FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:

Linezolid 200 mg

Agua para la fabricación de inyectables cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Linezolid está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteremia concurrente, cuando se sospecha o se conoce que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos grampositivos anaerobios o aerobios:

- Neumonía nosocomial.

- Neumonía adquirida en comunidad.

- Infecciones de piel y tejidos blandos.

- Infecciones por enterococos, incluyendo aquellas causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

Para determinar si Linezolid es un tratamiento adecuado, se deben tener en cuenta los resultados de las pruebas microbiológicas o la información sobre la prevalencia de resistencia a los agentes antibacterianos entre las bacterias grampositivas.

Linezolid está indicado en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos solo cuando las pruebas microbiológicas han establecido que la infección es causada por bacterias grampositivas sensibles.

Linezolid solo se debe utilizar en pacientes con infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos con coinfección conocida o posible por organismo gramnegativos si no hay opciones de tratamiento alternativas.

En estas circunstancias, el tratamiento contra los organismos gramnegativos debe iniciarse de manera concomitante.

La terapia combinada puede tener indicación clínica si los patógenos incluyen organismos gramnegativos. Linezolid tiene actividad contra bacterias grampositivas únicamente. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos. Se requiere una terapia específica contra gramnegativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno gramnegativo.

Linezolid solo debe iniciarse en un entorno hospitalario y después de consultar con un especialista relevante, como un microbiólogo o un especialista en enfermedades infecciosas.

Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Linezolid contiene principalmente (s)-linezolid, que es biológicamente activo y se metaboliza para formar derivados inactivos.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de Linezolid intravenosa (en un estudio cruzado) es completa (cercana al 100%). La absorción no se ve afectada significativamente por los alimentos y la absorción de la suspensión oral es similar a la que se logra con los comprimidos recubiertos con película.

Se ha determinado que la Cmáx y Cmín plasmáticas de Linezolid (media y [DE]) en estado de equilibrio luego de una dosificación intravenosa dos veces al día de 600 mg ha sido de 15,1 [2,5] mg/L y 3,68 [2,68] mg/L, respectivamente.

En otro estudio, después de una dosis oral de 600 mg dos veces al día hasta el estado estacionario, se determinó que la Cmáx y la Cmín eran 21,2 [5,8] mg/L y 6,15 [2,94] mg/L, respectivamente. Las concentraciones estables del medicamento se alcanzan en el segundo día de administración.

Distribución: El volumen de distribución en el estado de equilibrio alcanza un promedio de 40-50 litros en adultos sanos y se aproxima al agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 31% y no es dependiente de la concentración. Las concentraciones de Linezolid en diferentes líquidos corporales, luego de dosificación múltiple, han sido determinadas un número limitado de estudios en voluntarios sanos. La proporción de Linezolid en saliva y sudor relacionado con el plasma fue de 1,2:1.0 y 0,55:1,0, respectivamente. La relación para líquido del revestimiento epitelial de las vías respiratorias inferiores y células alveolares del pulmón fue de 4,5:1.0 y 0,15:1.0, cuando se midió en la Cmáx en concentraciones estables respectivamente. La información farmacocinética generada en pacientes pediátricos con derivaciones ventrículo-peritoneales mostró concentraciones variables de Linezolid en líquido cefalorraquídeo (LCR). La proporción de linezolid en líquido cefalorraquídeo a plasma en Cmáx fue de 0,7:1,0 luego de dosis únicas y múltiples de Linezolid; no se alcanzaron o mantuvieron de forma constante las concentraciones terapéuticas en LCR. Por esta razón no se recomienda el uso de Linezolid en el tratamiento empírico de infecciones del sistema nervioso central en los niños.

Metabolismo: Linezolid se metaboliza en principio por oxidación del anillo morfolínico cuyo resultado principal es la formación de dos derivados inactivos de anillo abierto del ácido carboxílico: el metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) e hidroxietil glicina (PNU-142586). El metabolito hidroxietil glicina (PNU-142586) es el que predomina en la especie humana y se cree que se forma a partir de un proceso no enzimático. El metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) es menos abundante. Se han caracerizado otros metabolitos menores e inactivos.

Eliminación: En pacientes con una función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, Linezolid es excretado principalmente en condiciones del estado de equilibrio en la orina en forma de PNU-142586 (40%), fármaco primario (30%) y PNU-142300 (10%). Prácticamente no se encuentra fármaco primario en las heces, en tanto que aproximadamente el 6% y 3% de cada dosis aparece como PNU-142586 y PNU-142300, respectivamente. La vida media de eliminación de Linezolid es en promedio entre 5 a 7 horas. La depuración no renal es responsable de aproximadamente el 65% de la depuración total de Linezolid. Un pequeño grado de no linealidad en la depuración es observada con dosis cada vez mayores de Linezolid. Esto parece que se debe a una depuración renal y no renal más baja en concentraciones más altas de linezlid. La diferencia en la depuración es pequeña y no se refleja en la vida media de excreción aparente.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis únicas de 600 mg, se presentó un aumento de 7-8 veces en la exposición a los dos metabolitos primarios de Linezolid en pacientes con insuficiencia renal severa (es decir, depuración de creatinina <30 mL/min). Sin embargo, no se observó aumento en el AUC del fármaco primario. Aunque existe eliminación de los principales metabolitos de Linezolid por hemodiálisis, los niveles plasmáticos de metabolitos, después de dosis únicas de 600 mg únicas aún fueron considerablemente más altos en los pacientes con hemodiálisis, que en los observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada.

