FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:
Olmesartán medoxomilo 20 mg
Amlodipino besilato 6.934 mg equivalente a 5 mg de amlodipino
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Olmesartán medoxomilo 40 mg
Amlodipino besilato 6.934 mg equivalente a 5 mg de amlodipino
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Olmesartán medoxomilo 40 mg
Amlodipino besilato 6.934 mg equivalente a 5 mg
amlodipino
Hidroclorotiazida 25 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Olmesartán medoxomilo 40 mg
Amlodipino besilato 13.869 mg
equivalente a 10 mg de amlodipino
Hidroclorotiazida 25 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ILTUXAM-HCT está indicado para el tratamiento de hipertensión arterial (HTA) primaria estadio II, en pacientes no respondedores y que, a criterio del médico especialista, requieran la combinación de 3 fármacos para el control de la presión arterial en pacientes mayores de 18 años y menores de 80 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: C09DX03

Grupo farmacoterapéutico: Antagonista de angiotensina II, bloqueador de los canales de calcio y diurético.

Farmacocinética: Después de la administración oral de ILTUXAM-HCT en adultos sanos, la concentración plasmática pico de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida se alcanzan en casi 1.5 a 3 horas, 6 a 8 horas y 1.5 a 2 horas, respectivamente. El porcentaje y alcance de absorción de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida de ILTUXAM-HCT son los mismos que cuando se administran como dosificación individual. El alimento no afecta la biodisponibilidad de ILTUXAM-HCT. Debido a que la base del perfil farmacocinético de cada componente por separado ha sido muy estudiado y documentado durante varios años sin variaciones, no hay una descripción integrada de la totalidad del perfil farmacocinético en esta modalidad en su forma combinada. Una descripción más detallada de la acción farmacocinética de cada componente individual se describe abajo.

Olmesartán: Olmesartán se convierte rápidamente al metabolito farmacológicamente activo olmesartán, mediante estearasas en la mucosa intestinal y en sangre portal durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. Olmesartán es eliminado en una manera bifásica con una vida media de eliminación de 13 horas. Olmesartán tiene farmacocinética lineal después de dosis oral única y múltiple más alta que la dosis terapéutica. El estado estable se logra después de las primeras dosis (3 a 5 días) y no se presenta acumulación en plasma con una dosificación una vez al día. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 26% y la concentración pico en plasma (Cmáx) se alcanza después de aproximadamente 2 horas. La biodisponibilidad no es alterada por la presencia de alimento. Después de la conversión rápida y completa de olmesartán medoxomilo a olmesartán durante la absorción, virtualmente no hay más metabolismo de olmesartán. La depuración de olmesartán en plasma total es de 1.3 L/h, con una depuración renal de 0.5-0.7 L/h. Aproximadamente 30% a 50% de la dosis absorbida se recupera en orina mientras el resto se elimina en heces vía biliar. El volumen de distribución de olmesartán medoxomilo es 16-29 L., su unión a proteínas plasmáticas de 99.7%. La unión a proteínas es constante a concentraciones de olmesartán en plasma muy por arriba del intervalo alcanzado con la dosis terapéutica. En ratas, olmesartán medoxomilo cruzó la barrera hematoencefálica de manera deficiente, pasó a través de la barrera placentaria y se distribuyó a leche a una baja concentración.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de olmesartán e hidroclorotiazida en combinación, el tiempo medio para la concentración pico de hidroclorotiazida fue 1.5 a 2 horas después de la dosificación. Hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas en 68%, su volumen de distribución aparente es de 0.83-1.14 L/kg y la vida media plasmática varía entre 5.6 y 14.8 horas. HCTZ no se metaboliza, sino que se elimina rápidamente por el riñón. Casi 60% de la dosis oral se elimina sin cambiar dentro de 48 horas. La depuración renal es de 250-300 mL/min. La vida media de eliminación terminal de Hidroclorotiazida es 10-15 horas. Cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica, se distribuye a leche.

Amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe lentamente y el nivel plasmático pico se alcanza en 6-12 horas posdosis. Se estima que la biodisponibilidad absoluta del compuesto sin cambiar es de 64% a 80%. La absorción de amlodipino no es afectada por el alimento. El volumen de distribución es de casi 20 L/kg y el pKa es 8.6. La eliminación en plasma es bifásica, con la vida media de eliminación variando de 35-50 horas. Amlodipino se metaboliza de manera extensiva a metabolitos inactivos. Casi 60% de la dosis administrada se excreta en orina, 10% de la cual está en forma de amlodipino sin cambiar. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. El nivel de amlodipino en plasma en estado estable se alcanza después de 7 a 8 días de dosificación diaria continua.

Estudio de bioequivalencia: Se efectuó el estudio de bioequivalencia (BE) comparando los comprimidos recubiertos de olmesartán medoxomilo, amlodipino besilato e hidroclorotiazida del medicamento de prueba de Asofarma México con los comprimidos recubiertos de olmesartán medoxomilo, amlodipino besilato e hidroclorotiazida del medicamento de referencia de Daííchi Sankyo. Este estudio de BE evalúo la biodisponibilidad del medicamento de prueba respecto al de referencia en términos de velocidad (Cmáx) y grado de absorción (ABC). La formulación de prueba ILTUXAM-HCT comprimidos de Asofarma México, es intercambiable o bioequivalente a la formulación de referencia de Daííchi Sankyo.

Farmacodinamia: Los ingredientes activos de ILTUXAM-HCT tienen como objetivo tres mecanismos separados involucrados en la regulación de la presión arterial. Específicamente, olmesartán bloquea la vasoconstricción y la retención de sodio secundaria a angiotensina II en el músculo liso cardiaco, vascular, en células adrenales y renales. Amlodipino bloquea la contracción dependiente de calcio en las células de músculo liso cardiaco y vascular e hidroclorotiazida promueve directamente la excreción renal de sodio y cloruro, lo que conduce a reducción en el volumen intravascular. Debido a esto, no existe un perfil farmacodinámico integrado como combinación en dosis fija, ya que cada componente tiene sitios de acción específicos y diferentes entre sí. Para una descripción más detallada del mecanismo de acción de cada componente leer líneas abajo.

Olmesartán: Es un fármaco que se hidroliza durante la absorción desde el tracto gastrointestinal al metabolito activo Olmesartán. Es un antagonista selectivo del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). Olmesartán bloquea de manera selectiva y competitiva el receptor AT1 e inhibe los efectos vasoconstrictores de angiotensina II, bloqueando de manera selectiva su enlace al receptor A1 en músculo liso vascular. Su acción es independiente de la vía para la síntesis de angiotensina II. El bloqueo del receptor AT1 de angiotensina II inhibe la retroalimentación regulatoria negativa de angiotensina II en la secreción de renina, pero la actividad incrementada resultante de renina en plasma y el nivel de angiotensina II circulante no superan el efecto de olmesartán en la presión arterial. No se espera la presencia de tos debido a la alteración de la respuesta a bradiquinina debido a que olmesartán no inhibe la ECA. El receptor AT2 se encuentra en muchos tejidos, pero se desconoce si está asociado con homeostasis cardiovascular. Olmesartán tiene una afinidad 12,500 veces mayor para el receptor AT1 que para el receptor AT2. La concentración de angiotensina I, angiotensina II y de actividad de renina en sangre, aumentan después de la administración de dosis sencillas y repetidas de olmesartán a individuos sanos y a pacientes con HTA. La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán tuvo una influencia mínima en el nivel de aldosterona y no tuvo efecto en el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Es un diurético tiazida. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. De manera indirecta, la acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen del plasma, con aumento consecuente en la actividad de renina en plasma, aumento en la secreción de aldosterona, aumento en la pérdida de potasio urinario y disminución de potasio sérico. El enlace renina-aldosterona es mediado por angiotensina II, así que la administración concurrente de un antagonista de receptor de angiotensina II tiende a invertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se entiende por completo.

