FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Denosumab 60 mg
Vehículo cs 1 mL
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano lgG2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Osteoporosis posmenopáusica:

Denosumab está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con fractura previa o alto riesgo de fractura. En las mujeres posmenopáusicas, Denosumab reduce significativamente el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera.

Osteoporosis masculina:

Denosumab está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en hombres con un riesgo elevado de fracturas.

Pérdida ósea en pacientes que se someten a ablación hormonal por cáncer:

Denosumab está indicado en el tratamiento de la pérdida de densidad ósea asociada a la ablación hormonal en hombres con cáncer de próstata con mayor riesgo de fracturas. Denosumab reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales.

Denosumab está indicado como tratamiento para incrementar la masa ósea en mujeres con riesgo elevado de fractura que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras la administración subcutánea de una dosis de 1,0 mg/kg, que se aproxima a la dosis aprobada de 60 mg, la exposición basada en el AUC (área bajo la curva) fue del 78% en comparación con la administración intravenosa al mismo nivel de dosis. Para una dosis subcutánea de 60 mg, las concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 mcg/mL (rango 1-17 mcg/mL) se produjeron en 10 días (rango 2-28 días).

Metabolismo: Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como inmunoglobulina nativa y es poco probable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se espera que su metabolismo y eliminación sigan las vías de eliminación de la inmunoglobulina, dando lugar a la degradación a pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación: Tras la Cmáx, los niveles séricos disminuyeron con una semivida de 26 días (intervalo de 6 a 52 días) durante un periodo de 3 meses (intervalo de 1.5 a 4.5 meses). En el cincuenta y tres por ciento (53%) de los pacientes no se detectaron cantidades medibles de denosumab a los 6 meses posdosis.

No se observó acumulación ni cambios en la farmacocinética de denosumab con el tiempo tras la administración subcutánea de dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6 meses. La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la formación de anticuerpos de unión a denosumab y fue similar en hombres y mujeres.

La edad (28-87 años), la raza y el estado de la enfermedad (baja masa ósea u osteoporosis; cáncer de próstata o de mama) no parecen afectar significativamente a la farmacocinética de denosumab.

Se observó una tendencia entre un mayor peso corporal y una menor exposición basada en el AUC y la Cmáx. Sin embargo, la tendencia no se considera clínicamente importante, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de recambio óseo y los aumentos de la densidad mineral ósea (DMO) fueron consistentes en un amplio rango de peso corporal.

Linealidad/no linealidad: En los estudios de rango de dosis, denosumab mostró una farmacocinética no lineal y dependiente de la dosis, con un aclaramiento menor a dosis o concentraciones mayores, pero con aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en las exposiciones para dosis de 60 mg y superiores.

Insuficiencia renal: En un estudio de 55 pacientes con diversos grados de función renal, incluidos pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab.

Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio específico en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por mecanismos metabólicos hepáticos. No se espera que la farmacocinética de denosumab se vea afectada por la insuficiencia hepática.

Población pediátrica: Denosumab no debe utilizarse en poblaciones pediátricas.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas. Otros fármacos que afecten la estructura y mineralización óseas.

Código ATC: M05BX04.

Mecanismo de acción: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (lgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL), impidiendo la activación de su receptor, el RANK, en la superficie de los precursores de osteoclastos y los osteoclastos. La prevención de la interacción RANKL/RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, disminuyendo así la resorción ósea en el hueso cortical y trabecular.

Efectos farmacodinámicos: El tratamiento con denosumab redujo rápidamente la tasa de recambio óseo, alcanzando un nadir para el marcador de resorción ósea C-telopéptido sérico de tipo 1 (CTX) (reducción del 85%) a los 3 días, con reducciones mantenidas durante el intervalo de dosificación. Al final de cada intervalo de dosificación, las reducciones de CTX se atenuaron parcialmente desde la reducción máxima de ≥ 87% a aproximadamente ≥ 45% (rango 45-80%), lo que refleja la reversibilidad de los efectos de denosumab sobre la remodelación ósea una vez que disminuyen los niveles séricos. Estos efectos se mantuvieron con el tratamiento continuado. En general, los marcadores de recambio óseo alcanzaron los niveles previos al tratamiento en los 9 meses siguientes a la última dosis. Al reiniciar el tratamiento, las reducciones de CTX por denosumab fueron similares a las observadas en los pacientes que iniciaron el tratamiento primario con denosumab.

