FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:
Atorvastatina/ezetimiba 10, 20 o 40/10 mg
Excipiente cbp 1 comprimido recubierto

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia primaria: NAPICIL® está indicado como tratamiento complementario a la dieta para la reducción de colesterol total elevado (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL), así como para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH):

Esta indicado para la reducción de los niveles elevados de C-total y C-LDL en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamiento adyuvante (por ejemplo, aféresis de LDL).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: C10BA05.

Clase terapéutica: NAPICIL® pertenece al grupo de fármacos modificadores de los lípidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros fármacos modificadores de los lípidos.

Mecanismo de acción: El colesterol plasmático proviene de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. NAPICIL® contiene atorvastatina y ezetimiba, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. NAPICIL® reduce C-total, C-LDL, Apo B, TG, C- no-HDL y aumenta C-HDL a través de la inhibición dual de la absorción y la síntesis de colesterol.

Atorvastatina: Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las LDL se originan a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL.

Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas séricas inhibiendo la HMG-CoA reductasa, y subsecuentemente la biosíntesis de colesterol en el hígado. Atorvastatina también aumenta el número de receptores hepáticos para LDL en la superficie de las células hepáticas, dando lugar a un aumento en la captación y el catabolismo de LDL.

Atorvastatina reduce la producción y el número de partículas LDL, produce un aumento sostenido en la actividad de los receptores para LDL, junto con un cambio benéfico en la calidad de las partículas LDL circulantes. Atorvastatina reduce significativamente el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no ha respondido habitualmente al tratamiento médico hipolipemiante.

Atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones de C-total (30%-46%), C-LDL (41%-61%), Apo B (34%-50%) y TG (14%-33%), mientras que produce aumento variable en C-HDL y apolipoproteína A1. Estos resultados son consistentes en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Ezetimiba: Ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol, es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere de otras clases de fármacos para reducir el colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestradores de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido fíbrico y estanoles vegetales). El blanco molecular de ezetimiba es el transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) que es responsable de la absorción de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo cual conduce a una disminución en la liberación de colesterol intestinal al hígado; por su parte, las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol hepático; en conjunto, estos mecanismos de acción complementarios proporcionan una reducción adicional de colesterol.

Farmacocinética:

Absorción: Los efectos de una comida rica en grasas en la farmacocinética de atorvastatina/ezetimiba cuando se administran como comprimidos recubiertos de dosis fija, son comparables a los descritos para los comprimidos recubiertos individuales.

Atorvastatina se absorbe rápidamente posterior a su administración oral. La concentración plasmática máxima (Cmáx) tiene lugar entre 1-2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Posterior a la administración oral, atorvastatina tiene una biodisponibilidad de 95%-99% en comparación con la biodisponibilidad de la solución oral de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 12% y la biodisponibilidad sistémica del inhibidor activo de la HMG-CoA reductasa es de 30% aproximadamente. La biodisponibilidad sistémica baja se debe a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático de primer paso.

Posterior a la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración plasmática máxima promedio tiene lugar entre 1-2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4-12 horas en el caso de ezetimiba. No pudo determinarse la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección. La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvo efecto en la biodisponibilidad oral de ezetimiba en su administración en forma de comprimidos de 10 mg.

Distribución:

Atorvastatina: El volumen de distribución promedio de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Atorvastatina se une ≥ 98% a las proteínas plasmáticas.

Ezetimiba: Ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba se unen en 99.7% y de 88%-92% a las proteínas plasmáticas respectivamente.

Metabolismo:

Atorvastatina: Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto y parahidroxilados, y a varios productos de betaoxidación. Aparte de utilizar otras rutas metabólicas, estos compuestos se metabolizan posteriormente por glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos.

Ezetimiba: Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de su conjugación con glucurónido (una reacción de fase II) con excreción biliar posterior. En todas las especies evaluadas, se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, representando aproximadamente del 10% al 20% y del 80% al 90% del fármaco total en plasma respectivamente. Tanto ezetimiba como el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una importante circulación enterohepática. La vida media plasmática de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación:

Atorvastatina: Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis posterior al metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el medicamento no parece sufrir una significativa circulación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática de atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas. La vida media de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20-30 horas, debido a la contribución de los metabolitos activos.

