FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Tableta
Cada tableta contiene:
Paracetamol 325 mg
Clorhidrato de Tramadol 37.5 mg
Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

KAROLUS® está indicado como tratamiento a corto plazo del dolor de intensidad moderado a severo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: opioides en combinación con analgésicos no opioides.

Código ATC: N02AJ13.

Farmacocinética:

Tramadol se administra como racemato, ambas formas [–] y [+] de tramadol y la forma M1 se detectan en la circulación. En la tabla 1 se presenta la farmacocinética plasmática de paracetamol y tramadol tras la administración oral de una tableta de paracetamol/tramadol. Aun cuando el tramadol se absorbe rápidamente, su absorción es más lenta y su vida media más prolongada que la del paracetamol.

Después de la administración de una dosis oral única de una tableta de paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg), las concentraciones plasmáticas máximas de 64.3/55.5 ng/mL de [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y de 4.2 µg/mL de paracetamol se alcanzan a las 1.8 y 0.9 horas, respectivamente. La vida media de eliminación promedio, t½, es de 5.1/4.7 horas para [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y de 2.5 horas para paracetamol.

En estudios de farmacocinética de paracetamol/tramadol con dosis de paracetamol oral simple y múltiple en voluntarios, no se observaron interacciones significativas entre paracetamol y tramadol.

Tabla 1. Resumen de la media (± DE) de los parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros de tramadol [(+) y (–)], la forma M1 y paracetamol después de una dosis oral simple de una tableta de paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg) en voluntarios.

a Para paracetamol, Cmáx medido como μg/mL.

Absorción: La biodisponibilidad media absoluta del clorhidrato de tramadol es de aproximadamente 75%, después de una dosis única de 100 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de tramadol racémico y M1 se alcanzan a las 2 y 3 horas, respectivamente, tras la administración en adultos sanos.

Efecto de los alimentos: La administración oral de paracetamol/tramadol con alimentos no afecta significativamente la velocidad de absorción; por lo tanto, paracetamol/tramadol puede administrarse sin importar si se acompaña de alimentos.

Distribución: Después de una dosis intravenosa de 100 mg, el volumen de distribución de tramadol fue de 2.6 L/kg en hombres y de 2.9 L/kg en mujeres. La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 20%.

El paracetamol se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo, excepto en el tejido adiposo. El volumen aparente de distribución es de 0.9 L/kg.

Una porción relativamente pequeña (~20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: En estudios, los perfiles de concentraciones plasmáticas de tramadol y su metabolito M1 se midieron en voluntarios a las siguientes dosis de paracetamol/tramadol, sin mostrar cambios significativos en comparación con la dosis de tramadol sola (Tabla 2). Tramadol se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral.

Tabla 2. Resumen de propiedades farmacocinéticas de tramadol y su metabolito M1 (O-desmetil tramadol) después de dosis sencillas o multidosis y de tramadol después de dosis intravenosas o intramusculares sencillas en voluntarios adultos sanos

a Administrado como una infusión intravenosa por 30 minutos.

b Tramadol 100 mg, 4 veces al día por 1 semana.

Cmáx: Concentración plasmática máxima.

Tmáx: Tiempo para alcanzar la Cmáx.

ABC¥: Área bajo la curva de concentración plasmática sobre tiempo cero a infinito.

t½: Vida media de eliminación terminal.

CLT: Depuración total.

CLR: Depuración renal.

Vd: Volumen de distribución.

NR: Valor no reportado.

Se demostró en dichos estudios que aproximadamente el 30% de la dosis se excreta en orina sin cambios, mientras que el 60% se excreta como metabolitos. Las principales rutas metabólicas parecen ser la N- y la O-desmetilación, la glucuronidación o la sulfatación en el hígado. Tramadol se metaboliza ampliamente por diferentes rutas, incluida por CYP2D6.

Después de una dosis oral de tramadol, las concentraciones plasmáticas fueron 20% mayores en los metabolizadores lentos que en los rápidos, mientras que las de M1 fueron 40% menores.

Paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado e involucra tres rutas primordiales separadas: a) unión a glucurónido, b) unión con sulfatos y c) oxidación vía el citocromo P-450, con función mixta de ruta de enzima oxidasa, para formar un metabolito reactivo intermedio que se une con glutatión y se metaboliza más adelante para formar cisteína y ácido mercaptopurínico. Las principales isoenzimas de P-450 involucradas parecen ser CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A4 en rutas adicionales.

En adultos, la mayor parte de paracetamol se une con ácido glucurónico y en un menor grado con sulfato. Estos metabolitos derivados de glucurónido, sulfato y glutatión carecen de actividad biológica. En prematuros, recién nacidos y niños, la unión a los sulfatos predomina.

Eliminación: Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. La vida media de eliminación plasmática de tramadol racémico y de M1 es de aproximadamente 6 y 7 horas, respectivamente. Con dosis múltiples, la vida media de eliminación de tramadol racémico se incrementó aproximadamente de 6 a 7 horas.

La vida media de paracetamol es de 2 a 3 horas en adultos. Es un poco menor en niños y un poco mayor en neonatos y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina principalmente mediante la formación de glucurónido y sulfato, unidos de manera dosis-dependiente. Menos del 9% del paracetamol se excreta sin cambios en la orina.

Farmacodinamia: Tramadol es un compuesto analgésico de acción central. Se conocen dos mecanismos de acción: la unión de un metabolito, M1, a los receptores µ-opioides y la inhibición débil de la recaptura de norepinefrina y serotonina.

El paracetamol es otro analgésico de acción central. A pesar de que el lugar exacto y el mecanismo de acción analgésica no están claramente definidos, parece que produce analgesia debido a la elevación del umbral del dolor. El mecanismo potencial puede incluir la inhibición del canal de óxido nítrico mediado por la variedad de receptores neurotransmisores que incluyen el N-metil-D aspartato y sustancia P.

Al evaluar un modelo animal estándar, la combinación de paracetamol y tramadol muestra un efecto sinérgico. Cuando paracetamol y tramadol se administraron en conjunto, se necesitó una cantidad significativamente menor de cada medicamento para producir el efecto analgésico deseado, lo cual es mayor que lo esperado si sus efectos fueran únicamente aditivos.

Tramadol alcanza su actividad máxima en 2 a 3 horas, con un efecto analgésico prolongado. Su combinación con paracetamol actúa rápidamente y provee un beneficio sustancial a los pacientes, comparada con la utilización por separado de cada medicamento.

CONTRAINDICACIONES:

Paracetamol/tramadol no se debe administrar en las siguientes situaciones:

• Pacientes que hayan demostrado previamente hipersensibilidad a tramadol, paracetamol, opioides o a cualquier otro excipiente de la formulación.

• Intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o fármacos psicotrópicos.

• No se debe coadministrar con pacientes que estén recibiendo inhibidores de la MAO o que los hayan tomado en los últimos 14 días.

• Embarazo y lactancia.

• No se administre a menores de 12 años.

• No se use en pacientes con insuficiencia hepática severa.

• Epilepsia no controlada con tratamiento.

• No se administre en menores de 18 años después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía.

• No lo recete a pacientes con tendencias suicidas o adictivas.

• No lo indique en casos de depresión respiratoria significativa, dependencia o adicción a opioides,

• Para el uso como tratamiento de retiro de narcóticos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se use durante el embarazo y la lactancia. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que el uso durante el embarazo no está bien establecido. Se ha demostrado que el tramadol cruza la barrera placentaria.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes se presentan por su frecuencia, y las definiciones utilizadas son: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100, < 1/10), poco común (≥ 1/1,000, < 1/100), rara (≥ 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), caso aislado (< 3 casos) o frecuencia desconocida: no puede calcularse con los datos disponibles:

La experiencia poscomercialización con el uso de tramadol incluye reportes raros de: defirium, miosis, midriasis, alteraciones del discurso. Muy raros: alteraciones del movimiento. La vigilancia poscomercialización ha revelado raras alteraciones de efecto tipo warfarina, incluida la elevación de los tiempos de protrombina. Se han reportado casos muy raros de hipoglucemia en pacientes bajo tratamiento con tramadol. Muchos reportes correspondieron a pacientes con factores de riesgo predisponentes, como diabetes, insuficiencia renal o edad avanzada.