Inmunogenicidad: Durante el tratamiento con denosumab pueden desarrollarse anticuerpos anti-denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

Eficacia clínica y seguridad en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis: Se investigó la eficacia y la seguridad de denosumab administrado una vez cada 6 meses durante 3 años en mujeres posmenopáusicas (7,808 mujeres de 60 a 91 años, de las cuales el 23.6% tenían fracturas vertebrales prevalentes) con puntuaciones T de densidad mineral ósea (DMO) basales en la columna lumbar o la cadera total entre 2.5 y 4.0 y una probabilidad absoluta media de fractura a 10 años del 18% (deciles: 7.9-32.4%) de fractura osteoporótica mayor y del 7.22% (deciles: 1.5-2.5%) de fractura osteoporótica mayor 5 y 4.0 y una probabilidad media absoluta de fractura a 10 años del 18.60% (deciles: 7.9-32.4%) para la fractura osteoporótica mayor y del 7.22% (deciles: 1.4-14.9%) para la fractura de cadera. Se excluyeron del estudio las mujeres con otras enfermedades o en tratamiento con terapias que pudieran afectar a los huesos. Las mujeres recibieron diariamente suplementos de calcio (al menos 1 000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

Efectos sobre las fracturas vertebrales: Denosumab redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas en 1, 2 y 3 años (p < 0.0001) (ver tabla 1).

Tabla 1. Los efectos de denosumab sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales

* p < 0.0001, **p < 0.0001 - análisis exploratorio

Efectos en las fracturas de cadera: Denosumab demostró una reducción relativa del 40% (0.5% reducción absoluta del riesgo) en el riesgo de fractura de cadera mayor a 3 años (p < 0.05). La incidencia de fractura de cadera fue del 1.2% en el grupo placebo comparado con el 0.7% en el grupo de denosumab en 3 años.

En un análisis post-hoc en mujeres > 75 años, se observó una reducción del 62% del riesgo relativo con denosumab (1.4% reducción del riesgo relativo, p < 0.01).

Efectos sobre todas las fracturas clínicas: Denosumab redujo significativamente las fracturas en todos los tipos/grupos de fractura (ver tabla 2).

Tabla 2. Los efectos de denosumab sobre el riesgo de fractura clínicas posterior a los 3 años

* p ≤ 0.05.

** p = 0.0106 (criterio de valoración secundario incluido en el ajuste de multiplicidad).

*** p ≤ 0.0001.

+ Tasas de eventos basadas en estimaciones de Kaplan-Meier a los 3 años.

1 Incluye fracturas vertebrales clínicas y fracturas no vertebrales.

2 Excluye las de las vértebras, cráneo, facial, mandíbula, metacarpo y falanges de los dedos de manos y pies.

3 Incluye pelvis, fémur distal, tibia proximal, costillas, húmero proximal, antebrazo y cadera.

4 Incluye las fracturas clínicas vertebrales, de cadera, de antebrazo y de húmero, según la definición de la OMS.

En mujeres con DMO del cuello femoral basal ≤ 2.5, denosumab redujo el riesgo de fractura no vertebral (reducción del riesgo relativo del 35%, reducción del riesgo absoluto del 4.1%, p < 0.001, análisis exploratorio).

La reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, fracturas de cadera y fracturas no vertebrales por denosumab a lo largo de 3 años fue consistente independientemente del riesgo de fractura basal a 10 años.

Tratamiento de la pérdida ósea en mujeres con cáncer de mama: La eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea en mujeres que reciben tratamiento adyuvante con inhibidores de la aromatasa (IA) para el cáncer de mama se evaluó en un estudio multinacional de 2 años, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo. Las mujeres tenían puntuaciones T de DMO basales entre -1.0 y -2.5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral, y no habían sufrido fracturas después de los 25 años. La puntuación media inicial de la DMO en la columna lumbar era de -1.1, y el 2.0% de las mujeres tenían una fractura vertebral al inicio del estudio. La edad de las 252 mujeres reclutadas oscilaba entre los 35 y los 84 años (mediana de 59 años). Se aleatorizó a las mujeres para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 125) o denosumab 60 mg (n = 127) una vez cada 6 meses hasta un total de 4 dosis.

