FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de Metformina 500.00 mg
Glibenclamida 5.00 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia de segunda línea: Indicado como terapia de segunda línea cuando el tratamiento inicial con dieta y ejercicio o con sulfonilurea o metformina solas no logran el control glucémico adecuado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Como terapia de reemplazo de un tratamiento previo con la combinación de metformina y una sulfonilurea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Metformina: Biguanida con efecto antihiperglucemiante. Disminuye los niveles plasmáticos basales y posprandiales de glucosa. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina actúa por tres mecanismos:

1. Reduce la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2. En el músculo aumenta la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa.

3. Retrasa la absorción intestinal de la glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, actuando sobre la glucógeno sintetasa. La metformina incrementa la capacidad acarreadora de todos los tipos de transportadores de glucosa membranales (GLUT).

La metformina produce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos, reduce los niveles de colesterol total, de colesterol LDL y de triglicéridos.

Glibenclamida: Sulfonilurea de segunda generación con una vida media intermedia, que disminuye las concentraciones de glucosa plasmática mediante la estimulación de la liberación de insulina por el páncreas. Este efecto es dependiente de la presencia de células beta funcionales en los islotes de Langerhans. La estimulación de la secreción de insulina por la glibenclamida en respuesta a la ingesta de alimentos es de gran importancia.

La administración de glibenclamida en el diabético induce un incremento en la respuesta estimulante de insulina posprandial.

La metformina y la glibenclamida tienen diferentes mecanismos y sitios de acción que resultan complementarios. La glibenclamida estimula la secreción pancreática de insulina, mientras la metformina reduce la resistencia celular a la insulina activando la sensibilidad periférica (musculoesquelético) y hepática a la insulina.

Los resultados de los estudios clínicos doble ciego controlado versus los productos de referencia en el tratamiento de la diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con la monoterapia de metformina o glibenclamida combinadas con dieta y ejercicio, han demostrado que la combinación tiene un efecto aditivo en la regulación de la glucosa.

Propiedades farmacocinéticas:

Relacionadas a la combinación: La biodisponibilidad de la combinación de metformina y glibenclamida es similar a la observada con la administración simultánea de una tableta de metformina y una de glibenclamida. La biodisponibilidad de metformina y glibenclamida en la combinación no se afecta por la ingesta simultánea de alimentos. La biodisponibilidad de glibenclamida en la combinación no se afecta con la ingesta de alimentos, pero la velocidad de absorción de la glibenclamida se incrementa con la comida.

Metformina:

Absorción: Después de la administración oral de metformina, la Tmáx se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 50%-60% en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue 20% a 30%.

Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de absorción de metformina no es lineal. Con los esquemas de dosificación usuales se alcanzan concentraciones plasmáticas estables dentro de las primeras 24 a 48 horas y resultan generalmente menores de 1 μg/mL. En los estudios clínicos controlados, la concentración plasmática máxima de metformina no excede los 4 μg/mL, incluso a dosis máximas.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye dentro de los eritrocitos. El pico sanguíneo es más bajo que el pico plasmático y aparecen aproximadamente al mismo tiempo.

Los eritrocitos parecen representar un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio de distribución se encuentra entre 63 a 276 L.

Metabolismo: La metformina se excreta en la orina sin cambios. No se han identificado metabolitos en el humano.

Eliminación: La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, lo que indica que la metformina es eliminada por filtración glomerular y secreción tubular. Después de la administración de una dosis por vía oral, la vida media aparente de eliminación es de aproximadamente 6.5 horas.

Cuando la función renal está deteriorada, la depuración de creatinina disminuye en proporción con la de creatinina y por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga produciéndose un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Glibenclamida:

Absorción: La absorción de la glibenclamida es rápida y casi completa después de su administración por vía oral (> 95%). La concentración máxima se alcanza en aproximadamente 4 horas.