Otros eventos adversos clínicamente significativos previamente reportados en estudios clínicos o en reportes poscomercialización con paracetamol.

Las reacciones alérgicas (principalmente rash cutáneo) y los reportes de hipersensibilidad secundaria al paracetamol son raros y generalmente se controlan con la descontinuación del medicamento y, en ocasiones, con tratamiento sintomático. Ha habido muchos reportes que sugieren que el paracetamol puede producir hipotrombina cuando se administra con medicamentos parecidos a la warfarina. En otros estudios, el tiempo de protrombina no cambió.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se observaron efectos teratogénicos relacionados con el uso del medicamento en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación de tramadol y paracetamol.

El medicamento mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos en ratas a una dosis materna de 50/434 mg/kg (8.3 veces la dosis máxima utilizada en humanos), pero no fue teratogénico a este nivel de dosis.

La toxicidad embrionaria y fetal consistió en la disminución del peso fetal y el incremento del número de costillas. Las dosis tóxicas maternas menores y menos severas (10/87 y 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol) no produjeron toxicidad embrionaria o fetal.

No se cuenta con suficiente información de estudios en animales o de laboratorio sobre la combinación tramadol/paracetamol para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el efecto sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la MAO y de la recaptura de serotonina:

La interacción con los inhibidores de la MAO ha sido reportada para algunos fármacos de acción central, debido a la interferencia con los mecanismos de detoxificación.

Carbamazepina: La administración concomitante de paracetamol/tramadol y carbamazepina puede causar una disminución considerable de las concentraciones de tramadol y de su metabolito M1. Los pacientes que toman carbamazepina pueden experimentar un efecto analgésico del tramadol significativamente disminuido.

Quinidina: Tramadol se metaboliza a M1 por CYP2D6. La quinidina es un inhibidor selectivo de esa isoenzima, por lo que la administración concomitante de quinidina y tramadol incrementa la concentración plasmática de tramadol. Las consecuencias clínicas de estos resultados no se conocen.

Compuestos parecidos a la warfarina: La evaluación periódica de los tiempos de protrombina debe realizarse cuando paracetamol/tramadol y estos agentes se administren de manera conjunta, debido a los reportes de incremento del INR en algunos pacientes.

Inhibidores de CYP2D6: Los estudios de interacción in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6, tales como fluoxetina, paroxetina y amitriptilina, puede resultar en cierta inhibición del metabolismo de tramadol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Paracetamol/tramadol ha sido asociado con anemia y granulocitopenia. Se han reportado alteraciones de laboratorio, como la elevación de la creatinina, asociadas al uso de tramadol. La vigilancia poscomercialización de tramadol ha revelado alteraciones raras de efecto tipo warfarina, incluida la elevación de los tiempos de protrombina.

PRECAUCIONES GENERALES:

No debe excederse la dosis y tiempo recomendada de paracetamol/tramadol.

Paracetamol/tramadol no debe coadministrarse con otros productos que contengan tramadol o paracetamol.

Uso del tramadol en pacientes con riesgo de suicidio: Se recomienda precaución en su administración. Su mecanismo de acción central combina actividad opioide con inhibición de la recaptura de serotonina y noradrenalina, puede asociarse con efectos neuropsiquiátricos, incluyendo alteraciones del estado de ánimo, agitación y confusión, lo que puede incrementar la vulnerabilidad en estos pacientes.

Asimismo, en caso de sobredosis, el tramadol puede ocasionar depresión respiratoria, convulsiones y toxicidad serotoninérgica, lo que incrementa la gravedad y la complejidad de los cuadros de intoxicación.

En pacientes con antecedentes de farmacodependencia, el tratamiento deberá realizarse bajo supervisión médica, considerando los riesgos y beneficios.

Convulsiones: Se han reportado casos de convulsiones en pacientes que recibían tramadol dentro de las dosis recomendadas. Los reportes poscomercialización indican que el riesgo de convulsiones aumenta a dosis superiores al rango recomendado. El uso concomitante de tramadol incrementa el riesgo de convulsiones en pacientes bajo tratamiento con: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (antidepresivos SSRI o anorexigénicos), antidepresivos tricíclicos (TCA’s) y otros compuestos tricíclicos (ciclobenzaprina, prometazina, etc.) u opioides.

