FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de lenalidomida monohidratada equivalente a 10 mg de lenalidomida

Clorhidrato de lenalidomida monohidratada equivalente a 15 mg de lenalidomida

Clorhidrato de lenalidomida monohidratada equivalente a 25 mg de lenalidomida

Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Mieloma múltiple (MM):

Lenalidomida está indicada para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en combinación con dexametasona.

Síndrome mielodisplásico (SMD):

Pacientes con anemia dependientes de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos (SMD, myelodysplastic syndromes) de riesgo bajo o intermedio 1 asociados a una anomalía por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico:

Otros inmunosupresores:

Código ATC: L04AX04

Parámetros Farmacocinéticos:

Absorción:

En sujetos voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración oral, presentándose las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) entre 0.5 y 1.5 horas después de la dosis. La disposición farmacocinética de lenalidomida es lineal. Los valores AUC y Cmáx se incrementan proporcionalmente con el incremento en la dosis. La administración de dosis múltiples en el régimen de dosis recomendado no tiene como resultado la acumulación del fármaco.

La coadministración con un alimento alto en grasas y alto en calorías en voluntarios sanos redujo el grado de absorción, dando lugar a una disminución de aproximadamente 20% en el área bajo la curva de concentración contra tiempo (AUC) y 50% de disminución de Cmáx en plasma.

Sin embargo, en los estudios clave de registro para mieloma múltiple y SMD en los que se estableció eficacia y seguridad para lenalidomida, el fármaco se administró independientemente de la ingestión de alimentos. Por lo tanto, lenalidomida se puede administrar con o sin alimentos.

En pacientes con mieloma múltiple (nivel de creatinina sérica basal ≤ 1.5 mg/dL), la Cmáx se presenta entre 0.5 a 6 horas post-dosis. La exposición en plasma (AUC y Cmáx) incrementa proporcionalmente con la dosis después de dosis únicas y dosis múltiples. Las dosis múltiples a 25 mg/día no causan acumulación del fármaco en plasma. La exposición (AUC) en pacientes de mieloma múltiple es más alta en comparación con voluntarios sanos, ya que la depuración del fármaco es inferior en los pacientes que en los voluntarios sanos. Esto es consistente con la función renal comprometida en los pacientes de mieloma múltiple (se recomiendan ajustes de dosis para pacientes con CrCl < 60mL/min).

En pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio -1, una dosis única de 10 mg de lenalidomida por vía oral es absorbida rápidamente, observando Cmáx alrededor de 1 hora post-dosis. No hay acumulación de lenalidomida en plasma con múltiples dosis de 10 mg por día. Debido a que muchos pacientes de SMD tienen algún grado de insuficiencia renal, la exposición (AUC) es más alta en pacientes con SMD en comparación con sujetos sanos (se recomiendan ajustes de dosis para pacientes con depuración de creatinina (CrCl) < 60 mL/min).

Distribución:

La unión in vitro de lenalidomida (14C) a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 29% en voluntarios sanos y del 23% en pacientes de mieloma múltiple.

Lenalidomida está presente en el semen (< 0.01% de la dosis) después de la administración de 25 mg/día y el fármaco no es detectable en el semen 3 días después de suspender el fármaco.

Metabolismo:

Lenalidomida no es un sustrato de las enzimas metabólicas hepáticas in vitro. La lenalidomida intacta es el componente circulante que predomina in vivo en humanos. Se han identificado dos metabolitos, que son 5-hidroxilenalidomida y N-acetil-lenalidomida; cada uno constituye menos 5% de los niveles del compuesto original en circulación.

Excreción:

Después de una sola administración oral de lenalidomida (14C) (25 mg) a voluntarios sanos, aproximadamente el 90% y el 4% de la dosis radiactiva es eliminada en orina y heces, respectivamente. Alrededor del 82% de la dosis radiactiva es excretada como lenalidomida, casi exclusivamente vía la ruta urinaria. La hidroxi-lenalidomida y la N-acetil-lenalidomida representan 4.59% y 1.83% de la dosis excretada, respectivamente. La depuración renal de lenalidomida excede la velocidad de filtración glomerular y, por lo tanto, cuando menos es secretada activamente en algún grado.

En pacientes con SMD, la excreción de lenalidomida intacta en 24 horas post-dosis alcanza un promedio aproximado del 65% de la dosis administrada.

A las dosis recomendadas (5 a 25 mg/día), la vida media en plasma es aproximadamente de 3 horas en voluntarios sanos y se encuentra en un rango de 3 a 5 horas en pacientes con mieloma múltiple y SMD.

Farmacocinética en niños:

No existen datos disponibles.

Farmacocinética en pacientes geriátricos:

No se han realizado estudios clínicos dedicados para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en paciente geriátricos. Los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con edades dentro de un rango de 39 a 85 años y demostraron que la edad no influye en las concentraciones de lenalidomida.

Farmacocinética en insuficiencia renal:

La farmacocinética de lenalidomida se estudió en pacientes con insuficiencia renal debida a condiciones no malignas. En este estudio, 5 pacientes con función renal levemente deteriorada (depuración de creatinina [CrCl] 56-74 mL/min), 6 pacientes con función renal moderadamente deteriorada (CrCl 33-46 mL/min), 6 pacientes con función renal severamente deteriorada (CrCl 17-29 mL/min), y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requerían diálisis, recibieron una sola dosis oral de 25 mg de lenalidomida. Como grupo de control comparador, a 7 sujetos sanos de edades similares con función renal normal (CrCl 83-145 mL/min) también se les administró una sola dosis oral de 25 mg de lenalidomida. Los resultados de este estudio mostraron que la farmacocinética de lenalidomida fue similar en pacientes con insuficiencia moderada y severa presentaron un incremento al triple en la vida media y un 66% a un 75% de reducción en la depuración en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes bajo hemodiálisis tuvieron un incremento de aproximadamente 4.5 veces en la vida media y una disminución del 80% en la depuración en comparación con los sujetos sanos.

Aproximadamente el 30% de fármaco en el cuerpo fue removido mediante una sesión de diálisis de 4 horas.

Farmacocinética en insuficiencia hepática:

Los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con insuficiencia hepática leve (N= 16, bilirrubina total > 1.0 o ≤ 1.5 x ULN o AST > ULN) y demostraron que la insuficiencia hepática leve no influye en la disposición de lenalidomida. No existen datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa.

Otros factores intrínsecos:

Los análisis farmacocinéticos de la población mostraron que el peso corporal (33-135 kg), el sexo, la raza y el tipo de malignidades hematológicas (MM y SMD) no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la depuración de lenalidomida en pacientes adultos.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Agente inmunomodulador. Lenalidomida es un compuesto inmunomodulador oral con un mecanismo de acción pleiotrópico que involucra actividad tumoricida directa, inmunomodulación, pro-eritropoyesis y anti-angiogénesis. Lenalidomida inhibe la proliferación de ciertas células tumorales hematopoyéticas (incluyendo células de mieloma múltiple en plasma y aquellas con deleciones del cromosoma 5) e induce expresión de genes supresores de tumores, que conduce a la interrupción del ciclo celular. Las propiedades inmunomoduladoras de lenalidomida incluyen activación de células T y células asesinas naturales (NK), incremento del número de las células T NK e inhibición de citosinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos. Las propiedades pro-eritropoyéticas de lenalidomida incluyen expansión de las células madre hematopoyéticas CD34+ e incremento de la producción de hemoglobina fetal. En células de mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona induce a la expresión de genes supresores tumorales, activa las caspasas involucradas en la apoptosis e inhibe sinérgicamente la proliferación de células mieloma múltiple.

Lenalidomida se une directamente a cereblon, un componente del complejo de la enzima E3 ubiquitin ligasa que incluye la proteína 1 de unión a ácido desoxirribonucleico (ADN) dañado (DDB1), culina 4 (CUL4) y regulador de culina 1 (Roc 1). En presencia de lenalidomida, cereblon se une a la proteína substrato Aiolos e, Ikaros los cuales son factores transcripcionales linfoides dirigiéndose a la ubiquitinación y a la subsecuente degradación resultando efectos citotóxicos e inmunomoduladores.

En SMD (del 5q), lenalidomida mostro que inhibe selectivamente el clon anormal mediante el incremento de la apoptosis de las células con del 5q. La sensibilidad a lenalidomida en SMD del (5q) se puede explicar, cuando menos parcialmente, por la sobrerregulación de genes (por ejemplo, SPARC, p21, RPS14) que tienen expresión reducida debido a haploinsuficiencia causada por del (5q).

CONTRAINDICACIONES:

Embarazo: Lenalidomida puede provocar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se observaron anomalías en las extremidades de las crías de monos que recibieron lenalidomida durante la organogénesis. Este efecto se observó en todas las dosis analizadas. Debido a los resultados de este estudio del desarrollo en monos y la semejanza estructural de lenalidomida con talidomida, un teratógeno humano conocido, lenalidomida está contraindicado en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta medicación, el paciente debe ser notificado respecto del riesgo potencial para el feto.

Reacciones severas de hipersensibilidad:

Lenalidomida está contraindicado en pacientes que demostraron hipersensibilidad, por ejemplo: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) a lenalidomida o a cualquiera de los excipientes.

Mujeres con potencial reproductivo excepto cuando se cumplen todas las condiciones para la prevención del embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en embarazo:

Lenalidomida esta estructuralmente relacionada con la talidomida.

La talidomida es una sustancia activa teratogénica humana conocida que causa defectos de nacimiento severos potencialmente mortales. Un estudio de desarrollo embriofetal en monos indica que la lenalidomida produjo malformaciones en las crías de monos hembra que recibieron el fármaco durante el embarazo. Se observaron malformaciones en dosis tan bajas como 0.5 mg/kg/día; la exposición en monos a estas dosis (AUC de 378 ng• h/mL) fue 0.17 veces la exposición de una dosis clínica humana de 25 mg/día (AUC de 2215 ng• h/mL). No se puede descartar el efecto teratogénico de lenalidomida en humanos.

Por consiguiente:

• La lenalidomida no debe ser utilizada por mujeres embarazadas o que podrían estar embarazadas mientras reciben el fármaco.

• Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 28 días antes de la terapia, durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida y durante 28 días después de la descontinuación de la terapia con lenalidomida o abstenerse continuamente de relaciones sexuales heterosexuales reproductivas. Un régimen anticonceptivo eficaz se considera una combinación de dos métodos anticonceptivos: un método altamente efectivo (el dispositivo intrauterino (DIU) los métodos hormonales, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja) y un método efectivo adicional (condón sintético masculino, diafragma o tapón cervical).

• Debido al incremento de riesgo de VTE en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida en esquemas combinados y, en un menor grado, en pacientes con SMD que reciben monoterapia con lenalidomida y, debido a que existe un incremento en el riesgo de VTE en pacientes que reciben píldoras anticonceptivas orales combinadas, los médicos deben discutir el riesgo/beneficio de los métodos anticonceptivos con sus pacientes.

• Las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a pruebas de embarazo regulares (por lo menos cada cuatro semanas y justo antes de iniciar un nuevo ciclo) durante el tratamiento con lenalidomida. La sensibilidad de la prueba de embarazo debe ser de por lo menos 25 mUI/mL.

• Si la paciente se embaraza durante el tratamiento, el fármaco debe descontinuarse de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser referida a un obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para una mayor evaluación y asesoría.

• Es obligatorio que las mujeres con potencial reproductivo reciban asesoría para que estén enteradas de los riesgos de lenalidomida. Lenalidomida está contraindicada en mujeres con potencial reproductivo a menos que se cumplan los términos de la asesoría anticonceptiva.

• Para pacientes de sexo masculino que reciben lenalidomida, los datos clínicos han demostrado la presencia de lenalidomida en el semen humano. Por consiguiente, los pacientes de sexo masculino que reciben lenalidomida deben utilizar condón durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida si su pareja tiene potencial reproductivo. Los pacientes masculinos que toman lenalidomida deben cumplir las siguientes condiciones:

• Comprender el riesgo teratogénico esperado si se participa en actividades sexuales con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil.

• Comprender la necesidad del uso de un condón, si se participa en actividades sexuales con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil que no usa anticonceptivos eficaces (incluso si el hombre se ha sometido a una vasectomía), durante el tratamiento y durante 1 semana después de la interrupción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

• Los pacientes masculinos que reciben lenalidomida no deben donar esperma durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida y cuando menos 7 días después de la descontinuación de la terapia con lenalidomida.

Uso durante la lactancia:

Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y que lenalidomida puede causar reacciones adversas en lactantes, debe tomarse una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

Vida útil: 24 meses.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas se describen en detalle en la sección Precauciones generales:

• Toxicidad embrionaria y fetal.

• Toxicidad hematológica.

• Tromboembolia venosa y arterial.

• Aumento de la mortalidad en pacientes con LLC.

• Segundas neoplasias primarias.

• Aumento de la mortalidad en pacientes con MM cuando se agrega pembrolizumab a un análogo de la talidomida y dexametasona.

• Hepatotoxicidad.

• Reacciones cutáneas severas que incluyen hipersensibilidad.

• Síndrome de lisis tumoral.