En 24 pacientes con insuficiencia renal severa, 21 de los cuales estaban en hemodiálisis regular, las concentraciones plasmáticas máximas de los dos principales metabolitos después de varios días de dosificación fueron aproximadamente 10 veces a las observadas en pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de Linezolid no se vieron afectados. La significancia clínica de estas observaciones no ha sido establecida ya que los datos actualmente disponibles con respecto a seguridad son limitados.

Pacientes con insuficiencia hepática: Algunos resultados indican que la farmacocinética de Linezolid, PNU-142300 y PNU-142586 no se altera en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (es decir, Child-Pugh clase A o B). La farmacocinética de Linezolid en pacientes con insuficiencia hepática severa (es decir, Child-Pugh clase C) no ha sido evaluada. Sin embargo, debido a que Linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, no se esperaría que la alteración de la función hepática altere significativamente su metabolismo.

Niños y adolescentes (<18 años de edad): En adolescentes (12 a 17 años de edad), la farmacocinética de Linezolid fue similar a la de los adultos después de una dosis de 600 mg. Por lo tanto, los adolescentes a quienes se les administra 600 mg cada 12 horas al día tendrán una exposición similar a la observada en adultos que reciben la misma dosis. En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas por día proporcionó una exposición que se aproxima a la alcanzada con los 600 mg dos veces al día en adultos. En neonatos hasta de 1 semana de edad, la depuración sistémica de Linezolid (basado en el peso corporal en kg) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por lo tanto, a los neonatos que se les administra 10 mg/kg cada 8 horas diarias tendrán la exposición más alta durante el primer día después del parto. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida ya que la depuración aumenta rápidamente durante ese periodo.

Pacientes geriátricos: La farmacocinética de Linezolid no se altera significativamente en pacientes de mayores 65 años.

Mujeres: Las mujeres tienen un volumen de distribución ligeramente más bajo que los hombres y la depuración media esta reducida en aproximadamente el 20% cuando se corrige de acuerdo al peso corporal. Las concentraciones plasmáticas son más altas en mujeres y esto puede atribuirse parcialmente a las diferencias del peso corporal.

Sin embargo, debido a que la media de la vida media de Linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, no se espera que las concentraciones plasmáticas en mujeres aumenten sustancialmente por encima de aquellas que se conocen son bien toleradas, por lo tanto, no se requieren ajuste de la dosificación.

Farmacodinamia:

Propiedades generales: Linezolid es un agente sintético, antibacteriano que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos, los oxazolidinonas. Tiene una actividad in vitro contra bacterias grampositivas aeróbicas y microorganismos anaeróbicos.

Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de la proteína bacteriana a través de un mecanismo de acción único. Específicamente, se une a un sitio en el ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) y previene la formación de un complejo de iniciación 70S el cual es un componente esencial del proceso de traducción.

El efecto posantibiótico (PAE) in vitro de linezolid para Staphylococcus aureus fue de aproximadamente 2 horas. Cuando se midió en modelos animales, el PAE in vivo fue de 3,6 y 3,9 horas para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios con animales, el parámetro farmacodinámico clave para la eficacia fue el tiempo durante el cual el nivel plasmático de linezolid superó la concentración inhibitoria mínima (MIC) para el organismo infectante.

Puntos de ruptura:

A continuación, se presentan los puntos de corte de concentración inhibitoria mínima (MIC) establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte clínicos de MIC de EUCAST para linezolid (2022-01-01, v 12.0).

* Los aislamientos no sensibles son raros o aún no se han informado. Se debe confirmar la identificación y el resultado de la prueba de susceptibilidad a los antimicrobianos en cualquier aislado y enviar el aislado a un laboratorio de referencia.

Susceptibilidad:

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y es deseable contar con información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar el consejo de expertos cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones es cuestionable.

Solamente los microorganismos relevantes a las indicaciones clínicas proporcionadas son presentados a continuación.

• Organismos susceptibles:

Aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis. Enterococcus faecium*. Staphylococcus aureus*. Estafilococo coagulasa negativo. Streptococcus agalactiae*. Streptococcus pneumoniae*. Streptococcus pyogenes*. Estreptococos grupo C. Estreptococos grupo G.

Anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens. Peptostreptococcus anaerobius. Peptostreptococcus spp.

• Organismos resistentes:

Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis. Neisseria spp. Enterobacteriaceae. Pseudomonas spp.

* La eficacia clínica ha sido demostrada para bacterias aisladas susceptibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

Mientras que linezolid muestra cierta actividad in vitro contra Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay datos suficientes para demostrar la eficacia clínica.