La administración de tramadol puede aumentar el riesgo de eventos convulsivos en pacientes que toman inhibidores de la MAO, neurolépticos u otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo.

El riesgo de convulsiones también puede incrementarse en pacientes con epilepsia, en aquellos con antecedentes de convulsiones o en pacientes con riesgo conocido de convulsiones (tales como traumatismo craneoencefálico, desórdenes metabólicos, síndrome de abstinencia por alcohol o drogas e infecciones del SNC). En caso de sobredosis de tramadol, la administración de naloxona puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas.

Se han reportado convulsiones en pacientes tratados con tramadol a dosis terapéuticas, siendo el riesgo mayor en pacientes con antecedentes de epilepsia, trastornos convulsivos o con factores predisponentes (por ejemplo, trauma craneoencefálico, trastornos metabólicos, síndrome de abstinencia de alcohol o drogas, o uso concomitante de medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo, como antidepresivos, antipsicóticos u otros opioides). Este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas y sólo si el beneficio potencial supera el riesgo. Se recomienda evitar su uso en pacientes con epilepsia no controlada.

Uso de tramadol y trastornos de tiroides: Los opioides, incluido el tramadol, pueden aumentar la sensibilidad del sistema nervioso central en pacientes con trastornos tiroideos, especialmente en el hipotiroidismo no controlado. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de depresión respiratoria y de sedación prolongada. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con disfunción tiroidea, ajustando la dosis según la respuesta clínica y vigilando los signos de depresión del sistema nervioso central.

Reacciones anafilactoides: Los pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoides a la codeína y otros analgésicos de acción central pueden tener mayor probabilidad de presentarlas; por lo tanto, no deben recibir paracetamol ni tramadol.

Depresión respiratoria: Administre paracetamol/tramadol con precaución en pacientes con riesgo de depresión respiratoria. Cuando se administran grandes dosis de tramadol junto con medicamentos anestésicos o alcohol, puede producirse depresión respiratoria. Trate esos casos de manera similar a una sobredosis. Si se debe administrar junto con naloxona, hágalo con cautela, ya que puede provocar crisis convulsivas.

Incremento de la presión intracraneal o traumatismo craneoencefálico: El paracetamol y el tramadol deben utilizarse con precaución en pacientes con incremento de la presión intracraneal o con traumatismo craneoencefálico.

Pacientes con dependencia de opiáceos: El paracetamol/tramadol no debe utilizarse en dichos pacientes. Tramadol ha demostrado que reinicia la dependencia física en algunos pacientes que previamente dependían de otros opioides.

Su uso prolongado, aun a dosis terapéuticas, puede causar dependencia.

Alcohol: Los pacientes con alcoholismo crónico pueden tener un mayor riesgo de toxicidad hepática con el uso excesivo de paracetamol; sin embargo, estos reportes son muy raros. Los reportes generalmente involucran casos de alcohólicos crónicos con cuadros severos, dosis de paracetamol que exceden la recomendada e implican una sobredosis sustancial. Los especialistas deben prevenir que los pacientes, que regularmente consumen grandes cantidades de alcohol, excedan la dosis recomendada de paracetamol/tramadol.

Abstinencia: Se ha reportado que pueden presentarse síntomas de abstinencia si el paracetamol o el tramadol se descontinúa de forma abrupta. Con muy poca frecuencia se han reportado casos de ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas atípicos del sistema nervioso central, tras la repentina interrupción del tratamiento con tramadol. La experiencia clínica sugiere que los síntomas de abstinencia pueden aliviarse al disminuir la dosis de forma gradual.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) e inhibidores de la recaptura de serotonina (IRS): Use paracetamol/tramadol con precaución en pacientes que estén tomando inhibidores de la MAO. El uso concomitante de tramadol con inhibidores de la MAO o de los IRS aumenta el riesgo de eventos adversos, incluidos crisis convulsivas y síndrome serotoninérgico.