Amlodipino: Es un bloqueador de los canales de calcio que inhibe el influjo transmembrana de iones de calcio hacia el interior del músculo liso vascular y músculo cardiaco. Datos experimentales proponen que amlodipino se une a ambos sitios de enlace de dihidropiridina y no-hidropiridina, con un efecto más grande en células de músculo liso vascular que en células de músculo cardiaco. La disminución de presión arterial de amlodipino es derivada del efecto vasodilatador arterial directo en el músculo liso vascular que produce reducción en la resistencia vascular periférica y en la presión arterial. En pacientes con HTA, amlodipino provoca una reducción de largo plazo dependiente de dosis en la presión arterial. No ha habido evidencia de hipotensión arterial como respuesta a la primera dosis, de taquifilaxia durante el tratamiento a largo plazo o de rebote de hipertensión arterial después del cese abrupto de la terapia. Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con HTA, amlodipino produce una reducción eficaz en la presión arterial en las posiciones supina, sentado y de pie. El uso crónico de amlodipino no está asociado con cambios significativos en la frecuencia cardíaca o en el nivel de catecolamina en plasma. En pacientes con HTA con función renal normal, la dosis terapéutica de amlodipino reduce la resistencia vascular renal y aumenta el porcentaje de filtración glomerular y el flujo plasmático renal, sin cambiar la fracción de filtración o proteinuria. Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con amlodipino en monoterapia reduce el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

CONTRAINDICACIONES:

ILTUXAM-HCT está contraindicado en pacientes menores de 18 años de edad y en aquellos que sean hipersensibles a los componentes de la fórmula, a los derivados dihidropiridínicos o a sustancias derivadas de sulfonamidas (hidroclorotiazida es derivado de sulfonamidas) y durante el embarazo y/o la lactancia. Cuando se detecte embarazo, ILTUXAM-HCT debe discontinuarse tan pronto como sea posible. No debe administrarse aliskiren concomitantemente con ILTUXAM-HCT

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Este fármaco no debe ser usado por mujeres embarazadas sin orientación del médico. Informe a su médico en caso de que sospeche embarazo. Debido a que ILTUXAM-HCT puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, no se debe de administrar durante el primer trimestre del embarazo. La paciente debe ser orientada a cambiar hacia una alternativa farmacológica apropiada antes de considerar el embarazo. Si llegase a ocurrir embarazo, ILTUXAM-HCT debe discontinuarse de inmediato. No existe experiencia con el uso de la triple combinación en mujeres embarazadas. Olmesartán está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Durante estos periodos, las sustancias que actúan en el sistema renina-angiotensina pueden causar daño (hipotensión arterial, alteración en la función renal), oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retardo del crecimiento intrauterino) y muerte fetal y neonatal. También se han reportado casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracción de extremidades. Los estudios en modelos animales con olmesartán han mostrado que puede ocurrir cierto daño renal en la fase fetal y neonatal tardía. Los datos en un limitado número de embarazos expuestos no indican que amlodipino o algún otro antagonista de los canales de calcio tengan un efecto peligroso en la salud fetal, sin embargo, pudiera haber riesgo de parto prolongado. Los estudios en los cuales hidroclorotiazida fue administrada oralmente en ratas preñadas durante sus respectivos periodos de organogénesis con dosis de hasta 1000 y 3000 mg/kg, respectivamente, no proporcionaron evidencia de daño fetal. Sin embargo, no hay estudios adecuadamente diseñados y controlados en mujeres embarazadas. Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en cordón umbilical. Pueden llegar a causar alteraciones electrolíticas y otras posibles reacciones que ya han ocurrido en adultos. Los casos de trombocitopenia neonatal o de ictericia neonatal han sido reportados con madres que estaban tomando tratamiento con tiazidas. No existe experiencia con el uso de olmesartán e hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones y ratas usando la combinación de olmesartán e hidroclorotiazida no indican un efecto teratogénico, pero la fetotoxicidad sí ha sido observada en ratas. Si se llega a tomar ILTUXAM-HCT durante alguna etapa del embarazo o en embarazo reciente, las mujeres deben recibir explicación sobre los potenciales riesgos para al feto. Si esta exposición llegara a suceder desde el segundo trimestre en adelante, se recomienda realizar revisiones con ultrasonido y pruebas de funcionamiento renal y del cráneo. Los recién nacidos expuestos a antagonistas de angiotensina II en útero, deben tener vigilancia cercana en cuanto a la presencia de hipotensión arterial, oliguria e hipercalemia.

