alta unión a proteínas plasmáticas (del 94 al 97%), principalmente albúmina.

Biotransformación/metabolismo: Valsartán no se biotransforma en grado sumo, pues apenas un 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores al 10% del ABC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación: El valsartán presenta una cinética de disminución multiexponencial (t½ a < 1 hora y t½ β de aproximadamente 9 horas). Valsartán se elimina básicamente en las heces (cerca del 83% de la dosis) y orina (en torno del 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. La depuración plasmática de valsartán es de 2 L/h y su depuración renal, de 0.62 L/h (30% de la depuración total, aproximadamente) después de la administración intravenosa. La vida media de valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida:

Absorción: La absorción de hidroclorotiazida es rápida (Tmáx de 2 h aproximadamente) tras la administración oral. El aumento del ABC medio es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La administración concomitante de alimentos aumenta o, por el contrario, reduce la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70% tras la administración oral.

Distribución: Las cinéticas de distribución y de eliminación son biexponenciales, y la vida media de eliminación, de entre 6 y 15 horas. El volumen aparente de distribución es de 4 a 8 L/kg. Hidroclorotiazida circulante se fija a proteínas séricas (entre el 40% y el 70%), especialmente a la albúmina. Hidroclorotiazida se acumula también en los eritrocitos alrededor de tres veces más que en el plasma.

Biotransformación/metabolismo: La hidroclorotiazida se elimina básicamente como fármaco inalterado.

Eliminación: La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media de eliminación terminal de 6 a 15 horas en promedio. La cinética de hidroclorotiazida no cambia con la administración múltiple y la acumulación de fármaco es mínima si se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se elimina como fármaco inalterado en la orina.

Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: El amlodipino, valsartán y la hidroclorotiazida alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas 6-8 horas, 3 horas y 2 horas después de la administración oral de amlodipino/valsartán/HCTZ a adultos sanos, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida son idénticos a los que se observan con las formulaciones individuales.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los pacientes geriátricos y en los pacientes jóvenes. La depuración del amlodipino tiende a disminuir con el consiguiente aumento del ABC y de la vida media de eliminación en pacientes de edad avanzada.

La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los adultos mayores que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista importancia clínica.

Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de la hidroclorotiazida en los adultos mayores (sanos o hipertensos) es menor que en los voluntarios sanos jóvenes.

Dado que los tres fármacos son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y adultos mayores, se recomiendan dosis normales en esta población (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica significativamente la farmacocinética de amlodipino. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del ABC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. Así pues, los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden recibir la dosis inicial habitual (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

En caso de disfunción renal aumentan las concentraciones plasmáticas máximas medias y los valores de ABC de la hidroclorotiazida, y disminuye la velocidad de excreción urinaria. En los pacientes con disfunción renal leve a moderada, la vida media de eliminación media es casi dos veces mayor. La depuración renal de la hidroclorotiazida también disminuye considerablemente frente a los pacientes con función renal normal, cuya depuración es de unos 300 mL/min. En consecuencia, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida debe usarse con precaución en los pacientes con disfunción renal grave (VFG < 30 mL/min) (véase el apartado Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: La depuración de amlodipino disminuye en los pacientes con insuficiencia hepática y ello redunda en un aumento del ABC de entre el 40% y el 60%. En los pacientes con hepatopatía crónica, leve o moderada, la exposición a valsartán (ABC) suele ser dos veces superior (en promedio) a la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Como la insuficiencia hepática no afecta de manera significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida, no es necesario reducir la dosis. Sin embargo, se recomienda un cuidado especial al usar amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con trastornos obstructivos biliares e insuficiencia hepática grave (ver Precauciones generales).

Farmacodinamia

Grupo farmacoterapéutico: asociaciones de antagonistas de la angiotensina 11 (valsartán), derivados dihidropiridínicos (amlodipino) y diuréticos tiazídicos (HCTZ).

Código ATC: C09DX01.

Amlodipino/valsartán/HCTZ es una asociación de tres antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios para regular la presión arterial de los pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece a la clase de los antagonistas del calcio, valsartán es un antagonista de la angiotensina 11 (Ang 11) e hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. La combinación de estas sustancias ejerce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor medida que cada uno de los componentes por separado.

