FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Aflibercept 2 mg
Vehículo cs 0.05 mL

La jeringa prellenada contiene:
Aflibercept 2 mg
Vehículo cs 0.05 mL
Proteína de fusión de origen ADN recombinante, expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).
PAVBLU es una solución estéril, clara a opalescente e incolora a ligeramente amarilla. PAVBLU no contiene conservantes antimicrobianos

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PAVBLU está indicado para el tratamiento de:

• Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMRE).

• Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR).

• Edema macular secundario a la oclusión de la rama de la vena de la retina (ORVR).

• Edema macular diabético (EMD).

• Neovascularización coroidea miópica (NVCm).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes para trastornos vasculares oculares, agentes antineovascularizadores.

Código ATC: S01LA05.

Aflibercept es una glucoproteína dimérica con un peso molecular proteína de 97 kilodaltons (kDa) y contiene glicosilación, que constituye un 15% adicional de la masa molecular total, lo que resulta en un peso molecular total de 115 kDa.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales.

El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PIGF se une únicamente al VEGFR-1, que también está presente en la superficie de los leucocitos. La activación de estos receptores por el VEGFA puede dar lugar a neovascularización y permeabilidad vascular.

Los productos de aflibercept actúan como un receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y al PIGF, y por tanto puede inhibir la unión y activación de estos receptores afines del VEGF.

Efectos farmacodinámicos:

Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada a la edad (DMRE):

En los estudios clínicos, las medidas anatómicas de la actividad de la enfermedad mejoraron de forma similar en todos los grupos de tratamiento desde el inicio hasta la semana 52. Los datos anatómicos no se utilizaron para influir en las decisiones de tratamiento durante el primer año.

Edema macular tras oclusión de la vena retiniana (OVCR-ORVR):

Se observaron reducciones del grosor medio de la retina en COPERNICUS, GALILEO y VIBRANT en la semana 24 en comparación con al valor basal. Los datos anatómicos no se utilizaron para influir en las decisiones terapéuticos [ver Estudios clínicos].

Edema macular diabético (EMD):

Se observaron reducciones del grosor medio de la retina en VIVID y VISTA en las semanas 52 y 100 en comparación con el valor basal. Los datos anatómicos no se utilizaron para influir en las decisiones de tratamiento con aflibercept [ver Estudios clínicos].

Inmunogenicidad:

La incidencia observada de anticuerpos antifármaco depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de ensayo impiden realizar comparaciones significativas de la incidencia de anticuerpos antifármaco en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos antifármaco en otros estudios, incluidos los de aflibercept o de otros productos de aflibercept.

En los estudios sobre DMRE, OVCR-ORVR y EMD, la incidencia de inmunorreactividad frente a aflibercept antes del tratamiento fue aproximadamente del 1% al 3% en todos los grupos de tratamiento. Tras la dosificación con aflibercept durante 24-100 semanas, se detectaron anticuerpos contra aflibercept en un intervalo porcentual similar de pacientes.

No hubo diferencias de eficacia o seguridad entre los pacientes con o sin inmunorreactividad.

Estudios clínicos:

Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMRE):

La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble ocultación y control activo en pacientes con DMRE. En los dos estudios (VIEW1 y VIEW2) se trató y evaluó la eficacia de un total de 2412 pacientes (1817 con aflibercept). En cada estudio, hasta la semana 52, se asignó a los pacientes de manera aleatoria en una proporción 1:1:1:1 a 1 de 4 posologías: 1) aflibercept de 2 mg administrado cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales (aflibercept 208); 2) aflibercept de 2 mg administrado cada 4 semanas (aflibercept 204); 3) aflibercept de 0.5 mg administrados cada 4 semanas (aflibercept 0.504); y 4) ranibizumab de 0.5 mg administrado cada 4 semanas (ranibizumab 0.5 mg 04). Las visitas especificadas en el protocolo se realizaron cada 28 ± 3 días. La edad de los pacientes fue de 49 a 99 años, con una media de 76 años.

En ambos estudios, el criterio de valoración principal para la eficacia fue la proporción de pacientes que mantuvieron la visión, definida como la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 en comparación con el valor basal. Tanto el grupo de aflibercept 208 como el de aflibercept 204 mostraron una eficacia clínicamente equivalente a la del grupo tratado con ranibizumab de 0.5 mg 04 en el primer año.

Los resultados detallados del análisis de los estudios VIEW1 y VIEW2 se muestran en la tabla 1 y en la figura 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia en la semana 52-(conjunto de análisis completo con LOCF) en los estudios VIEW1 y VIEW2