• Reacciones de llamarada en el tumor.

• Alteración de la movilización de células madre.

• Trastornos tiroideos.

Resumen del perfil de seguridad:

Mieloma múltiple de reciente diagnóstico: pacientes que se han sometido a ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida:

Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas incluyeron acontecimientos notificados después de dosis altas de melfalán/trasplante autólogo de células madre, así como acontecimientos correspondientes al periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó los acontecimientos que se produjeron tras el inicio del tratamiento de mantenimiento sugiere que las frecuencias pueden ser superiores a las observadas realmente durante el periodo de tratamiento de mantenimiento. En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas correspondían sólo al periodo de tratamiento de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

• Neumonía (10.6%; término combinado) en el estudio IFM 2005-02;

• Infección pulmonar (9.4% [9.4% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en el estudio CALGB 100104.

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60.8%), bronquitis (47.4%), diarrea (38.9%), nasofaringitis (34.8%), espasmos musculares (33.4%), leucopenia (31.7%), astenia (29.7%), tos (27.3%), trombocitopenia (23.5%), gastroenteritis (22.5%) y pirexia (20.5%). En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79.0% [71.9% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72.3% [61.6%]), diarrea (54.5% [46.4%]), exantema (31.7% [25.0%]), infección de las vías respiratorias altas (26.8% [26.8%]), fatiga (22.8% [17.9%]), leucopenia (22.8% [18.8%]) y anemia (21.0% [13.8%]).

Mieloma múltiple de reciente diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona:

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) que con MPT fueron:

• Neumonía (9.8%)

• Insuficiencia renal (incluida aguda) (6.3%)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con lenalidomida en combinación de dosis bajas de dexametasona en tratamiento continuo o en 18 ciclos de 4 semanas que con MPT fueron: diarrea (45.5%), fatiga (32.8%), dolor de espalda (32.0%), astenia (28.2%), insomnio (27.6%), exantema (24.3%), disminución del apetito (23.1%), tos (22.7%), pirexia (21.4%) y espasmos musculares (20.5%).

Mieloma múltiple de reciente diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona:

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R) o con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp+p) fueron:

• Neutropenia febril (6.0%)

• Anemia (5.3%)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+p que con MPp+p fueron: neutropenia (83.3%), anemia (70.7%), trombocitopenia (70.0%), leucopenia (38.8%), estreñimiento (34.0%), diarrea (33.3%), erupción cutánea (28.9%), pirexia (27.0%), edema periférico (25.0%), tos (24.0%), disminución del apetito (23.7%) y astenia (22.0%).

Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo:

En dos ensayos clínicos fase 3, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia con lenalidomida/dexametasona que con la combinación de placebo/dexametasona fueron:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

• Neutropenia de grado 4.

Las reacciones adversas observadas que se produjeron con mayor frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en ensayos clínicos de mieloma múltiple agrupados (MM-009 y MM-010) fueron fatiga (43.9%), neutropenia (42.2%), estreñimiento (40.5%), diarrea (38.5%), calambres musculares (33.4%), anemia (31.4%), trombocitopenia (21.5%) y erupción cutánea (21.2%).

Síndromes mielodisplásicos:

El perfil de seguridad global de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en los datos de un total de 286 pacientes procedentes de un estudio de fase 2 y de un estudio de fase 3 (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Parámetros farmacocinéticos). En la fase 2, cada uno de los 148 pacientes fue tratado con lenalidomida. En el estudio de fase 3, 69 pacientes fueron tratados con 5 mg de lenalidomida, 69 pacientes con 10 mg de lenalidomida y 67 pacientes con placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendieron a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.

• Neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de grado 3 o 4.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase 3 fueron neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), estreñimiento (19,6%), náuseas (19,6%), prurito (25,4%), exantema (18,1%), fatiga (18,1%) y espasmos musculares (16,7%).

Estudios clínicos en mieloma múltiple:

Reacciones adversas lenalidomida en estudios clínicos agrupados de mieloma múltiple pretratado:

Reacciones adversas emergentes agrupados durante el tratamiento con lenalidomida de mieloma múltiple pretratado

Clasificación órgano-sistema/término preferido	Todas las ADRs* Len/Dex (n=353) N (%)	Todas las ADRs* Placebo/Dex (n=350) N (%)	ADRs Gr 3/4# Len/Dex (n=353) N (%)	ADRs Gr 3/4# Placebo/Dex (n=350) N (%)	ADRs Graves& Len/Dex (n=353) N (%)	ADRs Graves& Placebo/ Dex (n=350) N (%)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Fatiga	155 (43.9)	146 (41.7)	23 (6.5)	17 (4.9)
Pirexia	97 (27.5)	82 (23.4)
Edema periférico	93 (26.3)	74 (21.1)
Dolor torácico	29 (8.2)	20 (5.7)
Letargo	24 (6.8)	8 (2.3)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	136 (38.5)	96 (27.4)	11 (3.1)	4 (1.1)	6 (1.7)	2 (0.6)
Estreñimiento	143 (40.5)	74 (21.1)	7 (2.0)	1 (0.3)
Náuseas	92 (26.1)	75 (21.4)	6 (1.7)	2 (0.6)
Vómito	43 (12.2)	33 (9.4)
Dolor abdominal	35 (9.9)	22 (6.3)
Boca seca	25 (7.1)	13 (3.7)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Espasmos musculares	118 (33.4)	74 (21.1)
Dolor de espalda	91 (25.8)	65 (18.6)
Dolor de huesos	48 (13.6)	39 (11.1)			4 (1.1)	0 (0.0)
Dolor de extremidad	42 (11.9)	32 (9.1)
Debilidad muscular			20 (5.7)	10 (2.9)
Trastornos del sistema nervioso
Mareos	82 (23.2)	59 (16.9)	7 (2.0)	3 (0.9)
Temblores	75 (21.2)	26 (7.4)
Disgeusia	54 (15.3)	34 (9.7)
Hipoestesia	36 (10.2)	25 (7.1)
Neuropatíaa	23 (6.5)	13 (3.7)
Síncope			10 (2.8)	3 (0.9)
Accidente cerebrovascular@					7 (2.0)	3 (0.9)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales
Disnea	83 (23.5)	60 (17.1)
Nasofaringitis	62 (17.6)	31 (8.9)
Faringitis	48 (13.6)	33 (8.6)
Bronquitis	40 (11.3)	30 (8.6)
Embolismo pulmonar@			14 (4.0)	3 (0.9)	13 (3.7)	3 (0.9)
Distrés respiratorio%			4 (1.1)	0 (0.0)
Infeccionesb e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	87 (24.6)	55 (15.7)
Neumonía@	48 (13.6)	29 (8.3)	30 (8.5)	19 (5.4)	33 (9.3)	21 (6.0)
Infección del tracto urinario	30 (8.5)	19 (5.4)	5 (1.4)	1 (0.3)
Sinusitis	26 (7.4)	16 (4.6)
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
RashC	75 (21.2)	33 (9.4)
Hiperhidrosis	35 (9.9)	25 (7.1)
Piel seca	33 (9.3)	14 (4.0)
Prurito	27 (7.6)	18 (5.1)
Trastornos de la sangre y sistema linfático
Anemia	111 (31.4)	83 (23.7)	35 (9.9)	20 (5.7)
Neutropenia	149 (42.2)	22 (6.3)	118 (33.4)	12 (3.4)
Trombocitopenia	76 (21.5)	37 (10.6)	43 (12.2)	22 (6.3)
Leucopenia	28 (7.9)	4 (1.1)	14 (4.0)	1 (0.3)
Linfopenia	19 (5.4)	5 (1.4)	10 (2.8)	4 (1.1)
Neutropenia febril%			8 (2.3)	0 (0.0)	6 (1.7)	0 (0.0)
Trastornos del metabolismo y nutrición
Apetito disminuido	79 (22.4)	34 (9.7)	7 (2.0)	3 (0.9)
Hipocalemia	48 (13.6)	21 (6.0)	17 (4.8)	5 (1.4)
Hipocalcemia	31 (8.8)	10 (2.9)	13 (3.7)	6 (1.7)
Deshidratación	23 (6.5)	15 (4.3)
Hipomagnesemia	24 (6.8)	10 (2.9)
Hipofosfatemia			9 (2.5)	0 (0.0)
Trastornos oculares
Visión borrosa	61 (17.3)	40 (11.4)
Catarata			6 (1.7)	1 (0.3)
Catarata Unilateral			5 (1.4)	0 (0.0)
Trastornos vasculares
Trombosis de vena profunda%	33 (9.3)	15 (4.3)	29 (8.2)	12 (3.4)	26 (7.4)	11 (3.1)
Hipertensión	28 (7.9)	20 (5.7)
Hipotensión	25 (7.1)	15 (4.3)
Trastornos psiquiátricos
Depresión			10 (2.8)	6 (1.7)
Trastornos cardiacos
Fibrilación atrial			13 (3.7)	4 (1.1)	11 (3.1)	2 (0.6)
Taquicardia	97 (27.5)	82 (23.4)
Insuficiencia cardiaca congestiva@			5 (1.4)	1 (0.3)	5 (1.4)	0 (0.0)

ADR= Reacción adversa al medicamento, por las siglas en inglés de Adverse Drug Reaction Len/Dex= lenalidomida/dexametasona.

N= Número de sujetos.

* Todos los Aes emergentes durante el tratamiento, con ≥ 5% de los sujetos con Len/Dex y cuando menos 2% de diferencia en proporción entre los dos grupos-(población de seguridad).

# Todos los Aes grados 3 y 4 emergentes durante el tratamiento, con ≥ 1% de los sujetos con Len/Dex y cuando menos 1% de diferencia en proporción entre los dos grupos-(población de seguridad).

& Todos los Aes graves emergentes durante el tratamiento, con ≥ 1% de los sujetos con Len/Dex y cuando menos 1% de diferencia en proporción entre los dos grupos-(población de seguridad).

@ ADRs en los que cuando menos uno tuvo un resultado fatal.

% ADRs en los que cuando menos uno fue considerado como potencialmente mortal (si el resultado del evento fue deceso, se incluye con los casos de muerte).

a Todos los PTs bajo el SMQ de MedDRA de neuropatía de naturaleza sensorial periférica serán considerados como listados.

b Todos los PTs bajo el SOC de infecciones exceptuando infecciones raras.

c Todos los PTs bajo el HLT de Rash serán considerados como listados.

Reacciones adversas de la lenalidomida en ensayos clínicos en pacientes de nuevo diagnóstico de mieloma múltiple no elegibles a trasplante:

reacciones adversas grado 3/4 y graves comunes emergentes durante al tratamiento por clase de órgano-sistema y término preferido (MM20: población de seguridad)