Ezetimiba: Posterior a la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a voluntarios, ezetimiba total representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en heces y orina respectivamente, durante un periodo de recolección de 10 días. Después de 48 horas no hubo niveles detectables de radiactividad en plasma.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

Atorvastatina: La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas o efectos lipídicos de atorvastatina y de sus metabolitos activos.

Ezetimiba: Posterior a la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (CrCl promedio ≤ 30 mL/min/1,73 m2), el AUC promedio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.5 veces en comparación con sujetos sanos.

Un paciente al que se había realizado trasplante renal y que recibía múltiples medicamentos, incluida ciclosporina, mostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total.

Insuficiencia hepática:

Atorvastatina: La concentración plasmática de atorvastatina y de sus metabolitos activos aumentan significativamente (aproximadamente 16 veces la Cmáx y 11 veces el AUC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Child-Pugh B).

Ezetimiba: Posterior a una dosis única de 10 mg, el valor promedio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 a 6) en comparación con sujetos sanos. En un estudio clínico realizado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor promedio del AUC de ezetimiba aumentó aproximadamente 4 veces los días 1 y 14 en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos del aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (véase sección Precauciones generales).

Pediatría:

Atorvastatina: La depuración oral aparente de atorvastatina en población pediátrica fue similar a la de adultos cuando se escaló alométricamente.

El peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo poblacional de farmacocinética de atorvastatina, con datos que incluyeron pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (en rango de 10 a 17 años de edad), de un estudio abierto de 8 semanas.

Ezetimiba: La absorción y el metabolismo de ezetimiba son comparables en niños, adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (9 a 17 años) incluye a pacientes con HFHo y HFH.

Adulto mayor:

Atorvastatina: Es mayor la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos en adultos mayores sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos en el perfil de lípidos son comparables en ambos grupos.

Ezetimiba: La concentración plasmática de ezetimiba total es dos veces más alta en adultos mayores (≥ 65 años) que en los adultos jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los adultos mayores y en los individuos jóvenes tratados con ezetimiba.

Género:

Atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos es diferente en mujeres (la Cmáx es aproximadamente un 20% mayor y el AUC un 10% inferior) que en hombres. Estas diferencias no son clínicamente relevantes y tampoco es significativa la diferencia en los efectos en el perfil de lípidos entre hombres y mujeres.

Ezetimiba: La concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente más alta (aproximadamente 20%) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba.

Hemodiálisis: Puesto que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente la depuración de atorvastatina, ya que el fármaco se une ampliamente a las proteínas plasmáticas.

Estudios clínicos: En estudios clínicos controlados, NAPICIL® redujo significativamente C-total, C-LDL, Apo B, TG y C-no-HDL, así también aumentó C- HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hiperlipidemia, 628 pacientes fueron tratados por 12 semanas y 246 por 48 semanas adicionales. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, ezetimiba (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg) o la administración de atorvastatina/ezetimiba (10/10, 20/10, 40/10 u 80/10 mg) en un estudio de 12 semanas. Después de completar el estudio clínico de 12 semanas, los pacientes elegibles fueron asignados a terapia combinada de atorvastatina/ezetimiba (40/10, 80/10) o atorvastatina (10-80 mg al día) durante 48 semanas más. Los pacientes que recibieron todas las dosis de atorvastatina/ezetimiba fueron comparados con aquellos que recibieron todas las dosis de atorvastatina. Atorvastatina/ezetimiba disminuyó C-total, C-LDL, Apo B, TG, C-no-HDL y aumentó C-HDL significativamente más que atorvastatina sola.

En general, los cambios en los criterios de valoración de los lípidos después de 48 semanas adicionales de tratamiento con atorvastatina/ezetimiba (todas las dosis) o con atorvastatina (todas las dosis), fueron consistentes con los datos de las 12 semanas mostrados anteriormente.