Distribución: La glibenclamida se une con gran afinidad a la albúmina plasmática (99%), lo cual debe considerarse para ciertas interacciones medicamentosas.

Metabolismo: La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado a 2 metabolitos. La insuficiencia hepática disminuye el metabolismo de glibenclamida y perceptiblemente retrasa su excreción.

Excreción: La glibenclamida se excreta en forma de metabolitos por la vía biliar (60%) y por la orina (40%), la eliminación es completa dentro de 45 a 72 horas. La vida media de eliminación es de 4 a 11 horas.

La excreción biliar de los metabolitos se incrementa en casos de insuficiencia renal, lo cual está en función de la severidad del daño renal hasta una depuración de creatinina de 30 mL/min. Por lo tanto, la eliminación de la glibenclamida no se afecta por la insuficiencia renal mientras la depuración de creatinina se encuentre por arriba de 30 mL/min.

CONTRAINDICACIONES:

Este medicamento no debe usarse en los casos siguientes:

• Hipersensibilidad a la metformina, glibenclamida u otras sulfonilureas y sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes.

• Diabetes tipo 1, cetoacidosis o precoma diabético.

• Insuficiencia o disfunción renal (depuración de creatinina < 60 mL/min).

• Condiciones agudas con potencial de alterar la función renal como: deshidratación, infección severa, choque, administración intravascular de materiales de contraste yodados.

• Enfermedad aguda o crónica que produzca hipoxia tisular como: insuficiencia respiratoria o cardiaca, infarto del miocardio reciente o choque.

• Cirugía mayor.

• Insuficiencia hepática, intoxicación aguda de alcohol, alcoholismo.

• Porfiria.

• Lactancia.

• En asociación con miconazol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos clínicos y preclínicos disponibles sobre la exposición durante el embarazo con este medicamento.

Riesgo relacionado con la diabetes: Cuando no está bien controlada, la diabetes (gestacional o permanente) ocasiona un aumento en anormalidades congénitas y mortalidad perinatal. La diabetes debe controlarse tanto como sea posible durante el periodo de la concepción para reducir el riesgo de anormalidades congénitas.

Riesgo relacionado a metformina y glibenclamida: Estudios en animales no han mostrado evidencia de actividad teratogénica. En ausencia de efectos teratogénicos en animales, no son de esperarse, hasta la fecha, malformaciones fetales en humanos. Las sustancias que se conocen causan malformaciones en humanos, han probado ser teratogénicas en los estudios realizados en dos especies de animales.

Estudios clínicos involucrando una pequeña serie de pacientes, no han mostrado evidencia de malformaciones fetales directamente relacionados con metformina.

En la práctica clínica, hay actualmente datos no relevantes en qué basarse para evaluar el potencial de malformaciones y fetotóxico debido a glibenclamida cuando se administra durante el embarazo.

Un adecuado control de la glucosa permite que el embarazo proceda normalmente. Este medicamento no debe utilizarse para el tratamiento de la diabetes durante el embarazo.

Es imperativo utilizar insulina para alcanzar un adecuado control de la glucosa sanguínea. Se recomienda que la terapia antidiabética oral sea reemplazada por insulina tan pronto como la paciente planeé quedar embarazada, o si hubo exposición durante el embarazo a este medicamento. Se recomienda monitorear la glucosa sanguínea del neonato.

Lactancia: La metformina es secretada por la leche de ratas. En humanos, en ausencia de datos concernientes al paso de metformina y glibenclamida por la leche, y debido al riesgo de hipoglucemia en el neonato, este medicamento está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir bajo el tratamiento con este medicamento. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000, no conocida (no se pude estimar con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencias los efectos indeseables son presentados en orden decreciente de gravedad.

Investigaciones:

Poco común: elevación moderada en las concentraciones séricas de urea y creatinina.

Muy rara: hiponatremia.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Estos son reversibles después de descontinuar el tratamiento.

Rara: leucopenia, trombocitopenia.