Resistencia:

Resistencia cruzada:

El mecanismo de acción de linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Los estudios in vitro con aislamientos clínicos (incluidos los estafilococos resistentes a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina y los estreptococos resistentes a la penicilina y la eritromicina) indican que la linezolid suele ser activo contra organismos que son resistentes a una o más clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid se asocia con mutaciones puntuales en el rRNA 23S.

Como se ha documentado con otros antibióticos cuando se usan en pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o durante periodos prolongados, se han observado disminuciones emergentes en la susceptibilidad con linezolid. Se ha notificado resistencia a linezolid en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos. Esto generalmente se ha asociado con tratamientos prolongados y la presencia de materiales protésicos o abscesos no drenados. Cuando se encuentran organismos resistentes a los antibióticos en el hospital, es importante enfatizar las políticas de control de infecciones.

Información de ensayos clínicos:

Estudios en población pediátrica:

En un estudio abierto, se comparó la eficacia de linezolid (10 mg/kg q8h) con la de vancomicina (10-15 mg/kg q6-24h) en el tratamiento de infecciones debidas a patógenos grampositivos resistentes presuntos o comprobados (incluida neumonía nosocomial, infecciones cutáneas complicadas), e infecciones de la estructura de la piel, bacteriemia relacionada con el catéter, bacteriemia de origen descono ido y otras infecciones), en niños desde el nacimiento hasta los 11 años. Las tasas de curación clínica en la población evaluable clínicamente fueron del 89,3% (134/150) y del 84,5% (60/71) para linezolid y vancomicina, respectivamente (IC del 95%: -4,9, 14,6).

CONTRAINDICACIONES: Linezolid está contraindicado en pacientes que han demostrado previamente hipersensibilidad al Linezolid o a cualquiera de los otros componentes del producto.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: Linezolid no debe usarse en pacientes que toman productos medicinales que inhiban la monoaminooxidasa A o B (p. ej., fenelzina, isocarboxazida selegilina, moclobemida) ni en las dos semanas siguientes al uso de estos productos medicinales.

Interacciones potenciales que causan aumento de la presión sanguínea: A menos que los pacientes estén vigilados para detectar posibles aumentos de la presión sanguínea, Linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión descontrolada, con feocromocitoma, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, estados confusionales agudos.

Interacciones serotoninérgicas potenciales: A menos que los pacientes se mantengan bajo observación cuidadosa para detectar signos y/o síntomas del síndrome por serotonina, Linezolid no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide ni a aquellos que toman cualquiera de los medicamentos siguientes: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor 5-HT1 para serotonina (triptanos) agentes simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (incluidos los broncodilatadores), agentes vasopresivos (epinefrina, norepinefrina), petidina, meperidina o buspirona.

Los datos en animales sugieren que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna y, en consecuencia, se debe interrumpir la lactancia antes y durante la administración.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Los estudios de reproducción realizados en ratones y ratas tratados con Linezolid no mostraron evidencia de efectos teratogénicos. Se observó toxicidad fetal leve en ratones únicamente en niveles de dosis tóxicos para las madres. En ratas, la toxicidad fetal se manifestó por disminución del peso corporal fetal y menor osificación de los segmentos del esternón (lo cual se ve a menudo en asociación con la disminución del peso corporal). En ratas, se observaron menor supervivencia de los cachorros y retardos leves de la maduración. Cuando estos cachorros se aparearon mostraron evidencia de un aumento reversible y relacionado con la dosis de las pérdidas previas a la implantación.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por esta razón, Linezolid se usará durante embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Estudios en animales ha mostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial en humanos. Linezolid disminuye la fertilidad de las ratas macho.

Lactancia:

Linezolid pasó a la leche materna de ratas lactantes.

Sin embargo, no se sabe si Linezolid se excreta por la leche humana. En consecuencia, se debe descontinuar la lactancia antes y durante se administra Linezolid a mujeres que amamantan.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla proporciona una lista de reacciones adversas a medicamentos con frecuencia basada en datos de todas las causales de estudios clínicos en los que participaron más de 6,000 pacientes adultos que recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un máximo de 28 días.

Los más notificados fueron diarrea (8,9%), náuseas (6,9%), vómitos (4,3%) y cefalea (4,2%).

Los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco notificados con mayor frecuencia que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor de cabeza, diarrea, náuseas y vómitos. Alrededor del 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento porque experimentaron un evento adverso relacionado con el medicamento.

Las reacciones adversas adicionales notificadas a partir de la experiencia posterior a la comercialización se incluyen en la tabla con la categoría de frecuencia desconocida, ya que la frecuencia real no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Se han observado y notificado los siguientes efectos indeseables durante el tratamiento con linezolid con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); poco común (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raro (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

# Frecuencia ADR estimada usando la regla de 3

t Ver a continuación

Las siguientes reacciones adversas a linezolid se consideraron graves en casos raros: dolor abdominal localizado, ataques isquémicos transitorios e hipertensión.

tEn ensayos clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un máximo de 28 días, el 2,0% de los pacientes notificó anemia. En un programa de uso compasivo de pacientes con infecciones potencialmente mortales y comorbilidades subyacentes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia al recibir linezolid durante ≤28 días fue del 2,5% (33/1,326) en comparación con el 12,3% (53/430) cuando se trata durante >28 días. La proporción de casos que notificaron anemia grave relacionada con el fármaco y que requirieron transfusiones de sangre fue del 9% (3/33) en pacientes tratados durante ≤28 días y del 15% (8/53) en los tratados durante >28 días.