Se llevó a cabo un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado, de 14 semanas en 621 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH), cardiopatía coronaria (CHD) o múltiples factores de riesgo cardiovascular (≥ 2), adhiriéndose a NCEP (National Cholesterol Education Program, por sus siglas en inglés). Todos los pacientes recibieron 10 mg de atorvastatina por un periodo mínimo de 4 semanas previo a la aleatorización. Los pacientes fueron aleatorizados entonces para recibir ya sea atorvastatina/ezetimiba 10/10 mg o monoterapia con 20 mg al día de atorvastatina. Los pacientes que no lograron el objetivo meta de control de C-LDL después de 4 y/o 9 semanas de tratamiento aleatorizado fueron titulados al doble de dosis de atorvastatina.

Atorvastatina/ezetimiba 10/10 mg fue significativamente más efectivo que los que recibieron 20 mg de atorvastatina para reducir adicionalmente C-total, C-LDL, TG y C-no-HDL. Los resultados para el C-HDL entre los dos grupos de tratamientos no fueron significativamente diferentes. Además, a la semana 4, más pacientes que recibieron atorvastatina/ezetimiba 10/10 mg lograron C-LDL (< 100 mg/dL) comparados con aquellos que recibieron 20 mg de atorvastatina, 12% vs. 2%.

Los niveles basales de C-LDL para pacientes que recibieron atorvastatina/ezetimiba 10/10 mg y 20 mg de atorvastatina fueron 186 mg/dL y 187 mg/dL respectivamente.

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración con 316 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con atorvastatina y que no estaban en la meta de C-LDL del NCEP (meta de C-LDL basada en el C-LDL basal y el riesgo de enfermedad coronaria), fueron aleatorizados para recibir 10 mg de ezetimiba o placebo, además de su tratamiento de atorvastatina en curso. Entre los pacientes tratados con atorvastatina no situados en la meta de C-LDL basal (83%), significativamente más pacientes aleatorizados a atorvastatina/ezetimiba alcanzaron la meta de C-LDL en el punto final del estudio en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo coadministrado con atorvastatina, 72% contra 27%. Ezetimiba adicionada al tratamiento con atorvastatina redujo significativamente más el C-LDL que placebo adicionado a la terapia con atorvastatina, 25% contra 4%. Además, ezetimiba adicionada al tratamiento con atorvastatina disminuyó significativamente C-total, Apo B y TG, comparado con placebo adicionado a la terapia con atorvastatina.

Atorvastatina: En un estudio controlado con placebo, el Estudio anglo-escandinavo de desenlaces cardiacos (ASCOT, por sus siglas en inglés), se evalúo el efecto de 10 mg de atorvastatina en la cardiopatía coronaria fatal y no fatal en 10,305 pacientes hipertensos de 40-80 años de edad con nivel de colesterol total ≤ 251 mg/dL (6.5 mmol/L) y al menos tres factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 3.3 años. Diez mg de atorvastatina disminuyeron significativamente (p = 0.0005) la tasa de eventos coronarios (tanto de cardiopatía coronaria fatal [46 eventos en el grupo placebo contra 40 eventos en el grupo atorvastatina] o infarto al miocardio no fatal [108 eventos en el grupo placebo contra 60 eventos en el grupo atorvastatina] en 36% [con base en la incidencia de 1.9% para atorvastatina contra 3.0% para placebo]).

En un estudio clínico controlado con placebo, el Estudio colaborativo de atorvastatina en diabetes [CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study]), se evaluó el efecto de 10 mg de atorvastatina en los puntos finales de enfermedad cardiovascular en 2,838 pacientes de 40-75 años de edad con DM2, uno o más factores de riesgo cardiovascular, C-LDL < 160 mg/dL y TG ≤ 600 mg/dL. Los pacientes fueron seguidos por una mediana de 3.9 años. Diez mg de atorvastatina disminuyeron de forma significativa (p < 0.05) la tasa de eventos cardiovasculares mayores en 37%, el riesgo de enfermedad cerebrovascular en 48% y el riesgo de infarto al miocardio en 42%.