Amlodipino: El amlodipino inhibe la entrada transmembranal de iones de calcio al interior del músculo liso vascular y cardiaco. El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino estriba en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se fija en sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y cardiaco dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las células musculares a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación y ello a su vez una reducción de las tensiones arteriales en bipedestación y decúbito supino. Dichos descensos de la presión arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardiaca ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración crónica.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en los pacientes jóvenes como en los adultos mayores.

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino producen una disminución de la resistencia vascular renal e incremento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal eficiente, sin modificación alguna de la fracción de filtración o proteinuria.

Al igual de lo que sucede con otros antagonistas del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o bajo condiciones de marcapasos) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino, redundan generalmente en un pequeño aumento del índice cardiaco, sin afectación significativa de la dP/dt ni de la presión o el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo. En los estudios de hemodinamia, el amlodipino no se asoció con un efecto inótropo negativo cuando se administró en dosis terapéuticas a animales y seres humanos, ni con betabloqueantes a seres humanos.

El amlodipino no altera la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales o seres humanos sanos. En estudios clínicos sobre la coadministración de amlodipino y betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron experiencias adversas en los parámetros electrocardiográficos.

El amlodipino ejerce efectos clínicos benéficos en los pacientes con angina de pecho crónica estable, angina vasoespástica y cardiopatía isquémica documentada angiográficamente.

Valsartán: El valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II. Actúa preferentemente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el AT2 (20,000 veces mayor).

El valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina, conocida también como quinasa 11, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a tos. En los estudios clínicos en los que valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente). En un estudio clínico efectuado en pacientes que habían experimentado previamente tos seca con inhibidores de la ECA, sólo padecieron tos el 19.5% de los individuos tratados con valsartán y el 19.0% de los que recibieron un diurético tiazídico, en comparación con el 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0.05). Valsartán no se fija, bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en un plazo de 2 horas y se logra una reducción de la presión arterial máxima en 4 a 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración. Con la administración repetida, la máxima reducción de la presión arterial con cualquiera de las dosis se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La suspensión brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con otros acontecimientos clínicos adversos.

Se ha demostrado que valsartán reduce significativamente las hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (clases II a IV de la NYHA). Los beneficios eran mayores en los pacientes que no recibían ni un inhibidor de la ECA ni un betabloqueador. Se ha visto asimismo que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con diagnóstico de insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo secundario a un infarto de miocardio.

Hidroclorotiazida: El principal sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es el túbulo contorneado distal de los riñones. Se ha comprobado que la corteza renal dispone de un receptor de gran afinidad, que es un sitio de fijación fundamental para la acción diurética de las tiazidas y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas es a través del simportador de Na+ CI-, probablemente al competir por el sitio del CI-, con lo cual afectan los mecanismos de reabsorción de electrolitos: de forma directa, al aumentar la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, y de forma indirecta al disminuir el volumen plasmático, gracias a la acción diurética, con el consiguiente aumento de actividad de la renina plasmática y, a su vez, de la secreción de aldosterona con la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico.

Estudios clínicos:

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida fue estudiado en un estudio comparativo con tratamiento activo, doble ciego en pacientes hipertensos. Un total de 2271 pacientes que padecían hipertensión moderada o severa (presión arterial sistólica/diastólica media basal de 170/107 mmHg) recibieron los siguientes tratamientos:

Amlodipino/valsartán/HCTZ 10/320/25 mg, valsartán/HCTZ 320/25 mg, amlodipino/valsartán 10/320 mg o HCTZ/amlodipino 25/10 mg. De forma inicial los pacientes recibieron una dosis menor del tratamiento asignado, se tituló la dosis del mismo, de tal forma que a la semana dos recibieron el total de la dosis. El 55% de los pacientes eran varones, el 14% tenían 2: 65 años de edad, 72% era de raza blanca y 17% de raza negra.