Población pediátrica:

Los datos de seguridad de estudios clínicos basados en más de 500 pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los 17 años) no indican que el perfil de seguridad de linezolid para pacientes pediátricos difiera del de pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante informar de las sospechas de reacciones adversas del medicamento después de su autorización. Permite el seguimiento continuado del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Linezolid disminuyó la fertilidad y el desempeño reproductor de ratas macho con niveles de exposición aproximadamente iguales a los que son de esperar en los seres humanos. En los animales que ya habían alcanzado la madurez sexual estos efectos fueron reversibles. Sin embargo, estos efectos no se revirtieron en los animales jóvenes tratados con linezolid durante casi todo el periodo de maduración sexual.

Los efectos reversibles sobre la fertilidad estuvieron mediados por una alteración de la espermatogénesis. Las espermátides alteradas contenían mitocondrias de forma y orientación anómalas y no eran viables. La presencia de espermatozoides anómalos en el epidídimo se acompañó de hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales. Linezolid pareció afectar la maduración de los espermatozoides de rata. La suplementación con testosterona no tuvo efecto sobre los efectos de fertilidad mediados por linezolid. La hipertrofia del epidídimo no se observó en los perros tratados durante un mes aunque sí se observaron cambios en el peso de la próstata, los testículos y el epidídimo.

Las ratas que habían alcanzado la madurez sexual mostraron una ligera reducción de la fertilidad luego del tratamiento oral en su etapa juvenil prolongada durante la mayor parte de su periodo de desarrollo sexual (50 mg/kg/día desde los 7 a 36 después del nacimiento, y 100 mg/kg/día desde los días 37 a 55), con exposiciones de hasta 1,7 veces la media del AUC en niños de 3 meses a 11 años. La reducción de la fertilidad no se observó luego de periodos más cortos de tratamiento en útero hasta el periodo neonatal inicial (día 6 de gestación hasta día postnatal 5), exposición neonatal (días 5 a 21 postnatal), o exposición en la etapa juvenil (días posnatales 22 a 35). Se observaron reducciones reversibles de la motilidad espermática y alteración de la morfología de los espermatozoides en ratas tratadas en los días posnatales 22 a 35. Los estudios de toxicidad de la reproducción en ratones y ratas no arrojaron evidencia de efectos teratogénicos con niveles de exposición 4 veces o su equivalente, respectivamente, los esperados en los seres humanos. Las mismas concentraciones de Linezolid ocasionaron toxicidad materna en los ratones y se relacionaron con aumento de la muerte embrionaria incluidas las pérdidas de camadas completas, disminución del peso corporal fetal y una exacerbación de la predisposición genética normal a las variaciones esternales en la cepa de ratones. En las ratas se observó una leve toxicidad materna con exposiciones más bajas que las exposiciones clínicas esperadas. Se observó toxicidad fetal leve, manifestada por disminución del peso corporal fetal, menor osificación de los segmentos del esternón, menor supervivencia de los descendientes y retardo leve de la maduración. Cuando estos descendientes se aparearon mostraron evidencia de un aumento reversible relacionado con la dosis de la pérdida previa a la implantación con la consiguiente disminución de la fertilidad. Linezolid tampoco fue teratogénico en conejos a los que se les administró una dosis total oral de hasta 15 mg/kg/día, dividido en dos dosis (0,5 veces la exposición clínica, basada en el ABC). Se presentaron signos de toxicidad materna (signos clínicos, menor ganancia de peso corporal y consumo de alimento) con 5 y 15 mg/kg/día, y reducción del peso corporal fetal con 15 mg/kg/día. La exposición a Linezolid fue baja debido a la sensibilidad característica de los conejos a los antibióticos. Linezolid y sus metabolitos se excretan por la leche en ratas lactantes y las concentraciones observadas fueron más altas de las que se encuentran en el plasma materno. Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros adultos y jóvenes.

En las ratas que recibieron Linezolid por vía oral durante 6 meses se observó una degeneración axonal mínima irreversible del nervio ciático en machos que recibieron dosis de 80 mg/kg/día; también se observó mínima degeneración del nervio ciático en un macho con este mismo nivel de dosis en la necropsia realizada a los 3 meses. En las hembras no se observaron estos cambios. Se llevó a cabo una evaluación morfológica sensible de los tejidos fijados con perfusión a fin de investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico.