Ezetimiba: En dos estudios clínicos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba disminuyó significativamente C-total (-13%), C-LDL (-19%), Apo B (-14%), TG (-8%) y C-no-HDL (-17%). La reducción en C-LDL fue consistente a través de edad, género y valor basal de C-LDL.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con antecedente de hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con enfermedad hepática activa o con elevación injustificada y persistente del nivel de transaminasas plasmáticas que superen 3 veces el límite superior normal (LSN).

Embarazo y lactancia, así como mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas.

Pacientes tratados con los antivirales para hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La aterosclerosis es un proceso crónico; la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un impacto en el riesgo a largo plazo asociado a hipercolesterolemia primaria. NAPICIL® está contraindicado en el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre su uso durante el embarazo.

La administración conjunta de atorvastatina y ezetimiba en ratas gestantes produjo cambios esqueléticos, como la reducción de la osificación de las esternebras en el grupo tratado con una dosis alta de ambos fármacos. Este hecho podría estar relacionado con la disminución observada en el peso corporal de las crías. En conejas gestantes se observó una baja incidencia de deformidades esqueléticas (alteración en la alineación de los segmentos óseos que forman el esternón y vértebras caudales fusionadas).

No se ha establecido la seguridad de atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

NAPICIL® debe descontinuarse tan pronto como el embarazo sea identificado. Se debe recomendar a las mujeres con potencial reproductivo usar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con NAPICIL®.

NAPICIL® está contraindicado durante la lactancia. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que reciben NAPICIL® no deben amamantar. En ratas, la concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos es similar a la de la leche. Los estudios preclínicos realizados en ratas han demostrado que ezetimiba se secreta en la leche materna. Se desconoce si los principios activos de NAPICIL® se secretan en la leche materna humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas fueron observadas en pacientes tratados con la administración de NAPICIL® en estudios clínicos publicados. Las frecuencias son definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados, la incidencia de elevación clínicamente importante de transaminasas séricas (ALT y/o AST > 3 veces el límite superior normal en forma consecutiva) fue de 0.6% para los pacientes tratados con NAPICIL®. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis y volvieron a los valores basales espontáneamente o después de suspender el tratamiento.

Experiencia poscomercialización y en estudios clínicos: Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en estudios clínicos posterior a la comercialización de NAPICIL®, atorvastatina sola y ezetimiba sola:

- Infecciones e infestaciones: nasofaringitis.

- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.

- Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad que incluye anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.

- Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito, anorexia, hiperglucemia, hipoglucemia.

- Trastornos psiquiátricos: pesadillas.

-| Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia, amnesia, neuropatía periférica.

- Trastornos oculares: visión borrosa, alteración de la visión.

- Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos, pérdida de audición.

- Trastornos vasculares: hipertensión.

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, dolor faringolaríngeo, epistaxis.

- Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, reflujo gastroesofágico; eructos, vómito, boca seca.

- Trastornos hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis, colecistitis, colestasis, insuficiencia hepática mortal y no mortal.

- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, erupción cutánea, prurito, eritema multiforme, edema angioneurótico, dermatitis bullosa que incluye eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía/rabdomiólisis, dolor de cuello, inflamación articular, miositis, miopatía necrosante inmunomediada (frecuencia no conocida).

- Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia.

- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor en el pecho, edema periférico, aumento de temperatura corporal.

- Exploraciones complementarias: análisis de orina positivo para leucocitos.

- Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: tendinopatía, en ocasiones complicada con ruptura tendinosa.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas asociadas al uso de algunas estatinas: disfunción sexual, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento a largo plazo; DM2: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, aumento de TG o antecedente de hipertensión arterial, depresión).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Atorvastatina: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas con dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día, se encontraron 2 tumores en el músculo de hembras con dosis alta: rabdomiosarcoma y fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor del AUC0-24 de aproximadamente 16 veces el promedio de exposición del fármaco en plasma humano después de una dosis oral de 80 mg.

In vitro, atorvastatina no fue mutagénica o clastagénica en las siguientes pruebas con y sin activación metabólica: la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el estudio de mutación prospectiva HGPRT en células pulmonares de hámster Chino y el estudio de aberración cromosómica en células de pulmón de hámster Chino.