Muy rara: agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia de médula ósea y pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: alteraciones del gusto.

Trastornos del ojo: Alteraciones visuales transitorias pueden ocurrir al empezar el tratamiento debido a una disminución de los niveles de glucemia.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: trastornos gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos efectos indeseables ocurren con mayor frecuencia cuando se inicia el tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que el medicamento se tome en dos o tres dosis diarias. Un incremento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Trastornos en piel y tejido subcutáneo:

Raras: reacciones en piel como urticaria y rash maculopapular.

Muy raras: angitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad y urticaria que puede evolucionar a choque. Puede ocurrir reacción cruzada a sulfonamidas o sus derivados.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Hipoglucemia.

Poco comunes: crisis de porfiria hepática y porfiria cutánea.

Muy raras: acidosis láctica.

Disminución de la absorción de vitamina B12, con disminución de los niveles séricos con el uso prolongado de metformina. Se debe considerar esta etiología en pacientes que presenten anemia megaloblástica.

Reacción tipo disulfiram con la ingesta de alcohol.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras: alteraciones en las pruebas de función hepática o hepatitis, las cuales requieren la descontinuación del tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han llevado a cabo estudios en animales con la combinación del producto. Con base en los estudios convencionales de dosis tóxicas repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, la evaluación preclínica de los constituyentes, metformina y glibenclamida, no revelaron daño potencial para los humanos.

Estudios en animales con metformina y glibenclamida no dan indicios de efectos dañinos directos e indirectos con respecto a embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo posnatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones contraindicadas:

Relacionadas a glibenclamida: Miconazol (vía sistémica o gel para mucosa oral). Incremento en el efecto hipoglucemiante con posible inicio de manifestaciones hipoglucémicas o a un coma.

Relacionadas a metformina: Materiales de contraste yodados. Dependiendo de la función renal, el medicamento debe descontinuarse antes o durante el tiempo de la prueba.

Combinaciones no aconsejables:

Relacionadas a sulfonilureas: Alcohol. Efecto antabús, notablemente con clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida. Incremento de la reacción hipoglucémica (inhibición de las reacciones de compensación), el cual puede facilitar la presentación de un coma hipoglucémico. Debe evitarse el consumo de alcohol y glibenclamida de forma concomitante.

Fenilbutazona: (Vía sistémica). Incrementa el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas (desplazamiento de las sulfonilureas de su sitio de unión a proteínas y/o disminución de su eliminación).

Se recomienda utilizar otro agente antiinflamatorio que presente menos interacciones o advierta al paciente y sugiérale aumente su propio monitoreo; si es necesario ajuste la dosis durante el tratamiento con el agente antiinflamatorio y después de suspenderlo.

Relacionadas a glibenclamida: Bosentan.

Hay mayor riesgo de hepatotoxicidad si bosentan se administra con glibenclamida. Se recomienda evitar la coadministración. El efecto hipoglucemiante de la glibenclamida puede también reducirse.

Relacionado con todos los agentes antidiabéticos: Danazol.

Si la combinación no puede evitarse, advierta al paciente y sugiérale aumente el monitoreo de su glucosa sanguínea. Posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antidiabético durante el tratamiento con danazol y después de suspenderlo.

Relacionado con metformina: Alcohol. Incrementa el riesgo de acidosis láctica durante la intoxicación aguda con alcohol, particularmente en los casos de ayuno o malnutrición e insuficiencia hepatocelular. Evitar el consumo concomitante de alcohol con metformina.

Combinaciones que requieren precaución:

Relacionado con todos los agentes antidiabéticos: Clorpromazina. A altas dosis (100 mg por día de clorpromacina), produce elevación de la glucosa sanguínea (reducción en la liberación de insulina).

Precaución de uso: Posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antidiabético durante el tratamiento con el neuroléptico y después de suspenderlo.