A la octava semana la reducción de la presión arterial media sistólica y diastólica fue del 39.7/24.7 mmHg con amlodipino/valsartán/HCTZ (n = 571), 32.0/19.7 mmHg con valsartán/HCTZ (n = 553), 33.5/21.5 mmHg con amlodipino/valsartán (n = 558) y 31.5/19.5 mmHg con amlodipino/HCTZ (n = 554). La terapia de combinación triple redujo la presión arterial sistólica y diastólica de forma significativamente superior en comparación con las terapias duales mencionadas. La reducción en la tensión arterial sistólica/diastólica lograda con amlodipino/valsartán/HCTZ fue 7.6/5.0 mmHg mayor que la alcanzada con valsartán/HCTZ, 6.2/3.3 mmHg mayor que la obtenida con amlodipino/valsartán y 8.2/5.3 mmHg mayor que la conseguida con amlodipino/HCTZ. La máxima reducción de la presión arterial se alcanzó al cabo de dos semanas de tratamiento con la dosis máxima de TRIVAS®. Una proporción significativamente mayor de pacientes (71%) con amlodipino/valsartán/HCTZ alcanzó la meta de control de presión arterial (< 140/90 mmHg) en comparación con las terapias duales (45-54%).

Un subgrupo de 268 pacientes se estudió con monitoreo ambulatorio de presión arterial. La terapia de combinación triple produjo una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica de 24 horas clínica y estadísticamente superior a la de valsartán/HCTZ, valsartán/amlodipino e HCTZ/amlodipino.

La edad, el sexo o la raza no ejercieron ninguna influencia significativa sobre la respuesta a amlodipino/valsartán/HCTZ.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros derivados de las sulfonamidas, a derivados de la dihidropiridina o a alguno de los excipientes.

• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Insuficiencia hepática, cirrosis biliar o colestasis.

• Insuficiencia renal grave (TFG < 60 mL/min/1.73 m2) (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

• Hipotensión grave.

• Shock (incluyendo shock cardiogénico).

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p. ej. cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de alto grado).

• lnsuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

• Uso concomitante con aliskireno en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Amlodipino: No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproductiva se observó a dosis altas (ver sección ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura, y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán: No se recomienda el uso de los ARA II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección Precauciones generales). Está contraindicado el uso de los ARA II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARA II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si se produce una exposición a ARA II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARA II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Hidroclorotiazida: Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto, y originar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: No hay experiencia sobre el uso de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® en mujeres embarazadas. Con base en los datos disponibles de los componentes, no se recomienda el uso de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® durante el primer trimestre del embarazo, y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres (ver secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Lactancia: Amlodipino se excreta en la leche materna. La proporción de la dosis materna recibida por el lactante se ha calculado con una amplitud intercuartílica del 3 al 7%, con un máximo del 15%. Se desconoce el efecto de amlodipino en los lactantes. No existe información acerca del uso de valsartán y/o amlodipino durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Dosis elevadas de tiazidas pueden causar una diuresis intensa e inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia. Si amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida se administra durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Fertilidad: No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®.

Valsartán: Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

Amlodipino: En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio, han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El perfil toxicológico de TRIVAS® se basa en la experiencia adquirida con TRIVAS® y los componentes individuales.

Información de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: Se evaluó la seguridad de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida a su dosis máxima de 10/320/25 mg en un estudio clínico controlado con 2271 pacientes, 582 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. No hay nuevas reacciones adversas nuevas que ocurrieran específicamente con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida adicionales a las que han sido asociadas con los componentes en monoterapia. No se observaron riesgos adicionales a los previamente identificados con el tratamiento a largo plazo. La combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida fue generalmente bien tolerado sin especial atención en el género, edad o raza. Los cambios en los parámetros de laboratorio observados con la combinación de amlodipino-valsartán-hidroclorotiazida fueron menores y consistentes con los mecanismos farmacológicos de acción de los agentes en monoterapia. La presencia de valsartán en la combinación doble o la combinación triple atenuó el efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida.

Información adicional sobre los componentes individuales: TRIVAS® puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en el estudio clínico fundamental.

Amlodipino: Dado que los estudios clínicos con amlodipino se llevaron a cabo en condiciones muy diversas, la tasa de reacciones adversas observada en los estudios clínicos para un fármaco no puede compararse directamente con otro fármaco en los estudios clínicos, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas registradas con amlodipino en monoterapia, independientemente de su asociación causal con el medicamento en estudio, se describen a continuación:

Tabla 1. Reacciones adversas con amlodipino en monoterapia

Valsartán: Las reacciones adversas con valsartán reportadas de los estudios clínicos, la experiencia poscomercialización y los resultados de laboratorio se presentan en la tabla 2 de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas.