La aleatorización se estratificó según la duración del tratamiento adyuvante con IA al inicio del ensayo (≤ 6 meses frente a > 6 meses). El 62% de las pacientes recibieron tratamiento adyuvante con IA durante más de 6 meses al inicio del estudio. Todas las mujeres recibieron al menos 1000 mg diarios de calcio y 400 UI de suplementos de vitamina D.

Efectos sobre la densidad mineral ósea: Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas medidas, frente a placebo, a 1, 2 y 3 años. Denosumab aumentó la DMO en un 9.2% en la columna lumbar, un 6.0% en el total de la cadera, un 4.8% en el cuello femoral, un 7.9% en el trocánter de la cadera, un 3.5% en 1/3 distal del radio y un 4.1% en el total del cuerpo en 3 años (todos p < 0.0001).

En los estudios clínicos en los que se examinaron los efectos de la interrupción del denosumab, la DMO volvió aproximadamente a los niveles previos al tratamiento y se mantuvo por encima del placebo a los 18 meses de la última dosis. Estos datos indican que se requiere un tratamiento continuado con denosumab para mantener el efecto del medicamento. El reinicio del tratamiento con denosumab produjo ganancias en la DMO similares a las obtenidas cuando se administró denosumab por primera vez.

Estudio de extensión abierto para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: Un total de 4,550 mujeres (2,343 con denosumab y 2,207 con placebo) que no se saltaron más de una dosis del medicamento en investigación en el estudio pivotal descrito anteriormente y que completaron la visita del mes 36 del estudio aceptaron participar en un estudio de extensión de 7 años, multinacional, multicéntrico, abierto y de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de denosumab. Todas las mujeres del estudio de extensión debían recibir denosumab 60 mg cada 6 meses, así como calcio diario (al menos 1 g) y vitamina D (al menos 400 UI). Un total de 2 626 sujetos (el 58% de las mujeres incluidas en el estudio de extensión, es decir, el 34% de las mujeres incluidas en el estudio pivotal) completaron el estudio de extensión.

En los pacientes tratados con denosumab durante un máximo de 10 años, la DMO aumentó con respecto al valor basal del estudio pivotal en un 21.7% en la columna lumbar, un 9.2% en el total de la cadera, un 9.0% en el cuello femoral, un 13.0% en el trocánter y un 2.8% en 1/3 distal del radio. La puntuación media T de la DMO de la columna lumbar al final del estudio fue de 1.3 en los pacientes tratados durante 10 años.

La incidencia de fracturas se evaluó como criterio de valoración de la seguridad, pero no puede estimarse la eficacia en la prevención de fracturas debido al elevado número de interrupciones y al diseño abierto. La incidencia acumulada de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales fue de aproximadamente el 6.8% y el 13.1%, respectivamente, en los pacientes que permanecieron en tratamiento con denosumab durante 10 años (n = 1,278). Los pacientes que no completaron el estudio por cualquier motivo presentaron mayores tasas de fracturas durante el tratamiento.

Durante el estudio de extensión se produjeron trece casos de osteonecrosis en la mandíbula (ONM) y dos casos de fracturas atípicas del fémur.

Eficacia clínica y seguridad en hombres con osteoporosis: Se investigó la eficacia y seguridad de denosumab una vez cada 6 meses durante 1 año en 242 hombres de 31 a 84 años. Se excluyeron del estudio los sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1.73 m2. Todos los hombres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1 000 mg) y vitamina D (al menos 800 UI).

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar; no se evaluó la eficacia en fracturas. Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas medidas, en relación con el placebo, a los 12 meses: 4.8% en la columna lumbar, 2.0% en el total de la cadera, 2.2% en el cuello femoral, 2.3% en el trocánter de la cadera y 0.9% en 1/3 distal del radio (todos p < 0.05). Denosumab aumentó la DMO de la columna lumbar con respecto al valor basal en el 94.7% de los hombres al cabo de 1 año. A los 6 meses se observaron aumentos significativos de la DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera (p < 0.0001).