Lactancia: Se desconoce si alguno de los dos componentes de ILTUXAM-HCT (olmesartán y amlodipino) se excreta en leche humana, pero las tiazidas sí aparecen en la leche humana. Olmesartán se secreta en concentraciones bajas en la leche de ratas en lactancia. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante durante este periodo, se debe tomar una decisión sobre suspender el amamantamiento o el fármaco.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones que varían ampliamente, los porcentajes de reacciones adversas que se observan en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con los porcentajes en los estudios clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los porcentajes observados en la práctica.

Los siguientes son eventos que se presentaron durante los estudios clínicos:

Reacciones comunes (incidencia de > 1% a < 10%): Mareo, edema periférico, cefalea, fatiga, nasofaringitis, espasmos musculares, náusea, infección del tracto respiratorio superior, diarrea, infección de vías urinarias y artritis.

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posaprobación con los componentes individuales:

Olmesartán: En estudios clínicos el tratamiento con olmesartán fue bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos comparable a lo observado con placebo. Los eventos fueron generalmente leves, transitorios y sin relación con la dosis. La frecuencia general de eventos adversos no estuvo relacionada con la dosis. El análisis por género, edad y raza, demostró que no hubo diferencias entre los pacientes tratados con Olmesartán y placebo. El mareo ha sido reportado comúnmente (> 1% a < 10% de incidencia) en los estudios clínicos con Olmesartán.

Reacciones muy raras (incidencia < 0.01%): Edema periférico, reacción anafiláctica, dolor abdominal, náusea, vómito, tos, enfermedad renal aguda, erupción cutánea, prurito, angioedema, cefalea, hallazgos de laboratorio (hipercalemia, aumento de creatinina y enzimas hepáticas en la sangre), mialgia, astenia, fatiga y letargo, malestar general, diarrea, diarrea severa crónica, (enteropatía tipo sprue).

Hidroclorotiazida:

Reacciones comunes (incidencia de > 1% a < 10%): Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipocalemia), aumento en colesterol y triglicéridos, irritación gástrica y debilidad.

Reacciones no comunes (incidencia de > 0,1% a < 1%): Reacciones de fotosensibilidad y urticaria.

Reacciones raras (incidencia de > 0,01% a < 0,1%): Sialoadenitis, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, inquietud, visión borrosa transitoria, xantopsia, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), neumonitis y edema pulmonar, pancreatitis, ictericia (ictericia intrahepática colestática), reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, espasmos musculares, fiebre, enfermedad renal y nefritis intersticial.

Amlodipino:

Reacciones comunes (incidencia de > 1% a < 10%): Mareo, cefalea, edema de miembros inferiores, palpitaciones y eritema facial.

Reacciones no comunes (incidencia de > 0,1% a < 1%) poscomercialización: Ictericia, elevación de enzimas hepáticas y ginecomastia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Un estudio de toxicidad de dosis repetidas en ratas demostró que la administración combinada de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad notificada anteriormente de los componentes individuales, no indujo nueva toxicidad ni se observaron efectos toxicológicos sinérgicos.

No se han realizado estudios adicionales de mutagenicidad, carcinogenicidad ni estudios de toxicidad en la reproducción con olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida, en base al perfil de seguridad bien establecido de los principios activos individuales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La farmacocinética de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida no se altera cuando los fármacos son coadministrados en dosis fija.