Enfermedad renal: El uso de paracetamol/tramadol no se ha estudiado en pacientes con deterioro de la función renal. En pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min, se recomienda un intervalo entre dosis de paracetamol/tramadol de hasta 2 mg/kg cada 12 horas (no exceder de 2 tabletas c/12 horas).

Enfermedad hepática: No se recomienda el uso de paracetamol ni de tramadol en pacientes con daño hepático severo.

Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: El paracetamol y el tramadol pueden afectar las capacidades físicas o mentales necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como manejar u operar maquinaria.

Se debe buscar ayuda de emergencia si se sospecha una sobredosis, aun cuando los síntomas no sean aparentes; los tratamientos iniciados después de 24 horas de una sobredosis pueden no ser efectivos para prevenir daño hepático o incluso la muerte.

Uso de tramadol y otros opiáceos en niños menores de 12 años: Debido a la falta de estudios clínicos controlados y aleatorizados en población pediátrica, el perfil de seguridad de este fármaco se sustenta en la evidencia de farmacovigilancia de las principales agencias regulatorias internacionales. Se han notificado reacciones adversas graves asociadas al uso de tramadol en menores de edad, incluyendo alteraciones del patrón respiratorio, depresión respiratoria severa e incluso la muerte. Este riesgo clínico se atribuye principalmente a la variabilidad genética del metabolismo del fármaco. En pacientes con el fenotipo de metabolizadores ultrarrápidos de la enzima CYP2D6, el tramadol se biotransforma de manera acelerada y atípica en su metabolito activo principal (O-desmetiltramadol), lo que provoca rápidamente concentraciones sanguíneas tóxicas que, de manera impredecible, suprimen el esfuerzo respiratorio. En consecuencia, para mitigar el riesgo de toxicidad respiratoria grave, se establecen las siguientes restricciones de uso:

• Contraindicación absoluta en menores de 12 años: El uso de tramadol está contraindicado para el tratamiento del dolor en niños menores de 12 años.

• Contraindicación postoperatoria (menores de 18 años): El uso de tramadol está contraindicado para el manejo del dolor postoperatorio en pacientes menores de 18 años que hayan sido sometidos a una amigdalectomía y/o adenoidectomía.

• Advertencia en adolescentes (de 12 a 18 años con comorbilidades): No se recomienda el uso de tramadol para el tratamiento del dolor en adolescentes de 12 a 18 años que presenten factores de riesgo que puedan exacerbar la hipoventilación. Esto incluye pacientes con obesidad, apnea obstructiva del sueño o enfermedades pulmonares graves.

Uso del tramadol en pacientes en tratamiento con antidepresivos:

El tramadol tiene un mecanismo de acción dual: además de ser un analgésico opioide débil, inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina en el sistema nervioso. Cuando se combina con antidepresivos que también aumentan la serotonina (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS], como fluoxetina o sertralina; los IRSN, como la venlafaxina; los tricíclicos o los IMAO), se produce un exceso de este neurotransmisor. Esto puede desencadenar el síndrome serotoninérgico (ver Precauciones generales: síndrome serotoninérgico).

Diversos estudios observacionales y ensayos clínicos indican que el tramadol, por sí solo, puede reducir el umbral de sufrir convulsiones. El uso concomitante de antidepresivos (que también pueden disminuir este umbral, especialmente el bupropión o los tricíclicos) aumenta estadísticamente la incidencia de crisis epilépticas o convulsivas en los pacientes, incluso si ambos fármacos se toman en las dosis terapéuticas recomendadas (ver Precauciones generales: convulsiones).

El tramadol es metabolizado por el CYP2D6, y antidepresivos como paroxetina y fluoxetina son inhibidores potentes de este citocromo, por lo que disminuyen el metabolismo del tramadol, originando acumulación del fármaco en sangre y aumentando el riesgo de toxicidad y de toxicidad serotoninérgica (ver Precauciones generales: síndrome serotoninérgico).