	VIEW1			VIEW2
	Aflibercept 2 mg Q8 semanasa	Aflibercept 2 mg Q4 semanasa	Ranibizumab 0.5 mg Q4 semanas	Aflibercept 2 mg Q8 semanasa	Aflibercept 2 mg Q4 semanasa	Ranibizumab 0.5 mg Q4 semanas
Conjunto completo de análisis	N = 301	N = 304	N = 304	N = 306	N = 309	N = 291
Resultados de eficacia
Proporción de pacientes que mantuvieron la agudeza visual (%) (< 15 letras de pérdida de MAVC)	94%	95%	94%	95%	95%	95%
Diferenciab (%) (IC del 95.1%)	0.6 (-3.2, 4.4)	1.3 (-2.4, 5.0)		0.6 (-2.9, 4.0)	-0.3 (-4.0, 3.3)
Cambio medio en la MAVC medido por la puntuación en letras ETDRS desde el valor inicial	7.9	10.9	8.1	8.9	7.6	9.4
Diferenciab en la media LS (IC del 95.1%)	0.3 (-2.0, 2.5)	3.2 (0.9, 5.4)		-0.9 (-3.1, 1.3)	-2.0 (-4.1, 0.2)
Número de pacientes que ganaron al menos 15 letras de visión desde el inicio (%)	92 (31%)	114 (38%)	94 (31%)	96 (31%)	91 (29%)	99 (34%)
Diferenciab (%) (IC 95.1%)	-0.4 (-7.7, 7.0)	6.6 (-1.0, 14.1)		-2.6 (-10.2, 4.9)	-4.6 (-12.1, 2.9)

MAVC = Mejor agudeza visual corregida; IC = intervalo de confianza; ETDRS = estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética; LOCF = última observación realizada (los valores de referencia no se trasladan); se presentaron intervalos de confianza del 95.1% para ajustar la evaluación de seguridad realizada durante el estudio.

a Tras el inicio del tratamiento con 3 dosis mensuales

b Grupo tratado con aflibercept menos el grupo tratado con ranibizumab

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual inicial) en cada estudio fueron en general consistentes con los resultados en las poblaciones globales.

Figura 1. Cambio medio de la agudeza visual desde el inicio hasta la semana 96* en los estudios VIEW1 yVIEW2

* Se individualizaron los calendarios de dosificación de los pacientes de las semanas 52 a 96 utilizando una posología modificada de 12 semanas.

Los estudios VIEW1 y VIEW2 tuvieron una duración de 96 semanas. Sin embargo, después de 52 semanas, los pacientes ya no siguieron un programa de dosificación fijo. Entre la semana 52 y la 96, los pacientes siguieron recibiendo el fármaco y la concentración a los que se les había asignado inicialmente de forma aleatoria en un programa de dosificación modificado de 12 semanas (dosis al menos cada 12 semanas y dosis adicionales según fuera necesario). Por lo tanto, durante el segundo año de estos estudios no hubo un grupo de comparación de control activo.

Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR):

La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble ocultación y controlados con simulación en pacientes con edema macular tras una OVCR. En los dos estudios (COPERNICUS y GALILEO) se trató y evaluó la eficacia de un total de 358 pacientes (217 con aflibercept). En ambos estudios, se asignó a los pacientes aleatoriamente en una proporción de 3:2 a 2 mg de aflibercept administrados cada 4 semanas (2Q4), o a inyecciones simuladas (grupo de control) administradas cada 4 semanas para un total de 6 inyecciones. Las visitas especificadas en el protocolo se realizaron cada 28 ± 7 días. La edad de los pacientes osciló entre 22 y 89 años, con una media de 64 años.

En ambos estudios, el criterio de valoración principal para la eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de la MAVC (Mejor Agudeza Visual Corregida) en comparación con el valor inicial. En la semana 24, el grupo tratado con aflibercept de 2 mg Q4 fue superior al grupo de control en el criterio de valoración principal.

Los resultados del análisis de los estudios COPERNICUS y GALILEO se muestran en la tabla 2 y la figura 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia en la semana 24 (conjunto de análisis completo con LOCF) en los estudios COPERNICUS y GALILEO

	COPERNICUS		GALILEO
	Control	Aflibercept 2 mg Q4 semanas	Control	Aflibercept 2 mg Q4 semanas
	N = 73	N = 114	N = 68	N = 103
Resultados de eficacia
Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC desde el inicio (%)	12%	56%	22%	60%
Diferencia ponderadaa,b (%) (IC del 95.1%)		44.8%c (32.9, 56.6)		38.3%c (24.4, 52.1)
Cambio medio en la MAVC medido por la puntuación en letras ETDRS desde el inicio (SD)	-4.0 (18.0)	17.3 (12.8)	3.3 (14.1)	18.0 (12.2)
Diferencia en la media LSa,d (IC del 95.1%)		21.7c (17.3)		14.7c (10.7, 18.7)

a La diferencia es aflibercept de 2 mg Q4 semanas menos Control.

b La diferencia y el IC se calculan mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustada a los factores basales; se presentaron intervalos de confianza del 95.1% para ajustarlos a las múltiples evaluaciones realizadas durante el estudio.

c p < 0.01 en comparación con el Control.

d Media de LS e IC basados en un modelo ANCOVA.

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early treatment-Diabetic Retinopathy Study, por sus siglas en inglés).

LOCF: última observación realizada (por sus siglas en inglés).

Figura 2. Variación media de la MAVC medida por la puntuación en letras de ETDRS desde el inicio hasta la semana 24 en los estudios COPERNICUS y GALILEO

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, estado de perfusión retiniana y duración de la OVCR-ORVR) en cada estudio y en el análisis combinado fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones generales.