Interacciones con olmesartán: No se reportaron interacciones importantes en estudios clínicos en los que olmesartán fue coadministrado con digoxina o warfarina en voluntarios sanos. La biodisponibilidad de Olmesartán no se alteró de manera significativa por la coadministración de antiácidos (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio). Olmesartán no es metabolizado por el citocromo P450 y no tiene efecto en las enzimas P450; por consiguiente, no se esperan interacciones con fármacos que inhiban, induzcan o sean metabolizados por esas enzimas.

Uso con aliskiren: No se debe coadministrar aliskiren con olmesartán ya que su uso concomitante está asociado con riesgo incrementado de hipotensión arterial, hipercalemia y cambios en la función renal (incluyendo enfermedad renal aguda), comparado con la monoterapia.

Uso con clorhidrato de colesevelam: La administración concomitante de fármacos secuestradores de ácidos biliares como clorhidrato de colesevelam redujo la exposición sistémica y la concentración plasmática pico de olmesartán. La administración de olmesartán alrededor de 4 horas antes de la administración de clorhidrato de colesevelam disminuyó el efecto de la interacción farmacológica. Es importante considerar que la administración de olmesartán se debe hacer al menos 4 horas antes de la dosis de clorhidrato de colesevelam.

Litio: Aumento de la concentración sérica de litio y de su toxicidad fueron reportados durante la administración concomitante de litio con antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo olmesartán. Se debe monitorear la concentración sérica de litio durante el uso concomitante.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina: El bloqueo dual de este sistema con antagonistas del receptor de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o aliskiren, está asociado a mayor riesgo de hipotensión arterial, hipercalemia y cambios en la función renal (incluyendo enfermedad renal aguda) en comparación con la monoterapia. Se debe monitorear la presión arterial, la función renal y electrolitos en pacientes en tratamiento con olmesartán y otros fármacos que interfieren en la acción de este sistema.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Los AINE y los medicamentos de la misma clase de olmesartán pueden actuar sinérgicamente reduciendo la filtración glomerular, lo que puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal. Adicionalmente, el efecto antihipertensivo de olmesartán (y otros medicamentos de su clase) puede ser atenuado por los AINE.

Interacciones con hidroclorotiazida: Cuando se administran de manera concomitante, los siguientes fármacos pueden interactuar con diuréticos tiazídicos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Se puede presentar potenciación de hipotensión ortostática.

Fármacos antidiabéticos orales e insulina: Se puede requerir ajuste de dosis del fármaco antidiabético.

Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de hidroclorotiazida se deteriora en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Corticosteroides, ACTH: Depleción de electrolitos, en particular hipocalemia.

Aminas presoras (p. ej., norepinefrina): Posible respuesta disminuida a aminas presoras.

Relajantes musculoesqueléticos, no-despolarizantes (p. ej., tubocurarina): Posible sensibilidad incrementada al relajante muscular.

Litio: No se debe administrar con diuréticos. Los diuréticos reducen la depuración renal de litio y añaden riesgo elevado de toxicidad por litio.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos: En algunos pacientes, la administración de un antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de diuréticos de asa, ahorradores de potasio y tiazídicos.

Interacciones con amlodipino:

El uso concomitante requiere precaución:

Inhibidores de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir): Un estudio clínico demostró que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4, debido a que la concentración plasmática de amlodipino aumentó aproximadamente 50%, por lo tanto, su efecto también. Inhibidores de CYP3A4 más potentes (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar la concentración de amlodipino en plasma a un grado mayor.

Inductores de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]): Pueden disminuir la concentración de amlodipino en plasma. El monitoreo clínico está indicado, con ajuste posible de la dosificación de amlodipino durante el tratamiento con inductores de CYP3A4 y después de su abstención.

Simvastatina: La administración conjunta de dosis múltiples de amlodipino 10 mg con simvastatina 80 mg, resultó en aumento de 77% en exposición a simvastatina. Ajuste la dosis de simvastatina a 20 mg al día en pacientes que reciben amlodipino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En la experiencia poscomercialización de olmesartán se ha reportado nivel aumentado de creatinina en sangre e hipercalemia. En la experiencia poscomercialización de amlodipino, se ha reportado elevación en enzimas hepáticas. Los diuréticos se deben suspender antes de pruebas de funcionamiento de paratiroides.