Clasificación órgano-sistema/término preferido	Todas las ADRsa			Grado 3/4 ADRsb			ADRs Gravesc
	Rd (N= 532)	Rd18 (N= 540)	MPT (N= 541)	Rd (N= 532)	Rd18 (N= 540)	MPT (N= 541)	Rd (N= 532)	Rd18 (N= 540)	MPT (N=541)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Fatiga%	173 (32.5)	177 (32.8)	154 (28.5)	39 (7.3)	46 (8.5)	31 (5.7)	–	–	–
Astenia	150 (28.2)	123 (22.8)	124 (22.9)	41 (7.7)	33 (6.1)	32 (5.9)	–	–	–
Pirexia	114 (21.4)	102 (18.9)	76 (14.0)	13 (2.4)	7 (1.3)	7 (1.3)	18 (3.4)	11 (2.0)	8 (1.5)
Dolor de pecho no cardiaco	29 (5.5)	31 (5.7)	18 (3.3)	–	–	–	–	–	–
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	242 (45.5)	208 (38.5)	89 (16.5)	21 (3.9)	18 (3.3)	8 (1.5)	–	–	–
Dolor abdominal%	69 (13.0)	41 (7.6)	30 (5.5)	–	–	–	–	–	–
Dispepsia	57 (10.7)	28 (5.2)	36 (6.7)	–	–	–	–	–	–
Dolor abdominal superior	45 (8.5)	37 (6.9)	29 (5.4)	–	–	–	–	–	–
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor de espalda	170 (32.0)	145 (26.9)	116 (21.4)	37 (7.0)	34 (6.3)	28 (5.2)	19 (3.6)	19 (3.5)	10 (1.8)
Espasmos musculares	109 (20.5)	102 (18.9)	61 (11.3)	–	–	–	–	–	–
Artralgia	101 (19.0)	71 (13.1)	66 (12.2)	–	–	–	–	–	–
Dolor de huesos	87 (16.4)	77 (14.3)	62 (11.5)	–	–	–	–	–	–
Dolor en extremidad	79 (14.8)	66 (12.2)	61 (11.3)	–	–	–	–	–	–
Dolor musculoesquelé tico	67 (12.6)	59 (10.9)	36 (6.7)	–	–	–	–	–	–
Dolor de pecho musculoesquelé tico	60 (11.3)	51 (9.4)	39 (7.2)	–	–	–	–	–	–
Debilidad muscular	43 (8.1)	35 (6.5)	29 (5.4)	–	–	–	–	–	–
Dolor de cuello	40 (7.5)	19 (3.5)	10 (1.8)	–	–	–	–	–	–
Infecciones e infestaciones
Bronquitis	90 (16.9)	59 (10.9)	43 (7.9)	9 (1.7)	6 (1.1)	3 (0.6)	12 (2.3)	6 (1.1)	2 (0.4)
Nasofaringitis	80 (15.0)	54 (10.0)	33 (6.1)	–	–	–	–	–	–
Infección del tracto urinario	76 (14.3)	63 (11.7)	41 (7.6)	–	–	–	–	–	–
Infección del tracto respiratorio superior%	69 (13.0)	53 (9.8)	31 (5.7)	–	–	–	6 (1.1)	9 (1.7)	2 (0.4)
Neumonía@	66 (12.4)	68 (12.6)	40 (7.4)	43 (8.1)	45 (8.3)	31 (5.7)	52 (9.8)	48 (8.9)	35 (6.5)
Infección del tracto respiratorio%	35 (6.6)	25 (4.6)	21 (3.9)	7 (1.3)	4 (0.7)	1 (0.2)	–	–	–
Influenza	33 (6.2)	23 (4.3)	15 (2.8)	–	–	–	–	–	–
Gastroenteritis	32 (6.0)	17 (3.1)	13 (2.4)	–	–	–	–	–	–
Infección del tracto respiratorio inferior	29 (5.5)	14 (2.6)	16 (3.0)	10 (1.9)	3 (0.6)	3 (0.6)	–	–	–
Rinitis	29 (5.5)	24 (4.4)	14 (2.6)	–	–	–	–	–	–
Celulitis	29 (5.5)	24 (4.4)	14 (2.6)	–	–	–	–	–	–
Sepsis@	–	–	–	14 (2.6)	8 (1.5)	7 (1.3)	15 (2.8)	10 (1.9)	8 (1.5)
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea		52 (9.6)	56 (10.4)	–	–	–	–	–	–
Disgeusia		45 (8.3)	22 (4.1)	–	–	–	–	–	–
Trastornos de la sangre y sistema linfáticod
Anemia	233 (43.8)	193 (35.7)	229 (42.3)	97 (18.2)	85 (15.7)	102 (18.9)	24 (4.5)	15 (2.8)	23 (4.3)
Neutropenia	186 (35.0)	178 (33.0)	328 (60.6)	148 (27.8)	143 (26.5)	243 (44.9)	9 (1.7)	5 (0.9)	7 (1.3)
Trombocitopenia	104 (19.5)	100 (18.5)	135 (25.0)	44 (8.3)	43 (8.0)	860 (11.1)	5 (0.9)	6 (1.1.)	10 (1.8)
Neutropenia Febril	7 (1.3)	17 (3.1)	15 (2.8)	6 (1.1)	16 (3.0)	14 (2.6)	5 (0.9)	7 (1.3)	13 (2.4)
Pancitopenia	5 (0.9)	6 (1.1)	7 (1.3)	1 (0.2)	3 (0.6)	5 (0.9)	0 (0)	2 (0.4)	4 (0.7)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales
Tos	121 (22.7)	94 (17.4)	68 (12.6)	–	–	–	–	–	–
Disnea	–	–	–	30 (5.6)	22 (4.1)	18 (3.3)	14 (2.6)	7 (1.3)	8 (1.5)
Epistaxis	32 (6.0)	31 (5.7)	17 (3.1)	–	–	–	–	–	–
Dolor orofaríngeo	30 (5.6)	22 (4.1)	14 (2.6)	–	–	–	–	–	–
Disnea por ejercicio	–	–	–	6 (1.1)	2 (0.4)	0 (0)	–	–	–
Trastornos del metabolismo y nutrición
Apetito disminuido	123 (23.1)	115 (21.3)	72 (13.3)	14 (2.6)	7 (1.3)	5 (0.9)	–	–	–
Hipocalemia%	91 (17.1)	62 (11.5)	38 (7.0)	35 (6.6)	20 (3.7)	11 (2.0)	–	–	–
Hiperglucemia	62 (11.7)	52 (9.6)	19 (3.5)	28 (5.3)	23 (4.3)	9 (1.7)	–	–	–
Hipocalcemia	57 (10.7)	56 (10.4)	31 (5.7)	23 (4.3)	19 (3.5)	8 (1.5)	–	–	–
Deshidratación%	25 (4.7)	29 (5.4)	17 (3.1)	–	–	–	–	–	–
Gota	–	–	–	8 (1.5)	0 (0)	0 (0)	–	–	–
Diabetes mellitus%	–	–	–	8 (1.5)	4 (0.7)	2 (0.4)	–	–	–
Hipofosfatemia	–	–	–	7 (1.3)	3 (0.6)	1 (0.2)	–	–	–
Hiponatremia%	–	–	–	7 (1.3)	13 (2.4)	6 (1.1)	–	–	–
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Rash	114 (21.4)	131 (24.3)	93 (17.2)	33 (6.2)	28 (5.2)	28 (5.2)	–	–	–
Prurito	47 (8.8)	49 (9.1)	24 (4.4)	–	–	–	–	–	–
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	147 (27.6)	127 (23.5)	53 (9.8)	4 (0.8)	6 (1.1.)	0 (0)	–	–	–
Depresión	58 (10.9)	46 (8.5)	30 (5.5)	10 (1.9)	4 (0.7)	1 (0.2)	–	–	–
Trastornos vasculares
Trombosis de vena profunda%	54 (10.2)	36 (6.7)	20 (3.7)	29 (5.5)	20 (3.7)	14 (2.6)	19 (3.6)	11 (2.0)	8 (1.5)
Hipotensión	51 (9.6)	35 (6.5)	36 (6.7)	–	–	–	7 (1.3)	7 (1.3)	1 (0.2)
Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos
Caída	43 (8.1)	25 (4.6)	25 (4.6)	–	–	–	–	–	–
Confusión	33 (6.2)	24 (4.4)	15 (2.8)	–	–	–	–	–	–
Trastornos oculares
Catarata	73 (13.7)	31 (5.7)	5 (0.9)	31 (5.8)	14 (2.6)	3 (0.6)	–	–	–
Catarata subcapsular	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Exploraciones complementarias
Disminución de peso	72 (13.5)	78 (14.4)	48 (8.9)	11 (2.1)	4 (0.7)	4 (0.7)	–	–	–
Trastornos cardiacos
Fibrilación atrial	37 (7.0)	25 (4.6)	25 (4.6)	13 (2.4)	9 (1.7)	6 (1.1)	18 (3.4)	12 (2.2)	9 (1.7)
Infarto al miocardio (incluyendo agudo)	–	–	–	10 (1.9)	3 (0.6)	5 (0.9)	12 (2.3)	3 (0.6)	6 (1.1)
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal (incluyendo aguda)@	49 (9.2)	54 (10)	37 (6.8)	–	–	–	27 (5.1)	34 (6.3)	24 (4.4)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluido quistes y pólipos)
Carcinoma de piel de células escamosas	–	–	–	8 (1.5)	4 (0.7)	0 (0)	14 (2.6)	5 (0.9)	1 (0.2)
Carcinoma de células basales	–	–	–	–	–	–	10 (1.9)	4 (0.7)	1 (0.2)

Nota: La clasificación órgano-sistema (SOC) y términos preferidos (PTs) reflejan códigos de EAs usando MedDRA versión 15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un evento adverso sólo se cuenta una vez bajo el SOC/PT aplicable.

ADR= Reacción adversa al medicamento, por las siglas en inglés de Adverse Drug Reaction. Rd: lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (tratamiento continuo).

Rd18: Lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (tratamiento por 18 ciclos de 4 semanas). MPT: melfalán, prednisona y talidomida.

a Todos los EAs emergentes durante el tratamiento cuando menos con 5.0% de los sujetos en los grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 2.0% mayor en cualquiera de los grupos Rd o Rd18 en comparación con el grupo MPT.

b Todos los EAs grado 3 o 4 emergentes durante el tratamiento cuando menos con 1.0% de los sujetos en los grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 1.0% mayor en cualquiera de los grupos Rd o Rd18 en comparación con el grupo MPT.

c Todos los EAs graves emergentes durante el tratamiento cuando menos con 1.0% de los sujetos en los grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 1.0% mayor en cualquiera de los grupos Rd o Rd18 en comparación con el grupo MPT.

d Los términos preferidos para trastornos de la sangre y sistema linfático fueron incluidos a juicio médico como ADRs conocidas para Rd/Rd18, aun cuando ningún termino cumple el algoritmo. El PT no cumplió los criterios para ser considerado como un ADR para lenalidomida para esa categoría de evento (es decir, todas las ADRs, grado 3 o 4, o graves).

@ ADRs en las que cuando menos una tuvo un resultado fatal.

% ADRs en las que cuando menos una fue considerada como potencialmente mortal (si el resultado del evento fue un deceso, se incluye con casos de muerte).

Reacciones adversas de la lenalidomida en ensayos clínicos en pacientes de nuevo diagnóstico de mieloma múltiple elegibles a trasplante.

Tratamiento emergente común, grado 3/4 reacciones adversas serias reportadas durante la fase de consolidación por clase de órgano sistema y término preferido

Clasificación órgano-sistema/término preferido	ADRs emergentes durante el tratamiento reportadas cuando menos en el 5% de los sujetos N=577 n (%)	Grado 3/4 ADRs emergentes durante el tratamiento reportadas cuando menos en el 1% de los sujetos N=577 n( %)	ADRs graves emergentes durante el tratamiento reportadas cuando menos en el 1% de los sujetos N=577 n (%)
Trastornos de la sangre y sistema linfático
Neutropenia	124 (21.5)	87 (15.1)	–
Leucopenia	55 (9.5)	21 (3.6)	–
Trombocitopenia	50 (8.7)	23 (4.0)	–
Anemia	32 (5.5)	6 (1.0)	–
Trastornos gastrointestinales
Estreñimiento	74 (12.8)	–	–
Diarrea	61 (10.6)	–	–
Náuseas	32 (5.5)	–	–
Náusea. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Astenia	94 (16.3)	7 (1.2)	–
Fatiga	38 (6.6)	–	–
Infecciones e infestaciones
Bronquitis	54 (9.4)	–	–
Nasofaringitis	38 (6.6)	–	–
Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo
Espasmos musculares	77 (13.3)
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Exantema	57 (9.9)	–	–
Prurito	50 (8.7)	–	–
Piel seca	45 (7.8)	–	–

ADR = Reacción adversa al medicamento, por las siglas en inglés de Adverse Drug Reaction

Tratamiento emergente común, grado 3/4 y reacciones adversas serias reportadas durante la fase de mantenimiento por la clasificación del sistema órgano y termino preferido

Clasificación órgano-sistema/término preferido	Todas los TEAEs [1]		TEAEs grado 3/4 [2]		TEAEs graves [3]
	Mantenimiento con lenalidomida (N= 293) n (%)	Mantenimiento con placebo (N=280) n (%)	Mantenimiento con lenalidomida (N= 293) n (%)	Mantenimiento con placebo (N=280) n (%)	Mantenimiento con lenalidomida (N= 293) n (%)	Mantenimiento con placebo (N=280) n (%)
Infecciones e infestaciones
Neumonías [a]%	50 (17.1)	13 (4.6)	27 (9.2)	5 (1.8)	31 (10.6)	5 (1.8)
Bronquitis	139 (47.4)	104 (37.1)	4 (1.4)	1 (0.4)	6 (2.0)	0 (0.0)
Nasofaringitis	102 (34.8)	84 (30.0)	N/A		N/A	N/A
Gastroenteritis	66 (22.5)	55 (19.6)	6 (2.0)	0 (0.0)	3 (1.0)	0 (0.0)
Rinitis	44 (15.0)	19 (6.8)	–	–	–	–
Sinusitis	41 (14.0)	26 (9.3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Influenza	39 (13.3)	19 (6.8)	3 (1.0)		3 (1.0)	0 (0.0)
Infección del tracto respiratorio	32 (10.9)	18 (6.4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Herpes zoster	N/A	N/A	6 (2.0)	2 (0.7)	5 (1.7)	0 (0.0)
Infección	17 (5.8)	5 (1.8)	–	–	–	–
Sepsis [b]@	N/A	N/A	4 (1.4)	1 (0.4)	6 (2.0)	1 (0.4)
Trastornos en la sangre y sistema linfático
Neutropenia%	178 (60.8)	33 (11.8)	158 (53.9)	21 (7.5)	10 (3.4)	0 (0.0)
Leucopenia	93 (31.7)	21 (7.5)	71 (24.2)	5 (1.8)	–	–
Trombocitopenia%	69 (23.5)	29 (10.4)	38 (13.0)	8 (2.9)	N/A	N/A
Anemia	26 (8.9)	15 (5.4)	11 (3.8)	3 (1.1)	N/A	N/A
Linfopenia	N/A	N/A	11 (3.8)	2 (0.7)	–	–
Pancitopenia%	N/A	N/A	7 (2.4)	1 (0.4)	4 (1.4)	0 (0.0)
Neutropenia febril	N/A	N/A	5 (1.7)	1 (0.4)	7 (2.4)	1 (0.4)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	114 (38.9)	34 (12.1)	7 (2.4)	0 (0.0)	N/A	N/A
Estreñimiento	37 (12.6)	25 (8.9)	N/A	N/A	–	–
Dolor abdominal	31 (10.6)	15 (5.4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Dolor abdominal superior	20 (6.8)	12 (4.3)	N/A	N/A	–	–
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Espasmos musculares	98 (33.4)	43 (15.4)	N/A	N/A	–	–
Mialgia	19 (6.5)	12 (4.3)	N/A		N/A	N/A
Dolor musculoesquelético	19 (6.5)	11 (3.9)	–	–	–	–
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Astenia	87 (29.7)	53 (18.9)	10 (3.4)	2 (0.7)	–	–
Pirexia	60 (20.5)	26 (9.3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Fatiga	31 (10.6)	15 (5.4)	3 (1.0)	0 (0.0)	–	–
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Tos	80 (27.3)	56 (20.0)	–	–	–	–
Disnea	17 (5.8)	9 (3.2)	N/A	N/A	–	–
Rinorrea	15 (5.1)	6 (2.1)	–	–	–	–
Embolismo pulmonar	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1.0)	0 (0.0)
Trastornos del sistema nervioso
Parestesia	39 (13.3)	30 (10.7)	N/A	N/A	–	–
Neuropatía periférica [c]	29 (9.9)	15 (5.4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Piel seca	31 (10.6)	21 (7.5)	–	–	–	–
Rash	N/A	N/A	3 (1.0)	0 (0.0)	N/A	N/A
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda [d]%	N/A	N/A	4 (1.4)	1 (0.4)	4 (1.4)	1 (0.4)
Neoplasias benignas, malignas y no especificas (incluido quistes y pólipos)
Síndrome mielodisplásico	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1.0)	0 (0.0)