Los estudios preclínicos realizados en ratas con dosis hasta de 175 mg/kg/ (15 veces la exposición humana) no produjeron cambios en la fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo de 2 de 10 ratas macho tratadas con 100 mg/kg/día de atorvastatina durante 3 meses (16 veces el AUC humana a dosis de 80 mg), el peso de los testículos fue significativamente menor a 30 y 100 mg/kg y el peso del epidídimo fue menor con 100 mg/kg/día. Las ratas macho que recibieron 100 mg/kg durante 11 semanas antes del apareamiento tuvieron disminución de la motilidad espermática y aumento de espermatozoides anormales.

Atorvastatina no fue teratogénica en ratas a dosis hasta de 300 mg/kg/día o en conejos a dosis hasta de 100 mg/kg/día. Estas dosis resultaron en múltiplos de alrededor 30 veces (ratas) o 20 veces (conejo) la exposición humana con base en el área de superficie (mg/m2). No se han realizado estudios de fertilidad con la combinación de atorvastatina y ezetimiba. En los estudios preclínicos en animales, atorvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en hembras y machos.

Ezetimiba: En estudios preclínicos de 2 años realizados en ratones y ratas, ezetimiba no fue carcinogénica. La combinación de ezetimiba con atorvastatina no fue genotóxica en una serie de estudios in vitro e in vivo. Ezetimiba no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra, tampoco fue teratogénica en ratas o conejos y no tuvo efecto en el desarrollo pre o posnatal. Ezetimiba no tuvo ningún efecto en la fertilidad de ratas hembra o macho.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Diversos mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los medicamentos o productos herbolarios que inhiben ciertas enzimas (p. ej., CYP3A4) y/o vías mediadas por transportadores (p. ej., OATP1B), pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina y conducir a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Consulte la información para prescribir de todos los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener más información acerca de las posibles interacciones con atorvastatina, y/o las posibles alteraciones enzimáticas o de transportadores, y los posibles ajustes de dosis y pautas posológicas.

Interacciones farmacocinéticas: Atorvastatina se metaboliza a través de CYP3A4 y es sustrato de los transportadores hepáticos, del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y del transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustrato de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina. La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras puede producir un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de NAPICIL® y otros medicamentos que poseen la capacidad de inducir miopatía, como los derivados de ácido fíbrico y ezetimiba.

No se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina.

Efectos de otros fármacos sobre NAPICIL®:

Inhibidores de CYP3A4: Los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan aumento notable de la concentración plasmática de atorvastatina. Si es posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol; algunos antivirales utilizados en el tratamiento del VHC [elbasvir/grazoprevir] e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). En aquellos casos en los que no se pueda evitar la coadministración de estos medicamentos con NAPICIL®, se deberá considerar una dosis inicial menor, así como una dosis máxima menor de mantenimiento de NAPICIL® y el monitoreo clínico de los pacientes.

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina. Se ha observado aumento del riesgo de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4 y su coadministración con NAPICIL® puede causar aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, se recomienda una dosis máxima menor de NAPICIL® con monitoreo clínico de los pacientes cuando se utilice de forma simultánea con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda monitoreo clínico adecuado posterior al inicio del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de dosis.

Inductores de citocromo P450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina e inductores de citocromo P450 3A4 (efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan), puede producir reducción variable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación hepático OATP1B1), no se recomienda administrar al mismo tiempo NAPICIL® y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado a reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina; no obstante, se desconoce el efecto de rifampicina en la concentración de atorvastatina en hepatocitos. Sino se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitoreados en relación con la eficacia.

Ezetimiba: En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Inhibidores de proteínas transportadoras: Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores OATP1B1 (ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda reducción de la dosis de NAPICIL® así como el monitoreo clínico de su eficacia.

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP): La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de BCRP (elbasvir y grazoprevir) puede producir aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y aumento del riesgo de miopatía; por tanto, se debe considerar ajuste de dosis de atorvastatina dependiendo de la dosis prescrita. La coadministración de elbasvir/grazoprevir con atorvastatina aumenta la concentración plasmática de atorvastatina 1,9 veces; por tanto, la dosis de NAPICIL® no debe exceder de 20/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir.