PRECAUCIONES GENERALES:

Morbilidad fetal/neonatal y muerte: Los fármacos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden causar morbilidad fetal y neonatal y muerte cuando se administran a mujeres embarazadas. Una vez que se detecta el embarazo, se debe suspender ILTUXAM-HCT tan pronto como sea posible.

Hipotensión arterial en pacientes con depleción de volumen o sal: La hipotensión arterial sintomática se puede anticipar después de iniciar el tratamiento con olmesartán. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado como aquellos con depleción de volumen o sal (p. ej., pacientes tratados con dosis elevadas de diuréticos) pueden ser particularmente vulnerables. Inicie el tratamiento con ILTUXAM-HCT bajo supervisión médica estrecha. Si se presenta hipotensión arterial, coloque al paciente en posición supina, y en caso necesario, administre una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no es contraindicación para tratamiento adicional, el cual se puede continuar normalmente sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

Enteropatía tipo sprue: Se han reportado pocos casos de diarrea crónica severa con pérdida sustancial de peso en pacientes que han estado tomando olmesartán durante meses hasta años después de su inicio. Las biopsias de los pacientes han mostrado atrofia vellosa. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán como monoterapia o en cualquiera de sus combinaciones, dicho tratamiento se debe suspender de inmediato y es importante excluir otras etiologías. Se procederá a suspender ILTUXAM-HCT en los casos de que no se haya especificado alguna otra etiología y sustituir la terapia antihipertensiva más adecuada. El médico especialista deberá reportar de inmediato al Centro Nacional de Farmacovigilancia (CNFV) la presencia de estas reacciones que son consideradas como graves.

Pacientes adultos mayores o frágiles: En general, este grupo de pacientes no requiere ajuste de dosis por causas razonables. Los análisis indican que la edad no fue un predictor significativo de la depuración de olmesartán. Conforme pasan los años, la depuración de creatinina y cualquier efecto aparente de la edad sobre la depuración de olmesartán puede ser explicado por los cambios en la depuración de creatinina. En los pacientes con HTA, el área bajo la curva tiempo concentración incrementa en adultos mayores y/o pacientes frágiles comparados con los grupos más jóvenes. Posterior a la ingesta de amlodipino, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática pico es comparable entre jóvenes y adultos mayores y/o frágiles. Los pacientes adultos mayores tienen una depuración disminuida de amlodipino con incremento resultante del ABC de aproximadamente 40% a 60%.

Vasodilatación: Aunque la vasodilatación atribuible a amlodipino es generalmente gradual en su inicio, se ha reportado raramente hipotensión arterial aguda después de la administración oral. Los pacientes con estenosis aórtica grave pueden estar en riesgo particular.

Pacientes con enfermedad de arteria coronaria obstructiva grave: Los pacientes pueden tener mayor riesgo de angina de pecho o infarto agudo al miocardio, al iniciar la terapia con un bloqueador de canales de calcio o al momento de aumentar la dosis. El mecanismo de este efecto no ha sido dilucidado.

Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva: ILTUXAM-HCT no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. En general, el uso de bloqueadores de canales de calcio se debe indicar con cuidado en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Pacientes con función renal comprometida: ILTUXAM-HCT no ha sido estudiado en pacientes con función renal comprometida. Evite el uso en pacientes con enfermedad renal severa. En algunos individuos tratados con olmesartán, se presentan cambios en la función renal como consecuencia de inhibir el sistema renina-angiotensina. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad de este sistema (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina ha sido asociado con oliguria o uremia y rara vez con enfermedad renal aguda y/o muerte. Pueden ocurrir efectos parecidos en pacientes tratados con ILTUXAM-HCT debido al componente olmesartán. En estudios clínicos con inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de arteria renal, se ha reportado aumento en creatinina en suero o nitrógeno de urea en sangre (BUN). No ha habido uso a largo plazo de olmesartán en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de arteria renal, pero se esperarían efectos comparables con ILTUXAM-HCT. Las tiazidas pueden precipitar uremia en pacientes con enfermedad renal. Los efectos acumulativos del fármaco se pueden desarrollar en pacientes con función renal insuficiente.