Nota: Los EAs son codificados con la clasificación órgano-sistema/términos preferidos usando MedDRA v15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un EA se contó solo una vez en cada categoría de EA. Se incluyen todos los eventos adversos que cumplen los criterios descritos abajo. N/A indica que los criterios descritos abajo no se cumplen, mientras que indica que el evento adverso no fue encontrado en las condiciones especificadas.

TEAE= Evento adverso emergente del tratamiento, por las siglas en inglés de Treatment Emergent Adverse Event. El TEAE se define como un evento adverso que comenzó después del inicio del tratamiento con la medicación del ensayo.

1 Todos los EAs emergentes al tratamiento con ≥ 5% de los sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 2% al grupo de mantenimiento con placebo.

2 Todos los EAs emergentes al tratamiento grado 3 o 4 con ≥ 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 1% al grupo de mantenimiento con placebo.

3 Todos los EAs emergentes al tratamiento con ≥ 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 1% al grupo de mantenimiento con placebo.

@- ADRs cuando al menos uno tuvo un resultado fatal.

%- ADRs cuando al menos uno fue considerado como riesgo de muerte (si el resultado fue la muerte, se incluyó en los casos de muerte). Definición combinada de los términos de EAs:

a “Neumonías” término de EA combinado con los siguientes PTs: trastorno pulmonar, neumonía, neumonía neumocócica, bronconeumonía, neumonía por legionela, neumonía por klebsiella, neumonía por Pneumocytis jiroveci, neumonía lobular, neumonía viral, neumonía por micoplasmas.

b “Sepsis” termino de EA combinado con los siguientes PTs: sepsis por estafilococos, sepsis bacteriana, choque séptico, sepsis por neumococos.

c “Neuropatía periférica” termino de EA combinado con los siguientes PTs: neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía periférica sensorial.

d “Trombosis venosa profunda” termino de EA combinado con los siguientes PTs: trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombos.

Tratamiento emergente común, grado 3/4 y reacciones adversas serias reportadas durante el periodo postrasplante y la fase de mantenimiento por la clasificación del sistema órgano y termino preferido

Clasificación órgano-sistema/término preferido	Todas los TEAEs [1]		TEAEs grado 3/4 [2]		TEAEs graves [3]
	Mantenimiento con lenalidomida (N= 224) n (%)	Mantenimiento con placebo (N=221) n (%)	Mantenimiento con lenalidomida (N= 224) n (%)	Mantenimiento con placebo [4] (N=221) n (%)	Mantenimiento con lenalidomida (N= 224) n (%)	Mantenimiento con placebo (N=221) n (%)
Trastornos en la sangre y sistema linfático
Neutropenia	177 (79.0)	94 (42.5)	133 (59.4)	73 (33.0)	10 (4.5)	1 (0.5)
Trombocitopenia	162 (72.3)	101 (45.7)	84 (37.5)	67 (30.3)	6 (2.7)	2 (0.9)
Leucopenia	51 (22.8)	25 (11.3)	45 (20.1)	22 (10.0)	4 (1.8)	0 (0.0)
Anemia	47 (21.0)	27 (12.2)	23 (10.3)	18 (8.1)	N/A	N/A
Linfopenia	40 (17.9)	29 (13.1)	37 (16.5)	26 (11.8)	–	–
Neutropenia febril	39 (17.4)	34 (15.4)	39 (17.4)	34 (15.4)	6 (2.7)	1 (0.5)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	60 (26.8)	35 (15.8)	N/A	N/A	N/A	N/A
Infección neutropénica	40 (17.9)	19 (8.6)	27 (12.1)	14 (6.3)	N/A	N/A
Neumonías [a]	31 (13.8)	15 (6.8)	23 (10.3)	7 (3.2)	N/A	N/A
Infección pulmonar	21 (9.4)	2 (0.9)	19 (8.5)	2 (0.9)	21 (9.4)	2 (0.9)
Infección del tracto respiratorio inferior	13 (5.8)	5 (2.3)	N/A	N/A	–	–
Infección	12 (5.4)	6 (2.7)	9 (4.0)	5 (2.3)	3 (1.3)	0 (0.0)
Infección del tracto urinario	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1.3)	0 (0.0)
Infección bacteriana del tracto respiratorio inferior	N/A	N/A	4 (1.8)	0 (0.0)	–	–
Bacteriemia	N/A	N/A	4 (1.8)	0 (0.0)	–	–
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	122 (54.5)	83 (37.6)	22 (9.8)	17 (7.7)	N/A	N/A
Náuseas	33 (14.7)	22 (10.0)	16 (7.1)	10 (4.5)	N/A	N/A
Vómito	17 (7.6)	12 (5.4)	8 (3.6)	5 (2.3)	N/A	N/A
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Fatiga	51 (22.8)	30 (13.6)	21 (9.4)	9 (4.1)	N/A	N/A
Pirexia	17 (7.6)	10 (4.5)	N/A	N/A	N/A	N/A
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Exantema	71 (31.7)	48 (21.7)	11 (4.9)	5 (2.3)	N/A	N/A
Prurito	N/A	N/A	3 (1.0)	0 (0.0)	–	–
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	N/A	N/A	5 (2.2)	1 (0.5)	–	–
Exploraciones complementarias
Incremento de la alanino-amino transferasa	16 (7.1)	3 (1.4)	8 (3.6)	0 (0.0)	N/A	N/A
Incremento de la aspartato-aminotransferasa	13 (5.8)	5 (2.3)	6 (2.7)	0 (0.0)	N/A	N/A
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hipocalemia	24 (10.7)	13(5.9)	16 (7.1)	12 (5.4)	–	–
Deshidratación	NA	NA	7 (3.1)	3 (1.4)	N/A	N/A
Trastornos hepatobiliares
Hiper-bilirrubinemia	34 (15.2)	19 (8.6)	N/A	N/A	N/A	N/A
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Tos	23 (10.3)	12 (5.4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Disnea	15 (6.7)	9 (4.1)	8 (3.6)	4 (1.8)	6 (2.7)	2 (0.9)
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda [b]	N/A	N/A	5 (2.2)	2 (0.9)	N/A	N/A

Nota: Los EAs son codificados con las clasificaciones de órganos y sistemas/términos preferidos usando MedDRA v 15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un EA se contó solo una vez en cada categoría de EA. Se excluyeron de este análisis los EAs con un periodo de reporte y fechas de término anteriores a la fecha de la primera dosis y los EAs con periodos de reportes que abarcan la fecha de la primera dosis. Se incluyen todos los eventos adversos que cumplen los criterios descritos abajo. N/A indica que los criterios descritos abajo no se cumplen, mientras que - indica que el evento adverso no fue encontrado en las condiciones especificadas.

TEAE = Evento adverso emergente del tratamiento, por las siglas en inglés de Treatment Emergent Adverse Event. El TEAE se define como un evento adverso que comenzó después del inicio del tratamiento con la medicación del ensayo.

$ Reacciones adversas reportadas durante el periodo postrasplante en los pacientes quienes fueron sometidos a dosis altas de melfalán/trasplante autólogo de células madre (HDM/ASCT) y luego el tratamiento de mantenimiento de la lenalidomida.

1 Todos los EAs emergentes al tratamiento con ≥ 5% de los sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 2% al grupo de mantenimiento con placebo.

2 Todos los EAs emergentes al tratamiento grado 3 o 4 con ≥ 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 1% que el grupo de mantenimiento con placebo.

3 Todos los EAs emergentes al tratamiento con ≥ 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia ≥ 1% al grupo de mantenimiento con placebo.

4 Incluye los eventos del tratamiento de mantenimiento con placebo antes del cambio de lenalidomida.

@ ADRs cuando al menos uno tuvo un resultado fatal. Note que ninguno de los ADRs identificados del CALGB tuvo un resultado fatal.

% ADRs cuando al menos uno fue considerado como riesgo de muerte (si el resultado fue la muerte, se incluyó en los casos de muerte). Note que el criterio de riesgo de muerte no fue documentado específicamente en el estudio CALGB. Definición combinada de los términos de EAs.

b “Neumonías” término de EA combinado con los siguientes PTs: neumonía, neumonitis, neumonía lobular, trastorno pulmonar, neumonía viral, neumonía estreptocócica.

a “Trombosis venosa profunda” término de EA combinado con los siguientes PTs: trombosis venosa, trombosis.

Estudios clínicos en síndrome mielodisplásico en deleción 5q:

Reacciones adversas de lenalidomida en SMD en deleción 5q en el estudio no controlado y del estudio controlado con placebo