Gemfibrozilo/derivados de ácido fíbrico: El uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezca este evento aumenta con el uso simultáneo de derivados de ácido fíbrico y atorvastatina.

Ezetimiba: El uso de ezetimiba sola se asocia a miopatía, incluida la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el uso simultáneo de derivados de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica apropiada de estos pacientes.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son inferiores cuando se administra colestipol simultáneamente con atorvastatina. No obstante, la reducción de C-LDL fue mayor con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administra por separado.

Daptomicina: El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis se puede incrementar por la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética o ambas) se desconoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, debe suspenderse atorvastatina durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico.

Colchicina: Se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina; se deberá tener precaución al prescribir atorvastatina con colchicina.

Boceprevir: Aumenta la exposición a atorvastatina cuando se administra con boceprevir. Cuando sea necesaria su coadministración con NAPICIL®, considerar la menor dosis posible e ir aumentando hasta obtener el efecto clínico deseado, al tiempo que se vigila la seguridad del paciente, sin que se supere la dosis diaria de 20/10 mg. En el caso de pacientes en tratamiento actual con NAPICIL®, no sobrepasar la dosis diaria de 20/10 mg durante su administración concomitante con boceprevir.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuye la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tiene efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuye el AUC promedio de ezetimiba en aproximadamente 55%. La reducción adicional en el nivel de C-LDL que se consigue al adicionar NAPICIL® al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción.

Ciclosporina: Debido al aumento en el AUC tanto de ezetimiba como de ciclosporina, se deberá tener precaución al iniciar tratamiento con NAPICIL® en pacientes que reciben ciclosporina.

Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta la concentración plasmática de ezetimiba. Aunque este aumento no se considera clínicamente significativo, no se recomienda la administración conjunta de NAPICIL® y fibratos.

Jugo de toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben CYP 3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, en especial con el consumo excesivo de jugo de toronja (> 1.2 litros por día).

Digoxina: Cuando se coadministra digoxina y atorvastatina, aumenta levemente la concentración plasmática de digoxina en estado de equilibrio. Los pacientes tratados con digoxina deben ser vigilados estrechamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produce aumento en la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol.

Anticoagulantes: La administración concomitante de atorvastatina (80 mg/día) y warfarina produjo un leve descenso de 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los 4 primeros días de administración, regularizándose al valor normal a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A pesar de que se han notificado casos excepcionales de interacciones significativas con anticoagulantes, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del inicio de tratamiento con NAPICIL® en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con el fin de garantizar que no se presente una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez logrado un tiempo de protrombina estable, los controles se realizarán en los intervalos recomendados habitualmente en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis o se interrumpe el tratamiento de NAPICIL® se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragia o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

La administración de atorvastatina con eritromicina o claritromicina, inhibidores de proteasa o diltiazem se asoció con un aumento en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

La administración simultánea de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina ni en el tiempo de protrombina. Sin embargo, informes poscomercializacion han reportado aumento del INR en pacientes que toman ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si NAPICIL® se adiciona a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitoreado adecuadamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Poco común: Aumento de ALT y/o AST, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de CPK plasmática, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento en las enzimas hepáticas, pruebas de funcionamiento hepático anormales y aumento de peso. En estudios clínicos controlados, la incidencia de elevación clínicamente importante de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 el LSN consecutivas) fue de 0.6% para los pacientes tratados con NAPICIL®. Este aumento de transaminasas fue generalmente asintomático, no asociado con colestasis y regresó al valor basal de forma espontánea o después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes tratados con NAPICIL® tenía aumento de CPK ≥ 10 veces el LSN (véase sección Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Miopatía/rabdomiólisis: Se han reportado casos poco comunes de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con atorvastatina y con otros medicamentos de esta clase. El antecedente de insuficiencia renal puede ser factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Estos pacientes requieren monitoreo más estrecho de los efectos musculoesqueléticos. Atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar excepcionalmente al músculo esquelético y provocar mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiólisis, enfermedad potencialmente mortal que se caracteriza por un nivel significativamente elevado de creatinfosfoquinasa (CPK) (> 10 veces el LSN), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desencadenar insuficiencia renal.