Edema macular secundario a la oclusión de rama venosa retiniana (ORVR):

La seguridad y eficacia del aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado, con doble ocultación, de 24 semanas de duración, en pacientes con edema macular tras una ORVR. En el estudio VIBRANT se trató y evaluó la eficacia de un total de 181 pacientes (91 con aflibercept). En el estudio, se asignó a los pacientes de manera aleatoria en una proporción 1:1 a 2 mg de aflibercept administrados cada 4 semanas (204) o a fotocoagulación con láser administrada al inicio y posteriormente según fuera necesario (grupo de control). Las visitas especificadas en el protocolo se realizaron cada 28 ± 7 días. La edad de los pacientes fue de 42 a 94 años, con una media de 65 años.

En el estudio VIBRANT, el criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de la MAVC en la semana 24 en comparación con el valor basal. En la semana 24, el grupo tratado con aflibercept de 2 mg Q4 fue superior al grupo de control con láser en el criterio de valoración principal.

Los resultados detallados del análisis del estudio VIBRANT figuran en la tabla 3 y la figura 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia en la semana 24 (conjunto de análisis completo con LOCF) en el estudio VIBRANT

	VIBRANT
	Control con tratamiento activo (láser)	Aflibercept 2 mg Q4 semanas
	N = 90	N = 91
Resultados de eficacia
Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC desde el inicio (%)	26.7%	52.7%
Diferencia ponderada a,b (%) (IC del 95%)		26.6%c (13.0, 40.1)
Cambio medio en la MAVC medido por la puntuación en letras de ETDRS desde el inicio (SD)	6.9 (12.9)	17.0 (11.9)
Diferencia en la media de LSa,d (IC del 95%)		10.5c (7.1, 14.0)

a La diferencia es aflibercept de 2 mg Q4 semanas menos control con láser.

b La diferencia y el IC se calculan utilizando el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel ajustado por región (Norteamérica frente a Japón) y categoría de la MAVC de referencia (> 20/200 y ≤ 20/200).

c p < 0.01 en comparación con el control.

d Media de LS e IC basados en un modelo ANCOVA.

MAVC: Mejor agudeza visual corregida.

ETDRS: Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early treatment-Diabetic Retinopathy Study, por sus siglas en inglés).

LOCF: última observación realizada (por sus siglas en inglés).

Figura 3. Cambio medio en la MAVC medido por la puntuación en letras ETDRS desde el inicio hasta la semana 24 en el estudio VIBRANT

Los efectos del tratamiento en subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo y estado basal de perfusión retiniana) en el estudio fueron en general consistentes con los resultados en las poblaciones globales.

Edema macular diabético (EMD):

La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble ocultación y controlados en pacientes con EMD. Se evaluó la eficacia de un total de 862 pacientes aleatorizados y tratados. Las visitas especificadas en el protocolo se realizaron cada 28 ± 7 días. La edad de los pacientes fue de 23 a 87 años, con una media de 63 años.

De ellos, se asignó aleatoriamente a 576 a los grupos de aflibercept en los dos estudios (VIVID y VISTA). En cada estudio, se asignó a los pacientes aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 posologías: 1) aflibercept de 2 mg administrado cada 8 semanas tras 5 inyecciones mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept de 2 mg administrado cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); y 3) fotocoagulación macular con láser (al inicio y después según fuera necesario). A partir de la semana 24, los pacientes que alcanzaban un umbral preespecificado de pérdida de visión podían recibir un tratamiento adicional: los pacientes de los grupos tratados con aflibercept podían recibir láser y los pacientes del grupo tratado con láser podían recibir aflibercept.

En ambos estudios, el criterio de valoración principal fue el cambio medio desde el valor basal en la MAVC en la semana 52, medido por la puntuación en letras de ETDRS. La eficacia de los grupos tratados con aflibercept 208 y aflibercept 204 fue estadísticamente superior a la del grupo de control. Esta mejora estadísticamente superior de la MAVC se mantuvo en la semana 100 en ambos estudios.

Los resultados del análisis de los estudios VIVID y VISTA figuran en la tabla 4 y la figura 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia en las semanas 52 y 100 (conjunto de análisis completo con LOCF) en los estudios VIVID y VISTA