Hubo evidencia de degeneración mínima a moderada del nervio óptico en 2 ratas macho a las que se les administró Linezolid en dosis de 80 mg/kg/día durante 6 meses, pero la relación directa con el fármaco fue equívoca a causa de la naturaleza aguda del hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración del nervio observada fue microscópicamente compatible con una degeneración unilateral espontánea del nervio óptico informada en ratas que envejecen y puede suponer una exacerbación de un cambio de trasfondo común.

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas, no revelaron riesgos especiales para los seres humanos más allá de los mencionados en otras secciones de este documento. No se han realizado estudios de carcinogénicidad/oncogenicidad en vista de la corta duración de la dosificación y la falta de genotoxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

lnhibidores de la monoaminoxidasa:

Linezolid es un inhibidor débil, reversible y no selectivo de la monoamina oxidasa. (IMAO). Hay datos muy limitados de estudios de interacción de medicamentos y sobre la seguridad de linezolid cuando se administra a pacientes con medicamentos concomitantes que podrían ponerlos en riesgo de inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una estrecha observación y control del receptor. Por esta razón, algunos pacientes que reciben Linezolid pueden experimentar una intensificación reversible de la respuesta presora inducida por el clorhidrato de pseudoefedrina o el clorhidrato de fenilpropanolamina.

Interacciones potenciales que producen elevación de la presión arterial:

En voluntarios sanos normotensos, el linezolid potenció los aumentos de la presión arterial provocados por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La coadministración de linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina resultó en aumentos medios en la presión arterial sistólica del orden de 30-40 mmHg, en comparación con aumentos de 11-15 mmHg con linezolid solo, 14-18 mmHg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos y 8 -11 mmHg con placebo. No se han realizado estudios similares en sujetos hipertensos. Deberán reducirse y titularse las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o los agonistas de la dopamina para alcanzar la respuesta deseada. Se han reportado pocos informes espontáneos de liberación de serotonina con la administración conjunta de Linezolid y agentes serotoninérgicos.

Posibles interacciones serotoninérgicas:

La posible interacción farmacológica con dextrometorfano e estudió en voluntarios sanos. A los sujetos se les administró dextrometorfano (dos dosis de 20 mg administradas con 4 horas de diferencia) con o sin Linezolid. No se han observado efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblores, rubor, diaforesis, hiperpirexia) en sujetos normales que reciben linezolid y dextrometorfano.

Experiencia posterior a la comercialización: hubo un informe de un paciente que experimentó efectos similares al síndrome serotoninérgico mientras tomaba linezolid y dextrometorfano que se resolvieron al suspender ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid con agentes serotoninérgicos, incluídos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los opioides, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico.

Usar con alimentos ricos en tiramina:

No se observó una respuesta presora significativa en sujetos que recibieron tanto linezolid como menos de 100 mg de tiramina. Esto sugiere que solo es necesario evitar ingerir cantidades excesivas de alimentos y bebidas con un alto contenido de tiramina (por ejemplo, queso curado, extractos de levadura, bebidas alcohólicas sin destilar y productos de soja fermentada como la salsa de soja).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450:

Linezolid no es metabolizado de forma detectable por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) y no inhibe ninguna de las isoformas CYP humanas clínicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De manera similar, linezolid no induce las isoenzimas P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas inducidas por CYP450 con linezolid.

Antibióticos: La farmacocinética de Linezolid no se alteró cuando se administró al mismo tiempo bien sea con aztreonam o con gentamicina. El efecto de rifampicina en la farmacocinética de Linezolid se estudió en 16 varones adultos sanos voluntarios que recibieron 600 mg de Linezolid dos veces al día por 2.5 días, con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día durante 8 días. La rifampicina disminuyó la Cmáx de Linezolid en 21% en promedio [90% CI, 15, 27] y el AUC en 32% en promedio [90% CI, 27, 37]. Se desconocen el mecanismo de esta interacción y la importancia clínica.

Warfarina:

Cuando se añadió warfarina al tratamiento con linezolid en el estado estacionario, hubo una reducción del 10% en el INR máximo medio en la coadministración con una reducción del 5% en el AUC INR. No hay datos suficientes de pacientes que hayan recibido warfarina y linezolid para evaluar la importancia clínica, si la hubiere, de estos hallazgos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Alteraciones en la biometría hemática y anormalidades en pruebas de función hepática. Se ha informado de acidosis láctica con el uso de Linezolid.

PRECAUCIONES GENERALES:

Mielosupresión:

En algunos pacientes que recibieron Linezolid se informó de una mielosupresión reversible (anemia, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia) que puede ser dependiente de la duración de la terapia. En los casos en los que se conoce el resultado, cuando se interrumpió linezolid, los parámetros hematológicos afectados aumentaron hacia los niveles previos al tratamiento. El riesgo de estos efectos parece estar relacionado con la duración del tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tratados con linezolid pueden tener un mayor riesgo de experimentar discrasias sanguíneas que los pacientes más jóvenes.