Pacientes con función hepática comprometida: Debido a que amlodipino se metaboliza de manera extensa por el hígado, se debe tener cuidado cuando ILTUXAM-HCT se administre en pacientes con insuficiencia hepática severa, considerando que la vida media de eliminación en estos pacientes puede ser hasta 56 horas. Se debe tener cuidado cuando hidroclorotiazida se administra en pacientes con función hepática comprometida o con enfermedad hepática progresiva, debido a que alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos durante la terapia con tiazidas pueden precipitar coma hepático.

Reacción de hipersensibilidad: Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedente de alergia o asma bronquial, pero es más probable en pacientes con dichos antecedentes. Debido al efecto fotosensibilizante de hidroclorotiazida, lo cual podría asociarse a riesgo de cáncer de piel no melanoma, los pacientes deberán valorar regularmente su piel en busca de cualquier lesión cutánea sospechosa o que cambien de aspecto las ya existentes; ante esta situación, solicitar valoración inmediata con el médico. Deberá recomendarse al paciente el uso de fotoprotector solar y limitar la exposición a la luz solar y rayos ultravioleta. De acuerdo con la relación riesgo-beneficio, se deberá sopesar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedente de cáncer de piel.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos causan exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Desequilibrio electrolítico y metabólico: Es recomendable realizar determinaciones periódicas de electrolitos séricos para detectar posible desequilibrio manifestado por hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipocalemia. La determinación de electrolitos en suero y orina es importante cuando el paciente vomita en exceso o recibe líquidos parentales. Las señales o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos, independientemente de la causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, confusión, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náusea y vómito. La eficacia del fármaco puede depender de la capacidad funcional del paciente. Este fármaco puede causar dopaje positivo.

Estudios clínicos: Datos del estudio clínico controlado –ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention)– y de un estudio epidemiológico conducido en Estados Unidos de Norteamérica, sustentan que dosis altas de olmesartán pueden aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con DM2; sin embargo, los datos en general no son concluyentes. El estudio clínico ROADMAP incluyó 4,447 pacientes con DM2, normoalbuminuria y por lo menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Los pacientes fueron aleatorizados a olmesartán 40 mg una vez al día o placebo. El estudio logró el objetivo principal que era el retraso en el inicio de microalbuminuria. Acerca de los objetivos secundarios, los cuales el estudio no fue diseñado para formalmente evaluar eventos cardiovasculares, ocurrieron en 96 pacientes (4,3%) en el grupo olmesartán y en 94 pacientes (4,2%) en el grupo placebo. La incidencia de mortalidad cardiovascular fue más elevada con olmesartán comparado con placebo (15 pacientes [0,67%] vs 3 pacientes [0,14%] [HR = 4,94; CI 95% = 1,43-17,06]); sin embargo, el riesgo de infarto al miocardio no fatal fue más bajo con olmesartán (HR 0,64; CI 95% 0,35, 1,18). El estudio epidemiológico incluyó pacientes con 65 años de edad o más, con exposición general de > 300,000 pacientes por año. En el subgrupo de pacientes diabéticos recibiendo altas dosis de olmesartán (40 mg/día) por seis meses o más, hubo aumento en el riesgo de muerte (HR 2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) en comparación a los pacientes que recibieron otros bloqueadores del receptor de angiotensina. Por otro lado, el uso de altas dosis de olmesartán en pacientes no diabéticos está asociado a menor riesgo de muerte (HR 0,46, IC 95% = 0,24, 0,86) comparado a pacientes en condiciones semejantes tomando otros bloqueadores del receptor de angiotensina. No se observó diferencia entre los grupos que recibieron dosis menores de olmesartán en comparación con otros bloqueadores del receptor de angiotensina o entre los grupos que recibieron la terapia por menos de 6 meses.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