	VIVID			VISTA
	Aflibercept 2mg Q8 semanasa	Aflibercept 2mg Q4 semanas	Control activo (láser)	Aflibercept 2mg Q8 semanasa	Aflibercept 2mg Q4 semanas	Control activo (láser)
Conjunto completo de análisis	N = 135	N = 136	N = 132	N = 151	N = 154	N = 154
Resultados de eficacia en la semana 52
Cambio medio en la MAVC medido por puntuación en letras de ETDRS desde el inicio (SD)	10.7 (9.32)	10.5 (9.55)	1.2 (10.65)	10.7 (8.21)	12.5 (9.54)	0.2 (12.53)
Diferencia en la media de LSb,c (IC del 97.5%)	91d (6.3, 11.8)	93d (6.5, 12.0)		10.45d (7.73, 13.17)	12.19d (9.35, 15.04)
Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en la MAVC desde el inicio (%)	33.3%	32.4%	9.1%	31.1%	41.6%	7.8%
Diferencia ajustadac,e (%) (IC del 97.5%)	24.2%d (13.5, 34.9)	23.3%d (12.6, 33.9)		23.3%d (13.5, 33.1)	34.2%d (24.1, 44.4)
Resultados de eficacia en la semana 100
Cambio medio en la MAVC medido por puntuación en letras de ETDRS desde el inicio (SD)	9.4 (10.53)	11.4 (11.21)	0.7 (11.77)	11.1 (10.70)	11.5 (13.8)	0.9 (13.9)
Diferencia en la media de LSb,c (IC del 97.5%)	8.2d (5.2, 11.3)	10.7d (7.6, 13.8)		10.1d (6.96, 13.32)	10.6d (7.09, 14.18)
Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en la MAVC desde el inicio (%)	31.1%	38.2%	12.1%	33.1%	38.3%	13.0%
Diferencia ajustadac,e (%) (IC del 97.5%)	19.0%d (8.0, 29.9)	26.1d (14.8, 37.5)		20.1%d (9.6, 30.6)	25.8%d (15.1, 36.6)

a Tras el inicio del tratamiento con 5 inyecciones mensuales.

b Media de LS e IC basados en un modelo ANCOVA con la medición de la MAVC basal como covariable y un factor para el grupo de tratamiento. Además, se incluyeron en el modelo los factores de estratificación especificados en el protocolo.

c La diferencia es el grupo tratado con aflibercept menos el grupo control activo (láser).

d p < 0.01 en comparación con el control.

e La diferencia con intervalo de confianza (IC) y la prueba estadística se calculan utilizando el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel ajustado por los factores de estratificación especificados en el protocolo.

MAVC: Mejor agudeza visual corregida.

ETDRS: Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early treatment-Diabetic Retinopathy Study, por sus siglas en inglés).

LOCF: última observación realizada (por sus siglas en inglés).

Figura 4. Variación media de la MAVC medida por la puntuación en letras ETDRS desde el inicio hasta la semana 100 en los estudios VIVID y VISTA

Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor del VEGF antes de participar en el estudio fueron similares a los observados en los pacientes que no habían recibido ningún inhibidor del VEGF antes de participar en el estudio.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, tratamiento anti-VEGF previo) en cada estudio fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones globales.

Neovascularización coroidea miópica NVCm:

La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, con doble ocultación y controlado con simulación en pacientes asiáticos con NVC miópica que no habían recibido tratamiento previo. Se trató a un total de 121 pacientes y se evaluó su eficacia (90 con aflibercept). La edad de los pacientes iba de 27 a 83 años, con una media de 58 años. En el estudio de la NVC miópica, aproximadamente el 36% (33/91) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 10% (9/91) tenían 75 años o más.

Se asignó aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 3:1 para recibir 2 mg de aflibercept por vía intraocular o inyecciones simuladas administradas una vez al inicio del estudio con inyecciones adicionales administradas mensualmente en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad hasta la semana 24, cuando se evaluó el criterio de valoración principal. En la semana 24, los pacientes aleatorizados inicialmente al tratamiento simulado podían recibir la primera dosis de aflibercept. A continuación, los pacientes de ambos grupos siguieron recibiendo inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad.

La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept para el criterio de valoración principal (cambio en la MAVC) y el criterio de valoración secundario confirmatorio de la eficacia (proporción de pacientes que ganaron 15 letras en la MAVC) en la semana 24 en comparación con el valor basal. Las diferencias para ambos criterios de valoración se mantuvieron hasta la semana 48.

Los resultados detallados del análisis del estudio MYRROR figuran en la tabla 5 y la figura 5.

Tabla 5. Resultados de eficacia en la semana 24 (análisis principal) y en la semana 48 del estudio MYRROR (conjunto de análisis completo con LOCFA)

Secuelas de eficacia	MYRROR
	24 semanas		48 semanas
	Aflibercept 2mg (N = 90)	Simulación (N = 31)	Aflibercept 2mg (N = 90)	Simulación/Aflibercept (N = 31)
Cambio medio en la MAVCB) medido por puntuación en letras de ETDRS desde el inicio (SD)B)	12.1 (8.3)	-2.0 (9.7)	13.5 (8.8)	3.9 (14.3)
Diferencia en la media de LSC,D,E) (IC del 97.5%)	14.1 (10.8, 17.4)		9.5 (5.4, 13.7)
Proporción de pacientes con ≥ 15 letras de ganancia desde el inicio	38.9%	9.7%	50.0%	29.0%
Diferencia ponderadaD,F) (%) (IC del 97.5%)	29.2% (14.4, 44.0)		21.0% (19.0, 40.1)

A) LOCF: Ultima observación realizada (por sus siglas en inglés).

B) MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early treatment-Diabetic Retinopathy Study, por sus siglas en inglés).

SD: Desviación estándar.

C) Media de LS: Medias de mínimos cuadrados derivadas del modelo ANCOVA.

D) IC: Intervalo de confianza.