No es posible aplicar ninguna frecuencia para todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas solamente de la experiencia poscomercialización y de los datos de laboratorio, y por lo tanto se muestran como de "Frecuencia desconocida".

Tabla 2. Reacciones adversas con valsartán en monoterapia

Los siguientes eventos también se han observado durante los estudios clínicos en pacientes hipertensos con independencia de su asociación causal con el fármaco del estudio: insomnio, disminución de la libido, faringitis, rinitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infecciones virales.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se prescribe desde hace muchos años y frecuentemente con dosis mayores que las contenidas en TRIVAS®. Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluida la hidroclorotiazida:

Tabla 3. Reacciones adversas con la Hidroclorotiazida

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Asociación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida:

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: Los distintos estudios preclínicos de toxicidad realizados en varias especies animales con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso en dosis terapéuticas de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida en el ser humano. En los estudios preclínicos de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas de duración que utilizaron la asociación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, se determinó que el grado de exposición en el que no se observan acontecimientos adversos (NOAEL) es de 0.5/8/1.25 mg/kg/día. La administración de dosis más altas de esta asociación (≥ 2/32/5 mg/kg/día) provocó una reducción previsible de la masa eritrocitaria (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito y reticulocitos), un aumento de la urea sérica, de la creatinina sérica y del potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios fueron reversibles tras un periodo de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos exagerados.

No se han realizado estudios sobre mutagénesis, clastogénesis, desempeño reproductivo o carcinogénesis de la asociación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida pues no hay indicios de una posible interacción entre estos fármacos, que se comercializan desde hace mucho tiempo.

Amlodipino: El perfil de seguridad del amlodipino ha sido bien establecido, tanto clínico como preclínico. No se observaron hallazgos relevantes en los estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad.

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y las hembras por 14 días antes del apareamiento) con dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg con base en una escala de mg/m2, con base en el peso del paciente de 50 kg).

No fue encontrada evidencia de teratogenicidad o toxicidad embriofetal en ratas y conejas preñadas que fueron tratadas oralmente con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día durante sus respectivos periodos de mayor organogénesis. Sin embargo, el tamaño de la camada se redujo significativamente (en un 50%) y el número de muertes intrauterinas fue significativamente mayor (aproximadamente 5 veces). El amlodipino ha demostrado que puede prolongar el periodo de gestación y la duración del parto en las ratas a esta dosis.

El amlodipino ha sido probado de forma individual para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad con resultados negativos.

Valsartán: El valsartán ha sido evaluado individualmente para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad con resultados negativos.

En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies animales, no hubo hallazgos que permitan excluir el uso de dosis terapéuticas de valsartán en humanos. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso corporal) causó una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito) y hubo evidencia de cambios en la hemodinámica renal (aumento ligero de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en machos) en ratas. Estas dosis en ratas (200 y 600 mg/kg/día) es de aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg). En monos tití, a dosis similares, los cambios fueron semejantes, aunque más graves, sobre todo en el riñón donde los cambios avanzaron hacia la nefropatía con aumento de la urea y la creatinina. También se observó en ambas especies hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Todos los cambios se consideran causados por el efecto farmacológico del valsartán, que produce hipotensión prolongada, especialmente en los monos tití. En el caso de las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad en asociación con la toxicidad materna en ratas a dosis de valsartán 2:200 mg/kg/día y en conejos a dosis de 2:10 mg/kg/día. En un estudio de desarrollo de toxicidad peri y posnatal (segmento III), las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre y durante la lactancia mostraron una tasa de supervivencia ligeramente reducida y un ligero retraso en el desarrollo.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida ha sido evaluada individualmente para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos.