Histología ósea en mujeres posmenopáusicas y hombres con osteoporosis: Se evaluó la histología ósea en 62 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o con baja masa ósea que no habían recibido tratamiento alguno contra la osteoporosis o que habían abandonado el tratamiento previo con alendronato tras 1 a 3 años de tratamiento con denosumab. Cincuenta y nueve mujeres participaron en el subestudio de biopsia ósea en el mes 24 (n = 41) y/o en el mes 84 (n = 22) del estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. También se evaluó la histología ósea en 17 hombres con osteoporosis tras 1 año de tratamiento con denosumab. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de arquitectura y calidad normales, sin evidencias de defectos de mineralización, hueso tejido o fibrosis medular. Los resultados de la histomorfometría en el estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis mostraron que los efectos antirresortivos de denosumab, medidos por la frecuencia de activación y las tasas de formación ósea, se mantenían a lo largo del tiempo.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociado a deprivación de andrógenos: Se investigó la eficacia y la seguridad de denosumab una vez cada 6 meses durante 3 años en hombres con cáncer de próstata no metastásico confirmado histológicamente que recibían TAD (1 468 hombres de 48 a 97 años) y tenían un riesgo elevado de fractura (definido como > 70 años o < 70 años con una puntuación T de la DMO en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral < 1.0 o antecedentes de fractura osteoporótica). Todos los hombres recibieron diariamente suplementos de calcio (al menos 1 000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas medidas, en relación con el tratamiento con placebo a los 3 años: 7.9% en la columna lumbar, 5.7% en el total de la cadera, 4.9% en el cuello femoral, 6.9% en el trocánter de la cadera, 6.9% en 1/3 distal del radio y 4.7% en el total del cuerpo (todos p < 0,0001). En un análisis exploratorio planificado prospectivamente, se observaron aumentos significativos de la DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera 1 mes después de la dosis inicial.

Denosumab demostró una reducción significativa del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales: 85% (1.6% de reducción del riesgo absoluto) a 1 año, 69% (2.2% de reducción del riesgo absoluto) a 2 años y 62% (2.4% de reducción del riesgo absoluto) a 3 años (todos p < 0.01).

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociada a terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa: La seguridad de denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea en hombres con cáncer de próstata no metastásico que reciben terapia de privación androgénica (TPA) se evaluó en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en el que participaron 1,468 hombres de edades comprendidas entre los 48 y los 97 años. Un total de 725 hombres fueron expuestos a placebo y 731 hombres fueron expuestos a denosumab administrado una vez cada 6 meses como dosis única subcutánea de 60 mg. Se indicó a todos los hombres que tomaran al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de suplementos de vitamina D al día.

La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 30.6% en el grupo placebo y del 34.6% en el grupo denosumab.

El porcentaje de pacientes que abandonaron el estudio debido a acontecimientos adversos fue del 6.1% y el 7.0% para los grupos placebo y denosumab, respectivamente.

Se investigó la eficacia y la seguridad de denosumab una vez cada 6 meses durante 2 años en mujeres con cáncer de mama no metastásico (252 mujeres de 35 a 84 años) y puntuaciones basales de DMO T entre 1.0 y 2.5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral. Un total de 120 mujeres fueron expuestas a placebo y 129 mujeres fueron expuestas a denosumab administrado una vez cada 6 meses como dosis única subcutánea de 60 mg. Todas las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1 000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar; no se evaluó la eficacia en fracturas. Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas medidas, en relación con el tratamiento con placebo a los 2 años: 7.6% en la columna lumbar, 4.7% en el total de la cadera, 3.6% en el cuello femoral, 5.9% en el trocánter de la cadera, 6.1% en 1/3 distal del radio y 4.2% en el total del cuerpo (todos p < 0.0001).

La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 9,2% en el grupo placebo y del 14,7% en el grupo denosumab. El porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio debido a acontecimientos adversos fue del 4,2% y del 0,8% para los grupos placebo y denosumab, respectivamente.

Las reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes tratados con denosumab que recibían terapia de deprivación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata o terapia adyuvante con IA para el cáncer de mama, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: artralgia (13,0% placebo frente a 14,3% denosumab) y dolor de espalda (10,5% placebo frente a 11,5% denosumab). En los ensayos clínicos también se notificaron dolor en las extremidades (7,7% placebo frente a 9,9% denosumab) y dolor musculoesquelético (3,8% placebo frente a 6,0% denosumab). Además, en hombres tratados con denosumab con cáncer de próstata no metastásico que recibían ADT, se observó una mayor incidencia de cataratas (1,2% placebo frente a 4,7% denosumab). Sólo se notificó hipocalcemia (calcio sérico < 8,4 mg/dL) en los pacientes tratados con denosumab (2,4% frente a 0,0%) en la visita del mes 1.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Hipocalcemia (ver Precauciones generales).