E) Diferencia en la media de LS e IC del 95% basados en un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento y el país (designaciones de países) como efectos fijos, y la MAVC basal como covariable.

F) La diferencia y el IC del 95% se calculan mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustada por país (designación de los países).

Figura 5. Cambio medio desde el inicio hasta la semana 48 en la agudeza visual por grupo de tratamiento para el estudio MYRROR (conjunto de análisis completo, LOCF)

Propiedades farmacocinéticas:

El aflibercept se administra por vía intraocular para ejercer efectos locales en el ojo.

Absorción o distribución:

En pacientes con DMRE, OVR o EMD, tras la administración intraocular de aflibercept, se espera que una fracción de la dosis administrada se una al VEGF endógeno del ojo para formar un complejo inactivo de aflibercept: VEGF. Una vez absorbido en la circulación sistémica, el aflibercept se presenta en el plasma como aflibercept libre (no unido al VEGF) y una forma inactiva estable más predominante con el VEGF endógeno circulante (es decir, aflibercept: complejo VEGF).

Tras la administración intraocular de 2 mg por ojo de aflibercept a pacientes con DMRE, OVCRORVR y EMD, la C(máx) media de aflibercept libre en el plasma fue de 0.02 mcg/mL (intervalo: O a 0.054 mcg/mL), 0.05 mcg/mL (intervalo: O a 0.081 mcg/mL) y 0.03 mcg/mL (intervalo: O a 0.076 mcg/mL), respectivamente, y se alcanzó en 1 a 3 días. Las concentraciones plasmáticas de aflibercept libre fueron indetectables dos semanas después de la dosificación en todos los pacientes. Aflibercept no se acumuló en plasma cuando se administró en dosis repetidas por vía intraocul.ar cada 4 semanas. Se estima que, tras la administración intraocular: de 2 mg a los pacientes, la concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es más de 100 veces inferior a la concentración de aflibercept necesaria para unirse de forma semi máxima al VEGF sistémico.

Se ha determinado que el volumen de distribución de aflibercept libre tras la administración intravenosa (I.V.) de aflibercept es de aproximadamente 6 L.

Metabolismo o eliminación:

Aflibercept es una proteína terapéutica y no se han realizado estudios sobre el metabolismo de los fármacos. Se espera que el aflibercept se elimine tanto por eliminación mediada por la diana a través de la unión al VEGF endógeno libre como por metabolismo a través de proteólisis. La semivida de eliminación terminal (t½) de aflibercept libre en plasma fue de aproximadamente 5 a 6 días tras la administración intravenosa de dosis de 2 a 4 mg/kg de aflibercept.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal:

El análisis farmacocinético de un subgrupo de pacientes (n= 492) de un estudio sobre AMD húmeda, de los cuales el 43% presentaba insuficiencia renal (leve n= 120, moderada n= 74 y grave n= 16), no reveló diferencias con respecto a las concentraciones plasmáticas de aflibercept libre tras la administración intraocular cada 4 u 8 semanas. Se observaron resultados similares en pacientes de un estudio de OVCR-ORVR y en pacientes de un estudio de DME. No es necesario ajustar la dosis en función del estado de insuficiencia renal en los pacientes con DMRE, OVCR-ORVR o EMD.

Otros:

No es necesario modificar la dosis en función del sexo o en pacientes geriáticos.

CONTRAINDICACIONES:

• PAVBLU está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aflibercept o a cualquiera de los aditivos de PAVBLU.

• PAVBLU está contraindicado en pacientes con infecciones oculares o perioculares.

• PAVBLU está contraindicado en pacientes con inflamación intraocular activa.

• No administrarse durante el embarazo o la lactancia

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con aflibercept en mujeres embarazadas.

Aflibercept produjo efectos adversos embriofetales en conejos, incluidas las malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. No se identificó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fetal. En la dosis más baja que se demostró que producía efectos adversos embrionarios, las exposiciones sistémicas (basadas en el área bajo la curva [AUC] para aflibercept libre) fueron aproximadamente 6 veces superiores a los valores del AUC observados en seres humanos tras un único tratamiento intraocular a la dosis clínica recomendada [ver más adelante en esta misma sección].

Los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, y se desconoce si aflibercept puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

Basándose en el mecanismo de acción anti-VEGF de aflibercept [ver farmacocinética y farmacodinamia] el tratamiento con aflibercept puede suponer un riesgo para el desarrollo embriofetal humano. PAVBLU debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Todos los embarazos tienen un riesgo de base de defectos congénitos, pérdidas u otras secuelas adversas. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE.UU., el riesgo de principal estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Lactancia:

No hay información sobre la presencia de productos de aflibercept en la leche humana, los efectos del fármaco en el lactante o los efectos del fármaco en la producción o excreción de leche. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, y a que existe la posibilidad de absorción y daño para el crecimiento y desarrollo del infante, no se recomienda PAVBLU durante la lactancia.

Deben tenerse en cuenta los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de PAVBLU y cualquier posible efecto adverso de PAVBLU en el niño amamantado.