Estudio	No controlado			Controlado con placebo
Clasificación órgano-sistema/término preferido	Todas las ADRs lenalidomida 10 mg (N= 148) N (%)	ADRs Gr 3/4 lenalidomida 10 mg (N=148) N (%)	ADRs Graves lenalidomida 10 mg (N=148) N (%)	Todas las ADRs* (10 y 5 mg QD) (N= 138) N (%)	Todas las ADRs* Placebo (N= 67) N (%)	Todas las ADRs Gr 3/4# (10 y 5 mg QD) (n=138) N (%)	Todas las ADRs Gr 3/4# placebo (N= 67) N (%)	ADRs graves& (10 y 5 mg QD) (n= 138) N (%)	ADRs graves& placebo (N = 67) N (%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	90 (60.8)	10 (6.8)	4 (2.7)	48 (34.8)	12 (17.9)	4 (2.9)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Náuseas	41 (27.7)	7 (4.7)	–	27 (19.6)	6 (9.0)	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Estreñimiento	39 (26.4)	–	–	27 (19.6)	5 (7.5)	–	–	–	–
Dolor abdominal	28 (18.9)	–	–	15 (10.9)	4 (6.0)	–	–	–	–
Vómito	21 (14.2)	–	–	13 (9.4)	4 (6.0)	–	–	–	–
Boca seca	13 (8.8)	–	–	9 (6.5)	2 (3.0)	–	–	–	–
Dolor abdominal superior	14 (9.5)	–	–	10 (7.2)	1 (1.5)	–	–	–	–
Dispepsia	5 (3.4)	–	–	8 (5.8)	1 (1.5)	–	–	–	–
Dolor dental	–	1 (0.7)	–	–	–	3 (2.2)	0 (0.0)	–	–
Infecciones e infestaciones
Erisipelas	–	0 (0.0)	0 (0.0)	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Neumonía@	–	14 (9.5)	15 (10.1)	–	–	4 (2.9)	1 (1.5)	4 (2.9)	1 (1.5)
Infección del tracto urinario	23 (15.5)	3 (2.0)	2 (1.4)	13 (9.4)	4 (6.0)	2 (1.4)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Infección del tracto respiratorio	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Infección del tracto respiratorio superior	49 (33.1)	–	–	15 (10.9)	4 (6.0)	–	–	–	–
Herpes simple	0 (0.0)	–	–	7 (5.1)	1 (1.5)	–	–	–	–
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales
Embolismo pulmonar@	–	5 (3.4)	5 (3.4)	–	–	4 (2.9)	0 (0.0)	4 (2.9)	0 (0.0)
Nasofaringitis	27 (18.2)	–	–	16 (11.6)	5 (7.5)	–	–	–	–
Tos	38 (25.7)	–	–	16 (11.6)	4 (6.0)	–	–	–	–
Bronquitis	20 (13.5)	1 (0.7)	–	16 (11.6)	3 (4.5)	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Epistaxis	22 (14.9)	–	–	7 (5.1)	2 (3.0)	–	–	–	–
Faringitis	0 (0.0)	–	–	13 (9.4)	1 (1.5)	–	–	–	–
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Fatiga	62 (41.9)	–	–	25 (18.1)	5 (7.5)	–	–	–	–
Edema periférico	48 (32.4)	–	–	21 (15.2)	5 (7.5)	–	–	–	–
Pirexia	39 (26.4)	5 (3.4)	–	19 (13.8)	4 (6.0)	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	33 (22.3)	–	–	20 (14.5)	6 (9.0)	–	–	–	–
Mareo	37 (25.0)	–	–	14 (10.1)	3 (4.5)	–	–	–	–
Parestesia	11 (7.4)	–	–	10 (7.2)	3 (4.5)	–	–	–	–
Trastornos de la sangre y sistema linfático
Anemia	–	–	8 (5.4)	–	–	–	–	4 (2.9)	0 (0.0)
Neutropenia febril@	–	11 (7.4)	8 (5.4)	–	–	3 (2.2)	0 (0.0)	3 (2.2)	0 (0.0)
Neutropenia%	98 (66.2)	96 (64.9)	10 (6.8)	106 (76.8)	12 (17.9)	103 (74.6)	10 (14.9)	8 (5.8)	0 (0.0)
Leucopenia	20 (13.5)	15 (10.1)	–	17 (12.3)	3 (4.5)	15 (10.9)	0 (0.0)	-	-
Trombocitopenia%	96 (64.9)	81 (54.7)	6 (4.1)	64 (46.4)	2 (3.0)	51 (37.0)	1 (1.5)	8 (5.8)	0 (0.0)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor de espalda	40 (27.0)	9 (6.1)	1 (0.7)	13 (9.4)	4 (6.0)	3 (2.2)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Espasmos musculares	36 (24.3)	–	–	23 (16.7)	6 (9.0)	–	–	–	–
Artralgia	38 (25.7)	–	–	10 (7.2)	1 (1.5)	–	–	–	–
Mialgia	19 (12.8)	–	–	7 (5.1)	2 (3.0)	–	–	–	–
Dolor de extremidad	29 (19.6)	–	–	9 (6.5)	1 (1.5)	–	–	–	–
Dolor musculoesquelético	21 (14.2)	–	–	12 (8.7)	3 (4.5)	–	–	–	–
Trastorno del metabolismo y nutrición
Hiperglucemia%	–	1 (0.7)	0 (0.0)	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Apetito disminuido	27 (18.2)	3 (2.0)	–	12 (8.7)	2 (3.0)	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Sobrecarga de hierro	4 (2.7)	–	–	7 (5.1)	2 (3.0)	–	–	–	–
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito	66 (44.6)	4 (2.7)	–	35 (25.4)	3 (4.5)	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Piel seca	21 (14.2)	–	–	14 (10.1)	1 (1.5)	–	–	–	–
Rash	60 (40.5)	10 (6.8)	–	25 (18.1)	1 (1.5)	3 (2.2)	0 (0.0)	–	–
Trastornos vasculares
Trombosis de vena profunda%	–	7 (4.7)	5 (3.4)	–	–	5 (3.6)	1 (1.5)	5 (3.6)	1 (1.5)
Hematoma	5 (3.4)	–	–	7 (5.1)	2 (3.0)	–	–	–	–
Hipertensión	13 (8.8)	–	–	9 (6.5)	0 (0.0)	–	–	–	–
Exploraciones complementarias
Incremento de alanino aminotransferasa	13 (8.8)	5 (3.4)	–	11 (8.0)	2 (3.0)	3 (2.2)	0 (0.0)	–	–
Disminución de peso	12 (8.1)	–	–	8 (5.8)	1 (1.5)	–	–	–	–
Trastornos cardiacos
Infarto agudo al miocardio@	–	2 (1.4)	2 (1.4)	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)	2 (1.4)	0 (0.0)
Fibrilación atrial@	–	4 (2.7)	3 (2.0)	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)	–	–
Insuficiencia cardiaca@	–	2 (1.4)	2 (1.4)	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)	3 (2.2)	0 (0.0)
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal@	–	3 (2.0)	2 (1.4)	–	–	2 (1.4)	–	2 (1.4)	0 (0.0)
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	19 (12.9)	–	–	–	5 (7.5)	–	–	–	–
Estado de ánimo alterado	–	–	0 (0.0)	–	–	–	–	2 (1.4)	0 (0.0)
Lesiones, traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Caída	–	3 (2.0)	–	–	–	3 (2.2)	0 (0.0)	–	–

N= Número de sujetos.

ADR = Reacción adversa al medicamento, por las siglas en inglés de Adverse Drug Reaction.

* SMD-004 ADR= todos los eventos adversos emergentes al tratamiento con ≥ 5% de los sujetos de lenalidomida y por lo menos 2% de diferencia en la proporción entre Inicial régimen de dosificación de 10 y 5 mg OD versus placebo (doble ciego fase-población de seguridad).

# SMD-004 Gr 3/4 ADR= todos los eventos adversos grado 3/4 tratamiento emergente en el 1% de los sujetos en la lenalidomida y al menos 1% de diferencia en la proporción entre 10 y 5 mg versus placebo (doble ciego fase-población de seguridad).

& SMD-004 graves ADR= todos SAEs emergentes del tratamiento en 1% de los sujetos de la lenalidomida y de diferencia de al menos 1% en la proporción entre 10 y 5mg versus placebo (doble ciego fase-seguridad de población).

@ ADRs en los que al menos uno resulto en un desenlace fatal.

% ADRs en los que al menos uno fue considerado como amenaza para la vida (si el resultado del evento fue la muerte, que se incluye con los casos de muerte).

Datos poscomercialización:

Resumen tabulado de las reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Además de las reacciones adversas identificadas anteriormente en los ensayos clínicos fundamentales, la siguiente tabla se deriva de los datos recopilados a partir de los datos posteriores a la comercialización.

Clasificación órgano-sistema	Frecuencia/todas las RAM	Frecuencia/RAM grado 3-4
Infecciones e infestaciones	Frecuencia no conocida: Infección viral Herpes zóster Reactivación de la hepatitis B	Frecuencia no conocida: Infección viral Herpes zóster Reactivación de la hepatitis B
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuencia no conocida: Hemofilia adquirida
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuencia no conocida: Rechazo de trasplante de órgano sólido
Trastornos endocrinos	Común: Hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Raro: Síndrome de lisis tumoral
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raro: Hipertensión pulmonar	Raros: Hipertensión pulmonar5 Frecuencia no conocida: Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales		Frecuencia no conocida: Pancreatitis Perforación gastrointestinal Perforación diverticular Perforación intestinal Perforación del intestino grueso
Trastornos hepatobiliares	Frecuencia no conocida: Insuficiencia hepática aguda Hepatitis tóxica Citólisis de la hepatitis Hepatitis colestásica, Citólisis mixta/hepatitis colestásica	Frecuencia no conocida: Insuficiencia hepática aguda Hepatitis tóxica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Raro: Angioedema
		Raro: Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica

RAM = Reacción adversa a medicamentos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de carcinogenicidad:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida ya que el uso al que está destinada es el tratamiento de cáncer avanzado. En ratas que recibieron lenalidomida por vía oral durante 26 semanas (hasta 300 mg/kg/día), no se identificaron lesiones hiperplásicas o proliferativas en la fase de dosis o en las necropsias de la fase de recuperación (4 semanas después de la última dosis). En monos que recibieron lenalidomida por vía oral durante 52 semanas (hasta 2 mg/kg/día), no se identificaron cambios neoplásicos o preneoplásicos en la necropsia de la fase de dosificación.

Estudios de mutagénesis:

Lenalidomida fue negativa para mutagenicidad en el ensayo de mutación bacteriana inversa y no indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivada ni mutaciones en el locus de timidina quinasa (tk) de células L5178y de linfoma de ratón. Lenalidomida no incrementó la transformación morfológica en un ensayo con embriones de hámsters sirios ni indujo micronúcleos en la médula ósea de ratas macho a las que se administraron dosis de hasta 2000 mg/kg.

Fertilidad y desarrollo embriónico temprano:

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriónico temprano en ratas, dosis orales de hasta 500 mg/kg de lenalidomida (aproximadamente de 200 a 500 veces la dosis para humanos de 25 y 10 mg, respectivamente, con base en el área de superficie corporal), no causaron efectos adversos sobre la salud general, los parámetros de fertilidad de machos o hembras ni sobre el desarrollo embriónico temprano.

Estudios de desarrollo embriofetal:

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad de desarrollo embriofetal en ratas, conejos y monos. En ratas, dosis orales de hasta 500 mg/kg de lenalidomida no afectaron el desarrollo embriofetal.

En monos, hubo malformaciones en los fetos a 0.5 mg/kg, que fue la dosis de lenalidomida más baja que se examinó. La exposición en monos a esta dosis (AUC de 378 ng• h/mL) fue de 0.17 a 0.41 veces la exposición de una dosis clínica humana de 25 mg/día (AUC de 2262 ng• h/mL) y 10 mg/día (933 ng• h/mL), respectivamente. Las malformaciones estuvieron en un rango que fue desde extremidades traseras rígidas hasta ligeramente mal rotadas a 0.5 mg/kg/día hasta malformaciones externas severas, tales como extremidades dobladas, acortadas, malformadas, malrotadas y/o partes de extremidades parcialmente ausentes, oligo- y/o polidactilia y/o ano no patente a dosis de 4 mg/kg/día. Los defectos en extremidades y dedos se correlacionaron con hallazgos esqueléticos a ≥ 1 mg/kg/día. Estas malformaciones fueron similares a las observadas con el control positivo de talidomida, un teratógeno humano conocido.

En el estudio de desarrollo embriofetal definitivo en conejos realizado con dosis hasta de 20 mg/kg/día, se observó toxicidad materna a ≥ 10 mg/kg/día y una dosis de 20 mg/kg/día dio lugar a un solo aborto. Con dosis ≥ 10 mg/kg/día, la toxicidad sobre el desarrollo consistió en una mayor pérdida posimplante (resorciones tempranas y tardías y muertes intrauterinas), peso corporal fetal reducido, incremento de la incidencia de hallazgos externos generales en fetos asociados con morbilidad y variaciones en el tejido blando y esqueleto. El valor NOAEL para la toxicidad materna y de desarrollo fue 3 mg/kg/día. La exposición de conejos a esta dosis (AUC de 2836 fue 1.3 a 3 veces la exposición de dosis clínicas humanas de 25 mg/día o 10 mg/día respectivamente.

Desarrollo pre y posnatal:

En un estudio de toxicidad del desarrollo pre y posnatal en ratas, el incremento de peso corporal materno disminuyó durante la gestación e incrementó durante la última semana del periodo de lactancia a 500 mg/kg/día; estos efectos fueron considerados como relacionados con el tratamiento pero no adversos. La maduración sexual de las crías macho fue marginalmente retrasada con dosis de 100, 300 y 500 mg/kg/día, y se observó un aumento de peso corporal ligeramente inferior de las hembras F1 durante la gestación con 500 mg/kg/día. Estos efectos estuvieron relacionados con el tratamiento pero no se consideraron adversos. No hubo otros efectos adversos sobre la viabilidad, crecimiento o comportamiento de las crías. Por lo tanto, el valor NOAEL para efectos maternos, generales y reproductivos y para el desarrollo de las crías fue 500 mg/kg/día (aproximadamente de 200 a 500 veces las dosis para humanos de 25 y 10 mg, respectivamente, con base en el área de superficie corporal).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Lenalidomida no es un sustrato, inhibidor, o inductor de enzimas del citocromo P450 in vitro. Por lo tanto, la coadministración de sustratos, inhibidores o inductores de sustratos del citocromo P450, con lenalidomida no tiene probabilidad de producir interacciones medicamentosas clínicamente relevantes. In vitro, lenalidomida no inhibe glucuronidación de bilirrubina mediada por UGT1A1 en microsomas hepáticos humanos derivados de donadores que representan los genotipos UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 y UGTA1A1*28/*28.

Estudios in vitro demostraron que lenalidomida no es un sustrato de los transportadores de proteína humana de resistencia a cáncer de mama (BCRP), de proteína de resistencia a multifármacos (MRP). MRP1, MRP2 o MRP3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, del anión orgánico transportador de polipéptidos 1B1 (OATP1B1 o OATP2), de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, de la proteína de extrusión multifármacos y toxinas (MATE) MATE 1 y de los nuevos transportadores de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2. Lenalidomida no es un inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 u OCT2.

Terapias concomitantes que pueden incrementar el riesgo de trombosis:

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, tal como la terapia de reemplazo hormonal, se deben utilizar con precaución en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona.

Los pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida y dexametasona y, en menor grado, los pacientes con MDS que reciben monoterapia con lenalidomida, así como los pacientes que reciben píldoras anticonceptivas orales combinadas o terapias de reemplazo hormonal tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos (VTE).