Puede ocurrir trombocitopenia más comúnmente en pacientes con insuficiencia renal severa que reciben o no diálisis. Por lo tanto, se debe considerar la vigilancia con biometría hemática completa a los pacientes que corren un alto riesgo de hemorragia, aquellos que tienen mielosupresión preexistente, como anemia, granulocitopenia o trombocitopenia, que reciben medicación concomitante que pueden reducir los niveles de hemoglobina, conteos sanguíneos, el recuento o la función de las plaquetas, que tienen insuficiencia renal grave o que reciben Linezolid durante más de 2 semanas. Linezolid debe administrarse a tales pacientes solo cuando sea posible un control estricto de los niveles de hemoglobina, hemogramas y recuentos de plaquetas.

Si se produce una mielosupresión significativa durante el tratamiento con Linezolid, se debe suspender el tratamiento a menos que se considere absolutamente necesario continuar con el tratamiento, en cuyo caso se debe implementar una monitorización intensiva de los hemogramas y estrategias de manejo apropiadas.

Además, se recomienda que los hemogramas completos (incluidos los niveles de hemoglobina, las plaquetas y los recuentos de leucocitos totales y diferenciados) se controlen semanalmente en los pacientes que reciben Linezolid, independientemente del hemograma inicial.

En estudios de uso compasivo, se notificó una mayor incidencia de anemia grave en pacientes que recibieron linezolid durante más de la duración máxima recomendada de 28 días. Estos pacientes requirieron más a menudo transfusiones de sangre. También se informaron casos de anemia que requirieron transfusiones de sangre después de la comercialización, con más casos en pacientes que recibieron terapia con linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica después de la comercialización. Cuando se conocía el tiempo de inicio, la mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento con linezolida durante más de 28 días. La mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente tras la suspensión de linezolid con o sin tratamiento para la anemia.

Diarrea y colitis asociadas a antibióticos:

Se ha informado de colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, Linezolid incluido, con una gravedad que puede variar de leve a potencialmente mortal.

La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) ha sido informada con el uso de prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluido Linezolid, con una gravedad que puede ir desde una diarrea leve hasta una colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo cual conduce a un crecimiento excesivo del Clostridium difficile. El C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficile que producen hipertoxinas causan un aumento de la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir una colectomía. Se debe considerar el diagnóstico de DACD en cualquier paciente que presente diarrea luego del uso de un antibiótico. Se debe hacer una historia clínica detallada porque se ha informado de la aparición de DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea grave durante o después del uso de linezolid. Si se sospecha o se confirma diarrea asociada a antibióticos o colitis asociada a antibióticos, se debe suspender el tratamiento en curso con agentes antibacterianos, incluido linezolid, y se deben iniciar de inmediato las medidas terapéuticas adecuadas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo está contraindicados en esta situación.

Neuropatía periférica y óptica:

Se ha informado de casos de neuropatía periférica y neuropatía óptica y neuritis óptica en pacientes tratados con Linezolid, sobre todo aquellos pacientes tratados por un tiempo más largo que la duración máxima recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que avanzaron hasta la pérdida de la visión, los pacientes recibieron tratamiento durante periodos prolongados que superaron la duración máxima recomendada.

Si sobrevienen síntomas de deterioro de la visión, como cambios de la agudeza visual, cambios en la visión de color, visión borrosa, o defectos del campo visual, se recomienda practicar una evaluación oftalmológica cuanto antes. En tales casos, se recomienda una evaluación inmediata con derivación a un oftalmólogo si es necesario. La función visual se debe vigilar en todos los pacientes que toman Linezolid durante periodos prolongados (mayores o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que se quejan de la aparición de síntomas visuales cualquiera que sea la duración de la terapia con Linezolid. En caso de que sobrevenga neuropatía periférica u óptica, en estos pacientes se deberá sopesar la continuación del uso de Linezolid en estos pacientes contra los posibles riesgos.

Puede haber un mayor riesgo de neuropatías cuando e usa linezolid en pacientes que actualmente toman o han tomado recientemente medicamentos antimicobacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.

Acidosis láctica:

Se ha informado de acidosis láctica con el uso de Linezolid. Los pacientes que presentan náuseas o vómito recurrentes, acidosis inexplicable dolor abdominal o un nivel bajo de bicarbonato o hiperventilación mientras reciben Linezolid deben recibir atención médica inmediata. Si se produce acidosis láctica, se deben sopesar los de linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial:

Linezolid inhibe la síntesis de proteínas mitocondriales. Efectos adversos, como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica), pueden ocurrir como resultado de esta inhibición; estos eventos son más comunes cuando el medicamento se usa por más de 28 días.

Convulsiones:

Se han mencionado, aunque raros, casos de convulsiones en unas pocas ocasiones en pacientes tratados con Linezolid. En la mayoría de estos casos, se informó de antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para trastornos convulsivos. Se debe recomendar a los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de convulsiones.

lnhibidores de la monoaminooxidasa:

Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (IMAO); sin embargo, a las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no ejerce un efecto antidepresivo. Hay datos muy limitados de estudios de interacción de medicamentos y sobre la seguridad de linezolid cuando se administra a pacientes con afecciones subyacentes y/o con medicamentos concomitantes que podrían ponerlos en riesgo de inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en estas circunstancias a menos que sea posible una estrecha observación y control del receptor.