Corticoesteroides (glucocorticoides) y tetracosactida: (Vía local y sistémica). Elevación de la glucosa sanguínea, algunas veces acompañado por cetosis (Por disminución de la tolerancia a los carbohidratos con corticoesteroides).

Precaución de uso: Posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antibiabético durante el tratamiento con corticoesteroides y después de suspenderlo.

Agonistas beta-2: Elevación de la glucosa sanguínea debido a los agonistas beta-2. lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Ej., captopril, enalapril): Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa sanguínea. Si es necesario, ajustar la dosis de metformina-glibenclamida durante la terapia con inhibidores de la ECA y después de su descontinuación.

Relacionados con metformina: Diuréticos. La acidosis láctica debida a metformina disparada por cualquier insuficiencia renal, relacionada a diuréticos y particularmente más a los diuréticos de asa.

Relacionados con glibenclamida: Betabloqueadores (clonidina, reserpina, guanetidina y simpaticomiméticos). Todos los betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina y simpaticomiméticos, enmascaran algunos de los síntomas de hipoglucemia: palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los betabloqueadores no cardioselectivos incrementan la incidencia y gravedad de la hipoglucemia.

Fluconazol: Incrementa la vida media de las sulfonilureas con la posibilidad de presentarse manifestaciones de hipoglucemia. Advierta al paciente que aumente el monitoreo de su glucosa sanguínea; si es necesario ajuste la dosis durante el tratamiento con el fluconazol y después de suspenderlo.

Desmopresina: Reducción de la actividad antidiurética.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En muy raras ocasiones se han reportado: Alteraciones en las pruebas de función hepática; elevaciones moderadas en las concentraciones séricas de urea, creatinina e hiponatremia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es rara (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido). Es una complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal importante. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados como son un mal control de la diabetes, cetosis, ayuno prolongado, alcoholismo, insuficiencia hepática y condiciones asociadas con hipoxia.

Hipoglucemia: Las sulfonilureas exponen a los pacientes al riesgo de presentar episodios de hipoglucemia. Después de iniciado el tratamient,o la titulación progresiva de la dosis previene la hipoglucemia. Este medicamento debe prescribirse solamente si el paciente cumple con un horario regular de comidas (incluyendo el desayuno). Es importante que la ingesta de carbohidratos sea regular, ya que el riesgo de hipoglucemia se incrementa por comidas retrasadas con ingesta de carbohidratos desbalanceada o insuficiente. Es más probable que ocurra hipoglucemia en casos de restricción energética de la dieta, después de ejercicio intenso o prolongado, ingesta de alcohol o por la administración combinada de agentes hipoglucemiantes.

Manejo de la hipoglucemia: Los síntomas de hipoglucemia moderada sin pérdida de la conciencia ni manifestaciones neurológicas deben corregirse con la ingesta inmediata de azúcar. Se debe asegurar el ajuste de la dosis y/o un cambio en el patrón de las comidas. Reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros signos neurológicos constituyen una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato con glucosa intravenosa previo a la pronta hospitalización del paciente una vez que la causa es diagnosticada o se sospecha.

La selección cuidadosa de los pacientes y la dosis, más la instrucción adecuada al paciente, es importante para reducir el riesgo de episodios de hipoglucemia. Si el paciente presenta episodios repetidos de hipoglucemia, los cuales son graves o están asociados con una situación inesperada, otras opciones terapéuticas deben tomarse en consideración.

Factores que favorecen la hipoglucemia:

• Administración concomitante de alcohol, especialmente combinada con ayuno.

• El paciente es incapaz (particularmente en pacientes ancianos) o se rehusa a cooperar.

• Malnutrición, comidas irregulares, pérdida de comidas, ayuno o cambios en la dieta.

• Balance pobre entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.

• Insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática severa.

• Sobredosis del medicamento.

• Ciertas alteraciones endocrinológicas: insuficiencia tiroidea, de la pituitaria o de la glándula adrenal.