No se administre a menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No existen datos, o éstos son limitados, sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se recomienda el uso de denosumab durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe aconsejar a las mujeres que no se embaracen durante y al menos 5 meses después del tratamiento con denosumab. Es probable que cualquier efecto de denosumab sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales se transportan a través de la placenta de forma lineal a medida que avanza el embarazo, siendo la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre.

Lactancia:

Se desconoce si denosumab se excreta en la leche humana. En ratones modificados genéticamente en los que se ha desactivado el receptor activador del ligando del factor nuclear-kB (RANKL) mediante la extirpación del gen (un «ratón knockout»), los estudios sugieren que la ausencia de RANKL (diana de denosumab, ver Farmacocinética y Farmacodinamia) durante el embarazo puede interferir con la maduración de la glándula mamaria, lo que conduce a una alteración de la lactancia después del parto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o abstenerse del tratamiento con denosumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab (observadas en más de un paciente de cada diez) son dolor musculoesquelético y dolor en la extremidad. Se han observado casos poco frecuentes de celulitis, casos raros de hipocalcemia, hipersensibilidad, osteonecrosis de la mandíbula y fracturas atípicas de fémur (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas-Descripción de efectos adversos seleccionados) en pacientes que toman denosumab.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Los datos de la tabla 3 a continuación describen reacciones adversas notificadas en estudios clínicos de fase II y III en pacientes con osteoporosis y pacientes con cáncer de mama o próstata que reciben ablación hormonal; y/o notificación espontánea.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de las reacciones adversas basada en las tasas de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y la experiencia postcomercialización (ver tabla 3): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y clase de órgano del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes con osteoporosis y cáncer de mama o próstata que reciben ablación hormonal

1 Ver Descripción de efectos adversos seleccionados.

2 Ver Precauciones generales.

En un análisis agrupado de los datos de todos los estudios de fase II y fase III controlados con placebo, se notificaron enfermedades similares a la gripe con una tasa de incidencia brutal del 1.2% para denosumab y del 0.7% para placebo. Aunque este desequilibrio se identificó mediante un análisis conjunto, no se identificó mediante un análisis estratificado.

Descripción de efectos adversos seleccionados:

Hipocalcemia: En dos estudios clínicos de fase III controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, aproximadamente el 0.05% (2 de 4,050) de las pacientes presentaron descensos de los niveles de calcio sérico (inferiores a 1.88 mmol/L) tras la administración de denosumab. No se notificaron descensos de los niveles de calcio sérico (inferiores a 1.88 mmol/L) en los dos estudios clínicos de fase III controlados con placebo en pacientes que recibían ablación hormonal ni en el estudio clínico de fase III controlado con placebo en hombres con osteoporosis.

En el contexto post-comercialización, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática grave predominantemente en pacientes con riesgo aumentado de hipocalcemia que recibían denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos en las primeras semanas de iniciar el tratamiento.

Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyen prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteración del estado mental (ver Precauciones generales). Los síntomas de hipocalcemia en los estudios clínicos con denosumab incluyeron parestesias o rigidez muscular, fasciculaciones, espasmos y calambres musculares.

Infecciones de la piel: En estudios clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de infecciones cutáneas fue similar en los grupos placebo y denosumab: en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (placebo [1.2%, 50 de 4,041] frente a denosumab [1.5%, 59 de 4,050]); en hombres con osteoporosis (placebo [0.8%, 1 de 120] frente a denosumab [0%, 0 de 120]); en pacientes con cáncer de mama o próstata sometidos a ablación hormonal (placebo [1.7%, 14 de 845] frente a denosumab [1.4%, 12 de 860]). Se notificaron infecciones cutáneas con hospitalización en el 0.1% (3 de 4 041) de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron placebo frente al 0.4% (16 de 4 050) de las mujeres que recibieron denosumab. Estos casos fueron predominantemente celulitis. Las infecciones cutáneas notificadas como reacciones adversas graves fueron similares en los grupos placebo (0.6%, 5 de 845) y denosumab (0.6%, 5 de 860) en los estudios de cáncer de mama y próstata.