Los médicos deben discutir el riesgo/beneficio de los métodos anticonceptivos o de reemplazo hormonal con sus pacientes. Se deben tomar medidas efectivas para evitar el embarazo.

Warfarina:

La coadministración de múltiples dosis de 10 mg de lenalidomida no tiene efecto sobre la farmacocinética y farmacodinamica de una dosis única de R- S-warfarina. La coadministración de una sola dosis de 25 mg de warfarina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida. Sin embargo, se desconoce si existe una interacción durante el uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor de enzimas de débil a moderado y se desconoce su efecto sobre la warfarina. Se recomienda un monitoreo estricto de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Digoxina:

Cuando se coadministró digoxina con lenalidomida (10 mg/día) los valores de Cmáx y AUC0-∞ fueron 14% más altos que cuando se administró digoxina concomitantemente CON PLACEBO. Durante la administración de lenalidomida se recomienda un monitoreo periódico de los niveles de digoxina en plasma, de conformidad con el juicio clínico y con base en las prácticas clínicas estándar en pacientes que reciben este medicamento, es recomendado durante la administración de lenalidomida. En pacientes con mieloma múltiple, la coadministración de dosis únicas o múltiples de dexametasona (40 mg/día) no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de dosis múltiples de lenalidomida (25 mg/día).

Interacciones con inhibidores de la glicoproteína P (Gp-P):

In vitro, lenalidomida es un sustrato débil, pero no es un inhibidor de la P-glucoproteina (P-gp). La coadministración de múltiples dosis del inhibidor de P-gp, quinidina (600 mg, dos veces al día) no tuvo efectos sobre la farmacocinética de una dosis única de lenalidomida (25 mg). La coadministración única de lenalidomida (25 mg) y el inhibidor/sustrato de P-gp, temsirolimus (25 mg) no afecto la farmacocinética de ninguna de los dos fármacos.

Estatinas:

Cuando se administran estatinas con lenalidomida se produce un aumento del riesgo de rabdomiólisis, que puede ser simplemente aditivo. Se justifica un aumento en la monitorización clínica y de laboratorio, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Anticonceptivos orales:

No se ha realizado ningún estudio de interacción con el uso concomitante de lenalidomida y anticonceptivos orales. La lenalidomida no es un inductor de enzimas. Si la lenalidomida se usa en combinación con dexametasona, no se puede excluir que la eficacia de los anticonceptivos orales pueda reducirse durante el tratamiento. Se deben tomar medidas efectivas para evitar el embarazo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han identificado interacciones con pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad embrionaria y fetal:

Lenalidomida es un análogo químico de la talidomida estructuralmente relacionado con la talidomida.

Talidomida es un conocido teratógeno humano que causa defectos de nacimiento severos potencialmente mortales. La lenalidomida indujo malformaciones en monos similares a las descritas con talidomida. Si se administra lenalidomida durante el embarazo, no se puede descartar un efecto teratogénico de lenalidomida en humanos.

Se debe instruir a los pacientes que nunca administren este medicamento a otras personas y que devuelvan las cápsulas no utilizadas en los contenedores de residuos de envases y medicamentos disponibles en las farmacias.

Advertencia para embarazo:

Mujeres con potencial reproductivo:

Las mujeres en edad reproductiva deben evitar el embarazo por al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas posteriores del término del tratamiento.

Las pacientes femeninas deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual heterosexual o a usar dos métodos anticonceptivos confiables, a partir de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de dosis y continuar por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia con lenalidomida.

Se debe obtener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de las 72 horas previas a la prescripción de la terapia de lenalidomida, y posteriormente en forma mensual (cada 4 semanas).

Se considera que una paciente femenina o una pareja femenina de un paciente masculino tiene potencial para tener hijos a menos que cumpla con uno o más de los siguientes criterios:

• Edad ≥ 50 años y amenorrea natural durante ≥ 1 año (la amenorrea tras tratamiento anticanceroso o durante la lactancia no descarta la capacidad de gestación).

• Fallo ovárico prematuro confirmado por un ginecólogo especialista.

• Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previa.

• Genotipo XY, síndrome de Turner o agenesia uterina.

Asesoramiento:

Para las mujeres en edad fértil, este medicamento está contraindicado a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes:

• Ella entiende el riesgo teratogénico esperado para el feto.

• Incluso si una mujer en edad fértil tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre la anticoncepción efectiva.

• Entiende la necesidad y acepta someterse a una prueba de embarazo cada 4 semanas, excepto en caso de esterilización tubárica confirmada.

• Reconoce que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas con el uso de este medicamento.

Hombres:

Lenalidomida está presente en el semen de pacientes que reciben el fármaco. Por tal motivo, los pacientes masculinos siempre deben usar preservativo de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad reproductiva mientras reciben lenalidomida y por hasta 7 días después de discontinuarla, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los pacientes masculinos que toman lenalidomida no deben donar esperma.

Donación de sangre:

Los pacientes no deben donar sangre durante la terapia y cuando menos 7 días después de la descontinuación de lenalidomida.

Infarto de miocardio:

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos, y en los primeros 12 meses de tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluida una trombosis previa, deben ser estrechamente controlados y se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Hipertensión pulmonar:

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con talidomida o sus derivados (ej. lenalidomida). Se debe evaluar a los pacientes para detectar los signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes y durante el tratamiento con lenalidomida.

Eventos tromboembólicos venosos (VTE) y arteriales: Existe un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis de venas profundas y embolismo pulmonar) en pacientes de mieloma múltiple tratados con lenalidomida, en combinación con dexametasona u otra quimioterapia. El riesgo de VTE es menor en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT, por sus siglas en inglés) y de SMD tratados con monoterapia de lenalidomida.

Existe un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (predominantemente infarto al miocardio y evento vascular cerebral) en pacientes con mieloma múltiple tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona y en menor grado con lenalidomida, melfalán y prednisona. El riesgo de presentar un evento tromboembólico arterial (ATE, por sus siglas en inglés) es menor en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico que reciben lenalidomida en consolidación y mantenimiento como monoterapia después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) que en los pacientes de mieloma múltiple tratados con lenalidomida en terapia combinada.

Los pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo- incluyendo trombosis previa- deben ser monitoreados estrechamente. Se deben tomar acciones para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables. La administración concomitante de agentes eritropoyéticos o historia previa de eventos tromboembólicos también puede incrementar el riesgo trombótico en estos pacientes. Sin embargo, se deben usar con precaución los agentes eritropoyéticos u otros agentes que puedan incrementar el riesgo de trombosis, tal como terapia de reemplazo hormonal en pacientes de mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona. Una concentración de hemoglobina superior a 11 g/dL debe dar lugar a la descontinuación del eritropoyético.

Se recomienda a pacientes y médicos observar cuidadosamente los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe instruir a los pacientes que busquen atención medica si desarrollan síntomas como falta de aliento, dolor en el pecho inflamación de brazos o piernas. Se deben recomendar medicinas antitrombóticas profilácticas, especialmente en pacientes con factores adicionales de riesgo trombótico. La decisión de tomar medidas antitrombóticas profilácticas se debe hacer después de una valoración cuidadosa de los factores de riesgo subyacentes de un paciente individual.

Si el paciente experimenta algún evento tromboembólico, el tratamiento se debe discontinuar y se debe iniciar terapia de anticoagulación estándar. Una vez que el paciente se haya estabilizado con el tratamiento anticoagulante y que se hayan tratado las complicaciones del evento tromboembólico, se puede reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis original dependiendo de una valoración de beneficios y riesgos. El paciente debe continuar la terapia de anticoagulación durante el curso del tratamiento con lenalidomida.

Debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida en tratamiento combinado y, en menor medida, en pacientes con mieloma múltiple; se espera que el riesgo de tromboembolismo venoso continúe durante 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona.

Reacciones alérgicas y reacciones graves en piel:

Se ha reportado angioedema y reacciones dermatológicas graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica toxica (TEN) y reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).

Se puede presentar DRESS con una reacción cutánea (tal como exantema o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Estos eventos pueden ser fatales.

Los pacientes con una historia previa de rash grado 4 asociado al tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida. Se debe considerar la interrupción o discontinuación de lenalidomida para rash cutáneo grado 2-3. Se debe discontinuar lenalidomida para angioedema, rash grado 4, rash exfoliativo o buloso o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la discontinuación debida a estas reacciones.

Síndrome de lisis tumoral (SLT) y reacción de exacerbación tumoral (reacción de llamarada del tumor) (TFR):

Comúnmente se ha observado síndrome de lisis tumoral y reacción de exacerbación tumoral en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y no es común en pacientes con otros linfomas, que fueron tratados con lenalidomida. Se han reportado casos fatales de SLT durante tratamiento con lenalidomida. Los pacientes con alta carga tumoral antes del tratamiento tienen riesgo de síndrome de lisis tumoral y reacción de exacerbación tumoral.

Se debe tener precaución al introducir estos pacientes a lenalidomida. Estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente, en especial durante el primer ciclo o en escalamiento de dosis y se deben tomar las precauciones apropiadas. Son raros los reportes de SLT que se han recibido en pacientes con MM tratados con lenalidomida y no existen reportes en pacientes con SMD tratados con lenalidomida.

Incremento de mortalidad en leucemia linfocítica crónica (LLC):

En un estudio clínico aleatorizado (1:1) prospectivo en el tratamiento de primera línea de pacientes con leucemia linfocítica crónica, la terapia con lenalidomida como agente único se asoció con un mayor riesgo de muerte en comparación con clorambucilo como agente único.

No se recomienda lenalidomida para uso en LLC fuera de estudios clínicos controlados.

Alteración de la movilización de células madre:

Se informó una disminución de la cantidad de células CD34+ recolectadas después del tratamiento (> 4 ciclos) con lenalidomida. En pacientes que son candidatos al auto-trasplante de células madre hematopoyéticas, la derivación a un centro de trasplantes se debe realizar al principio del tratamiento para optimizar el momento de la recolección de células madre. En pacientes que recibieron más de 4 ciclos de un tratamiento de lenalidomida o para quienes se ha recolectado una cantidad inadecuada de células CD34+ con G-CSF solo, se puede considerar G-CSF con ciclofosfamida o la combinación de G-CSF con un inhibidor CXCR4.

Trastornos tiroideos:

Se ha reportado hipotiroidismo e hipertiroidismo en pacientes tratados con lenalidomida. Es recomendable que se controlen óptimamente las comorbilidades que pueden afectar las funciones tiroideas antes de comenzar el tratamiento con lenalidomida. Se recomienda la evaluación de la función tiroidea basal y monitoreo durante el curso del tratamiento.

Síndrome mielodisplásico (SMD):

Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en SMD con deleción 5q. Se debe realizar una biometría hemática completa, incluyendo cuenta leucocitaria con diferencial, cuenta de plaquetas, hemoglobina y hematocrito semanalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida y posteriormente cada mes para monitorear citopenias. Es posible que se requiera una reducción de dosis.

Mieloma múltiple:

Toxicidades hematológicas:

• Mieloma múltiple de reciente diagnóstico no elegible a trasplante: Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico tratados con lenalidomida. Se recomienda realizar biometría hemática cada 7 días (semanalmente) durante los 2 primeros ciclos, los días 1 y día 15 del ciclo 3 y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces si la lenalidomida se usa en combinación con dexametasona. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados para signos de infección.

Se recomienda a pacientes y médicos observar continuamente para detectar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente con el uso de medicamentos concomitante que puede incrementar el riesgo de sangrado. Se debe instituir un manejo adecuado si se observa dicha toxicidad.

• Mieloma múltiple de reciente diagnostico elegible a trasplante en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT): Se recomienda realizar biometría hemática cada 7 días (semanalmente) durante los 2 primeros ciclos, cada dos semanas (los días 1 y día 15) del ciclo 3 y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados para identificar signos de infección.

Se recomienda a pacientes y médicos observar continuamente para detectar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente con el uso de medicamento concomitante que puede incrementar el riesgo de sangrado. Se debe instituir un manejo adecuado si se observa dicha toxicidad.

• Mieloma múltiple tratado previamente: Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en pacientes con mieloma múltiple previamente tratado, que recibieron terapia combinada con la lenalidomida se debe realizar monitoreo con biometría hemática completa cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas y posteriormente cada mes. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis.

Segundas malignidades primarias:

• Mieloma múltiple de reciente diagnostico no elegible a trasplante: En estudios clínicos de pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, se ha observado un incremento de segundas malignidades primarias invasivas principalmente en leucemia mieloide aguda (LMA) y SMD, predominantemente en pacientes que reciben lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de melfalán en dosis y ASCT (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas).

Se ha observado que ocurre una baja frecuencia de SPMs hematológicas (0.14 por cada 100 personas-años) en brazos de tratamiento tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona. Los pacientes que recibieron terapia que contenía lenalidomida hasta la progresión de la enfermedad no mostraron una mayor incidencia de SPM invasivo que los pacientes tratados en los grupos que contenían lenalidomida con duración fija. Estos resultados sugieren que la duración del tratamiento de lenalidomida no está asociada con un mayor riesgo de aparición de SPMs invasivos.