• Administración concomitante con otros medicamentos.

Insuficiencia renal o hepática: La farmacocinética y/o farmacodinamia de este medicamento puede modificarse en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal severa. Si la hipoglucemia ocurre en estos pacientes, probablemente ésta sea prolongada y se deberá iniciar el tratamiento apropiado.

El riesgo de acidosis láctica debe considerarse en el caso de signos no específicos como calambres musculares acompañados por trastornos digestivos, dolor abdominal y astenia severa, disnea atribuida a la acidosis, hipotermia y coma. En particular, el paciente debe estar informado de la importancia de adherirse a su dieta, siguiendo un programa regular de ejercicio físico y realizando chequeos regulares de su glucemia.

Descontrol de la glucosa sanguínea: En caso de cirugía u otra causa de descompensación de la diabetes, en lugar de este tratamiento debe utilizarse temporalmente insulina. Los síntomas de hiperglucemia son: poliuria, polidipsia y piel seca.

Función renal: Como la metformina es excretada por el riñón, se recomienda que la depuración de creatinina y/o los niveles séricos de creatinina se determinen antes de iniciar el tratamiento y regularmente de la siguiente manera:

• Al menos anualmente en pacientes con función renal normal.

• Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior normal y en sujetos ancianos.

La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Se debe tener especial precaución en situaciones en las cuales puede producirse insuficiencia renal, como por ejemplo cuando se inicia terapia antihipertensiva, con diuréticos o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Administración de materiales de contraste yodados: En estudios radiológicos, la administración intravenosa de materiales de contraste yodados puede producir insuficiencia renal. Dependiendo de la función renal, el medicamento debe descontinuarse antes o durante el tiempo de la prueba. No debe reinstaurarse hasta 48 horas después de la misma, y solamente después de que la función renal ha sido reevaluada y se encuentra normal.

Cirugía: Debe descontinuarse 48 horas antes de cirugía mayor electiva y no restituirse antes de 48 horas de terminada la misma, y solamente después de que la función renal ha sido reevaluada y se encuentra normal.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su dieta, con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben mantener su régimen hipocalórico. El ejercicio físico regular es igual de necesario como la toma de este medicamento.

Efecto en la capacidad de manejar o usar máquinas: Los pacientes deben estar alertas de los síntomas de hipoglucemia y deben ser advertidos de tener precaución cuando manejen o usen máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis de Metformina/glibenclamida 500/5 mg debe ser individualizada con base en la efectividad y tolerancia y no se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada de 2,000 mg de metformina y 20 mg de glibenclamida. Debe administrarse con comidas e iniciarse con dosis bajas con aumento gradual de la dosis para evitar la hipoglicemia.

Metformina/glibenclamida como una terapia de segunda línea: Se recomienda una dosis inicial de 500/5 mg dos veces al día con las comidas.

Pacientes ancianos: La dosis del medicamento debe ajustarse dependiendo de los parámetros de la función renal; son necesarias revisiones regulares de la función renal.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de metformina-glibenclamida en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis puede precipitar hipoglucemia debido a la presencia de sulfonilureas.

Altas dosis o la existencia concomitante de factores de riesgo pueden llevar al desarrollo de acidosis láctica debido a la metformina. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe tratarse en el hospital. El tratamiento más efectivo es la remoción de lactato y metformina por hemodiálisis. La depuración plasmática de glibenclamida se prolonga en pacientes con enfermedad hepática. Debido a que la glibenclamida se une extensamente a proteínas, no se elimina por diálisis.

PRESENTACIONES:

Frasco con 15, 30, 60 o 100 tabletas con o sin caja de carton.

Caja de carton con 15, 30 o 60 tabletas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC y en lugar seco.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@collins.com.mx

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Av. López Mateos No. 1938,

Col. Agua Blanca Industrial, C.P. 45235,

Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 012M2021 SSA IV