Osteonecrosis de la mandíbula: Se ha notificado ONM raramente, en 16 pacientes, en estudios clínicos en osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata que reciben ablación hormonal, incluyendo un total de 23,148 pacientes (ver sección de Precauciones generales). Trece de estos casos de ONM se produjeron en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis durante la extensión del estudio clínico de fase III tras el tratamiento con denosumab durante un máximo de 10 años. La incidencia de ONM fue del 0.04% a los 3 años, del 0.06% a los 5 años y del 0.44% a los 10 años de tratamiento con denosumab. El riesgo de ONM aumentó con la duración de la exposición al denosumab.

Fracturas atípicas del fémur: En el programa de estudios clínicos sobre osteoporosis, se notificaron raramente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver Precauciones generales).

Diverticulitis: En un único estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia de privación androgénica (TPA), se observó un desequilibrio en los acontecimientos adversos de diverticulitis (1.2% denosumab, 0% placebo). La incidencia de diverticulitis fue comparable entre los grupos de tratamiento en mujeres posmenopáusicas u hombres con osteoporosis y en mujeres sometidas a terapia con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama no metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad relacionada con medicamentos: Tras la comercialización, se han notificado casos raros de hipersensibilidad relacionada con el fármaco, incluyendo erupción cutánea, urticaria, hinchazón facial, eritema y reacciones anafilácticas en pacientes que recibieron denosumab.

Dolor musculoesquelético: Se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluidos casos graves, en pacientes que recibieron denosumab después de su comercialización. En los estudios clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el de placebo. El dolor musculoesquelético que condujo a la interrupción del tratamiento del estudio fue infrecuente.

Erupciones liquenoides por medicamentos: Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas (por ejemplo, reacciones similares al liquen plano) en pacientes en el periodo posterior a la comercialización).

Otras poblaciones especiales:

Población pediátrica: Denosumab no debe utilizarse en pacientes pediátricos (edad < 18 años). Se ha notificado hipercalcemia grave (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Algunos casos de estudios clínicos se complicaron con lesión renal aguda.

Insuficiencia renal:

En estudios clínicos, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o que recibían diálisis tenían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia en ausencia de suplementos de calcio. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciben diálisis (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Pacientes en terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia por paciente ≥ 10%) notificadas con productos de denosumab en pacientes con pérdida ósea que reciben terapia de deprivación androgénica para el cáncer de próstata o terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama son artralgia y dolor de espalda. En los ensayos clínicos también se han notificado dolor en las extremidades y dolor musculoesquelético.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios de toxicidad con dosis únicas y repetidas en monos cynomolgus, las dosis de denosumab que resultaron en una exposición sistémica de 100 a 150 veces mayor que la dosis humana recomendada no tuvieron impacto en la fisiología cardiovascular, la fertilidad masculina o femenina, ni produjeron toxicidad específica en órganos diana.

No se han evaluado las pruebas estándar para investigar el potencial de genotoxicidad del denosumab, ya que dichas pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, debido a su carácter es poco probable que denosumab tenga potencial de genotoxicidad.

El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo con animales.

En estudios preclínicos realizados en ratones knockout carentes de RANK o RANKL, se observó una alteración de la formación de los ganglios linfáticos en el feto. También se observó una ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de las glándulas lobuloalveolares durante el embarazo) en ratones knockout carentes de RANK o RANKL.

En un estudio de monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre a exposiciones AUC hasta 99 veces superiores a la dosis humana (60 mg cada 6 meses), no se observaron indicios de daño materno o fetal. En este estudio no se examinaron los ganglios linfáticos fetales.

En otro estudio de monos cynomolgus a los que se administró denosumab durante todo el embarazo a exposiciones AUC 119 veces superiores a la dosis humana (60 mg cada 6 meses), se observó un aumento de los mortinatos y de la mortalidad posnatal; un crecimiento óseo anormal que se tradujo en una menor resistencia ósea, una hematopoyesis reducida y una mala alineación de los dientes; ausencia de ganglios linfáticos periféricos; y una disminución del crecimiento neonatal. No se estableció un nivel de efectos adversos no observados para los efectos reproductivos. Tras un periodo de 6 meses después del nacimiento, los cambios relacionados con los huesos mostraron recuperación y no hubo efectos sobre la erupción de los dientes. Sin embargo, persistieron los efectos sobre los ganglios linfáticos y la mala alineación de los dientes, y en un animal se observó una mineralización de mínima a moderada en múltiples tejidos (relación con el tratamiento incierta). No hubo indicios de daño materno antes del parto; los efectos maternos adversos se produjeron con poca frecuencia durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

En estudios preclínicos sobre la calidad ósea en monos tratados a largo plazo con denosumab, la disminución del recambio óseo se asoció a una mejora de la resistencia ósea y a una histología ósea normal. Los niveles de calcio disminuyeron transitoriamente y los de hormona paratiroidea aumentaron transitoriamente en monos ovariectomizados tratados con denosumab.