• Mieloma múltiple de reciente diagnostico elegible a trasplante en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT): En estudios clínicos de pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, se ha observado un incremento de segundas malignidades primarias invasivas principalmente en LMA y SMD, predominantemente en pacientes que reciben lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de dosis altas de melfalán y ASCT (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas).

En los datos combinados de los estudios en pacientes elegibles a trasplante, la incidencia de las malignidades hematológicas, principalmente LMA, SMD y malignidades de células B, fue de 1.31 por cada 100 personas-años para los brazos de lenalidomida y de 0.58 por 100 personas-años para los brazos controlados con placebo.

La incidencia de los tumores sólidos de SMP fue de 1.36 por 100 personas-años para los brazos de lenalidomida y de 1.05 por 100 personas-años para los brazos controlados con placebo.

Se observaron casos de malignidades de células B (incluyendo linfomas de Hodgkin) en estudios clínicos en los que los pacientes recibieron lenalidomida en el ámbito post ASCT.

• Mieloma múltiple tratado previamente: Se ha observado un aumento de segundas neoplasias malignas primarias en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple previamente tratados que recibieron la combinación de lenalidomida y dexametasona (3.98 por 100 persona-año) en comparación con los controles (1.38 por 100 persona-años). Las segundas neoplasias malignas primarias no invasivas comprenden cánceres de piel de células basales o de células escamosas. La mayoría de las segundas neoplasias malignas primarias invasivas son neoplasias malignas de tumores sólidos.

Se debe tomar en cuenta tanto el beneficio alcanzado con lenalidomida como el riesgo de segundas malignidades primarias antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento utilizando detección estándar de cáncer para aparición de segundas malignidades primarias e instituir el tratamiento adecuado.

Neuropatía periférica:

Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, que se conoce que induce neuropatía periférica grave. No se observó un aumento de neuropatía periférica con lenalidomida en combinación con dexametasona o melfalán y prednisona o lenalidomida en monoterapia o con el uso prolongado de lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico.

Aumento de la mortalidad en pacientes con MM cuando se agrega pembrolizumab a un análogo de talidomida y dexametasona:

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con MM, la adición de pembrolizumab a un análogo de la talidomida más dexametasona, un uso para el que no está indicado el anticuerpo bloqueante PD-1 o PD L1, dio como resultado un aumento de la mortalidad. El tratamiento de pacientes con MM con un anticuerpo bloqueante PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera del ensayo clínico controlado.

Trastornos hepáticos:

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con lenalidomida en terapia combinada: fallo hepático agudo, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica y hepatitis colestásica/citolítica mixta. Siguen sin conocerse los mecanismos de hepatotoxicidad grave inducida por medicamentos, aunque, en algunos casos, una enfermedad hepática vírica preexistente, un nivel basal elevado de enzimas hepáticas y posiblemente un tratamiento con antibióticos pueden ser factores de riesgo.

Se notificaron con frecuencia resultados anómalos en las pruebas de la función hepática que por lo general fueron asintomáticos y reversibles tras la suspensión de la administración. Una vez que los parámetros vuelvan a los niveles basales, se podrá considerar reanudar el tratamiento a una dosis más baja.

Lenalidomida es eliminada por el riñón. Es importante ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal para evitar niveles plasmáticos que puedan aumentar el riesgo de padecer reacciones adversas hematológicas o hepatotoxicidad con más frecuencia. Se recomienda monitorizar la función hepática, especialmente cuando hay antecedentes o se presenta simultáneamente una infección hepática vírica o cuando se combina lenalidomida con medicamentos que se sabe que están asociados con insuficiencia hepática.

Cataratas:

Se han notificado casos de cataratas con más frecuencia en los pacientes que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona, especialmente cuando se administran durante un periodo de tiempo prolongado. Se recomienda una supervisión periódica de la capacidad visual.

Neutropenia y trombocitopenia:

El tratamiento con lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos se asocia con una mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y 4, en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Infección con o sin neutropenia:

Los pacientes con mieloma múltiple son propensos a desarrollar infecciones, incluida la neumonía. Se observó una tasa más alta de infecciones con lenalidomida en combinación con dexametasona que con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico que no son elegibles para trasplante, y con mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo en pacientes con múltiple de reciente diagnóstico que se habían sometido a trasplante autólogo de células madre (ASCT).

Reactivación viral:

Se han notificado casos de reactivación viral en pacientes que reciben lenalidomida, incluidos casos graves de reactivación del herpes zóster o del virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de los casos de reactivación viral tuvieron un desenlace fatal. Algunos de los casos de reactivación del herpes zóster dieron lugar a herpes zóster diseminado, meningitis, herpes zóster o herpes zóster oftálmico, que requirieron una suspensión temporal o la interrupción permanente del tratamiento con lenalidomida y un tratamiento antiviral adecuado.

La reactivación de la hepatitis B se ha notificado en raras ocasiones en pacientes que usan lenalidomida y que han sido previamente infectados con el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos han progresado a insuficiencia hepática aguda, lo que ha dado lugar a la interrupción del tratamiento con lenalidomida y a un tratamiento antiviral adecuado.

El estado del virus de la hepatitis B debe establecerse antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Para los pacientes que dan positivo en la prueba de infección por VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se usa lenalidomida en pacientes previamente infectados con el VHB, incluidos los pacientes que son anti-HBc positivos, pero HBsAg negativos. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos mortales, con lenalidomida. La LMP se notificó desde varios meses hasta varios años después de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Por lo general, se han notificado casos en pacientes que reciben dexametasona concomitantemente o tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben monitorizar a los pacientes a intervalos regulares y deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con síntomas neurológicos nuevos o que empeoran, signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o cuidadores sobre su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los que el paciente no es consciente.

Si se sospecha de LMP, se debe suspender la administración de dosis adicionales hasta que se haya excluido la LMP. Si se confirma la LMP, se debe suspender permanentemente el tratamiento con lenalidomida.

Progresión a leucemia mieloide aguda en SMD de riesgo bajo e intermedio 1:

Cariotipo:

Las variables basales, incluida la citogenética compleja, se asocian con la progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) en sujetos que dependen de transfusiones y tienen una anomalía Del (5q). En un análisis combinado de dos estudios clínicos de lenalidomida, en SMD de riesgo bajo o intermedio 1, los sujetos con una citogenética compleja tuvieron el riesgo acumulado estimado más alto a 2 años de progresión a LMA (38.6%). La tasa estimada de progresión a LMA a 2 años en pacientes con una anomalía aislada de Del (5q) fue del 13.8%, en comparación con el 17.3% para los pacientes con Del (5q) y una anomalía citogenética adicional. Como consecuencia, se desconoce la relación beneficio/riesgo de lenalidomida cuando el SMD se asocia con Del (5q) y la citogenética compleja.

Estado de TP53:

Una mutación TP53 está presente en el 20 al 25% de los pacientes con SMD Del 5q de riesgo bajo, y se asocia con un mayor riesgo de progresión a LMA. En un análisis post hoc de un estudio clínico de lenalidomida, en síndromes mielodisplásicos de riesgo 1 bajo o intermedio (MDS-004), la tasa estimada de progresión a LMA a 2 años fue del 27.5% en pacientes con positividad para IHC-p53 (nivel de corte del 1% de tinción nuclear fuerte, utilizando la evaluación inmunohistoquímica de la proteína p53 como sustituto del estado de la mutación TP53) y del 3.6% en pacientes con negatividad de IHC-p53 (p= 0.0038).

Otros:

Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección al momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

Por lo general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados debido al potencial de riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de lenalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, mareo, somnolencia, vértigo y visión borrosa relacionados con el uso de lenalidomida. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La lenalidomida se debe tomar por vía oral alrededor de la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse o masticarse. Las cápsulas de lenalidomida deben ingerirse completas, preferentemente con agua, con o sin alimentos.

Síndromes mielodisplásicos (SMD):

Dosis recomendada:

La dosis de inicio recomendada de lenalidomida es 10 mg administrados por vía oral una vez al día los días 1-21 de los ciclos de repetición de tratamiento de 28 días.

Ajustes de la dosis recomendada durante el tratamiento y reinicio del tratamiento:

Conteos de plaquetas:

Pacientes que han sido iniciados con 10 mg y que han experimentado trombocitopenia, deben tener sus ajustes como sigue:

Si se desarrolla trombocitopenia DENTRO de las 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg

Si el valor basal ≥ 100,000/mcL
Cuando las plaquetas	Curso recomendado
Bajan a < 50,000/mcL	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 50,000/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en los ciclos de repetición de 28 días.
Si el valor basal < 100,000/mcL
Cuando las plaquetas	Curso recomendado
Bajan un 50% respecto al valor basal	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Si el valor basal ≥ 60,000/mcL y regresa a ≥ 50,000/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
Si el valor basal < 60,000/mcL y regresa a ≥ 30,000/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
Si se desarrolla trombocitopenia DESPUÉS de 4 semanas del inicio de tratamiento con 10 mg
Cuando las plaquetas	Curso recomendado
< 30,000/mcL a < 50,000/mcL con transfusiones de plaquetas	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 30,000/mcL (sin falla hemostática)	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
A los pacientes que experimentan trombocitopenia con 5 mg al día se les debe ajustar la dosis como sigue: si se desarrolla trombocitopenia durante el tratamiento con 5 mg diarios
Cuando las plaquetas	Curso recomendado
< 30,000/mcL o < 50,000/mcL con transfusiones de plaquetas	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 30,000/mcL (sin falla hemostática)	Reanudar lenalidomida a 5 mg cada tercer día.

Conteos de neutrófilos (ANC)+: Pacientes que han experimentado neutropenia con 0 mg diariamente, deben de tener sus ajustes como sigue:

Si se desarrolla neutropenia DENTRO de 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg

Si el valor basal ANC + ≥ 1,000/mcL
Cuando los neutrófilos	Curso recomendado
Baja a < 750/mcL	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 1,000/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
Si el valor basal ANC < 1,000/mcL
Cuando los neutrófilos	Curso recomendado
Baja a < 500/mcL	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
Si se desarrolla neutropenia DESPUÉS de 4 semanas de iniciado el tratamiento con 10 mg:
Cuando los neutrófilos	Curso recomendado
< 500/mcL durante ≥ 7 días o < 500/mcL asociado con fiebre (≥ 38.5 ºC)	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanudar lenalidomida a 5 mg una vez al día continuamente en ciclos repetidos de 28 días.
A los pacientes que experimentan neutropenia con 5 mg al día se les debe ajustar la dosis como sigue: Si se desarrolla neutropenia durante el tratamiento con 5 mg al día.
Cuando los Neutrófilos	Curso Recomendado
< 500/mcl durante ≥ 7 días o 500/mcl asociado con fiebre (≥ 38.5 ºC)	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida.
Regresan a ≥ 500/mcl	Reanudar lenalidomida a 5 mg cada 48 horas.

+ Cuenta absoluta de neutrófilos.

Otras toxicidades grado 3/4:

Para otras toxicidades grado 3/4 que se consideren relacionadas con lenalidomida, suspender el tratamiento y reiniciar al siguiente nivel de dosis menor cuando la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2, a discreción del médico.

Discontinuación de lenalidomida:

La interrupción de o discontinuación de lenalidomida debe considerarse para rash cutáneo grado 2-3. Lenalidomida debe discontinuarse en caso de angioedema, rash grado 4, rash exfoliativo o buloso, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no debe reanudarse después de la descontinuación debida a estas reacciones.

Mieloma múltiple:

Mieloma múltiple tratado previamente:

Dosis Recomendada: La dosis de inicio recomendada de lenalidomida es 25 mg/día por vía oral los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días para mieloma múltiple. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg/día en los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada 28 días del ciclo para los primeros 4 ciclos de terapia y después 40 mg/día en forma oral en los días de 1-4, cada 28 días. El tratamiento debe continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis se continúa o modifica con base en los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección de Ajustes de dosis de inicio de lenalidomida recomendados para pacientes con insuficiencia renal [CrCl < 60 mL/min]).

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y reinicio de tratamiento: Los lineamientos de modificación de dosis, como se resumen a continuación, se recomiendan para el manejo de neutropenia o trombocitopenia grado 3 o 4 u otras toxicidades grado 3 o 4 consideradas como relacionadas con lenalidomida.

Otro grado de toxicidad grado 3-4:

Para toxicidad grado 3-4 relacionado de lenalidomida, para el tratamiento y reiniciar al próximo nivel de dosis bajo, cuando la toxicidad se ha resuelto al grado 2, a discreción del médico.

Descontinuación de la lenalidomida:

La interrupción de la lenalidomida debe ser considerada para grado 2-3 rash cutáneo.

La lenalidomida debe de ser descontinuada en caso de angioedema. Grado 4 rash erupción exfoliativa o ampollar, o si SJS, TEN o DRESS se sospecha, y no deben ser reanudadas después de la interrupción de estas reacciones.

Mieloma múltiple recién diagnosticado:

Dosis recomendada:

Consolidación seguida de monoterapia de mantenimiento después de un trasplante autólogo de células madre (elegible a trasplante):

La dosis inicial recomendada es de 25 mg/día de lenalidomida por vía oral, en los días 1-21 de ciclos de 28 días por 2 ciclos, seguida de mantenimiento con lenalidomida 10 mg/día una vez al día de manera continua por vía oral, en los días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad. Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento (84 días), si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día. Para cualquier ajuste de dosis basado en edad o insuficiencia renal revise la sección de ajuste de dosis.