Uso con precaución en pacientes con trastorno del sueño, en pacientes con síndrome de apnea-hipoapnea: El tramadol debe emplearse con precaución en pacientes con síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño (SAHOS). Mediante su acción agonista sobre los receptores µ-opioides del complejo pre-Bötzinger, el tramadol deprime el impulso respiratorio central y suprime el tono de los músculos dilatadores de la vía aérea superior, lo que incrementa la colapsabilidad faríngea. En pacientes con SAHOS, donde ya existe colapso intermitente de la vía aérea e hipoxemia nocturna basal, estos efectos pueden desencadenar desaturaciones de oxígeno más profundas, apneas centrales o mixtas superpuestas a los eventos obstructivos preexistentes e irregularidades del patrón ventilatorio con potencial arritmogénico.

El riesgo se ve amplificado por diferencias farmacocinéticas interindividuales dependientes del polimorfismo CYP2D6, así como por el uso concomitante de otros depresores del SNC. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) restringe su uso en pacientes con función respiratoria comprometida y con apnea obstructiva del sueño. El modelo de estratificación de riesgo PRODIGY identifica el trastorno respiratorio del sueño como factor independiente de la depresión respiratoria inducida por opioides.

Uso del tramadol en poblaciones especiales (metabolizadores ultra rápidos): Para que tramadol ejerza su máximo efecto analgésico, la enzima CYP2D6 debe transformarlo en su metabolito activo, llamado O-desmetiltramadol (M1). Este metabolito M1 tiene una afinidad por los receptores opioides (los que anestesian el dolor, pero también los que deprimen la respiración) hasta 6 veces mayor que la del tramadol original. Las personas con el genotipo de metabolizador ultrarrápido poseen múltiples copias funcionales del gen CYP2D6 (duplicación génica). Esto provoca que conviertan el tramadol en el metabolito M1 de forma masiva y repentina. Como resultado, las concentraciones plasmáticas de M1 aumentan de forma exponencial, provocando una sobredosis de opioide involuntaria, incluso si el paciente tomó la dosis terapéutica estándar prescrita. Esta sobreexposición repentina al metabolito activo genera efectos adversos severos, destacando:

• Depresión respiratoria fatal o potencialmente mortal, sedación extrema, somnolencia profunda y confusión, toxicidad cardiaca en casos extremos. Este riesgo es de especial interés en dos poblaciones específicas:

° Pediatría: niños sometidos a cirugías (como la extirpación de amígdalas o adenoides), en las que la depresión respiratoria ha causado muertes documentadas.

° Lactantes: Madres lactantes que son metabolizadoras ultrarrápidas secretan niveles tóxicos del metabolito M1 en la leche materna, el cual se transfiere al bebé.

Síndrome serotoninérgico: El tramadol inhibe la recaptación de serotonina (SERT) además de actuar sobre receptores µ-opioides, lo que le confiere la capacidad intrínseca de precipitar el síndrome serotoninérgico (SS).

Desde el punto de vista clínico, el tramadol puede inducir, en monoterapia o en combinación con otros agentes serotoninérgicos, un incremento patológico de la neurotransmisión serotoninérgica central. Este fenómeno puede desencadenar el síndrome serotoninérgico, caracterizado por la tríada clínica de: alteraciones del estado mental (agitación, confusión), hiperactividad autonómica (diaforesis, taquicardia, hipertermia) y disfunción neuromuscular (hiperreflexia, clonus, mioclonías). La progresión clínica puede ser rápida y evolucionar hacia formas graves, con hipertermia severa, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo multiorgánico, y una mortalidad reportada superior al 10-12% en ausencia de intervención oportuna.

El riesgo de toxicidad serotoninérgica se incrementa significativamente con la coadministración de fármacos que potencian la neurotransmisión serotoninérgica, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), así como los triptanes, linezolid y litio.

Adicionalmente, la variabilidad farmacogenética asociada al citocromo P450, en particular la isoenzima CYP2D6, constituye un determinante relevante del riesgo. Los metabolizadores pobres presentan una conversión reducida a O-desmetiltramadol (metabolito M1), lo que conlleva una acumulación del fármaco progenitor y una potenciación relativa de su efecto serotoninérgico frente al opioide.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

KAROLUS® se debe administrar de la siguiente manera:

Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis recomendada de KAROLUS® es de 1 a 2 tabletas cada 6 a 8 horas, según la respuesta al alivio del dolor, hasta un máximo de 8 tabletas por día. El tratamiento no debe exceder los 5 días.