Valsartán/hidroclorotiazida: En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies animales, no hubo hallazgos que excluyan el uso de dosis terapéuticas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida en humanos. Dosis altas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida (100:31.25 a 600:187.5 mg/kg de peso corporal) provocaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y hubo evidencia de cambios en la hemodinámica renal (incremento de la urea plasmática de moderada a grave, aumento del potasio y del magnesio plasmáticos, y un aumento ligero en el volumen urinario y en los electrolitos, basofilia tubular entre mínima y ligera, e hipertrofia de las arteriolas aferentes con dosis altas). En monos tití (30:9.375 de 400:125 mg/kg), los cambios fueron bastante similares, aunque más graves, sobre todo a dosis más altas y en el riñón, donde evolucionaron a una nefropatía, que incluyó aumento de la urea y la creatinina. En los monos tití también hubo cambios en la mucosa gastrointestinal en 30:9.373 a 400:125 mg/kg. También se observó hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares en ratas y monos tití. Todos los cambios se consideran que son causados por el efecto farmacológico de la asociación valsartán/hidroclorotiazida, que presenta sinergismo (la potencia es aproximadamente diez veces mayor en comparación con valsartán en monoterapia) en lugar de aditivo, produciendo hipotensión prolongada especialmente en monos titís. A dosis terapéuticas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. Los principales resultados preclínicos de seguridad se atribuyen a la acción farmacológica de los compuestos que parecen actuar sinérgicamente y que evidencian no tener ninguna interacción entre los dos compuestos. En la clínica, las acciones de los dos compuestos son aditivos, y los resultados preclínicos no han demostrado que tengan alguna importancia clínica. La combinación de valsartán/hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad, ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos.

Amlodipino/valsartán: En varios estudios preclínicos de seguridad que fueron realizados en animales con la combinación amlodipino/valsartán, no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso de las dosis terapéuticas de esta combinación en humanos. Se han llevado a cabo estudios de 13 semanas de duración en los que se administró la asociación a ratas y a titíes, así como estudios en ratas en los que se investigó la toxicidad para el desarrollo embriofetal.

En un estudio de toxicidad de dosis orales llevado a cabo en ratas durante 13 semanas, se observó inflamación del estómago glandular relacionado con la asociación de amlodipino y valsartán en machos que recibieron dosis 2:3/48 mg/kg/día. No se observaron estos efectos en las ratas hembra que recibieron dosis de 2:3/48 mg/kg/día, ni con ninguna de las dosis utilizadas en el estudio de 13 semanas en titíes, aunque se registró inflamación del intestino grueso solo en el grupo de titíes que recibió la dosis alta (ningún efecto con dosis 5/80 mg/kg/día). Los efectos adversos gastrointestinales observados en los estudios clínicos con TRIVAS® no fueron más frecuentes con la asociación que con las monoterapias respectivas.

No se ha probado la combinación amlodipino/valsartán para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo o carcinogenicidad, ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos.

En un estudio de desarrollo embriofetal por vía oral en ratas con niveles de dosis de 5:80 mg/kg/día amlodipino/valsartán, 10:160 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, y 20:320 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, se observaron efectos relacionados con el tratamiento que afectaban a la madre y del feto (retraso en el desarrollo y alteraciones observadas en la presencia de toxicidad materna significativa) con la combinación de dosis altas. El nivel no observado de efectos adversos (NOAEL) para los efectos embriofetales fue de 10:160 mg/kg/día de la combinación amlodipino/valsartán. Estas dosis son, respectivamente, 4.3 y 2.7 veces la exposición sistémica en humanos que recibieron la MRHD (10/320 mg/60 kg).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Amlodipino:

Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina causó un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg al día en pacientes que reciben amlodipino.

lnhibidores de la CYP3A4: La coadministración de una dosis de 180 mg diarios de diltiazem con 5 mg de amlodipino en adultos mayores hipertensos resultó en un aumento de 1.6 veces en la exposición sistémica de amlodipino. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida que el diltiazem. Por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se administra amlodipino con inhibidores del CYP3A4.

Inductores de la CYP3A4: No hay información disponible sobre los efectos cuantitativos de los inductores de la CYP3A4 sobre el amlodipino. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el efecto clínico adecuado cuando el amlodipino se administra conjuntamente con inductores de la CYP3A4.

En monoterapia, el amlodipino ha sido administrado seguramente con diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, geles de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, cimetidina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos y fármacos hipoglucemiantes orales.