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (ratones knock-in), que fueron sometidos a una fractura transcortical, denosumab retrasó la eliminación del cartílago y la remodelación del callo de fractura en comparación con el control, pero la resistencia biomecánica no se vio afectada negativamente.

Los ratones knockout carentes de RANK o RANKL mostraron una disminución del peso corporal, un menor crecimiento óseo y falta de erupción dental. En ratas neonatas, la inhibición de RANKL (diana del tratamiento con denosumab) con dosis elevadas de un constructo de osteoprotegerina unido a Fc (OPG-Fc) se asoció con la inhibición del crecimiento óseo y la erupción dental. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se suspendió la dosificación con inhibidores de RANKL. Los primates adolescentes dosificados con denosumab a 27 y 150 veces (dosis de 10 y 50 mg/kg) presentaban placas de crecimiento anormales. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede perjudicar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición.

Fertilidad:

No se dispone de datos sobre el efecto de denosumab en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

En un estudio de interacción, denosumab no afectó la farmacocinética del midazolam, que se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debe alterar la farmacocinética de los medicamentos metabolizados por CYP3A4.

No existen datos clínicos sobre la coadministración de denosumab y terapia de reemplazo hormonal (estrógenos); sin embargo, se considera que el potencial de interacción farmacodinámica es bajo.

En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la farmacocinética y la farmacodinamia de denosumab no se vieron alteradas por el tratamiento previo con alendronato, según los datos de un estudio de transición (alendronato a denosumab).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se conocen.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Suplementación con calcio y vitamina D:

La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante en todos los pacientes.

Precauciones de uso:

Hipocalcemia: Es importante identificar a los pacientes con riesgo de hipocalcemia. La hipocalcemia debe corregirse mediante una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento.

Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio antes de cada dosis y, en pacientes con predisposición a la hipocalcemia, en las dos semanas siguientes a la dosis inicial.

Si algún paciente presenta síntomas sospechosos de hipocalcemia durante el tratamiento (ver sección de Reacciones secundarias y adversas para los síntomas) deben medirse los niveles de calcio. Se debe animar a los pacientes a que informen de los síntomas indicativos de hipocalcemia.

En el periodo posterior a la comercialización, se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos mortales) (ver Reacciones secundarias y adversas), la mayoría de los casos ocurren en las primeras semanas de iniciar el tratamiento, pero puede ocurrir más tarde.

El tratamiento concomitante con medicamentos pertenecientes a la familia de las hormonas corticoesteroides es un factor de riesgo adicional de hipocalcemia.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o que reciben diálisis tienen mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Los riesgos de desarrollar hipocalcemia y las elevaciones de la hormona paratiroidea que la acompañan aumentan con el incremento del grado de insuficiencia renal. En estos pacientes es especialmente importante una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, así como un control regular del calcio (véase más arriba).

Infecciones de la piel: Los pacientes que reciben denosumab pueden desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conlleven hospitalización (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe aconsejar a los pacientes que acudan rápidamente al médico si presentan signos o síntomas de celulitis.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM): Se han reportado casos de ONM comúnmente en pacientes que reciben denosumab (ver Reacciones secundarias y adversas).

El inicio del tratamiento/nuevo curso de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no cicatrizadas de tejidos blandos en la boca. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva y una evaluación individual beneficio-riesgo antes del tratamiento con denosumab.

Al evaluar el riesgo de que un paciente desarrolle ONM deben tenerse en cuenta los siguientes factores de riesgo:

• Potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada de la terapia de resorción ósea.

• Cáncer, afecciones comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.

• Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.

• Mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental preexistente, procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales).

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, someterse a revisiones dentales rutinarias e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal, como movilidad dental, dolor o inflamación, o ausencia de cicatrización de llagas o secreción durante el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos deben realizarse sólo después de una cuidadosa consideración y evitarse en las proximidades de la administración de denosumab.