Hombres y mujeres con potencial reproductivo:

Anticoncepción:

Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces antes de la dosis inicial, durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última inyección intraocular de PAVBLU.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Un total de 3102 pacientes constituyeron la población de seguridad en los ocho estudios de fase III. De ellos, 2501 pacientes recibieron tratamiento con la dosis recomendada de 2 mg.

Se han producido reacciones adversas oculares graves en el ojo del estudio relacionadas con el procedimiento de inyección en menos de 1 de cada 1900 inyecciones intraoculares con aflibercept e incluyeron ceguera, endoftalmitis, desprendimiento de retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, desprendimiento vítreo y aumento de la presión intraocular (ver Precauciones generales).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (en al menos el 5% de los pacientes tratados con aflibercept) fueron hemorragia conjuntiva! (25%), hemorragia retiniana (11%), disminución de la agudeza visual (11%), dolor ocular (1 O%), cataratas (8%), aumento de la presión intraocular (8%), desprendimiento vítreo (7%) y moscas volantes (partículas flotantes) vítreas (7%).

Lista tabulada de reacciones adversas:

Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas de los ocho estudios de fase 111 en las indicaciones DMRE, CRVO-OVR, EMD y NVC miópica con una posibilidad razonable de causalidad con el procedimiento de inyección o el medicamento.

Las reacciones adversas se enumeran por clase de órganos y sistemas y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), infrecuentes (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas al fármaco se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 6. Todas las reacciones adversas al fármaco emergentes del tratamiento notificadas en pacientes en estudios de fase III (datos acumulados de los estudios de fase III para las indicaciones DMRE, CRVO-ORVR, EMD y NVC miópica) o durante la vigilancia posterior a la comercialización

Clase de órganos y sistemas	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Infrecuente
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad***
Trastornos oculares	Agudeza visual reducida Hemorragia retiniana Hemorragia conjuntival Dolor de ojos	Desgarro del epitelio pigmentario de la retina* Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina Degeneración de la retina Hemorragia vítrea Cataratas Catarata cortical Catarata nuclear Catarata subcapsular Erosión corneal Abrasión corneal Aumento de la presión intraocular Visión borrosa Cuerpos flotantes Desprendimiento vítreo Dolor en el punto de inyección Sensación de cuerpo extraño en los ojos Aumento del lagrimeo Edema palpebral Hemorragia en el punto de inyección Queratitis punteada, Hiperemia conjuntival ocular	Endoftalmitis** Desprendimiento de retina Desgarro retiniano Iritis Uveítis Iridociclitis Opacidades lenticulares Defecto del epitelio corneal Irritación en el lugar de la inyección Sensación anormal en el ojo Irritación de los párpados Llamarada de la cámara anterior Edema corneal	Ceguera Cataratas traumáticas Vitritis hipopion

* Afecciones que se sabe que están asociadas a la DMRE. Observado solo en los estudios de DMRE.

** Endoftalmitis con cultivo positivo y cultivo negativo.

*** Durante el período posterior a la comercialización, los informes de hipersensibilidad incluyeron exantema, prurito, urticaria y casos aislados de reacciones anafilácticas o anafilactoides graves.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

En los estudios de fase 111 de DMRE, hubo una mayor incidencia de hemorragia conjuntival en los pacientes que recibieron agentes antitrombóticos. Esta mayor incidencia fue comparable entre los pacientes tratados con ranibizumab y aflibercept.

Los efectos tromboembólicos arteriales (ETA} son eventos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Existe un riesgo teórico de eventos tromboembólicos arteriales, incluidos ictus e infarto de miocardio, tras el uso intraocular de inhibidores del VEGF.

En los estudios clínicos de aflibercept en pacientes con DMRE, EMD, OVCR-ORVR y NVNm se observó una baja tasa de incidencia de eventos tromboembólicos arteriales. En todas las indicaciones no se observaron diferencias notables entre los grupos tratados con aflibercept y los respectivos grupos de comparación.

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con el PAVBLU.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de los productos de aflibercept. Se evaluaron los efectos sobre la fertilidad en machos y hembras como parte de un estudio de 6 meses en monos con administración intravenosa de aflibercept a dosis semanales que iban de 3 a 30 mg por kg.

En todos los niveles de dosificación se observó ausencia o irregularidad de la menstruación asociada a alteraciones de los niveles hormonales reproductivos femeninos y cambios en la morfología y motilidad del esperma. Además, las hembras mostraron una disminución del peso ovárico y uterino acompañada de un desarrollo lúteo comprometido y una reducción de los folículos en maduración. Estos cambios se correlacionaron con atrofia uterina y vaginal. No se identificó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). La administración intravenosa de la dosis más baja de aflibercept evaluada en monos (3 mg por kg) dio lugar a una exposición sistémica (AUC) de aflibercept libre que fue aproximadamente 1500 veces superior a la exposición sistémica observada en pacientes adultos tras una dosis intraocular de 2 mg. Todos los cambios se revirtieron en un plazo de 20 semanas tras el cese del tratamiento.

Infertilidad:

No existen datos relativos a los efectos de aflibercept sobre la fertilidad humana. Aflibercept afectó negativamente a los sistemas reproductores femenino y masculino en macacos cangrejeros cuando se administró mediante inyección intravenosa a una dosis aproximadamente 1500 veces superior al nivel sistémico observado en pacientes adultos con una dosis intraocular de 2 mg. No se identificó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). Estos resultados fueron reversibles en 20 semanas tras el cese del tratamiento.