Valsartán:

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS) con ARA II, IECA o aliskireno: El uso concomitante de ARA II, incluyendo al valsartán, con otros agentes que actúan sobre el RAS se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal y los electrolitos en los pacientes que reciben la combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida y otros agentes que afectan el RAS (ver Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARA, incluyendo al valsartán, o IECA con aliskireno debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min) (ver Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARA, incluyendo al valsartán, o IECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver Contraindicaciones).

Potasio: El uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio, u otros fármacos que pueden incrementar los niveles de potasio (heparina, etc.) requieren precaución y monitoreo frecuente de los niveles de potasio.

Antinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores de la COX-2): La coadministración de antagonistas de la angiotensina II con AINE puede atenuar el efecto antihipertensivo.

Por otra parte, en los ancianos con hipovolemia (incluyendo los tratados con diuréticos) y con función renal comprometida, la coadministración de antagonistas de la angiotensina II con AINE puede elevar el riesgo de deterioro de la función renal. Por lo tanto, se recomienda supervisar la función renal al iniciar o modificar el tratamiento en los pacientes que están recibiendo valsartán y AINE de manera concomitante.

Transportadores: Los resultados de un estudio in vitro con tejidos hepáticos humanos indican que el valsartán es un sustrato del transportador de absorción hepática OATP181 y del transportador de flujo de salida hepático MRP2. La administración conjunta de inhibidores de los transportadores de absorción (rifampicina, ciclosporina) o de los transportadores de salida (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán.

En la monoterapia con valsartán no se han encontrado interacciones clínicas significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Hidroclorotiazida:

Litio: Se han notificado elevaciones reversibles de las concentraciones séricas de litio, así como toxicidad con la coadministración de inhibidores de la ECA y tiazidas. No se dispone de experiencia sobre el uso concomitante de valsartán y litio; en consecuencia, se recomienda supervisar las concentraciones séricas de litio durante el uso concomitante.

Otros antihipertensivos: Las tiazidas potencian el efecto de otros antihipertensivos (p. ej. guanetidina, metildopa, betabloqueantes, vasodilatadores, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores directos de la renina).

Relajantes del músculo esquelético: Las tiazidas, lo cual incluye a la hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes del músculo esquelético como los derivados del curare.

Medicamentos que afectan las concentraciones séricas de potasio: El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede aumentar con la coadministración de diuréticos caliuréticos, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos) (ver Precauciones generales).

Medicamentos que afectan las concentraciones séricas de sodio: El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede aumentar con la coadministración de antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración prolongada de estos fármacos (ver Precauciones generales).

Antidiabéticos: Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y de los antidiabéticos orales.

Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por la tiazida pueden propiciar el inicio de arritmias de origen digitálico (véase el apartado Precauciones generales).

AINE e inhibidores selectivos de la Cox-2: La coadministración de AINE (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar el efecto diurético y antihipertensivo de la tiazida contenida en TRIVAS®. La hipovolemia concurrente puede conducir a insuficiencia renal aguda.

Alopurinol: La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede elevar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina: La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina.

Antineoplásicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): La coadministración de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de los citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Anticolinérgicos: Los anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, aparentemente por una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad del vaciado gástrico. Al contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Resinas de intercambio iónico: La colestiramina o el colestipol reducen la absorción de los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida; sin embargo, el escalonar la administración de la hidroclorotiazida y de la resina de manera que la primera se administre al menos 4 horas antes o de 4 a 6 horas después de las resinas minimizará esta interacción.

Vitamina D: La administración de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento del calcio sérico.

Ciclosporina: La coadministración de ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas.

Sales de calcio: La coadministración de diuréticos tiazídicos puede conducir a hipercalcemia por el aumento de la reabsorción tubular de calcio.

Diazóxido: Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Metildopa: La literatura científica contiene informes de casos de anemia hemolítica debido a la coadministración de hidroclorotiazida y metildopa.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: La coadministración de diuréticos tiazídicos con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión ortostática.