La monoterapia con lenalidomida no debe iniciarse sino hasta la recuperación hematológica adecuada (aproximadamente de 3 a 6 meses), es decir, cuando el RAN (recuento de neutrófilos absoluto) es < 1000/mcL y/o si el conteo de plaquetas < 75,000/mcL, a discreción del médico.

Terapia de mantenimiento después de un trasplante autólogo de células madre (elegible a trasplante):

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de lenalidomida por vía oral diariamente y de manera continua, en los días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días, suministrado hasta la progresión de la enfermedad. Después de 3 ciclos de terapia (84 días) de mantenimiento, si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día. Para cualquier ajuste de dosis basado en edad o insuficiencia renal revise la sección de ajuste de dosis.

La monoterapia con lenalidomida no debe iniciarse sino hasta la recuperación hematológica adecuada (aproximadamente de 3 a 6 meses), es decir, cuando el RAN (recuento de neutrófilos absoluto) es < 1,000/mcL y/o si el conteo de plaquetas < 75,000/mcL, según la discreción del médico.

Ajuste de dosis recomendado para mieloma múltiple previamente tratado y recientemente diagnosticado:

La posología se mantiene o modifica con base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. Las normas de modificación de dosis para mieloma múltiple de reciente diagnóstico, como se resume a continuación, se recomienda para tratar neutropenia (neutrófilos < 500/mcL), neutropenia grado 4 (RAN < 500/mcL), o neutropenia febril (fiebre ≥ 38.5 ºC y RAN < 1,000/mcL), trombocitopenia (grado 4), u otras toxicidades grado 3 o 4 no hematológicas, que se juzgue están relacionadas con lenalidomida.

Pasos de reducción de dosis para lenalidomida en pacientes previamente tratados en mieloma múltiple y nuevo diagnóstico:

conteo de plaquetas/trombocitopenia:

Cuando las plaquetas	Curso recomendado	Niveles de dosis	MM tratado previamente (combinación con dexametasona)	Consolidación seguida de monoterapia de mantenimiento después de ASCTc			Monoterapia de mantenimiento después de ASCT
			Días 1-21/día 28 del ciclo	Días 1-21/28 días x 2 ciclos	Días 1-28/ciclos 28 días		Días 1-21/ciclos 28 días
		Dosis inicial	25 mg	25 mg	10 mg	15 mga	10 mgb
Caen a < 30,000/mcL	Interrumpa el tratamiento con lenalidomida y siga CBC semanalmente		Pasos de reducción de dosis
Regresan a > 30,000/mcL	Reanude lenalidomida al	Nivel dosis-1	15 mg	15 mg	5 mg	10 mg	5 mg
Para cada caída subsecuente < 30,000/mcL	Interrumpa el tratamiento con lenalidomida	Nivel dosis-2	10 mg	10 mg		5 mg	5 mg
Regresan a ≥ 30,000/mcL	Reanude lenalidomida en el siguiente nivel de dosis más bajo -2 o -3 para el régimen de dosis indicado	Nivel dosis-3	5 mg
	No dosificar por debajo del nivel más bajo de dosis de lenalidomida en el régimen de dosis indicado

CBC= hemograma completo, por sus siglas en inglés de Complete Blood Count.

a Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, si es bien tolerado, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día.

b Después de tres meses, la dosis puede incrementarse a 15 mg al día, cuando la terapia proporcionada haya sido bien tolerada.

c ASCT= Trasplante Autólogo de Células Madre.

Conteo de neutrófilos (ANC)/Neutropenia

Cuando los neutrófilos	Curso recomendadoa	Niveles de dosis	MM tratado previamente (combinación con dexametasona)	Consolidación seguida de monoterapia de mantenimiento después de ASCTd			Monoterapia de mantenimiento después de ASCT
			Días 1-21/día 28 del ciclo		Días 1-28/ciclos 28 días		Días 1-21/ciclos 28 días
		Dosis inicial	25 mg		10 mg	15 mgb	10 mgc
Caen a < 500/mcL	Interrumpa el tratamiento con lenalidomida y siga CBC semanalmente		Pasos de reducción de dosis
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanude lenalidomida al nivel de dosis-1	Nivel dosis-1	15 mg	15 mg	5 mg	10 mg	5 mg
Para cada caída subsecuente < 500/mcL	Interrumpa el tratamiento con lenalidomida	Nivel dosis- 2	10 mg	10 mg		5 mg	5 mg
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanude lenalidomida en el siguiente nivel de dosis más bajo -2 o -3 para el régimen de dosis indicado	Nivel dosis-3	5 mg
	No dosificar por debajo del nivel más bajo de dosis de lenalidomida en el régimen de dosis indicado

CBC= hemograma completo, por sus siglas en inglés de Complete Blood Count.

a A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier nivel de dosis, agregue factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés) y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.

b Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día.

c Después de tres meses, la dosis puede incrementarse a 15 mg al día, cuando la terapia proporcionada haya sido bien tolerada.

d ASCT= Trasplante Autólogo de Células Madre.

Mieloma múltiple recientemente diagnosticado:

Combinación con dexametasona para pacientes no elegibles para trasplante autólogo de células madre (No Elegible A Trasplante): La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg en forma oral una vez al día, en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Para cualquier ajuste de dosis en base a edad o insuficiencia renal. Los pacientes pueden continuar con terapia de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o intolerancia.

El tratamiento de lenalidomida en combinación con dexametasona no deberá iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,000/mcL, y el conteo de plaquetas < 50,000/mcL. La posología se mantiene o modifica con base en los hallazgos clínicos y de laboratorio.

Las normas de modificación de dosis para mieloma múltiple de reciente diagnóstico, como se resume a continuación, se recomienda para tratar neutropenia (RAN < 500/mcL), neutropenia grado 4 (RAN < 500/mcL) o neutropenia febril (fiebre ≥ 38.5 ºC y ANC < 1,000/mcL), trombocitopenia grado 4 (plaquetas < 25,000/mcL), u otras toxicidades no hematológicas grado 3 o 4 que se considere están relacionadas con lenalidomida.

Pasos de reducción de dosis para lenalidomida en mieloma múltiple de reciente diagnóstico (lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona -tratamiento continuo-):

Conteo de plaquetas/trombocitopenia

Cuando las plaquetas	Acción recomendadaa
Caen a < 25, 000/mcL	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida y hacer hemograma completo semanalmente.
Regresan a ≥ 50, 000/mcL	Reiniciar lenalidomida con 5 mg menos que la dosis previa.
	Después de la dosis de 5 mg, reanudar con lenalidomida 5 mg cada 48 horas.

Recuento absoluto de neutrófilos. (RAN) neutropenia

Cuando las plaquetas	Acción recomendadaa
Caen a < 500/mcL o neutropenia febril (fiebre ≥ 38.5 ºC y RAN < 1,000/mcL)	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida y hacer hemograma completo semanalmente.
Regresan a ≥ 1, 000/mcL	Reiniciar lenalidomida con 5 mg menos que la dosis previa.
	Después de la dosis de 5 mg, reanudar con lenalidomida 5 mg cada 48 horas.

a A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier nivel de dosis, trate al paciente con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés), y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.

Si la dosis de lenalidomida se redujo por una toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) hematológica, a discreción del médico tratante, la dosis de lenalidomida puede ser reincrementada al siguiente nivel de dosis más alto (hasta la dosis inicial), si la continuación del tratamiento lenalidomida/dexametasona resulta en una mejora de la función de la medula ósea (sin DLT durante al menos 2 ciclos consecutivos y un RAN ≥ 1,500/mcL, con un recuento de plaquetas ≥ 100,000/mcL al comienzo de un nuevo ciclo con el nivel de dosis actual).

Otras Toxicidades Grado 3-4: Por otras toxicidades grado 3-4 que se juzgue están relacionadas con lenalidomida, detenga y reinicie el tratamiento en el siguiente nivel de dosis más baja cuando la toxicidad se haya resuelto a grado ≤ 2, a discreción del médico.

Discontinuación de la lenalidomida:

La interrupción de la lenalidomida debe ser considerada por erupción cutánea grado 2-3.

La lenalidomida debe de ser descontinuada en caso de angioedema, erupción grado 4, erupción exfoliativa o ampollar, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS y no deben ser reanudadas después de la interrupción por estas reacciones.

Ajuste de dosis recomendada durante el tratamiento y reinicio de tratamiento:

Los ajustes de dosis, como se muestran abajo están recomendados para grado 3 o 4 de trombocitopenia, neutropenia, o cualquier otra toxicidad en este grado que esté en relación con lenalidomida.

Pasos de reducción de dosis

	Lenalidomida	Dexametasona
Dosis inicial	25 mg	40 mg
Nivel de dosis-1	20 mg	20 mg
Nivel de dosis-2	15 mg	12 mg
Nivel de dosis-3	10 mg	8 mg
Nivel de dosis-4	5 mg	4 mg

Pacientes pediátricos:

No existen datos disponibles para sustentar el uso en pacientes menores a 18 años.

Pacientes geriátricos:

No se requieren ajustes de dosis para lenalidomida.

Debido a que los pacientes geriátricos tienen mayor probabilidad de presentar función renal disminuida y a que lenalidomida es eliminada por vía renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis.

En pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico la proporción beneficio/riesgo de la población geriátrica (> 75 años) debe de ser evaluada cuidadosamente por el médico debido a que la terapia combinada con lenalidomida puede ser menos tolerada en este grupo de pacientes en comparación con la población más joven.

Para los pacientes con más de 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg/día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Uso en pacientes con daño renal:

Lenalidomida es excretada principalmente intacta por vía renal; por lo tanto, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se recomienda monitorear la función renal.

No se requieren ajustes de dosis para pacientes con depuración de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min. Se recomienda los siguientes ajustes de lenalidomida al inicio de la terapia para pacientes con CrCl < 60 mL/min.

Ajustes de dosis para los pacientes con la función renal disminuida

Función renal (CrCl)	Dosis de partida (MM)	Dosis de partida (SMD)
Función renal normal/insuficiencia renal leve (≥ 60 mL/min)	25 mg Cada 24 horas	10 mg Cada 24 horas
Insuficiencia renal moderada (30 ≤ CrCl ≥ 60 mL/min)	10 mga Cada 24 horas	5 mg Cada 24 horas
Insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min, que no requiere diálisis)	15 mg Cada 48 horas	5 mg Cada 48 horas
Insuficiencia renal en etapa terminal (CrCl < 30 mL/min, que requiere diálisis)	5 mg Una vez al día. Los días de diálisis, la dosis se debe administrar después de la diálisis.	5 mg 3 veces a la semana después de cada diálisis.

CrCl = depuración de creatinina.

a La dosis se puede escalar a 15 mg cada 24 horas después de 2 ciclos si el paciente no está respondiendo al tratamiento y está tolerando el fármaco.

Después del inicio con la terapia con lenalidomida, las modificaciones subsecuentes de dosis de lenalidomida se deben basar en la tolerancia al tratamiento del paciente individual.

Terapia de combinación con lenalidomida para MM:

Para CrCl 30 a 60 mL/min, considerar la escalada de la dosis a 15 mg después de 2 ciclos si el paciente tolera la dosis de 10 mg de lenalidomida sin toxicidad limitante de la dosis. Terapia de mantenimiento con lenalidomida después del autotrasplante de células madre hematopoyéticas para MM y SMD: basar el aumento o la disminución subsiguiente de la dosis de lenalidomida en la tolerancia al tratamiento de cada paciente.

Uso en pacientes con función hepática deteriorada:

No se han realizado estudios en pacientes con daño hepático. No se sabe si la lenalidomida es metabolizada por el hígado, la eliminación de lenalidomida intacta es predominante por vía renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe experiencia especifica en el manejo de sobredosis de lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico. En estudios de rango de dosis en sujetos sanos, algunos fueron expuestos hasta a 200 mg (administrando 100 mg dos veces al día) y en estudios de dosis única, algunos fueron expuestos hasta 400 mg. Los eventos adversos primarios reportados fueron prurito, urticaria, rash y transaminasas hepáticas elevadas. En ensayos clínicos, la toxicidad limitante de la dosis fue la neutropenia y la trombocitopenia. No se observaron cambios clínicamente significativos en electrocardiograma, presión arterial o frecuencia cardiaca.

No obstante que no se asociaron eventos hematológicos con una sobredosis, se pueden esperar estos eventos, ya que, en estudios clínicos, la toxicidad limitante de la dosis fue esencialmente hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda atención de soporte.

PRESENTACIONES:

Caja con 21 cápsulas de 10 mg.

Caja con 21 cápsulas de 15 mg.

Caja con 21 cápsulas de 25 mg.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Léase el instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años. Riesgos de graves defectos congénitos. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas con experiencia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

LEMERY, S.A. de C.V.

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México, México.

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA:

Reg. No. 248M2023 SSA IV