Desarrollo embriofetal:

En dos estudios de desarrollo embriofetal, aflibercept produjo efectos embriofetales adversos cuando se administró cada tres días durante la organogénesis a conejas gestantes en dosis intravenosas ≥ 3 mg por kg, o cada seis días durante la organogénesis en dosis subcutáneas ≥ 0.1 mg por kg.

Los efectos embriofetales adversos incluyeron una mayor incidencia de pérdida posterior a la implantación y malformaciones fetales, entre otras, anasarca, hernia umbilical, hernia diafragmática, gastrosquisis, paladar hendido, ectrodactilia, atresia intestinal, espina bífida, encefalomeningocele, defectos cardiacos y de los vasos principales, y malformaciones esqueléticas (vértebras, esternebras y costillas fusionadas; arcos vertebrales y costillas supernumerarios; y osificación incompleta). El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) materno en estos estudios fue de 3 mg por kg. Aflibercept produjo malformaciones fetales en todas las dosis evaluadas en conejos y no se identificó el NOAEL fetal. A la dosis más baja que demostró producir efectos adversos embriofetales en conejos (0.1 mg por kg), la exposición sistémica (AUC) de aflibercept libre fue aproximadamente 6 veces superior a la exposición sistémica (AUC) observada en pacientes adultos tras una dosis intraocular única de 2 mg.

Toxicología o farmacología animal:

Se observaron erosiones y ulceraciones del epitelio respiratorio en cornetes nasales en monos tratados con aflibercept a dosis intraoculares de 2 o 4 mg por ojo. En el NOAEL de 0.5 mg por ojo en monos, la exposición sistémica (AUC) fue 56 veces superior a la exposición observada en pacientes adultos tras una dosis intraocular de 2 mg. No se observaron efectos similares en otros estudios clínicos [ver Farmacocinética y farmacodinamia].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

PAVBLU no debe mezclarse con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ninguno.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Con el objetivo de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biotecnológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Endoftalmitis, desprendimientos de retina y vasculitis retiniana con o sin oclusión:

Las inyecciones intraoculares, incluidas las de productos con aflibercept, se han asociado a endoftalmitis y desprendimientos de retina (ver Reacciones secundarias y adversas) y, de manera más inusual, vasculitis retiniana con o sin oclusión (ver Reacciones adversas). Debe utilizarse siempre una técnica de inyección aséptica adecuada al administrar PAVBLU. Se debe instruir a los pacientes o cuidadores para que informen sin demora de cualquier signo o síntoma sugestivo de endoftalmitis, desprendimiento de retina o vasculitis retiniana y deben recibir tratamiento adecuado.

Aumento de la presión intraocular:

Se han observado aumentos agudos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la inyección intraocular, incluso con productos de aflibercept (ver Reacciones secundarias y adversas). También se han notificado aumentos sostenidos de la presión intraocular tras dosificaciones intraoculares repetidas con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La presión intraocular y la perfusión de la cabeza del nervio óptico se deben supervisar y gestionar apropiadamente.

Eventos tromboembólicos:

Existe un riesgo potencial de eventos tromboembólicos arteriales (ETA) tras el uso intraocular de inhibidores del VEGF, incluidos los productos con aflibercept. Los ETA se definen como ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal o muerte vascular (incluidas las muertes de causa desconocida). La incidencia de eventos tromboembólicos notificados en los estudios de DMRE durante el primer año fue del 1.8% (32 de 1824) en el grupo combinado de pacientes tratados con aflibercept, en comparación con el 1.5% (9 de 595) en pacientes tratados con ranibizumab; hasta las 96 semanas, la incidencia fue del 3.3% (60 de 1824) en el grupo tratado con aflibercept, en comparación con el 3.2% (19 de 595) en el grupo tratado con ranibizumab. La incidencia en los estudios de EMD desde el inicio hasta la semana 52 fue del 3.3% (19 de 578) en el grupo combinado de pacientes tratados con aflibercept en comparación con el 2.8% (8 de 287) en el grupo de control; desde el inicio hasta la semana 100, la incidencia fue del 6.4% (37 de 578) en el grupo combinado de pacientes tratados con aflibercept en comparación con el 4.2% (12 de 287) en el grupo de control. No se notificaron episodios tromboembólicos en los pacientes tratados con aflibercept en los seis primeros meses de los estudios de OVCR-ORVR.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Los pacientes pueden experimentar alteraciones visuales temporales después de una inyección intraocular con PAVBLU y los exámenes oculares asociados. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que la función visual se haya recuperado lo suficiente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intraocular.

Solo un médico calificado con experiencia en la administración de inyecciones intraoculares debe administrar PAVBLU.

Instrucciones importantes para la inyección:

Jeringa prellenada: aguja de inyección estéril de calibre 30 x ½ pulgada, no se proporciona.