Aminas presoras: La hidroclorotiazida puede atenuar la respuesta a aminas presoras como la noradrenalina. La importancia clínica de este efecto es dudosa e insuficiente para prohibir su uso.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los cambios en los parámetros de laboratorio observados con la combinación de TRIVAS® fueron menores y consistentes con los mecanismos farmacológicos de acción de los agentes en monoterapia. La presencia de Valsartán en la combinación doble o la combinación triple atenúo el efecto de hipopotasémico de hidroclorotiazida.

PRECAUCIONES GENERALES:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En un ensayo clínico controlado en pacientes con hipertensión no complicada de moderada a grave se observó una hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, en el 1.7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® (10 mg/320 mg/25 mg) en comparación al 1.8% de los pacientes con valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0.4% de los pacientes con amlodipino/valsartán (10 mg/320 mg), y el 0.2% de los pacientes con hidroclorotiazida/amlodipino (25 mg/10 mg).

En pacientes con depleción de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis altas de diuréticos, puede ocurrir una hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con este medicamento. Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida solamente debe utilizarse tras corregir cualquier depleción de sodio y/o volumen preexistentes.

Si se presenta una hipotensión excesiva con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

Cambios en las concentraciones séricas de electrolitos:

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: En el ensayo clínico controlado de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, los efectos contrarios de 320 mg de valsartán y de 25 mg de hidroclorotiazida sobre las concentraciones de potasio en suero se compensaron bastante uno a otro en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede predominar. Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos, y en particular del potasio a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo como la insuficiencia renal, el tratamiento con otros medicamentos o con antecedentes de desequilibrio electrolítico.

Valsartán: No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Hidroclorotiazida: El tratamiento con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® solo debe iniciarse tras corregir la hiperpotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente. Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hipopotasemia de nueva aparición o exacerbar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución en pacientes con patologías que impliquen una potenciación de la pérdida de potasio, por ejemplo, nefropatías con pérdida de sal y deterioro prerrenal (cardiogénico) de la función renal.

Si la hipopotasemia se desarrolla durante el tratamiento con hidroclorotiazida; debe interrumpirse la administración del medicamento hasta corregir de forma estable el balance de potasio.

Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hiponatremia de nueva aparición y una alcalosis hipoclorémica o exacerbar una hiponatremia preexistente. Se ha observado hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida solo debe iniciarse tras corregir la hiponatremia preexistente. En el caso que durante el tratamiento con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida se desarrolle una hiponatremia grave o rápida, el tratamiento debe interrumpirse hasta la normalización de la hiponatremia.

Todos los pacientes que reciban diuréticos tiazídicos deben monitorizarse periódicamente con respecto a desequilibrios en los electrolitos, especialmente de potasio, sodio y magnesio.

Insuficiencia renal: Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una azoemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Cuando amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® se administra en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de las concentraciones de electrolitos en suero (incluyendo potasio), creatinina y ácido úrico. Este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis (ver sección Contraindicaciones).

No es necesario ajustar la dosis de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG ≥ 30 mL/min/1.73 m2).

Estenosis de la arteria renal: Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, o estenosis en pacientes con un único riñón, ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Trasplante renal: Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de este medicamento en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática: Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis. La semivida de amlodipino se prolonga y los valores del ABC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones respecto a la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán, por lo que amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® no resulta adecuado en este grupo de pacientes (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones, y Dosis y vía de administración).

Angioedema: En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria/posinfarto de miocardio: En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva, y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o posinfarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria, particularmente con la dosis máxima de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos en esta población de pacientes son limitados.

Estenosis valvular aórtica y mitral: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica importante que no sea de grado elevado.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina no está activado. Por lo tanto, el uso de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® no está recomendado en esta población.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.

Debido al componente hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® está contraindicado en caso de hiperuricemia sintomática. La hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico debido a una reducción del aclaramiento de ácido úrico y puede causar o exacerbar una hiperuricemia, así como desencadenar un ataque de gota en pacientes susceptibles.

Las tiazidas reducen la excreción del calcio en orina y pueden causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® está contraindicado en pacientes con hipercalcemia y solo debe administrarse tras corregir cualquier hipercalcemia preexistente. Debe interrumpirse la administración de este medicamento si durante el tratamiento se desarrolla una hipercalcemia Las concentraciones séricas de calcio deben monitorizarse periódicamente durante el tratamiento con tiazidas. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea.