Al igual que con otros medicamentos de la misma clase, ha habido casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. El antecedente de función renal deteriorada puede ser factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Estos pacientes necesitan seguimiento más estrecho de los efectos a nivel musculoesquelético. El tratamiento de NAPICIL® debe interrumpirse en cualquier paciente con condiciones agudas y graves indicativas de miopatía o en aquellos que tienen factores de riesgo para desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión arterial, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endócrinos y electrolíticos graves, así como convulsiones no controladas).

En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia, y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se conoce están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis.

Antes del inicio del tratamiento:

NAPICIL® debe utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Deben determinarse los niveles de CPK antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones: insuficiencia renal, hipotiroidismo, antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias, antecedente de toxicidad muscular por estatina, ezetimiba o fibrato, antecedente de enfermedad hepática y/o consumo de cantidades importantes de alcohol y en adultos mayores (> 70 años). La necesidad de estas determinaciones debe valorarse dependiendo de la presencia de otros factores que predisponen al desarrollo de rabdomiólisis. En tales circunstancias, se debe considerar el riesgo del tratamiento con respecto al posible beneficio, por lo que se recomienda monitoreo clínico. Si el nivel basal de CPK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Determinación de CPK: La CPK no debe determinarse después de realizar ejercicio físico intenso o en presencia de una causa que pueda explicar el aumento de CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si el valor de CPK es significativamente elevado (> 5 veces el LSN), la determinación debe repetirse 5-7 días después para confirmar el resultado.

Mientras se mantiene el tratamiento: Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente la presencia de dolor muscular, calambres o debilidad muscular, sobre todo si están acompañados de malestar general o fiebre. Si tales síntomas aparecen mientras el paciente está recibiendo tratamiento con NAPICIL®, se deberá medir el nivel de CPK. Si está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son severos y provocan molestias diarias, incluso si los niveles de CPK se encuentran elevados ≤ 5 veces el LSN, se deberá considerar la suspensión del tratamiento.

Si los síntomas se toleran y los valores de CPK se normalizan, entonces se puede considerar la reintroducción de NAPICIL® o la prescripción de otro medicamento que contenga una estatina a la dosis más baja y con estrecho monitoreo. Se debe suspender el tratamiento con NAPICIL® si se produce una elevación clínicamente significativa del nivel de CPK (> 10 veces el LSN), o en caso de que se diagnostique o sospeche rabdomiólisis. Se ha notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de CPK sérica, que persiste a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.

A consecuencia del componente, atorvastatina aumenta el riesgo de rabdomiólisis cuando se administra de forma simultánea con determinados medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, tales como los inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas transportadoras (ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, entre ellos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). El riesgo de miopatía también se puede ver aumentado con el uso simultáneo de gemfibrozil y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para el tratamiento de hepatitis C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina o niacina. Si es posible, se deberán considerar tratamientos alternativos (que no interaccionan) en lugar de estos medicamentos.

En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con NAPICIL®, se deberá valorar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento simultáneo. Cuando los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda el uso de una dosis menor de NAPICIL®. Asimismo, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, se deberá valorar una dosis inicial menor de NAPICIL® con seguimiento clínico adecuado de estos pacientes.

Atorvastatina no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación. Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si presenta debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de NAPICIL® y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Enzimas hepáticas: En estudios clínicos controlados de coadministración de atorvastatina ezetimiba, se ha observado elevación de transaminasas (≥ 3 veces el LSN). Atorvastatina, como algunos otros tratamientos hipolipemiantes, se ha asociado con anormalidades de la función hepática. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de aumento de transaminasas deben ser sometidos a pruebas de función hepática y se deben monitorear hasta que los valores regresen al valor normal. En caso de aumento persistente mayor a 3 veces el LSN, se recomienda reducción de la dosis o suspensión de NAPICIL®. Debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y antecedente de enfermedad hepática activa.