Algunos pacientes se pueden beneficiar de una dosis inicial de titulación con KAROLUS® 18.75 mg/162.5 mg, cada 6 a 8 horas para mejorar la tolerabilidad.

KAROLUS® puede administrarse con los alimentos.

Si se requiere el uso repetido o el tratamiento a largo plazo con KAROLUS® como resultado de la naturaleza y la severidad de la enfermedad, entonces se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con pausas en el tratamiento cuando sea posible), y evaluaciones médicas para determinar si es necesaria o no la continuación del tratamiento.

Posteriormente, KAROLUS® puede administrarse cada 6-8 horas, hasta un máximo de 8 tabletas por día, según se requiera. Con base en la experiencia con HCL de tramadol, uno de los componentes del KAROLUS®, se recomienda la dosis de ajuste que resulte en un menor índice de interrupción del tratamiento.

Pacientes pediátricos:

• Menores de 12 años: La seguridad y eficacia de KAROLUS® no ha sido establecida en pacientes pediátricos.

• Menores de 18 años: El uso de tramadol está contraindicado para el manejo del dolor postoperatorio en pacientes menores de 18 años que hayan sido sometidos a una amigdalectomía y/o adenoidectomía.

• De 12 a 18 años con comorbilidades: No se recomienda el uso de tramadol para el tratamiento del dolor en adolescentes de 12 a 18 años que presenten factores de riesgo que puedan exacerbar la hipoventilación. Esto incluye pacientes con obesidad, apnea obstructiva del sueño o enfermedades pulmonares graves.

Ancianos: No se han encontrado diferencias globales en la seguridad ni en la farmacocinética entre adultos ≥ 65 años y adultos jóvenes.

Insuficiencia renal/diálisis: No se recomienda el uso de tramadol ni de paracetamol en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 mL/min). Tramadol/paracetamol debe administrarse a intervalos de 12 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 10 a 30 mL/min).

Insuficiencia hepática: No se recomienda el uso de tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave. Tramadol/paracetamol debe administrarse a intervalos de 12 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: KAROLUS® es un producto combinado.

La sobredosis puede presentar signos y síntomas de toxicidad por tramadol, por paracetamol o por ambas.

Los síntomas iniciales de la sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o convulsiones.

Los síntomas iniciales en las 24 horas posteriores a una sobredosis de paracetamol son: anorexia, náusea, vómito, malestar, palidez y diaforesis.

Experiencia en humanos:

Tramadol: Las consecuencias potenciales y serias de una sobredosis de tramadol incluyen depresión respiratoria, letargia, coma, convulsiones, paro cardiaco e incluso la muerte, sobre todo en menores de 16 años. Cuando se trata de una sobredosis de paracetamol o tramadol, se debe prestar especial atención al mantenimiento de una ventilación adecuada, junto con un tratamiento de soporte general.

En experimentos en animales, en los que se provocaron convulsiones administrando tramadol a dosis tóxicas, se evitaron convulsiones con la administración de barbitúricos o benzodiazepinas, pero se incrementaron con naloxona. La administración de naloxona no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. Con base en la experiencia con el tramadol, no se espera que la hemodiálisis ayude en una sobredosis, ya que solo elimina menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de 4 horas de diálisis.

Paracetamol: Una sobredosis masiva puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes. Los primeros síntomas de sobredosificación potencialmente hepatotóxica pueden incluir: irritabilidad gastrointestinal, anorexia, náuseas, vómito, malestar, anemia y diaforesis. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática no se aprecia hasta las 48 a 72 horas.

En una sobredosis de paracetamol, la necrosis hepática potencialmente fatal es el efecto adverso más grave. También pueden ocurrir necrosis tubular renal, coma hipoglucémico y trombocitopenia.

Rara vez se ha reportado toxicidad hepática en adultos con sobredosis aguda de 7.5 a 10 gramos o fatalidades con menos de 15 gramos.

La experiencia clínica sugiere que los niños son menos susceptibles al daño hepático que los adultos; sin embargo, la dosis tóxica mínima en niños es de 150 mg/kg de peso corporal.