Fotosensibilidad: Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad. Si durante el tratamiento con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado:

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: Los medicamentos con sulfonamida o medicamentos derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica que dé lugar a un derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio agudo de una disminución de la agudeza visual o de dolor ocular, y por lo general ocurren en cuestión de horas a una semana del inicio del tratamiento. Un glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede producir una pérdida permanente de la visión.

El tratamiento primario consiste en retirar la hidroclorotiazida lo antes posible. Si la presión intraocular no puede ser controlada, puede ser necesario considerar un inmediato tratamiento médico o quirúrgico. Entre los factores de riesgo para desarrollar un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o a la penicilina.

General: Debe tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas de receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskireno (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los ARA II no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

Cáncer de piel no-melanoma: Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CEC]) con la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de Cáncer. Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

Se informará a los pacientes tratados con hidroclorotiazida del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas, y que informen de inmediato cualquier lesión de la piel sospechosa. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM (ver también sección Reacciones secundarias y adversas).

Toxicidad respiratoria aguda: Se han notificado casos graves muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluido síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), después de tomar hidroclorotiazida. El edema pulmonar suele aparecer entre unos minutos y unas horas después de la toma de hidroclorotiazida. Al inicio del tratamiento, los síntomas incluyen disnea, fiebre, insuficiencia pulmonar e hipotensión. Si se sospecha de un diagnóstico de SDRA, se debe retirar amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan experimentado previamente SDRA tras la ingesta de este fármaco.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los pacientes tratados con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® y que conduzcan vehículos o utilicen máquinas deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Amlodipino puede tener una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si el paciente que recibe amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® presenta mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis recomendada de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® es una tableta al día, administrada preferentemente por la mañana.

Antes de cambiar a amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®, el paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales administrados concomitantemente. Cuando se realice el cambio, la dosis de este medicamento ha de basarse en la dosis de los componentes individuales de la combinación.

La dosis máxima recomendada de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® es 10 mg/320 mg/25 mg.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Debido al componente hidroclorotiazida, la administración de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con anuria (ver sección Contraindicaciones) y en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular TFG < 30 mL/min/1,73 m2) (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Precauciones generales).

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: Debido al componente valsartán, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección Contraindicaciones). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán, y por lo tanto este medicamento no es adecuado para este grupo de pacientes (ver secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Precauciones generales). No se han establecido recomendaciones de dosis de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cuando a los pacientes hipertensos candidatos (ver sección Indicación terapéutica) con insuficiencia hepática se les cambie a amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®, se debe utilizar la dosis más baja disponible del componente de amlodipino.

Insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria: Se dispone de una experiencia limitada de uso de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, especialmente con la dosis máxima, en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria, en particular con la dosis máxima de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de este medicamento, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Cuando los pacientes hipertensos de edad avanzada sean candidatos (ver sección Indicación terapéutica) a amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS®, se debe utilizar la dosis más baja disponible del componente de amlodipino.

Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial esencial.

Vía de administración: Oral.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida TRIVAS® puede administrarse con o sin alimentos.

Las tabletas deben tragarse enteras con un poco de agua, cada día a la misma hora y preferentemente por la mañana.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se conocen casos de sobredosis con TRIVAS®. El principal síntoma de la sobredosis de valsartán será probablemente la hipotensión pronunciada acompañada de mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar vasodilatación periférica excesiva y probablemente taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión sistémica acentuada y potencialmente duradera, incluso de choque (shock) con desenlace mortal.

La sobredosis de amlodipino puede causar vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica pronunciada y potencialmente prolongada, incluso con choque (shock) y muerte del paciente. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluyendo monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades y vigilar el volumen circulatorio y a la producción de orina.

Un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre y cuando no exista ninguna contraindicación para su uso. Si la ingestión es reciente, puede considerarse la inducción del vómito o lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha demostrado que disminuye significativamente la absorción del fármaco.

No es probable que valsartán y amlodipino se eliminen por hemodiálisis; en cambio, hidroclorotiazida puede eliminarse por esa vía.

PRESENTACIÓN:

Caja con 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia, ni en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850,

La Venta del Astillero, C.P. 45220,

Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 135M2024 SSA IV.