Evento cerebrovascular hemorrágico: Un análisis retrospectivo de los subtipos de enfermedad cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria que recientemente habían sufrido dicho evento o isquemia cerebral transitoria, demostró mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo. Este aumento del riesgo se observó especialmente en pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al inicio del estudio. En el caso de estos pacientes, el equilibrio entre los riesgos y beneficios del tratamiento con atorvastatina 80 mg es incierto; se debe valorar cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de un aumento en la exposición de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda NAPICIL® en estos pacientes.

Gemfibrozilo: Se debe evitar la administración de NAPICIL® con gemfibrozilo.

Fenofibrato: Se debe tener precaución cuando se administra NAPICIL® y fenofibrato, ya que éste último causa miopatía cuando se administra solo. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe NAPICIL® y fenofibrato, están indicados estudios de laboratorio de vesícula biliar, considerándose tratamiento hipolipemiante alternativo.

Otros fibratos: No se ha establecido la eficacia y seguridad de ezetimiba con otros fibratos. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de NAPICIL® con fibratos.

Ciclosporina: Se debe tener precaución al iniciar tratamiento con atorvastatina/ezetimiba con ciclosporina. Se debe monitorear la concentración de ciclosporina en los pacientes que reciben NAPICIL® y ciclosporina.

Anticoagulantes: Si se adiciona NAPICIL® a warfarina u otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe monitorearse adecuadamente el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) (véase sección Interacciones).

Efectos en la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas: NAPICIL® tiene un efecto inapreciable sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se debe tener en cuenta que se han notificado mareos.

Excipientes: Los comprimidos recubiertos de NAPICIL® contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: El paciente debe seguir una dieta hipolipemiante adecuada durante el tratamiento con NAPICIL®. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el nivel basal de C-LDL, la meta recomendada de tratamiento y la respuesta del paciente. NAPICIL® puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día, pero siempre conservando el intervalo de 24 horas, con o sin alimentos.

Adultos:

Hipercolesterolemia primaria: El intervalo de dosificación de NAPICIL® oscila entre 10/10 mg a 80/10 mg cada 24 horas. La dosis de inicio recomendada de NAPICIL® es 10/10 mg a 20/10 mg cada 24 horas. Los pacientes que requieren una reducción mayor de C-LDL (más de 55%) pueden iniciar con 40/10 mg una vez al día. Después del inicio y/o al hacer la titulación de NAPICIL®, los niveles de lípidos deben ser analizados en 2 o más semanas para decidir si es necesario ajuste de dosis.

Dosificación en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota: La dosis de NAPICIL® en los pacientes con HF homocigota es de 40/10 mg u 80/10 mg cada 24 horas. NAPICIL® debe utilizarse como terapia complementaria a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL en estos pacientes) o bien cuando otros tratamientos no estén disponibles.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el tratamiento con NAPICIL®

Pacientes geriátricos: No es necesario ajustar la dosis en este tipo de pacientes.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño renal.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6). El tratamiento con NAPICIL® no es recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de 7-9) o grave (Child-Pugh > 9).

Coadministración con secuestradores de ácidos biliares: La administración de NAPICIL® debe ocurrir ya sea ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

Uso con otros fármacos: En los casos en que es necesaria la administración concomitante de NAPICIL® y ciclosporina, la dosis de NAPICIL® no debe superar los 10/10 mg.

Otro tratamiento hipolipemiante concomitante: No se recomienda la combinación de NAPICIL® y fibratos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En caso de producirse sobredosis con NAPICIL®, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Se deberán realizar pruebas de función hepática y controlar nivel sérico de CPK.

Atorvastatina: Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

Ezetimiba: Se han comunicado algunos casos de sobredosis, sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas comunicadas no han sido graves.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 o 30 comprimidos recubiertos con 10 mg/10 mg en envase burbuja e instructivo anexo.

Caja con 10 o 30 comprimidos recubiertos con 20 mg/10 mg en envase burbuja e instructivo anexo.

Caja con 10 o 30 comprimidos recubiertos con 40 mg/10 mg en envase burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se use durante el embarazo y la lactancia. Prohibida la venta fraccionada del medicamento.

Reporte cualquier sospecha de reacción adversa a: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@adium.com.mx

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México - Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370,

Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 202M2022 SSA IV