Frasco ámpula: aguja de filtro estéril de 5 micras (calibre 18 x 1 ½ pulgadas), una jeringa Luer lock de 1 mL y una aguja de inyección estéril de calibre 30 x ½ pulgada, no se proporcionan.

Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada a la edad (DMRE):

El volumen de inyección de PAVBLU es de 50 microlitros. La dosis recomendada para PAVBLU es de 2 mg de aflibercept (equivalente a 0.05 mL de solución inyectable).

El tratamiento con PAVBLU se inicia con una inyección al mes durante tres dosis consecutivas, seguida de una inyección cada 2 meses. Sin embargo, después de los primeros 12 meses del tratamiento con PAVBLU, el intervalo de tratamiento puede ampliarse hasta cada 3 meses (12 semanas) en función de las secuelas visuales y anatómicas.

Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR):

La dosis recomendada para PAVBLU es de 2 mg (equivalente a 0.05 mL de solución inyectable).

Tras la inyección inicial, el tratamiento se administra mensualmente hasta la estabilidad de las secuelas visuales y anatómicas. Es posible que se necesiten tres o más inyecciones mensuales consecutivas (cada 4 semanas). El intervalo entre dos dosificaciones no debe ser inferior a un mes (4 semanas).

El tratamiento debe continuarse, y el intervalo puede ampliarse en función de las secuelas visuales o anatómicas.

Edema macular secundario a la oclusión de rama de la vena de la retina (ORVR):

La dosis recomendada de PAVBLU es de 2 mg (equivalente a 0.05 mL de solución inyectable).

Tras la inyección inicial, el tratamiento se administra mensualmente (cada 4 semanas) hasta la estabilización de las secuelas visuales o anatómicas. Es posible que se necesiten tres o más inyecciones mensuales consecutivas (cada 4 semanas).

El tratamiento debe continuarse, y el intervalo puede ampliarse en función de las secuelas visuales o anatómicas.

Edema macular diabético (EMD):

La dosis recomendada de PAVBLU es de 2 mg de aflibercept (equivalente a 0.05 mL) administrados mediante inyección intraocular administrada mensualmente durante las 5 primeras dosis consecutivas, seguida de una inyección cada 2 meses. No es necesario realizar un monitoreo entre las inyecciones.

Después de los primeros 12 meses de tratamiento con PAVBLU, en función de los resultados visuales o anatómicos, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse, como en una pauta posológica de "tratar y ampliar", aumentando gradualmente los intervalos entre tratamientos para mantener estables los resultados visuales o anatómicos, aunque no hay datos suficientes para especificar la duración de estos intervalos. Si se observa un deterioro de los resultados visuales o anatómicos, deberá reducirse el intervalo entre dosificaciones según proceda.

Por lo tanto, el programa de monitoreo se determinará según criterios médicos y puede ser más frecuente que el programa de inyecciones.

Si los resultados visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia de la continuación del tratamiento, el tratamiento con PAVBLU debe suspenderse.

Neovascularización coroidea miópica (NVCm):

La dosis recomendada de aflibercept es una única inyección intraocular de 2 mg equivalente a 0.05 mL.

Solo se deben administrar dosis adicionales si los resultados visuales y anatómicos indican que la enfermedad persiste.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No se han realizado estudios específicos con aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Los datos disponibles no indican la necesidad de un ajuste de dosis con aflibercept en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada: No son necesarias consideraciones especiales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

La sobredosificación con aumento del volumen de inyección puede aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosificación, debe monitorearse la presión intraocular y, si el médico tratante lo considera necesario, debe iniciarse el tratamiento adecuado.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 0.05 mL (40 mg/mL).

Caja de cartón con una jeringa prellenada con 0.05 mL (40 mg/mL).

Cada presentación con instructivo anexo.

No todas las presentaciones pueden estar disponibles en el mercado.

PAVBLU es una solución de clara a opalescente e incolora a ligeramente amarilla.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Refrigerar PAVBLU entre 2 ºC y 8 ºC. PAVBLU puede conservarse a temperatura ambiente durante un período único de 3 días. No congelar. No utilizar después de la fecha indicada en la caja y en la etiqueta del empaque. Conservar en el empaque original hasta el momento de su utilización para protegerlo de la luz. No abrir la bandeja de blíster sellada hasta el momento de su uso.

Vida útil: Frasco ámpula: 36 meses.

Jeringa prellenada: 24 meses.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños. No utilizar durante el embarazo o la lactancia. No administrar si el precinto de seguridad está roto. Si no se administra todo el producto, desechar el sobrante. No administrar si la solución no es clara, contiene partículas en suspensión o sedimentos. Los pacientes pueden experimentar alteraciones visuales temporales después de una inyección intraocular con PAVBLU y los exámenes oculares asociados. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que la función visual se haya recuperado lo suficiente.

Notificar las reacciones adversas por correo electrónico a: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

o farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro:

Amgen Inc.

One Amgen Center Orive, Thousand Oaks,

California, 91320, USA.

Representante legal:

AMGEN MÉXICO S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga, No. 3000, piso 4,

Col. Santa Fe, C.P. 01210,

Alvaro Obregón, Ciudad de México, México

Núm. de registro 244M2025 SSA IV