Usar con alimentos ricos en tiramina:

Se debe desaconsejar a los pacientes el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina.

Superinfección:

Los efectos de la terapia con linezolid en la flora normal no han sido evaluados en ensayos clínicos.

El uso de antibióticos ocasionalmente puede resultar en un crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de linezolid experimentaron candidiasis relacionada con el fármaco durante los ensayos clínicos. En caso de que se produzca una sobreinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

Síndrome de serotonina:

Se han producido informes espontáneos del síndrome por liberación de serotonina asociado con la administración conjunta de Linezolid y agentes serotoninérgicos, incluidos los antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y opioides. Por tanto, está contraindicada la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos, excepto cuando sea esencial la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos. Cuando la administración concomitante de Linezolid y agentes serotoninérgicos se considera apropiada desde el punto de vista clínico, los pacientes se deben someter a estrecha vigilancia en busca de los signos y síntomas del síndrome liberación de serotonina como disfunción cognoscitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordinación. Si sobrevienen estos signos o síntomas, el médico deberá considerar interrumpir bien sea uno o los dos agentes. Si el agente serotoninérgico concomitante se suspende, se pueden observar síntomas de abstinencia.

Hiponatremia y SIADH:

Se ha observado hiponatremia y/o Síndrome de Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética (SIADH) en algunos pacientes tratados con linezolid. Se recomienda controlar regularmente los niveles de sodio sérico en pacientes con riesgo de hiponatremia, como pacientes de edad avanzada o pacientes que toman medicamentos que pueden reducir los niveles de sodio en sangre (p. ej., diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

En voluntarios sanos, la administración conjunta de rifampicina y Linezolid produjo un descenso del 21% en la Cmáx de Linezolid y un decremento del 32% en el AUC de Linezolid. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos y no está indicado en las infecciones causadas por ellos. Se requiere una terapia específica contra gramnegativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno gramnegativo.

Desequilibrio de la mortalidad en un ensayo clínico en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo grampositivo relacionadas con el catéter:

Linezolid deberá ser usado con especial precaución en pacientes de alto riesgo para infecciones sistémicas potencialmente mortales, como las relacionadas con catéteres venosos centrales en unidades de cuidado intensivo. No se ha aprobado el uso de Linezolid en pacientes con infecciones del torrente circulatorio relacionadas a catéter. Estudio clínico en infecciones del torrente circulatorio por gérmenes grampositivos relacionadas con el catéter: se llevó a cabo un estudio aleatorizado abierto, en pacientes adultos con infecciones del torrente circulatorio por grampositivos relacionadas a catéter para comparar Linezolid (600 mg q12h IV/PO) con vancomicina 1 g IV q12h u oxacilina 2 g IV q6h/dicloxacilina 500 mg PO q6h con una duración de tratamiento de 7 a 28 días. Las tasas de mortalidad en este estudio fueron de 78/363 (21,5%) y 58/363 (16,0%) con Linezolid y el comparador, respectivamente. Con base en los resultados de una regresión logística, la proporción probabilística estimada es de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098].

Aunque no se ha establecido una relación de causalidad, este desequilibrio observado se presentó principalmente en pacientes tratados con Linezolid en los cuales en condiciones iniciales se identificaron bien sea patógenos gramnegativos, patógenos grampositivos y gramnegativos mezclados o ningún patógeno, los pacientes asignados aleatoriamente a Linezolid que sólo tenían una infección por grampositivos de base, incluido el subgrupo de pacientes con bacteriemia por grampositivos experimentaron una tasa de supervivencia similar a la del comparador.

El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue el estado inicial de infección por grampositivos. Las tasas de mortalidad fueron similares en pacientes con infecciones causadas únicamente por organismos grampositivos (odds ratio 0,96; intervalo de confianza del 95%: 0,58-1,59), pero fueron significativamente má altas (p=0,0162) en el brazo de Linezolid en pacientes con cualquier otro patógeno o sin patógeno al inicio (odds ratio 2,48; intervalo de confianza del 95%: 1,38-4,46). El mayor desequilibrio ocurrió durante el tratamiento y dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Más pacientes en el brazo de linezolid adquirieron patógenos gramnegativos durante el estudio y murieron por infección causada por patógenos gramnegativos e infecciones polimicrobianas.

Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos, Linezolid solo debe usarse en pacientes con coinfección conocida o posible con organismos gramnegativos si no hay opciones de tratamiento alternativas disponibles. En estas circunstancias, el tratamiento contra los organismos gramnegativos debe iniciarse de manera concomitante.

Poblaciones especiales:

Linezolid se debe utilizar con especial precaución en paciente con insuficiencia renal grave y sólo cuando se considere que el beneficio previsto supera el riesgo teórico.

Se recomienda que linezolid se administre a pacientes con insuficiencia hepática grave solo cuando el beneficio percibido supere el riesgo teórico.