El plan de tratamiento de los pacientes que desarrollan ONM debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano oral con experiencia en ONM.

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con denosumab hasta que se resuelva la afección y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.

Osteonecrosis del canal auditivo externo: Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe tenerse en cuenta en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas de oído, incluidas infecciones crónicas de oído.

Fracturas atípicas de fémur: Se han notificado fracturas atípicas de fémur en pacientes que reciben denosumab (ver Reacciones secundarias y adversas). Las fracturas atípicas de fémur pueden producirse con poco o ningún traumatismo en las regiones subtrocantérica y diafisaria del fémur. Estos eventos se caracterizan por hallazgos radiográficos específicos. También se han notificado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas enfermedades concomitantes (por ejemplo, deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (por ejemplo, bifosfonatos, hormonas de la familia de los corticoesteroides, inhibidores de la bomba de protones). Estos acontecimientos también se han producido sin terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bifosfonatos suelen ser bilaterales; por lo tanto, debe examinarse el fémur contralateral en pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura del eje femoral. Debe considerarse la interrupción de la terapia con denosumab en pacientes en los que se sospeche una fractura atípica de fémur, a la espera de una evaluación del paciente, basada en una valoración individual del riesgo de beneficio. Durante el tratamiento con denosumab, debe advertirse a los pacientes que informen de cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados para detectar una fractura femoral incompleta.

Tratamiento prolongado con antirresortivos: El tratamiento antirresortivo a largo plazo (incluyendo tanto denosumab como bifosfonatos) puede contribuir a un aumento del riesgo de resultados adversos como osteonecrosis de mandíbula y fracturas atípicas de fémur debido a la supresión significativa del remodelado óseo (ver Dosis y vía de administración).

Tratamiento concomitante con otros medicamentos que contengan denosumab: Los pacientes tratados con denosumab no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para la prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos).

Hipocalcemia en pacientes pediátricos: Denosumab no debe utilizarse en pacientes pediátricos (edad < 18 años). Se han notificado casos graves de hipercalcemia. Algunos casos de estudios clínicos se complicaron con lesión renal aguda.

Uso de maquinaria:

Denosumab no influye o influye poco en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Posología: La dosis recomendada es de 60 mg de denosumab administrados como inyección subcutánea única una vez cada 6 meses en el muslo, abdomen o parte superior del brazo.

Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Los pacientes tratados con denosumab deben recibir el prospecto y la tarjeta de recordatorio para el paciente.

La duración total óptima del tratamiento antirresortivo de la osteoporosis (incluyendo denosumab y bifosfonatos) no se ha establecido. Lo necesario para continuar el tratamiento debería reevaluar periódicamente basado en los beneficios y potenciales riesgos de denosumab basados en la individualidad del paciente, particularmente posterior a 5 años de uso (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Edad avanzada (≥ 65 años): No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Precauciones especiales).

Insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de denosumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (ver Precauciones especiales para recomendaciones relacionadas al monitoreo del Calcio).

Población pediátrica: Denosumab no debe ser utilizado en pacientes menores de 18 años debido a los conocimientos sobre seguridad acerca de la hipercalcemia y el potencial de inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción dental (ver Precauciones generales).

Método de administración: Para uso subcutáneo.

La administración debe ser realizada por una persona que haya recibido la formación adecuada en técnicas de inyección.

Las instrucciones de uso, manipulación y eliminación figuran en la sección de Recomendaciones sobre almacenamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay experiencia con sobredosis en estudios clínicos. Denosumab se ha administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1080 mg en 6 meses), y no se observaron reacciones adversas adicionales.

PRESENTACIÓN:

Caja con una jeringa prellenada con 60 mg/mL en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 ºC y 8 ºC. No se congele. No se agite.

Conservar la jeringa prellenada en la caja para proteger de la luz. Consérvese la caja bien cerrada.

Una vez fuera de refrigeración, el producto se conserva y puede ser utilizado durante 30 días (a 25 ºC) en su caja protegido de la luz, posterior a este tiempo debe ser desechado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Solo debe usarse bajo la supervisión adecuada de médicos especialistas. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 18 años. No se use en el embarazo o lactancia. Medicamento de alto riesgo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro:

Sandoz GmbH

Biochemiestraβe 10, Kundl, Tirol, 6250,

Austria.

Representante Legal:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida, C.P.

04370, Coyoacán, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 210M2025 SSA IV

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