Tratamiento: Una sobredosis simple o múltiple de paracetamol o tramadol puede resultar letal, por lo que se recomienda acudir a un especialista.

Aunque la naloxona revertirá algunos de los síntomas causados por una sobredosis de tramadol, el riesgo de crisis convulsivas también se incrementa con su administración. Con base en la experiencia con el tramadol, la hemodiálisis no se recomienda en el tratamiento de la sobredosis, ya que remueve menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de 4 horas de diálisis.

El tratamiento inmediato incluye soporte de la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción del medicamento. Se debe inducir el vómito mecánicamente o con ipecacuana si el paciente está alerta y presenta reflejos laríngeos y faríngeos adecuados. Después para el vaciamiento gástrico, se debe administrar carbón activado vía oral (1 g/kg). La primera dosis debe ir acompañada de un catártico adecuado. Si se utilizan dosis repetidas, el catártico puede incluirse en dosis alternadas, según sea necesario.

La hipotensión suele ser hipovolémica y debe responder a la administración de fluidos. Se deberán utilizar medidas de soporte y de vasopresión como se indica. En el paciente inconsciente se debe insertar un tubo endotraqueal antes del lavado gástrico y, cuando sea necesario, proveer respiración asistida. Se debe prestar cuidadosa atención para mantener la ventilación pulmonar adecuada.

En adolescentes y adultos, sin importar la cantidad de paracetamol reportada en la ingesta, administre acetilcisteína inmediatamente si han pasado 24 horas o menos desde el reporte de la hora de la ingestión. Si no pueden conocerse los niveles mediante una prueba y la ingestión aproximada de paracetamol excede de 7.5 a 10 g en adultos o 150 mg/kg en niños, debe iniciarse la administración de N-acetilcisteína y continuarse durante el curso completo de la terapia.

No espere a tener los resultados de los niveles de paracetamol en sangre para iniciar el tratamiento con acetilcisteína. En cuanto sea posible, deberá obtener un examen de paracetamol en plasma, pero no antes de 4 horas desde la ingesta.

Si los niveles plasmáticos están por encima de la línea baja de tratamiento en el nomograma de sobredosis de paracetamol, se debe continuar con la terapia con acetilcisteína. Se deben realizar estudios de función hepática al inicio y repetirlos cada 24 horas.

Si se presenta hipoprotrombinemia durante la sobredosis de paracetamol, administre vitamina K intravenosa.

En niños, la ingesta máxima potencial puede estimarse más fácilmente. Si se ingirió una cantidad mayor a 150 mg/kg o desconocida, obtenga los niveles plasmáticos de paracetamol. Se debe contar con estos niveles lo antes posible, pero no antes de 4 horas posteriores a la ingesta.

Si los niveles plasmáticos se encuentran por encima del límite inferior del tratamiento del nomograma de sobredosis de paracetamol, se debe iniciar la administración de acetilcisteína y continuarla durante toda la terapia.

Si no existe la posibilidad de realizar estudios de los niveles plasmáticos de paracetamol y se estima que la ingesta de éste excede 150 mg/kg, se debe iniciar la administración de acetilcisteína y continuarse durante toda la terapia.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10 tabletas de 325 mg/37.5 mg en envase de burbuja.

Caja de cartón con 20 tabletas de 325 mg/37.5 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada.

Consérvese a no más de 30 °C.

Vida útil: 24 meses.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, que podrá surtirse en tres ocasiones con vigencia de seis meses. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. No se administre en menores de 18 años después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía. No se use en pacientes con antecedentes de convulsiones. No use durante el embarazo o lactancia. No exceder el tiempo de tratamiento indicado por el médico. No se use en menores de 12 años. No se deje al alcance de los niños. No se administre este medicamento si usted es hipersensible (alérgico) a paracetamol o tramadol. No se use en pacientes con antecedentes de farmacodependencia. Este producto puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@weserpharma.com.mx o

al teléfono 800 93737 00.

WESER PHARMA, S.A. DE C.V.

Calle 2 No. 30-A,

Fraccionamiento Industrial Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Reg. No. 049M2020 SSA III