ILTUXAM-HCT debe ser prescrito por médicos especialistas en el manejo de HTA estadio II. Debido a que se trata de una combinación de 3 fármacos en dosis fija, la dosis se debe individualizar considerando la edad, los antecedentes farmacológicos de respuesta a tratamiento antihipertensivo previo, a las combinaciones previamente utilizadas y a la respuesta individual de cada paciente para los componentes en combinación en dosis fija.

Es muy importante considerar que la dosis mínima, la dosis promedio y la dosis máxima recomendada pueden variar dependiendo cada paciente, el médico debe hacer una evaluación clínica detallada de cada paciente con HTA severa y considerar la dosis más adecuada de ILTUXAM-HCT

El comprimido se debe ingerir entero, con agua, dosificado cada 24 horas. ILTUXAM-HCT se puede tomar con o sin alimentos.

Tomando en cuenta la individualidad de cada paciente y considerando el hecho de que esta combinación en dosis fija se indicará en pacientes con HTA severa o de difícil control para una toma cada 24 horas, la dosis inicial propuesta es 20/5/12.5 mg o bien 40/5/12.5 mg. La dosificación puede aumentar a 40/5/25 mg después de 2 semanas si la respuesta no es adecuada y no se logra la cifra meta de presión arterial. El efecto reductor de la presión arterial se logra 2 semanas después de un cambio en la dosis. La dosis máxima recomendada de ILTUXAM-HCT es 40/10/25 mg cada 24 horas. La dosificación de combinación triple fija se puede sustituir por sus componentes titulados individuales.

La diversidad de concentraciones de cada uno de los componentes en combinación en dosis fija permitirá al médico una mejor elección para cada uno de los pacientes para los cuales requiera una mayor dosis de alguno de los componentes asociado con una dosis menor de otro. Aunque hay progresividad proporcional de incremento de concentración entre cada componente. Este dinamismo farmacológico permite una diversidad favorable de respuestas que están orientadas a combatir los diferentes factores generadores o disparadores de HTA severa o estadio II. La elección y definición de cada esquema de dosificación en dosis fija es responsabilidad del médico especialista que la prescribe. Es importante hacer notar que no todas las concentraciones pudieran estar disponibles.

En general, ILTUXAM-HCT se puede utilizar para proporcionar disminución adicional de la presión arterial en pacientes no controlados adecuadamente con dosis máximas toleradas, etiquetadas o habituales de cualquiera de dos de las siguientes clases de antihipertensivos: bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA), bloqueadores de los canales de calcio (BCC) y diuréticos.

Un paciente que presenta reacciones adversas de limitación de dosis a un componente individual mientras está bajo cualquier combinación doble de los componentes, se puede cambiar a ILTUXAM-HCT que contiene una dosis más baja de ese componente para lograr reducción de presión arterial comparable. No es necesario ajuste de dosis inicial en pacientes adultos mayores. La tableta no se debe partir ni masticar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

El uso de una cantidad mayor a la indicada puede causar hipotensión arterial causando debilidad y posiblemente mareo y visión borrosa. En este caso, la persona debe permanecer en reposo, sentada o recostada y conseguir ayuda médica.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14, 28 comprimidos recubiertos de 20 mg / 5 mg / 12.5 mg.

Caja con 7, 14, 28 comprimidos recubiertos de 40 mg / 5 mg / 12.5 mg.

Caja con 7, 14, 28 comprimidos recubiertos de 40 mg / 5 mg / 25 mg.

Caja con 7, 14, 28 comprimidos recubiertos de 40 mg / 10 mg / 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años. No se use durante el embarazo o lactancia. Prohibida la venta fraccionada del medicamento. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte cualquier sospecha de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@adium.com.mx

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43,

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Reg. Núm. 059M2025 SSA IV