Deterioro de la fertilidad:

Linezolid disminuyó reversiblemente la fertilidad e indujo una morfología anormal de los espermatozoides en ratas macho adultas a niveles de exposición aproximadamente iguales a los esperados en humanos; se desconocen los posibles efectos de linezolid en el sistema reproductor masculino humano.

Ensayos clínicos:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de linezolid cuando se administra por periodos mayores a 28 días.

Los ensayos clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones de pie diabético, lesiones en decúbito o isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia en el uso de linezolid en el tratamiento de estas condiciones es limitada.

Excipientes:

Glucosa:

Cada mL de la solución contiene 45,7 mg (es decir, 13,7 g/300 mL) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones asociadas con la intolerancia a la glucosa.

Sodio:

Cada mL de solución también contiene 0,38 mg (114 mg/300 mL) de sodio, equivalente al 0,02% de la ingesta diaria máxima recomendada (IDR) por la OMS de 2 g de sodio para un adulto. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta pobre en sodio.

La solución para infusión de linezolid puede prepararse adicionalmente para su administración con soluciones que contienen sodio y esto debe considerarse en relación con el sodio total de todas las fuentes que se administrará a los pacientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareos o síntomas de discapacidad visual mientras reciben Linezolid y se les debe recomendar que no conduzcan ni utilicen maquinaria si se producen cualquiera de estos síntomas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Linezolid, puede utilizarse como tratamiento inicial. Los pacientes que comienzan el tratamiento con la formulación parenteral pueden cambiar a cualquiera de las presentaciones orales cuando esté clínicamente indicado. En tales circunstancias, no es necesario ajustar la dosis ya que linezolid tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 100%.

Dosis recomendada y duración del tratamiento para adultos:

La duración del tratamiento depende del patógeno, el sitio de infección y su gravedad, y de la respuesta clínica del paciente.

Las siguientes recomendaciones para la duración de la terapia reflejan las utilizadas en los ensayos clínicos. Los regímenes de tratamiento más cortos pueden ser adecuados para algunos tipos de infección, pero no se han evaluado en ensayos clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha establecido la seguridad y eficacia de linezolid cuando se administra por periodos mayores a 28 días.

No es necesario aumentar la dosis recomendada ni la duración del tratamiento para infecciones asociadas con bacteriemia concurrente.

Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para adultos y adolescentes (12 años de edad y mayores)

Tabla 2. Recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos (nacimiento* hasta los 11 años de edad)

* Los neonatos prematuros con menos de 7 días de edad (edad gestacional menos a las 34 semanas) tienen valores de depuración de Linezolid sistémico más bajos y valores AUC más altos que muchos de los neonatos a término e infantes mayores. A la edad de 7 días, la depuración de Linezolid y los valores AUC son similares a los de los neonatos a término e infantes mayores.

Pacientes ancianos: No se necesita hacer ajustes en la dosificación.

Pacientes con insuficiencia renal: No se necesita hacer ajustes en la dosificación.

Pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR z 30 mL/min): No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Debido a que se desconoce la importancia clínica de una exposición más alta (hasta 10 veces) a los dos metabolitos primarios de Linezolid en pacientes que tienen insuficiencia renal grave, se debe usar con especial precaución el Linezolid en estos pacientes y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico.

Dado que cerca de 30% de la dosis de Linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, Linezolid se deberá dar después de la diálisis a los pacientes que reciben este tratamiento. Los metabolitos primarios de Linezolid se eliminan hasta cierto punto con la hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos siguen siendo considerablemente más altas después de la diálisis que las que se observan en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal de leve a moderada. En consecuencia, se deberá usar Linezolid con especial precaución en pacientes que tienen insuficiencia renal grave en diálisis y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico. Hasta la fecha no hay experiencia con la administración de Linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternos de la insuficiencia renal (diferentes de la hemodiálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Sin embargo, la información clínica es limitada y se recomienda usar Linezolid en estos pacientes sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico.

Inyección de Linezolid: Administre la inyección de Linezolid en infusión intravenosa durante 30 a 120 minutos. No usar la bolsa de infusión intravenosa conectada en serie. No introducir aditivos a la solución intravenosa. Si la inyección de Linezolid debe administrarse al mismo tiempo que otro fármaco, cada uno debe aplicarse por separado, de acuerdo con la dosis y vía de administración recomendada para cada producto. La inyección de Linezolid mostró incompatibilidad física con los fármacos siguientes cuando se combinó en administración simulada por sitio en Y: anfotericina B, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, pentamidina, fenitoína, eritromicina y trimetoprim-sulfametoxazol. La inyección de Linezolid mostró incompatibilidad química cuando se combinó con ceftriaxona sódica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En el caso de una sobredosis, el cuidado de soporte es recomendado, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de Linezolid.

PRESENTACIÓN: Bolsa overwrap blanco/negro de polietileno de baja densidad conteniendo bolsa overwrap transparente de polietileno de media densidad que contiene bolsa impresa de polipropileno (FFX) con 300 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. La solución puede presentar una coloración amarilla que puede intensificarse con el tiempo sin afectar negativamente su potencia. No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Antibiótico. El uso incorrecto de este producto, puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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